Darunavir zentiva - õhukese polümeerikattega tablett (75mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE10

Toimeaine: darunaviir

Tootja: Zentiva k.s.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg või 600 mg darunaviiri. INN: Darunavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks 600 mg tablett sisaldab 3,58 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: siledad kapslikujulised valged õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 9 mm x 4 mm.

600 mg: siledad ovaalsed kaksikkumerad oranžid õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 21 mm x 11 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

•HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.

•HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Darunaviiri kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi või fenotüübi määramisel saadud tulemustest (kui need on olemas) ning varasematest raviskeemidest.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist Darunavir Zentiva’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Annustamine

Darunavir Zentiva’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne Darunavir Zentiva-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89VDRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Darunaviiri on müügil ka suukaudse suspensioonina, mis on mõeldud kasutamiseks patsientidel, kes ei saa tablette neelata (vt darunaviiri sisaldava suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 600 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Zentiva 75 mg ja 600 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas kohaldamisel.

75 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 600 mg tablettide neelamisraskus.

Annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kes on eelnevalt kasutanud retroviirusvastaseid ravimeid, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (3...17-aastased)

Kehakaal (kg)	Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga)
≥ 15 kg kuni < 30 kg	600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria üks kord ööpäevas
≥ 30 kg kuni < 40 kg	675 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria üks kord ööpäevas
≥ 40 kg	800 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas

A ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Tavaliselt soovitatakse darunaviiri võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusvastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, võib kasutada darunaviiri ja ritonaviiri annustamisskeemi üks kord ööpäevas.

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri soovitatavad annused ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas).

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud lastele (3...17-aastased)

Kehakaal (kg)	Annus	Annus
	(üks kord ööpäevas koos toiduga)	(kaks korda ööpäevas koos toiduga)
≥ 15 kg kuni < 30 kg	600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA	375 mg darunaviiri/ 50 mg ritonaviiria
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas
≥ 30 kg kuni < 40 kg	675 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA	450 mg darunaviiri/ 60 mg ritonaviiria
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas
≥ 40 kg	800 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA	600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas

A ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75 mg tablettide kasutamine darunaviiri soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifiliste värvainete suhtes.

Soovitused vahelejäänud annuste kohta

Kui darunaviiri ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud darunaviiri ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul, ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed kasutamise kohta selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb darunaviiri kasutada selles vanusegrupis ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid ei tohi darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi darunaviiri/ritonaviiri kasutada, sest annust selles vanuserühmas ei ole tõestatud piisaval hulgal patsientidel (vt lõik. 5.1). Darunaviiri/ritonaviiri kasutamine alla 3- aastastel ei ole lubatud ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunaviiri ekspositsioon tõestati ravi mittesaanud noorukitel vanuses 12...17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas. Et darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM- id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, kehtib sama darunaviir üks kord ööpäevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3...17 aastat kehakaaluga vähemalt 15 kg.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Zentiva’t koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske maksakahjustusega (ChildPugh’ klass C) patsiendid.
Rifampitsiini kombinatsioon darunaviiri ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).
Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
Koosmanustamine lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik 4.5).
Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3Ast ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Neid toimeaineid sisaldavad nt:
alfusosiin (alfa 1adrenoretseptori antagonist);
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);
astemisool, terfenadiin (antihistamiiniid);
kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastane ravim) (vt lõik 4.5);
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
elbasviir/grasopreviir (Chepatiidi viiruse vastane otsese toimega ravim);
tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutav ravim);
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);
triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5 parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE5 inhibiitorid);
simvastatiin ja lovastatiin (HMGCoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);
tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga (vt lõik 5.2).

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata.

Darunaviir seondub valdavalt -happeliseLalfa glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada -happeliseLalfa glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi darunaviir koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb vähemalt üks darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk

< 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Zentivat tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsiooni nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darinaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Enne darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri/ritonaviiri ravikuude jooksul. Kui darunaviiri/ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviir raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Seondumata darunaviiri palsmakontsentratsiooni suurenemise tõttu peavad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja /või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoime uuringuid. Seega võivad koosmanustatud ravimite toimed olla alahinnatud ning ohutuse kliiniline monitooring näidustatud. Täielik informatsioon koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN väärtust. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad tsütokroom CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri ja ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P- gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta ainult koos väikeses annuses ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite segu, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 aktiivsuse inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, liht-naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos CYP3A tugevate inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid, nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Koostoimete tabel

Darunaviiri/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud = “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemikus 80...125% (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑).

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Koostoime

Samaaegset manustamist Ravimid ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus puudutavad soovitused

RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

Dolutegraviir	dolutegraviiri AUC ↓ 22%	Darunaviiri koos väikeses
	dolutegraviiri C24h ↓38%	annuses ritonaviiriga võib koos
	dolutegraviiri C24h ↓38%	dolutegraviiriga kasutada
	dolutegraviiri Cmax ↓ 11%	dolutegraviiriga kasutada
	dolutegraviiri Cmax ↓ 11%	annust kohandamata
	darunaviir ↔*	annust kohandamata
	darunaviir ↔*
	*Kasutades ristuva uuringu võrdlusi vanade
	farmakokineetiliste andmetega

Elvitegraviir	elvitegraviiri AUC ↔	Kui darunaviiri koos väikeses
	elvitegraviiri Cmin ↔	annuses ritonaviiriga (600/100 mg
	elvitegraviiri Cmax ↔	kaks korda ööpäevas) kasutatakse
	darunaviiri AUC ↔	koos elvitegraviiriga, peab
	darunaviiri Cmin ↓ 17%	elvitegraviiri annus olema 150 mg
	darunaviiri Cmax ↔	üks kord ööpäevas.
		Farmakokineetikat ja
		annustamissoovitusi darunaviiri
		teiste annuste kohta või
		kasutamisel koos
		elvitegraviiri/kobitsistaadiga ei ole
		kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole
		darunaviir koos väikeses annuses
		ritonaviiriga muus annuses
		soovitatav kui 600/100 mg kaks
		korda ööpäevas ja koos
		elvitegraviiriga. Samaaegne
		darunaviiri manustamine koos
		väikeses annuses ritonaviiriga ja
		elvitegraviiriga ei ole kobitsistaadi
		juuresolekul manustamine
		soovitatav.
Raltegraviir	Mõned kliinilised uuringud	Praegusel hetkel tundub, et
	näitavad, et raltegraviir võib	raltegraviiri toime darunaviiri
	näitavad, et raltegraviir võib	plasmakontsentratsioonile ei
	põhjustada darunaviiri	plasmakontsentratsioonile ei
	põhjustada darunaviiri	ole kliiniliselt oluline.
	plasmakontsentratsioonide	ole kliiniliselt oluline.
	plasmakontsentratsioonide	Darunaviiri võib koos väikeses
	tagasihoidlikku vähenemist.	Darunaviiri võib koos väikeses
	tagasihoidlikku vähenemist.	annuses ritonaviiriga ja
		annuses ritonaviiriga ja
		raltegraviiriga kasutada annust
		kohandamata.
Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)
Didanosiin	didanosiini AUC ↓ 9%	Darunaviiri koos väikeses annuses
400 mg üks kord ööpäevas	didanosiini Cmin ND	ritonaviiriga ja didanosiiniga võib
	didanosiini Cmax ↓ 16%	kasutada ilma annust
	darunaviiri AUC ↔	kohandamata.
	darunaviiri Cmin ↔	Didanosiini tuleb manustada tühja
	darunaviiri Cmax ↔	kõhuga, seega peab seda
		manustama 1 tund enne või 2
		tundi pärast darunaviiri/ritonaviiri

		andmist koos toiduga.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraat	tenofoviiri AUC ↑ 22%	Darunaviiri ja väikeses annuses
300 mg üks kord ööpäevas	tenofoviiri Cmin ↑ 37%	ritonaviiri kombineerimisel
	tenofoviiri Cmax ↑ 24%	tenofoviiriga on näidustatud
	#darunaviiri AUC ↑ 21%	neerude funktsiooni jälgimine,
	#darunaviiri Cmin ↑ 24%	eeskätt olemasoleva süsteemse või
	#darunaviiri Cmax ↑ 16%	neeruhaigusega patsientidel või
	(↑ tenofoviiri toime tõttu MDR-1	nefrotoksilisi ravimeid kasutavatel
	transpordile neerutuubulites)	patsientidel.

Abakaviir	Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de	Darunaviiri ja väikeses annuses
Emtritsitabiin	zidovudiini, emtritsitabiini,	ritonaviiri võib koos nende NRTI-
Lamivudiin	stavudiini, lamivudiiniga, mis	dega kasutada ilma annust
Stavudiin	erituvad põhiliselt neerude kaudu,	kohandamata.
Zidovudiin	ja abakaviiriga, mille metabolism ei
	ole CYP450 vahendatud, ei ole
	erinevate eliminatsiooniteede tõttu
	oodata koostoimeid nimetatud
	ravimite ning darunaviiri ja koos
	sellega manustatava väikeses
	annuses ritonaviiri vahel.

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)
Efavirens	efavirensi AUC ↑ 21%	Darunaviiri ja väikeses annuses
600 mg üks kord ööpäevas	efavirensi Cmin ↑ 17%	ritonaviiri kombineerimisel
	efavirensi Cmax ↑ 15%	efavirensiga võib olla näidustatud
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	kliiniline jälgimine efavirensi
	#darunaviiri Cmin ↓ 31%	suurenenud ekspositsiooniga
	#darunaviiri Cmax ↓ 15%	seostuva kesknärvisüsteemi
	(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise	toksilisuse suhtes.
	tõttu)
	(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni	Efavirensi ja
	tõttu)	darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg
		kombinatsioon üks kord ööpäevas
		võib põhjustada darunaviiri
		suboptimaalset Cmin väärtust. Kui
		efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri
		kombinatsiooni kasutamine on
		vajalik, tuleb kasutada
		darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg
		kaks korda ööpäevas raviskeemi
		(vt lõik 4.4).
Etraviriin	etraviriini AUC ↓ 37%	Darunaviiri koos väikeses annuses
100 mg kaks korda ööpäevas	etraviriini Cmin ↓ 49%	ritonaviiriga ja etraviriiniga
	etraviriini Cmax ↓ 32%	mg kaks korda ööpäevas võib
	darunaviiri AUC ↑ 15%	kasutada ilma annust
	darunaviiri Cmin ↔	kohandamata.
	darunaviiri Cmax ↔
Nevirapiin	nevirapiini AUC ↑ 27%	Darunaviiri koos väikeses annuses
200 mg kaks korda ööpäevas	nevirapiini Cmin ↑ 47%	ritonaviiriga võib koos
	nevirapiini Cmax ↑ 18%	nevirapiiniga kasutada ilma
	#darunaviir: kontsentratsioonid olid	annust kohandamata.
	kooskõlas varasemate andmetega
	(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise
	tõttu)


Rilpiviriin	rilpiviriini AUC ↑ 130%	Darunaviiri koos väikeses annuses
150 mg üks kord ööpäevas	rilpiviriini Cmin ↑ 178%	ritonaviiriga võib koos
	rilpiviriini Cmax ↑ 79%	rilpiviriiniga kasutada ilma annust
	darunaviiri AUC ↔	kohandamata
	darunaviiri Cmin ↓ 11%
	darunaviiri Cmax ↔
HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†
Atasanaviir	atasanaviiri AUC ↔	Darunaviiri koos väikeses
300 mg üks kord ööpäevas	atasanaviiriCmin ↑ 52%	annuses ritonaviiriga võib koos
300 mg üks kord ööpäevas	atasanaviiriCmin ↑ 52%	atasanaviiriga kasutada ilma
	atasanaviiri Cmax ↓ 11%	atasanaviiriga kasutada ilma
	atasanaviiri Cmax ↓ 11%	annust kohandamata
	#darunaviiri AUC ↔	annust kohandamata
	#darunaviiri AUC ↔
	#darunaviiri Cmin ↔
	#darunaviiri Cmax ↔
	Atasanaviir: võrreldi
	atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg
	üks kord ööpäevas vs. atasanaviir
	300 mg üks kord ööpäevas
	kombinatsioonis
	darunaviir/ritonaviiriga 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas
	kombinatsioonis atasanaviiriga 300
	mg üks kord ööpäevas.
Indinaviir	indinaviiri AUC ↑ 23%	Kasutades kombinatsioonis
800 mg kaks korda ööpäevas	indinaviiri Cmin ↑ 125%	darunaviiri ja koos väikeses
	indinaviiri Cmax ↔	annuses ritonaviiriga võib
	#darunaviiri AUC ↑ 24%	talumatuse korral olla õigustatud
	#darunaviiri Cmin ↑ 44%	indinaviiri annuse kohandamine
	#darunaviiri Cmax ↑ 11%	800 mg-lt kaks korda ööpäevas
		600 mg-le kaks korda ööpäevas.
	Indinaviir: võrreldi
	indinaviir/ritonaviir 800/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	indinaviir/darunaviir/ritonaviir
	800/400/100 mg kaks korda
	ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kombinatsioonis indinaviiriga 800
	mg kaks korda ööpäevas.
Sakvinaviir	#darunaviiri AUC ↓ 26%	Darunaviiri koos väikeses annuses
1000 mg kaks korda ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↓ 42%	ritonaviiriga ei ole soovitatav
	#darunaviiri Cmax ↓ 17%	kombineerida sakvinaviiriga.
	sakvinaviiri AUC ↓ 6%
	sakvinaviiri Cmin ↓ 18%
	sakvinaviiri Cmax ↓ 6%

Sakvinaviir: võrreldi sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks korda ööpäevas vs. sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir 1000/400/100 mg kaks korda ööpäevas

Darunaviir: võrreldi darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas vs. darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kombinatsioonis sakvinaviiriga 1000 mg kaks korda ööpäevas.

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga†

Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↑ 9%	Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)
400/100 mg kaks korda ööpäevas	lopinaviiri Cmin ↑ 23%	40% langusest tulenevalt ei ole
	lopinaviiri Cmax ↓ 2%	kindlaks määratud sobivaid
	darunaviiri AUC ↓ 38%‡	annuseid kombinatsioonravis.
	darunaviiri Cmin ↓ 51%‡	Seega on vastunäidustatud
	darunaviiri Cmax ↓ 21%‡	darunaviiri ja väikeses annuses
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↔	ritonaviiri samaaegne kasutamine
533/133,3 mg kaks korda ööpäevas	lopinaviiri Cmin ↑ 13%	lopinaviiri/ritonaviiri
	lopinaviiri Cmax ↑ 11%	kombinatsioonravimiga (vt lõik
	darunaviiri AUC ↓ 41%	4.3).
	darunaviiri Cmin ↓ 55%
	darunaviiri Cmax ↓ 21%
	‡ ei baseeru annuse normaliseeritud
	väärtustel
CCR5 ANTAGONIST
Maravirok	maraviroki AUC ↑ 305%	Maraviroki annus manustamisel
150 mg kaks korda ööpäevas	maraviroki Cmin ND	koos darunaviiri ja väikeses
	maraviroki Cmax ↑ 129%	annuses ritonaviiriga on 150 mg
	darunaviiri, ritonaviiri	kaks korda ööpäevas.
	kontsentratsioonid olid kooskõlas
	varasemate andmetega
ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONIST
Alfusosiin	Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes	Darunaviiri ja väikeses annuses
	suurendab darunaviir eeldatavalt	ritonaviiri ning alfusosiini
	alfusosiini plasmakontsentratsioone	samaaegne manustamine on
	(CYP3A inhibeerimine).	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
ANESTEERIKUMID
Alfentaniil	Ei ole uuritud. Alfentaniili	Samaaegsel kasutamisel
	metabolism on vahendatud CYP3A	darunaviiri ja väikeses annuses
	poolt ja seega võib darunaviir koos	ritonaviiriga võib olla vajalik
	väikeses annuses ritonaviiriga seda	alfentaniili annuse vähendamine
	inhibeerida.	ja vajalik jälgimine pikenenud ehk
		hilise respiratoorse depressiooni
		riski suhtes.
STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID
Disopüramiid	Ei ole uuritud. Darunaviir	Samaaegsel manustamisel
Flekainiid	suurendab eeldatavalt nende	darunaviiri ja väikeses annuses
Meksiletiin	antiarütmikumide	ritonaviiriga on nende
Propafenoon	plasmakontsentratsioone (CYP3A	antiarütmikumidega vajalik
	ja/või CYP2D6 inhibeerimine)	ettevaatus ja võimalusel on
		soovitatav jälgida terapeutilisi
Amiodaroon		kontsentratsioone.
Bepridiil		Darunaviiri ja väikeses annuses

Dronedaroon		ritonaviiri kasutamine koos
Lidokaiin (süsteemne)		amiodarooni, bepridiili,
Kinidin		dronedarooni, süsteemse
Ranolasiin		lidaokaiini, kinidiini või
		ranolasiiniga on vastunäidustatud
		(vt lõik 4.3).
Digoksiin	digoksiini AUC ↑ 61%	Digoksiini andmisel darunaviir-
üksikannus 0,4 mg	digoksiini Cmin ND	ravi saavatele patsientidele on
	digoksiini Cmax ↑ 29%	digoksiini kitsa terapeutilise
	(digoksiini ↑ P-gp võimaliku	indeksi tõttu soovitatav algul välja
	inhibeerimise tõttu)	kirjutada digoksiini väikseim
		võimalik annus. Digoksiini annust
		tuleb hoolikalt tiitrida soovitud
		kliinilise toime saamiseni, samal
		ajal isiku üldist kliinilist seisundit
		hinnates.
ANTIBIOOTIKUM
Klaritromütsiin	klaritromütsiini AUC ↑ 57%	Klaritromütsiini kombineerimisel
500 mg kaks korda ööpäevas	klaritromütsiini Cmin ↑ 174%	darunaviiri ja väikeses annuses
	klaritromütsiini Cmax ↑ 26%	ritonaviiriga tuleb rakendada
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	ettevaatust.
	#darunaviiri Cmin ↑ 1%
	#darunaviiri Cmax ↓ 17%
	14-OH- klaritromütsiini
	kontsentratsioonid ei olnud
	määratavad kombineerimisel koos
	darunaviiri/ritonaviiriga.
	(klaritromütsiini ↑ CYP3A
	inhibeerimise ja P-gp võimaliku
	inhibeerimise tõttu)
ANTIKOAGULANDID
Apiksabaan	Ei ole uuritud.	Darunaviiri ja väikeses annuses
Dabigatraaneteksilaat	Võimendatud darunaviiri ja nende	ritonaviiri kasutamine koos nende
Dabigatraaneteksilaat	Võimendatud darunaviiri ja nende	antikoagulantidega ei ole
Rivaroksabaan	antiokoagulantide samaaegsel	antikoagulantidega ei ole
Rivaroksabaan	antiokoagulantide samaaegsel	soovitatav.
	manustamisel võib suureneda	soovitatav.
	manustamisel võib suureneda
	antikoagulantide kontsentratsioon.
	(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)
Varfariin	Ei ole uuritud.	Varfariini kombineerimisel
	Manustamine koos võimendatud	darunaviiriga ja väikeses annuses
	darunaviiri võib mõjutada varfariini	ritonaviiriga soovitatakse jälgida
	kontsentratsiooni.	protrombiiniaega (international
		normalized ratio, INR).
ANTIKONVULSANDID
Fenobarbitaal	Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja	Darunaviiri koos väikeses annuses
Fenütoiin	fenütoiin vähendavad tõenäoliselt	ritonaviiriga ei tohi kasutada
	darunaviiri sisaldust plasmas.	kombinatsioonis nende
	(CYP450 ensüümide induktsioon)	ravimitega.
Karbamasepiin	karbamasepiini AUC ↑ 45%	Darunaviiri/ritonaviiri annuse
200 mg kaks korda ööpäevas	karbamasepiini Cmin ↑ 54%	kohandamine ei ole soovitatav.
	karbamasepiini Cmax ↑ 43%	Kui esineb vajadus kombineerida
	darunaviiri AUC ↔	darunaviiri/ritonaviiri
	darunaviiri Cmin ↓ 15%	karbamasepiiniga, tuleb patsiente
	darunaviiri Cmax ↔	jälgida võimalike
		karbamasepiiniga seotud
		kõrvaltoimete suhtes. Tuleb
		jälgida karbamasepiini

		kontsentratsiooni ning tiitrida
		selle annust adekvaatse
		ravivastuseni. Tulemuste alusel
		võib samaaegse
		darunaviiri/ritonaviiri ravi korral
		osutuda vajalikuks karbamasepiini
		annuse vähendamine 25% kuni
		50%.
ANTIDEPRESSANDID
Paroksetiin	paroksetiini AUC ↓ 39%	Kui antidepressante manustatakse
20 mg üks kord ööpäevas	paroksetiini Cmin ↓ 37%	koos darunaviiri ja väikeses
	paroksetiini Cmax ↓ 36%	annuses ritonaviiriga, on
	#darunaviiri AUC ↔	soovitatavaks lähenemisviisiks
	#darunaviiri Cmin ↔	antidepressantide annuse
	#darunaviiri Cmax ↔	tiitrimine, mis põhineb
		antidepressandile reageerimise
Sertraliin	sertraliini AUC ↓ 49%	kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb
50 mg üks kord ööpäevas	sertraliini Cmin ↓ 49%	patsientidel, kes saavad nende
	sertraliini Cmax ↓ 44%	antidepressantide stabiilset annust
	#darunaviiri AUC ↔	ja kes alustavad ravi darunaviiri
	#darunaviiri Cmin ↓ 6%	ja väikeses annuses ritonaviiriga,
	#darunaviiri Cmax ↔	jälgida reageerimist
Amitriptüliin		antidepressantidele.
Amitriptüliin	Darunaviiri ja väikeses annuses
Desipramiin	Darunaviiri ja väikeses annuses
Desipramiin	ritonaviiri ning nende
Imipramiin	antidepressantide samaaegne	Kui darunaviiri koos väikeses
Nortriptüliin	kasutamine võib suurendada	annuses ritonaviiriga
Trasodoon	antidepressantide kontsentratsioone.	manustatakse koos nende
	(CYP2D6 ja/või CYP3A	antidepressantidega, on soovitatav
	inhibeerimine) ).	kliiniline jälgimine ja vajalik võib
		olla antidepressandi annuse
		kohandamine.

SEENEVASTASED RAVIMID
Vorikonasool	Ei ole uuritud. Ritonaviir võib	Vorikonasooli ei tohi
	vähendada vorikonasooli sisaldust	kombineerida darunaviiri ja
	plasmas.	väikeses annuses ritonaviiriga,
	(CYP450 ensüümide induktsioon	välja arvatud juhul, kui kahju/riski
	ritonaviiri poolt)	suhte hindamine õigustab
		vorikonasooli kasutamist.

Ketokonasool	ketokonasooli AUC ↑ 212%	Vajalik on ettevaatus ja soovitatav
200 mg kaks korda ööpäevas	ketokonasooli Cmin ↑ 868%	on kliiniline jälgimine. Kui
	ketokonasooli Cmax ↑ 111%	koosmanustamine on vajalik, ei
	#darunaviiri AUC ↑ 42%	tohi ketokonasooli ööpäevane
	#darunaviiri Cmin ↑ 73%	annus ületada 200 mg.
	#darunaviiri Cmax ↑ 21%
	(CYP3A inhibeerimine)
Posakonasool	Ei ole uuritud. Darunaviir võib	Vajalik on ettevaatus ja kliiniline
	suurendada seenevastaste ravimite	jälgimine.
	plasmakontsentratsioone (P-gp
	inhibeerimine) ja posakonasool
	võib suurendada darunaviiri
	kontsentratsiooni (CYP3A
	inhibeerimine).
Itrakonasool	Ei ole uuritud.	Vajalik on ettevaatus ja soovitatav
	Itrakonasooli samaaegsel	on kliiniline jälgimine. Kui

	süsteemsel manustamisel koos	koosmanustamine on vajalik, ei
	darunaviiri ning väikeses annuses	tohi itrakonasooli ööpäevane
	ritonaviiriga võib suureneda	annus ületada 200 mg.
	darunaviiri kontsentratsioon
	plasmas.
	Samal ajal võib darunaviiri ja koos
	sellega manustatava väikeses
	annuses ritonaviiri toimel suureneda
	ka itrakonasooli kontsentratsioon
	plasmas.
	(CYP3A inhibeerimine)
Klotrimasool	Ei ole uuritud. Klotrimasooli	Kui manustamine koos
	samaaegsel süsteemsel	klotrimasooliga on vajalik, tuleb
	manustamisel koos darunaviiri ning	olla ettevaatlik ning soovitatav on
	väikeses annuses ritonaviiriga võib	kliiniline jälgimine.
	suureneda darunaviiri
	kontsentratsioon plasmas.
	Darunaviiri AUC24h ↑ 33%
	(populatsiooni farmakokineetilise
	mudeli alusel)
PODAGRAVASTASED RAVIMID
Kolhitsiin	Ei ole uuritud. Kolhitsiini	Normaalse neeru- ja
	samaaegne kasutamine koos	maksafunktsiooniga patsientidel,
	darunaviiri ja väikeses annuses	kes vajavad ravi darunaviiri ning
	ritonaviiriga võib suurendada	väikeses annuses ritonaviiriga, on
	kolhitsiini ekspositsiooni.	soovitatav vähendada kolhitsiini
		annust või katkestada
		kolhitsiinravi.
		Neeru- või maksakahjustusega
		patsientidele ei tohi anda
		kolhitsiini koos darunaviiri ja
		väikeses annuses ritonaviiriga (vt
		lõik 4.4).
MALAARIAVASTASED RAVIMID
Artemeeter/lumefantriin	artemeeter AUC ↓ 16%	Darunaviiri kombinatsiooni
80/480 mg, 6 annust ravi	artemeeter Cmin ↔	artemeetri/lumefantriiniga võib
alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja 60	artemeeter Cmax ↓ 18%	kasutada ilma annust
tunni järel	dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18%	kohandamata; sellest hoolimata
	dihüdroartemesiniin Cmin ↔	tuleb lumefantriini ekspositsiooni
	dihüdroartemesiniin Cmax ↓ 18%	suurenemise tõttu kombinatsiooni
	lumefantriin AUC ↑ 175%	kasutada ettevaatusega.
	lumefantriin Cmin ↑ 126%
	lumefantriin Cmax ↑ 65%
	darunaviir AUC ↔
	darunaviir Cmin ↓ 13%
	darunaviir Cmax ↔
MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID
Rifampitsiin	Ei ole uuritud.	Rifapentiini kombinatsioon
Rifapentiin	Rifapentiin ja rifampitsiin on	darunaviiri ja väikeses annuses
	CYP3A tugevad indutseerijad ja on	ritonaviiriga ei ole soovitatav.
	näidatud, et see põhjustab teiste
	proteaasi inhibiitorite	Rifampitsiini kombinatsioon
	kontsentratsiooni järsku langust,	darunaviiri ja väikeses annuses
	mille tulemuseks võib olla	ritonaviiriga on vastunäidustatud
	viroloogilise ravivastuse	(vt lõik 4.3).

	puudumine ja resistentsuse teke
	(CYP450 ensüümide induktsioon).
	Püüdes vähenenud ekspositsiooni
	suurendada, tõstes selleks teiste
	manustatavate proteaasi
	inhibiitorite annust koos väikeses
	annuses ritonaviiriga, täheldati
	rifampitsiiniga maksareaktsioonide
	suurt esinemissagedust.
Rifabutiin	rifabutiini AUC** ↑ 55%	Kombinatsioonravi saavatel
150 mg üks kord ülepäeviti	rifabutiini Cmin** ↑ ND	patsientidel on õigustatud
	rifabutiini Cmax** ↔	tavapärase 300 mg ööpäevase
	darunaviiri AUC ↑ 53%	rifabutiini annuse vähendamine
	darunaviiri Cmin ↑ 68%	75% (s.o 150 mg rifabutiini üks
	darunaviiri Cmax ↑ 39%	kord ööpäevas ülepäeviti) ja
	** rifabutiini aktiivsete ühendite	kõrgendatud jälgimine rifabutiini
	summa (ravim + 25-O-	põhjustatud kõrvaltoimete osas.
	desatsetüülmetaboliit)	Ohutusalaste probleemide korral
		tuleb kaaluda rifabutiini
	Koostoimete uuringus näidati	annustamisintervalli täiendavat
	rifabutiini võrreldavat ööpäevast	pikendamist ja/või rifabutiini
	süsteemset ekspositsiooni	kontsentratsiooni jälgimist.
	manustamisel 300 mg üks kord	HIV-nakkusega patsientide korral
	ööpäevas eraldi ning 150 mg üks	tuleb nõuetekohase
	kord ööpäevas ülepäeviti	tuberkuloosiravi tagamiseks
	kombinatsioonis	järgida vastavat ravijuhendit.
	darunaviiri/ritonaviiriga (600/100	Darunaviiri/ritonaviiri
	mg kaks korda ööpäevas), kusjuures	ohutusprofiili põhjal ei õigusta
	ööpäevane ekspositsioon aktiivse	rifabutiini juuresolekul esinev
	metaboliidi 25-O-	darunaviiri suurenenud
	desatsetüülrifabutiini suhtes	ekspositsioon
	suurenes ligikaudu 10 korda. Lisaks	darunaviiri/ritonaviiri annuse
	sellele suurenes rifabutiini	kohandamist
	aktiivsete ühendite (ravim + 25-O-
	desatsetüülmetaboliit) summaarne	Farmakokineetilise
	AUC 1,6 korda, samas Cmax	modelleerimise alusel on selline
	säilitas võrreldava taseme.	annuse 75% vähendamine
	Võrdlevad andmed üks kord	rakendatav ka patsientidele, kes
	ööpäevas võetava 150 mg	saavad rifabutiini teistsugustes
	referentsannusega puuduvad.	annustes kui 300 mg ööpäevas.
	(Rifabutiin on CYP3A indutseerija
	ja substraat.) Rifabutiini (150 mg
	üks kord ööpäevas ülepäeviti)
	manustamisel koos darunaviiri ja
	koos sellega manustatava 100 mg
	ritonaviiriga täheldati darunaviiri
	süsteemse ekspositsiooni
	suurenemist.

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID

Dasatiniib	Ei ole uuritud. Eeldatavalt	Nende ravimite kontsentratsioonid
Nilotiniib	suurendab darunaviir nende	darunaviiri ja väikeses annuses
Vinblastiin	antineoplastiliste ravimite	ritonaviiriga samaaegsel
Vinkristiin	plasmakontsentratsioone.	manustamisel suureneda ja
	(CYP3A inhibeerimine)	põhjustada nende ainetega seotud
		kõrvaltoimete esinemise
		suurenemist.
		Kombineerides ühte nendest
		antineoplastilistest ainetest
		darunaviiri ja väikeses annuses
		ritonaviiriga, on vajalik
		ettevaatus.
Everoliimus		Samaaegne everoliimuse ja
		darunaviiri koos väikeses annuses
		ritonaviiriga kasutamine ei ole
		soovitatav.
TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID
Tikagreloor	Ei ole uuritud. Samaaegne	Darunaviiri ja väikeses annuses
	manustamine darunaviiriga võib	ritonaviiri samaaegne
	põhjustada tikagreloori	manustamine koos tikagrelooriga
	ekspositsiooni olulist suurenemist.	on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
		Soovitatav on kasutada
		trombotsüütide agregatsiooni
		pärssivaid aineid, mida ei mõjuta
		CYP inhibeerimine või
		induktsioon (nt prasugreel).
ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID
Kventiapiin	Darunaviiri CYP3A inhibeeriva	Darunaviiri koos väikeses annuses
	toime tõttu eeldatakse	ritonaviiriga ja kvetiapiini
	antipsühhootikumide/	samaaegne manustamine on
	neuroleptikumide kontsentratsiooni	vastunäidustatud, sest
	suurenemist.	kvetiapiiniga seotud toksiline
		toime võib tugevneda.
		Suurenenud kvetiapiini
		kontsentratsioonid võivad viia
		koomani (vt lõik 4.3).
Risperidoon	Ei ole uuritud. Darunaviir	Darunaviiri koos väikeses annuses
Tioridasiin	suurendab eeldatavalt nende	ritonaviiriga samaaegsel
	suurendab eeldatavalt nende	ritonaviiriga samaaegsel
	antipsühhootikumide	manustamisel võib olla vajalik
	plasmakontsentratsioone.	nende ravimite annuse
	(CYP3A, CYP2D6 ja/või P gp	vähendamine.
	inhibeerimine)
Lurasidoon		Darunaviiri koos väikeses annuses
Pimosiid		ritonaviiriga ja lurasidooni,
Sertindool		pimosiidi või sertindooli
		samaaegne manustamine on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
BEETABLOKAATORID
Karvedilool	Ei ole uuritud. Eeldatavalt	Darunaviiri ja beetablokaatorite
Metoprolool	suurendab darunaviir nende	samaaegsel manustamisel on
Timolool	beetablokaatorite	samaaegsel manustamisel on
Timolool	beetablokaatorite	soovitatav kliiniline jälgimine.
	plasmakontsentratsioone.	soovitatav kliiniline jälgimine.
	plasmakontsentratsioone.	Kaaluda tuleb beetablokaatorite
	(CYP2D6 inhibeerimine)	Kaaluda tuleb beetablokaatorite
	(CYP2D6 inhibeerimine)

		annuse vähendamist.
KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID
Amlodipiin	Ei ole uuritud. Darunaviir võib	Nende ravimite samaaegsel
Diltiaseem	suurendada kaltsiumikanali	manustamisel koos darunaviiri ja
Diltiaseem	blokaatorite	manustamisel koos darunaviiri ja
Felodipiin	blokaatorite	väikeses annuses ritonaviiriga on
Felodipiin	plasmakontsentratsioone.	väikeses annuses ritonaviiriga on
Nikardipiin	plasmakontsentratsioone.	soovitatav kliiniline jälgimine
Nikardipiin	(CYP3A ja/või CYP2D6	soovitatav kliiniline jälgimine
Nifedipiin	(CYP3A ja/või CYP2D6	ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.
Nifedipiin	inhibeerimine)	ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.
Verapamiil	inhibeerimine)
Verapamiil
KORTIKOSTEROIDID
Peamiselt CYP3A kaudu	Flutikasoon: kliinilises uuringus,	Darunaviiri ja CYP3A kaudu
metaboliseeritavad kortikosteroidid	milles tervetele isikutele manustati	metaboliseeritavate
(sealhulgas beetametasoon,	7 päeva jooksul kaks korda	kortikosteroidide (nt
budesoniid, flutikasoon,	ööpäevas 100 mg ritonaviiri	flutikasoonpropionaat või teised
mometasoon, prednisoon,	kapsleid koos 50 µg intranasaalselt	inhaleeritavad või ninna
triamtsinoloon)	manustatud	manustatavad kortikosteroidid)
	flutikasoonpropionaadiga (4 korda	samaaegne manustamine võib
	ööpäevas), suurenes oluliselt	suurendada süsteemsete
	flutikasoonpropionaadi	kortikosteroidide toimete
	kontsentratsioon plasmas, samal	tekkeriski (sealhulgas Cushingi
	ajal kui endogeense kortisooli tase	sündroom ja neerupealiste
	vähenes ligikaudu 86% (90% CI	funktsiooni pärssimine).
	82%...89%). Flutikasooni	Samaaegne manustamine koos
	inhaleerimisel on oodata tugevamat	CYP3A kaudu metaboliseeritavate
	toimet. Patsientidel, kes on	kortikosteroididega ei ole
	kasutanud ritonaviiri koos	soovitatav, välja arvatud juhul, kui
	inhaleeritud või intranasaalselt	kasu patsiendile ületab riske.
	manustatud flutikasooniga, on	Sellisel juhul tuleb patsiente
	teatatud kortikosteroidide	jälgida süsteemsete
	süsteemsetest toimetest, sealhulgas	kortikosteroidide toimete suhtes.
	Cushingi sündroomist ja	Eriti pikaajalise kasutamise korral
	neerupealiste funktsiooni	tuleb kaaluda teiste, vähem
	pärssimisest. Flutikasooni suure	CYP3A metabolismist sõltuvate
	süsteemse ekspositsiooni mõju	kortikosteroidide, näiteks
	ritonaviiri kontsentratsioonile	beklometasooni intranasaalset või
	plasmas ei ole teada.	inhaleerimisel manustamist.
	Teised kortikosteroidid:
	koostoimeid ei ole uuritud. Nende
	ravimite plasmakontsentratsioonid
	võivad koos darunaviiriga
	manustades suureneda, põhjustades
	seerumi kortisoolikontsentratsiooni
	vähenemise.
Deksametasoon	Ei ole uuritud. Deksametasoon võib	Süsteemselt manustatavat
(süsteemne)	vähendada darunaviiri sisaldust	deksametasooni tuleb kasutada
	plasmas.	ettevaatusega, kui seda
	(CYP3A induktsioon)	manustatakse kombinatsioonis
		darunaviiri ja väikeses annuses
		ritonaviiriga.
ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID
Bosentaan	Ei ole uuritud.	Samaaegsel manustamisel
	Bosentaani samaaegne kasutamine	darunaviiri ja väikeses annuses
	koos darunaviiri ja väikeses	ritonaviiriga tuleb jälgida
	annuses ritonaviiriga võib	patsiendi tolerantsust bosentaani
	suurendada bosentaani sisaldust	suhtes.

Lovastatiini või simvastatiini suurenenud sisaldus plasmas võib põhjustada müopaatiat, sealhulgas rabdomüolüüsi. Darunaviiri jaDarunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada samaaegselt liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega (vt lõik 4.3). Kui patsient juba võtab liht- naistepuna, tuleb selle kasutamine lõpetada ja võimalusel kontrollida viiruse taset. Darunaviiri ekspositsioon (ning ka ritonaviiri ekspositsioon) võib liht- naistepuna kasutamise lõpetamisel suureneda. Indutseeriv toime võib püsida kuni vähemalt 2 nädalat pärast liht-naistepuna kasutamise lõpetamist.

plasmas.

OTSESE TOIMEGA VIIRUSEVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED

NS3-4A proteaasi inhibiitorid

Elbasviir/grasopreviir	Darunaviir koos väikeses annuses	Samaaegne darunaviiri ja väikeses
	ritonaviiriga võib suurendada	annuses ritonaviiri ning
	grasopreviiri ekspositsiooni	elbasviiri/grasopreviiri
	(CYP3A ja OATP1B	kasutamine on vastunäidustatud
	inhibeerimine).	(vt lõik 4.3).
Telapreviir	telapreviiri AUC ↓ 35%	Darunaviiri koos väikeses annuses
750 mg iga 8 tunni järel	telapreviiri Cmin ↓ 32%	ritonaviiriga ei ole soovitatav
	telapreviiri Cmax ↓ 36%	kombineerida telapreviiriga.
	darunaviiri AUC12 h ↓ 40%
	darunaviiri Cmin ↓ 42%
	darunaviiri Cmax ↓ 40%
Botsepreviir	botsepreviiri AUC ↓ 32%	Drunaviiri koos väikeses annuses
800 mg kolm korda ööpäevas	botsepreviiri Cmin ↓ 35%	ritonaviiriga ei ole soovitatav
	botsepreviiri Cmax ↓ 25%	kombineerida botsepreviiriga.
	darunaviiri AUC ↓ 44%
	darunaviiri Cmin ↓ 59%
	darunaviiri Cmax ↓ 36%
Simepreviir	simepreviiri AUC ↑ 159%	Drunaviiri koos väikeses annuses
	simepreviiri Cmin ↑ 358%	ritonaviiriga ja simepreviiri
	simepreviiri Cmax ↑ 79%	samaaegne manustamine ei ole
	darunaviiri AUC ↑ 18%	soovitatav.
	darunaviiri Cmin ↑ 31%
	darunaviiri Cmax ↔
	Selles koostoimete uuringus oli
	simepreviiri annus koos
	darunaviiri/ritonaviiriga
	manustamisel 50 mg võrreldes 150
	mg ainult simperiviiri ravirühmas.
TAIMSED RAVIMID
Liht-naistepuna (Hypericum	Ei ole uuritud. Liht-naistepuna
perforatum)	vähendab eeldatavasti darunaviiri ja
	ritonaviiri sisaldust plasmas.
	(CYP450 induktsioon).

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin	Ei ole uuritud. Lovastatiini ja
Simvastatiin	simvastatiini sisaldus plasmas
	suureneb eeldatavasti märgatavalt,
	kui neid manustatakse koos

	darunaviiri ja väikeses annuses	väikeses annuses ritonaviiri
	ritonaviiriga.	samaaegne kasutamine koos
	(CYP3A inhibeerimine)	lovastatiini või simvastatiiniga on
		seetõttu vastunäidustatud (vt lõik
		4.3).
Atorvastatiin	atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑	Kui soovitakse atorvastatiini
10 mg üks kord ööpäevas	atorvastatiini 5,5...10-kordne≈ Cmin↑	manustada koos võimendatud
	atorvastatiini ≈2-kordne Cmax ↑	darunaviiri ja väikeses annuses
	#darunaviir	ritonaviiriga, on soovitatav
		alustada atorvastatiini annusega
		10 mg üks kord ööpäevas.
		Atorvastatiini annust võib
		vastavalt kliinilisele ravivastusele
		järk-järgult suurendada.
Pravastatiin	pravastatiini AUC ↑ 81%¶	Kui on vajalik pravastatiini ja
40 mg üksikannus	pravastatiini Cmin ND	darunaviiri ning koos sellega
	pravastatiini Cmax ↑ 63%	väikeses annuses ritonaviiriga
	¶ piiratud arvul isikutel täheldati kuni	manustamine, on soovitatav
	viiekordset suurenemist	alustada väikseimast võimalikust
		pravastatiini annusest ning tiitrida
		seda kuni soovitud kliinilise efekti
		saavutamiseni, jälgides samal ajal
		ohutust.
Rosuvastatiin	rosuvastatiini AUC ↑ 48%║	Kui on vajalik rosuvastatiini ja
10 mg üks kord ööpäevas	rosuvastatiini Cmax ↑ 144%║	darunaviiri ning koos
	║ avaldatud andmete põhjal	sellegaväikeses annuses ritonaviiri
		manustamine, on soovitatav
		alustada väikseima võimaliku
		rosuvastatiini annusega ning
		tiitrida seda kuni soovitud
		kliinilise toime saavutamiseni,
		jälgides samal ajal ohutust.
-RETSEPTORIH ANTAGONISTID
Ranitidiin	#darunaviiri AUC ↔	Darunaviiri koos väikeses annuses
150 mg kaks korda ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↔	ritonaviiriga võib manustada koos
	#darunaviiri Cmax ↔	-retseptoriteH antagonistidega
		ilma annust kohandamata.
IMMUNOSUPRESSANDID
Tsüklosporiin	Ei ole uuritud. Manustamisel koos	Koos manustamisel peab jälgima
Siroliimus	darunaviiri ja väikeses annuses	immunosupressiivse aine
Takroliimus	ritonaviiriga suureneb nende	kontsentratsiooni plasmas.
	immunosupressantide
Everoliimus	ekspositsioon.	Darunaviiri koos väikeses annuses
	(CYP3A inhibitsioon)	ritonaviiriga ja everoliimuse
		samaaegne kasutamine ei ole
		soovitatav.
INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID
Salmeterool	Ei ole uuritud. Salmeterooli	Salmeterooli kasutamine koos
	samaaegne kasutamine koos	darunaviiri ja väikeses annuses.
	darunaviiriga ja väikeses annuses	ritonaviiriga ei ole soovitatav.
	ritonaviiriga ning everoliimuse	Kombinatsioon võib suurendada
	samaaegne kasutamine ei ole	riski salmeterooli
	soovitatav võib suurendada	kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete
	salmeterooli sisaldust plasmas.	tekkeks, sh QT-intervalli
		pikenemine, südamepekslemine ja

		siinustahhükardia.
NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI
Metadoon	R(-) metadooni AUC ↓ 16%	Darunaviiri/ritonaviiriga
individuaalne annus vahemikus	R(-) metadooni Cmin ↓ 15%	koosmanustamise alustamisel ei
55 mg kuni 150 mg üks kord	R(-) metadooni Cmax ↓ 24%	ole vaja metadooni annust
ööpäevas		kohandada. Siiski võib ritonaviiri
		ainevahetuse induktsiooni tõttu
		pikemaajalisel samaaegsel
		kasutamisel olla vajalik
		metadooni suurem annus. Seetõttu
		on soovitatav kliiniline jälgimine,
		, kuna mõnedel patsientidel võib
		osutuda vajalikuks säilitusravi
		kohandamine.
Buprenorfiin/naloksoon	buprenorfiini AUC ↓ 11%	Norbuprenorfiini
8/2 mg...16/4 mg üks kord	buprenorfiini Cmin ↔	farmakokineetiliste parameetrite
ööpäevas	buprenorfiini Cmax ↓ 8%	suurenemise kliiniline tähtsus ei
	norbuprenorfiini AUC ↑ 46%	ole tõestatud. Buprenorfiini
	norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%	annuse kohandamine ei pruugi
	norbuprenorfiini Cmax ↑ 36%	olla vajalik, kui manustatakse
	naloksooni AUC ↔	koos darunaviiri/ritonaviiriga,
	naloksooni Cmin ND	kuid soovitatav on hoolikas
	naloksooni Cmax ↔	kliiniline jälgimine opiaadi
		toksilisuse nähtude suhtes.
ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID
Etünüülöstradiool	etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%	Östrogeenipõhiste
	etünüülöstradiooli Cmin ↓ 62%	kontratseptiivide manustamisel
	etünüülöstradiooli Cmax ↓ 32%	koos darunaviiri ja väikees
Noretindroon	noretindrooni AUC ↓ 14%	annuses ritonaviiriga on
35 µg/1 mg üks kord ööpäevas	noretindrooni Cmin ↓ 30%	soovitatav kasutada alternatiivseid
	noretindrooni Cmax ↔	või täiendavaid
		rasestumisvastaseid meetmeid.
		Patsiente, kes kasutavad
		östrogeene hormoonasendusravi
		eesmärgil, tuleb kliiniliselt jälgida
		östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.
FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID

Erektsioonihäirete raviks	Koostoimete uuringus# täheldati
Avanafiil	sildenafiili võrreldavat süsteemset
Sildenafiil	ekspositsiooni 100 mg sildenafiili
Tadalafiil	ühekordsel manustamisel eraldi ja
Vardenafiil	25 mg sildenafiili ühekordsel
	manustamisel koos darunaviiri ja
	väikeses annuses ritonaviiriga.

Avanafiili ning darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erektsioonihäirete puhul peab olema ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid manustatakse samaaegselt koos võimendatud darunaviiriga. Kui on näidustatud darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri samaaegne manustamine koos sildenafiili, vardenafiili või tadalafiiliga, on soovitatav sildenafiili ühekordne annus, mis ei ületa 25 mg 48 tunni jooksul, vardenafiili ühekordne annus, mis ei ületa 2,5 mg

72 tunni jooksul või tadalafiili

		ühekordne annus, mis ei ületa
		10 mg 72 tunni jooksul.
Pulmonaalse arteriaalse	Ei ole uuritud. Pulmonaalse	Sildenafiili ohutut ja efektiivset
hüpertensiooni raviks	arteriaalse hüpertensiooni ravi	annust manustamiseks koos
Sildenafiil	puhul võib sildenafiili või tadalafiili	darunaviiri ja väikeses annuses
Tadalafiil	samaaegne manustamine koos ja	ritonaviiriga ei ole pulmonaalse
	darunaviiri ja väikese annuse	arteriaalse hüpertensiooni ravi
	ritonaviiriga suurendada sildenafiili	puhul kindlaks tehtud. Esineb
	või tadalafiili kontsentratsiooni	suurem võimalus sildenafiili
	plasmas.	kõrvaltoimete (sh nägemishäirete,
		hüpotensiooni, pikenenud
		erektsiooni ja minestuse) tekkeks.
		Seetõttu on sildenafiili samaaegne
		manustamine koos darunaviiri ja
		väikeses annuses ritonaviiriga
		pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni ravi puhul
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
		Pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni ravi puhul ei ole
		soovitatav manustada tadalafiili
		samaaegselt darunaviiri ja
		väikeses annuses ritonaviiriga.
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Omeprasool	#darunaviiri AUC ↔	Darunaviiri ja väikeses annuses
20 mg üks kord ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↔	ritonaviiri võib manustada koos
	#darunaviiri Cmax ↔	prootonpumba inhibiitoritega ilma
		annust kohandamata.
RAHUSTID/UINUTID
Buspiroon	Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid	Darunaviiri ja nende
Kloorasepaat	metaboliseeritakse ulatuslikult	rahustite/uinutite samaaegsel
Diasepaam	CYP3A poolt. Manustamine koos	manustamisel on soovitatav
Estasolaam	darunaviiri/ritonaviiriga võib	kliiniline jälgimine ning kaaluda
Flurasepaam	põhjustada nende ravimite	tuleb rahustite/uinutite väiksema
Midasolaam (parenteraalne)	kontsentratsiooni olulist	annuse kasutamist. Darunaviiri
Zolpideem	suurenemist.	koos väikeses annuses
		ritonaviiriga ja triasolaami
	Põhinedes teiste CYP3A	samaaegne manustamine on
	inhibiitorite andmetele eeldatakse,	vastunäidustatud.
	et midasolaami
	plasmakontsentratsioon tõuseb	Darunaviiri koos väikeses annuses
	oluliselt midasolaami suukaudsel	ritonaviiriga ei tohiks manustada
	manustamisel koos darunaviiri ja	koos suukaudselt manustatava
	väikeses annuses ritonaviiriga.	midasolaamiga (vt lõik 4.3);
		samas peab rakendama ettevaatust
		darunaviiri ja väikeses annuses
	Midasolaami parenteraalne	ritonaviiri manustamisel koos
	manustamine koos darunaviiri ja	parenteraalse midasolaamiga.
	väikeses annuses ritonaviiriga võib
Midasolaam (suukaudne)	põhjustada selle bensodiasepiini	Darunaviiri ja väikeses annuses
Triasolaam	kontsentratsiooni olulist	ritonaviiri manustamine koos
	suurenemist. Andmed parenteraalse	parenteraalse midasolaamiga peab
	midasolaami samaaegse kasutamise	toimuma intensiivraviosakonnas
	kohta koos teiste proteaasi	või sarnastes tingimustes, mis
	inhibiitoritega viitavad võimalikule	tagab hoolika kliinilise jälgimise

3...4-kordsele midasolaami	ja kohase meditsiinilise abi
plasmasisalduse suurenemisele.	hingamise depressiooni ja/või
	pikaajalise sedatsiooni korral.
	Tuleb kaaluda midasolaami
	annuse kohandamist, eriti juhul,
	kui manustatakse rohkem kui üks
	midasolaami annus.

† Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ning ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-dega (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV-nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri rasedusaegsest kasutamisest tulenevast toimest rasedusele ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust. Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekkeriski tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks mingil tingimusel darunaviir-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust inimeste viljakusele. Rottidel ei avaldanud darunaviir-ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei ole mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi-infarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate puhul kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate puhul, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli

kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass	Esinemissagedus	Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid	aeg-ajalt	herpes simplex
Vere ja lümfisüsteemi häired	aeg-ajalt	trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,
		leukopeenia
	harv	suurenenud eosinofiilide arv
Immuunsüsteemi häired	aeg-ajalt	immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline
		sündroom, (ravim)ülitundlikkus
Endokriinsüsteemi häired	aeg-ajalt	hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni
		taseme suurenemine veres
Ainevahetus- ja toitumishäired	sage	diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,
		hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia
	aeg-ajalt	podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu
		vähenemine, kehakaalu suurenemine, hüperglükeemia,
		insuliinresistentsus, kõrge tihedusega lipoproteiini
		taseme vähenemine, söögiisu suurenemine,
		polüdipsia, laktaatdehüdrogenaasi taseme
		suurenemine veres
Psühhiatrilised häired	sage	insomnia
	aeg-ajalt	depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,
		ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido
		vähenemine
	harv	segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus
Närvisüsteemi häired	sage	peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus
	aeg-ajalt	letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,
		tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus
	harv	sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired
Silma kahjustused	aeg-ajalt	konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus
	harv	nägemishäire
Kõrva ja labürindi kahjustused	aeg-ajalt	vertiigo
Südame häired	aeg-ajalt	müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli
		pikenemine, tahhükardia
	harv	äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia,
		palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired	aeg-ajalt	hüpertensioon, õhetus
Respiratoorsed, rindkere ja	aeg-ajalt	düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus
mediastiinumi häired	harv	rinorröa
Seedetrakti häired	väga sage	diarröa
	sage	oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme
		suurenemine veres, düspepsia, pingetunne kõhus,
		kõhupuhitus
	aeg-ajalt	pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks,
		aftoosne stomatiit, öökimine, suukuivus,
		ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, lipaaside
		sisalduse suurenemine, röhatused, oraalne düsesteesia
	harv	stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt

Maksa ja sapiteede häired	sage	alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine
	aeg-ajalt	hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,
		hepatomegaalia, transaminaaside aktiivsuse
		suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse
		suurenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine veres,
		aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres,
		gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	sage	lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,
		erütematoosne ja sügelev lööve), sügelus
	aeg-ajalt	angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,
		urtikaaria, ekseem, erüteem, hüperhüdroos, öine
		higistamine, alopeetsia, akne, nahakuivus, küünte
		pigmenteerumine
	harv	DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne
		erüteem, dermatiit, seborroiline dermatiit, naha
		lesioon, kserodermia
	teadmata	toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge
		generaliseerunud eksantematoosne pustuloos
Lihas-skeleti ja sidekoe	aeg-ajalt	müalgia, osteonekroos, lihasespasmid, lihasenõrkus,
kahjustused		artralgia, valu jäsemetes, osteoporoos,
kahjustused		kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres
		kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres
	harv	skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus
Neerude ja kuseteede häired	aeg-ajalt	äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,
		neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine veres,
		proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria, noktuuria,
		pollakisuuria
	harv	kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine
Reproduktiivse süsteemi ja	aeg-ajalt	erektsioonihäired, günekomastia
rinnanäärme häired
Üldised häired ja manustamiskoha	sage	asteenia, väsimus
reaktsioonid	aeg-ajalt	püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane
		olek, kuumatunne, ärritatavus, valu
	harv	külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV- haigusega või pikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid spontaansest verejooksust proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik 5.1):

-80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
-21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
-12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses alates 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga

üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1). Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsiendid

Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri ägedast üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x M).-1210 Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC50 väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.
Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitasid, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt lõik “Kliinilised tulemused”).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja

TITAN.

	ARTEMIS		ODIN		TITAN
	192. nädal	48. nädal			48. nädal
		darunaviir/ritonaviir
	800/100 mg	800/100 mg		600/100 mg	600/100 mg
	üks kord	üks kord		kaks korda	kaks korda
	ööpäevas	ööpäevas		ööpäevas	ööpäevas
	N = 343	N = 294		N = 296	N = 298
Viroloogiliste ebaõnnestumiste	55 (16,0%)	65 (22,1%)		54 (18,2%)	31 (10,4%)
koguarva, n (%)

tagasilöögina	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
varasema supressioonita isikud	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud
mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N
Primaarsed (peamised) PI	0/43	1/60	0/42	6/28
mutatsioonid
PI RAMid	4/43	7/60	4/42	10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana võrreldes ravieelsega, n/N

PI
darunaviir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenaviir	0/39	1/58	0/40	0/22
atasanaviir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinaviir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinaviir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakvinaviir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranaviir	0/39	0/58	0/41	1/25

ATLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus

TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml).

B IAS-USA loetelud.

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega.

Kliinilised tulemused Täiskasvanud patsiendid

Kliiniliste uuringute tulemused RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsientide kohta leiate darunaviir 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

600 mg darunaviiri (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel

Darunaviiri/ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad III faasi kliinilise uuringu TITAN (varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96 nädala analüüsil, III faasi uuringu ODIN (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48 nädala analüüsil ning IIb faasi kliiniliste uuringute POWER 1 ja 2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96 nädala andmete analüüsil.

TITAN on randomiseeritud kontrolliga avatud III faasi kliiniline uuring, kus võrreldakse darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviiri/ritonaviiri (400/100 mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN 48 nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

TITAN

Tulemused	Darunaviir/ritonaviir	Lopinaviir/ritonaviir	Ravi erinevus
	600/100 mg	400/100 mg	(95% erinevuse
	kaks korda ööpäevas +	kaks korda ööpäevas +	usaldusvahemik)
	OBR	OBR

	N = 298	N = 297
HIV-1 RNA	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)B
< 50 koopiat/mlA
CD4+ rakkude arvu keskmine muutus
algväärtusest
(x 10/l)C
A Vastavalt TLOVR algoritmile

B Baseerub ravivastuste (%) erinevuste normaalsel lähendamisel

C NC = F.

48. nädalal demonstreeriti nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures darunaviiri/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase < 400 ja < 50 koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% darunaviiri/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96. nädalal < 50 koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95% usaldusvahemik (- 2,8...13,1)].

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-d.

ODIN

Tulemused	Darunaviir/ritonaviir		Darunaviir/ritonaviir		Ravi erinevus
		800/100 mg	600/100 mg		(95% CI erinevuses)
	üks kord ööpäevas + OBR		kaks korda ööpäevas +
		N = 294		OBR
				N = 296
HIV-1 RNA	72,1% (212)		70,9% (210)		1,2% (-6,1; 8,5)B
< 50 koopiat/mlA
Ravieelse HIV-1 RNA
(koopiats/ml)
< 100 000	77,6%	(198/255)	73,2%	(194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9%	(14/39)	51,6%	(16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga
(× 10/l)
≥ 100	75,1%	(184/245)	72,5%	(187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1%	(28/49)	60,5%	(23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
HIV-1 klaadiga
tüüp B	70,4%	(126/179)	64,3%	(128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
tüüp AE	90,5%	(38/42)	91,2%	(31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
tüüp C	72,7%	(32/44)	78,8%	(26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
muudC	55,2%	(16/29)	83,3%	(25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
CD4+ rakkude arvu keskmine					D-5(-25; 16)
muutus võrreldes ravieelsega
(× 10/l)E
a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile

b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus

e Viimane hindamine toimus pärast arvestust

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 10/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrolliga uuringud, milles võrreldakse darunaviiri koos samaaegselt manustatud ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(-de) raviskeemi HIV-1 infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTI-d koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER 1 ja POWER 2 koondatud uuringute 48 nädala ja 96 nädala analüüside efektiivsuse andmed.

POWER 1 and POWER 2 koondandmed

	48. nädal			96. nädal
Tulemused	Darunaviir/ritonaviir	Kontroll	Ravi	Darunaviir/ritonaviir	Kontroll	Ravi
	600/100 mg	N = 124	erinevus	600/100 mg	N = 124	erinevus
	kaks korda ööpäevas			kaks korda ööpäevas
	N = 131			N = 131
HIV RNA	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
< 50 koopiat/mlA	(59)	(14)	(23,4; 44,1)C	(51)	(11)	(20,1; 40,0)C
CD4+ rakkude
arvu keskmine			(57; 114)C			(83,9;
muutus						153,4)C
algväärtusest (×
10/l)B

A Väärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel

B Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF).

C 95% usaldusvahemik.

POWER uuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviirusvastast toimet ja immunoloogilist kasu.

59 ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (< 50 koopiat/ml) 48. nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47 patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48. nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus

Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: ravitulemused POWER ja DUET uuringute alusel.

	Ravieelsete mutatsioonide arva					Ravieelne DRV FCb
Ravivastus
(HIV-1 RNA	Kõik				Kõik
< 50 koopiat/ml	Kõik	0 – 2		≥ 4	Kõik		≤ 10	10…40	≥ 40
< 50 koopiat/ml	vahemikud	0 – 2		≥ 4	vahemikud		≤ 10	10…40	≥ 40
24. ravinädalal) %,	vahemikud				vahemikud
n/N
Kõik patsiendid	45%	54%	39%	12%	45%		55%	29%	8%
	455/1,014	359/660	67/172	20/171	455/1014		364/659	59/203	9/118
Patsiendid, kes ei	39%	50%	29%	7%	39%		51%	17%	5%
kasutanud ENF-i	290/741	238/477	35/120	10/135	290/741		244/477	25/147	5/94
esmakordseltC
Patsiendid, kes	60%	66%	62%	28%	60%		66%	61%	17%

kasutasid ENF-i	165/273	121/183	32/52	10/36	165/273	120/182	34/56	4/24
esmakordseltD

a Mutatsioonide arv darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V

bEC50 muutus kordades

c „Patsiendid, kes ei kasutanud ENF-i esmakordselt” on patsiendid, kes ei kasutanud ENF-i või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda

d„Patsiendid, kes kasutasid ENF-i esmakordselt” on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda

Lapsed

Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lastel vanuses 12...17 aastat vt darunaviir 400 mg ja 800 mg tablettide või 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg

DELPHI on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 6...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra vs. algväärtus.

Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100 mg kapsli vormile ja kehakaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

DELPHI

48. nädala tulemused	darunaviir/ritonaviir
	N = 80
HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla	47,5% (38)
CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb

AArvestamine TLOVR-i algoritmi järgi.

BMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegselt, arvestati muutus =0.

Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3...< 6 aastat

Darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3...< 6 aastat ja kehakaaluga 10...< 20 kg avatud II faasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi – patsiendid kehakaaluga 10...< 15 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3 mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15...< 20 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50 mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16 patsienti kehakaaluga 15...< 20 kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10...< 15 kg), kes said raviks darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48. nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli < 50 HIV-1 RNA koopiat (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi).

ARIEL

48. nädala tulemused	darunaviir/ritonaviir
	10…< 15 kg	15…< 20 kg
	N = 5	N = 16
HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlA	80,0% (4)	81,3% (13)

CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestB
CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestB

Vastavalt TLOVR algoritmile.

Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15 kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 34 rasedal (17 kummaski rühmas) teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 29 naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel.

HIV-1 infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1 infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav -happelisealfa glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos ritonaviiri ja toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma -happelisealfa glükoproteiiniga.

Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1 ±59,0 l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ±49,9 l-ni (keskmine ±SD) samaaegsel 100 mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on suurema osa

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89VDRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi.

Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri üks kord ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 12-l RVR- i mittesaanud lapsel vanuses12…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darinaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas. Seetõttu võib samasugust, üks kord ööpäevas annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2) .

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg... < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda päevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksapuudulikkusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega.

Kuna seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusevastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seondumata (st aktiivse) darunaviiri farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest võrreldes sünnitusjärgse ajaga suurenes raseduse ajal darunaviiri seondumata fraktsiooni osakaal.

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal

Kogu darunaviiri			Raseduse teine	Raseduse kolmas		Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika			trimester	trimester		(6...12 nädalat)
(keskmine			(n = 11)A	(n = 11)		(n = 11)
±standardhälve)
CMAX, ng/ml			4601 ±1125		±1517		±2411
AUCH, ng.h/ml			38 950 ±10 010	43 700	±16 400	55 300	±27 020
CMIN, ng/mlB			1980 ±839,9		±1193		±2268
A	n=10 AUCH jaoks
	n=10 AUCH jaoks
B	välja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 sünnitusjärgselt
	välja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 sünnitusjärgselt

	Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri
	manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril,
		raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal
Kogu darunaviiri			Raseduse teine	Raseduse kolmas		Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika			trimester	trimester		(6...12 nädalat)
(keskmine			(n = 16)	(n = 14)		(n = 15)
±standardhälve)
CMAX, ng/ml			4988 ±1551		±1243		±1674
AUCH, ng.h/ml			61 303 ±16 232	60 439	±14 052	94 529	±28 572
CMIN, ng/mlA			1193 ±509	1098 ±609			±1108
A	n=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 28%, 24% ja

17% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 19% ja 17% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 34%, 34% ja 32% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 31%, 35% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviir-ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos mõnedel isenditel esinenud krampidega. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga kasutada alla 3-aastastel lastel.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea- või pahaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri

manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7- kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud pöördmutatsiooni (Amesi) testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kuivgranulaat (mikrokristallilise tselluloosi ja veevaba kaltsiumvesinikfosfaadi segu) Naatriumkroskarmelloos

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate 75 mg:

Opadry II White 85F18422 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi segu].

600 mg:

Opadry II Orange 85F23888 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi, päikesellojangukollase FCF alumiiniumlaki (E110) ja kollase raudoksiidi (E172) segu].

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja sälitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel polüpropüleenist lastekindla keeratava korgiga.

75 mg:

480 õhukese polümeerikatega tabletti.

600 mg:

60 õhukese polümeerikatega tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi

MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 945817

600 mg: 946017

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018