Darunavir sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (600mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE10

Toimeaine: darunaviir

Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg darunaviiri.

Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg darunaviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 2,592 mg päikeseloojangukollane FCF (E110).

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge, kapsli kujuline, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "75" ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 8,6 mm x 4,6 mm.

Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranž, ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “600” ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 20,1 mm x 10,1 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

•HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.

•HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Darunaviiri kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi või fenotüübi määramisel saadud tulemustest (kui need on olemas) ning varasematest raviskeemidest.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma arstiga nõu pidamata.

Annustamine

Darunavir Sandoz’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tutvuda vastavalt ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 600 mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablette võib kasutada raviskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas koostamiseks.

75 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 300 mg või 600 mg tablettide neelamisraskus.

Darunavir Sandoz 600 mg

75 mg ja 150 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 600 mg tablettide neelamisraskus.

Annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadiga või koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel esineb eelnev kokkupuude retroviirusevastaste ravimitega, kuid, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106 /l (vt Darunavir Sandoz 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt Darunavir Sandoz 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)A

Kehakaal (kg)	Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga)
≥ 15 kg kuni < 30 kg	600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas
≥ 30 kg kuni < 40 kg	675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas
≥ 40 kg	800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas

Aritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Tavaliselt soovitatakse Darunavir Sandoz’t võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, võib kasutada Darunavir Sandoz'e koos ritonaviiriga annustamisskeemi üks kord ööpäevas.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kehakaalul põhinev Darunavir Sandoz'e ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. Darunavir Sandoz koos väikeses annuses ritonaviiriga soovitatavad annused ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord päevas).

Darunavir Sandoz 600 mg

Darunavir Sandoz koos väikeses annuses ritonaviiriga soovitatavad annused põhinevad kehakaalul ja ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas).

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)A

Kehakaal (kg)	Annus (üks kord ööpäevas koos	Annus (kaks korda ööpäevas koos
	toiduga)	toiduga)
≥ 15 kg kuni < 30 kg	600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri	375 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas
≥ 30 kg kuni < 40 kg	675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri	450 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas
≥ 40 kg	800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri	600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri
	üks kord ööpäevas	kaks korda ööpäevas

Aritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75 mg tablettide kasutamine Darunavir Sandoz'e soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifiliste värvainete suhtes.

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega

Juhul kui Darunavir Sandoz'e ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoz'e ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandoz’t selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoz'e kasutamisel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandoz't kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei Darunavir Sandoz’t/ritonaviiri kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud (vt lõik. 5.1).

Darunavir Sandoz't/ritonaviiri ei tohi kasutada lastel vanuses alla 3 aastat ohutusega seotud kaalutlustel (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12 kuni 17 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviiri 800 mg üks kord ööpäevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviiri 800 mg üks kord päevas. Kuna darunaviir üks kord päevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 106 /l, kehtib sama darunaviiri üks kord päevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 15 kg.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandoz't koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Rifampitsiini kombinatsioon Darunavir Sandoz'e ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega(vt lõik 4.5).

Darunavir Sandoz'e ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Sellised toimeained on näiteks:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

alfusosiin (alfa1adrenoretseptori antagonist);
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);
astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid);
kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastane ravim) (vt lõik 4.5)
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin),
tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutav ravim);
pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);
triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5 „Ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava midasolaami kasutamisel“);
sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE5 inhibiitorid);
simvastatiin ja lovastatiin (HMGCoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);
tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandoz’t tohib kasutada ainult koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga (vt lõik 5.2).

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata.

Darunaviir seondub valdavalt alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfa-1-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunavir Sandoz't ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Sandoz't võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandoz't manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus.

Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandoz’t kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusevastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri ravikuude jooksul.

Kui Darunavir Sandoz'ega/ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandoz’t kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoimeuuringuid. Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes. Täielikku teavet koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi.

Darunavir Sandoz 600 mg

Darunavir Sandoz 600 mg, sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri ja ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunavir Sandoz't koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus

manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda päevas. Seetõttu tohib Darunavir Sandoz’t kasutada koos ritonaviiriga, kui tema farmakokineetise võimendiga, ainult väikeses annuses (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse mõlemad CYP3A kaudu. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi tõusu, mis omakorda põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, naistepunaürt, lopinaviir).

Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi langust ning viia darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (nt indinaviir, süsteemsed asoolid nagu ketokonasool ja klotrimasool). Koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

Koostoimete tabel

Darunavir Sandoz'e/ ritonaviiri koostoimed retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool

(↑).

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud -ga# allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Ravimid ravivaldkonna	Koostoime	Soovitused seoses
järgi	Geomeetrilise keskmise muutus (%)	koosmanustamisega
RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID
Integraasiahela ülekande inhibiitorid
Dolutegraviir	dolutegraviiri AUC ↓ 32%	Darunavir Sandoz’t koos sellega
	dolutegraviiri CH 38%	manustatava väikeses annuses
	dolutegraviiri CMAX ↓ 11%	ritonaviiriga võib koos
	darunaviir ↔*	dolutegraviiriga kasutada ilma annust
	* Kasutades ristuva uuringu võrdlusi	kohandamata.
	vanade farmakokineetiliste andmetega
Elvitegraviir	elvitegraviiri AUC ↔	Kui Darunavir Sandoz’t koos
	elvitegraviiri CMIN ↔	väikeses annuses ritonaviiriga

	elvitegraviiri CMAX ↔	(600/100 mg kaks korda ööpäevas)
	darunaviiri AUC ↔	kasutatakse koos elvitegraviiriga,
	darunaviiri CMIN 17%	peab elvitegraviiri annus olema
	darunaviiri CMAX ↔	150 mg üks kord ööpäevas.
		Farmakokineetikat ja
		annustamissoovitusi darunaviiri teiste
		annuste kohta või kasutamisel koos
		elvitegraviiri/kobitsistaadiga ei ole
		kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole
		Darunavir Sandoz'e samaaegne
		kasutamine koos väikeses annuses
		ritonaviiriga muus annuses soovitatav
		kui 600/100 mg kaks korda ööpäevas
		ja koos elvitegraviiriga. Samaaegne
		Darunavir Sandoz'e koos väikeses
		annuses ritonaviiriga ja
		elvitegraviiriga kobitsistaadi
		juuresolekul manustamine ei ole
		soovitatav.
Raltegraviir	Mõned kliinilised uuringud näitavad, et	Praegusel hetkel tundub, et
	raltegraviir võib põhjustada darunaviiri	raltegraviiri toime darunaviiri
	plasmakontsentratsioonide	plasmakontsentratsioonile ei ole
	tagasihoidlikku vähenemist.	kliiniliselt oluline. Darunavir Sandoz't
		koos väikeses annuses ritonaviiriga ja
		raltegraviiri võib kasutada annust
		kohandamata.
Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)
Didanosiin	didanosiini AUC ↓ 9%	Darunavir Sandoz’t koos sellega
400 mg üks kord ööpäevas	didanosiini CMIN ND	manustatava väikese annuse
	didanosiini CMAX ↓ 16%	ritonaviiriga võib koos didanosiiniga
	darunaviiri AUC ↔	kasutada ilma annust kohandamata.
	darunaviiri CMIN ↔	Didanosiini tuleb manustada tühja
	darunaviiri CMAX ↔	kõhuga, seega peab seda manustama
		1 tund enne või 2 tundi pärast
		võimendatud Darunavir
		Sandoz'e/ritonaviiri andmist koos
		toiduga.
Tenofoviirdisoproksiil-	tenofoviiri AUC ↑ 22%	Darunavir Sandoz koos väikeses
fumaraat	tenofoviiri CMIN ↑ 37%	annuses ritonaviiriga
300 mg üks kord ööpäevas	tenofoviiri CMAX ↑ 24%	kombineerimisel tenofoviiriga võib
	#darunaviiri AUC ↑ 21%	olla näidustatud neerude funktsiooni
	#darunaviiri CMIN ↑ 24%	jälgimine, eeskätt olemasoleva
	#darunaviiri CMIN ↑ 24%	süsteemse või neeruhaigusega
	#darunaviiri CMAX ↑ 16%	patsientidel või nefrotoksilisi
	(tenofoviiri ↑ toime tõttu MDR-1	ravimeid kasutavatel patsientidel.
	transpordile neerutuubulites)
Abakaviir	Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de	Darunavir Sandoz koos väikeses
Emtritsitabiin	zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini,	annuses ritonaviiriga võib kasutada
Lamivudiin	lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt	koos nende NRTI-dega ilma annust
Stavudiin	neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille	kohandamata.
Zidovudiin	metabolism ei ole CYP450 vahendatud,
	ei ole erinevate eliminatsiooniteede
	tõttu oodata koostoimeid nimetatud
	ravimite ning Darunavir Sandoz'e
	manustatuna koos väikeses annuses
	ritonaviiriga vahel.

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

Efavirens	efavirensi AUC ↑ 21%	Darunavir Sandoz'e ja väikeses
600 mg üks kord ööpäevas	efavirensi CMIN ↑ 17%	annuses ritonaviiri kombineerimisel
	efavirensi CMAX ↑ 15%	efavirensiga võib olla näidustatud
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	kliiniline jälgimine efavirensi
	#darunaviiri CMIN ↑ 31%	suurenenud ekspositsiooniga seostuva
	#darunaviiri CMIN ↑ 31%	kesknärvisüsteemi toksilisuse suhtes.
	#darunaviiri CMAX ↑ 15%	Efavirensi ja Darunavir
	(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise	Efavirensi ja Darunavir
	tõttu)	Sandoz'e/ritonaviiri 800/100 mg
	(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni	kombinatsioon üks kord ööpäevas
	tõttu)	võib põhjustada darunaviiri
		suboptimaalset CMIN. Kui efavirensi ja
		Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri
		kombinatsiooni kasutamine on
		vajalik, tuleb kasutada Darunavir
		Sandoz't/ritonaviiri 600/100 mg kaks
		korda ööpäevas raviskeemi
		(vt lõik 4.4)
Etraviriin	etraviriini AUC ↓ 37%	Darunavir Sandoz’t koos väikeses
100 mg kaks korda	etraviriini CMIN ↓ 49%	annuses ritonaviiri ja etraviriiniga
ööpäevas	etraviriini CMAX ↓ 32%	mg kaks korda ööpäevas võib
	darunaviiri AUC ↑ 15%	kasutada ilma annust kohandamata.
	darunaviiri CMIN ↔
	darunaviiri CMAX ↔
Nevirapiin	nevirapiini AUC ↑ 27%	Darunavir Sandoz koos väikeses
200 mg kaks korda	nevirapiini CMIN ↑ 47%	annuses ritonaviiriga võib koos
ööpäevas	nevirapiini CMAX ↑ 18%	nevirapiiniga kasutada ilma annust
	#darunaviir: kontsentratsioonid olid	kohandamata.
	kooskõlas varasemate andmetega
	(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise
	tõttu)
Rilpiviriin	rilpiviriini AUC ↔ 130%	Darunavir Sandoz koos väikeses
150 mg üks kord ööpäevas	rilpiviriini CMIN ↑ 178%	annuses ritonaviiriga võib koos
	rilpiviriini CMAX ↑ 79%	rilpiviriiniga kasutada ilma annust
	darunaviiri AUC ↔	kohandamata.
	darunaviiri CMIN ↓ 11%
	darunaviiri CMAX ↔
Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†
Atasanaviir	atasanaviiri AUC ↔	Darunavir Sandoz koos väikeses
300 mg üks kord ööpäevas	atasanaviiri CMIN ↑ 52%	annuses ritonaviiriga võib koos
	atasanaviiri CMAX ↓ 11%	atasanaviiriga kasutada ilma annust
	#darunaviiri AUC ↔	kohandamata.
	#darunaviiri CMIN ↔
	#darunaviiri CMAX ↔
	Atasanaviir: võrreldi
	atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg üks
	kord ööpäevas vs atasanaviir 300 mg
	üks kord ööpäevas kombinatsioonis
	darunaviir/ritonaviiriga 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas. Darunaviir:
	võrreldi darunaviir/ritonaviir 400/100

	mg kaks korda ööpäevas vs
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks
	korda ööpäevas kombinatsioonis
	atasanaviiriga 300 mg üks kord
	ööpäevas.
Indinaviir	indinaviiri AUC ↑ 23%	Kasutades kombinatsioonis Darunavir
800 mg kaks korda	indinaviiri CMIN ↑ 125%	Sandoz koos väikeses annuses
ööpäevas	darunaviiri CMAX ↔	ritonaviiriga võib talumatuse korral
	#darunaviiri AUC ↑ 24%	olla õigustatud indinaviiri annuse
	#darunaviiri CMIN ↑ 44%	kohandamine 800 mg-lt kaks korda
	#darunaviiri CMIN ↑ 44%	ööpäevas 600 mg-le kaks korda
	#darunaviiri CMAX ↑ 11%	ööpäevas.
	Indinaviir: võrreldi indinaviir/ritonaviir
	800/100 mg kaks korda ööpäevas vs
	indinaviir/darunaviir/ritonaviir
	800/400/100 mg kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks
	korda ööpäevas vs darunaviir/ritonaviir
	400/100 mg kombinatsioonis
	indinaviiriga 800 mg kaks korda
	ööpäevas.
Sakvinaviir	#darunaviiri AUC ↓ 26%	Darunavir Sandoz koos väikeses
1000 mg kaks korda	#darunaviiri CMIN ↓ 42%	annuses ritonaviiriga ei ole soovitatav
ööpäevas	#darunaviiri CMIN ↓ 42%	kombineerida sakvinaviiriga.
	#darunaviiri CMAX ↓ 17%
	sakvinaviiri AUC ↓ 6%
	sakvinaviiri CMIN ↓ 18%
	sakvinaviiri CMAX ↓ 6%
	Sakvinaviir: võrreldi
	sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks
	korda ööpäevas vs.
	sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir
	1000/400/100 mg kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks
	korda ööpäevas vs darunaviir/ritonaviir
	400/100 mg kombinatsioonis
	sakvinaviiriga 1000 mg kaks korda
	ööpäevas.
Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga†
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↑ 9%	Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)
400/100 mg kaks korda	lopinaviiri CMIN ↑ 23%	40% langusest tulenevalt ei ole
ööpäevas	lopinaviiri CMAX ↓ 2%	kindlaks määratud sobivaid annuseid
	darunaviiri AUC ↓ 38%‡	kombinatsioonravis. Seega on
	darunaviiri CMIN ↓ 51%‡	vastunäidustatud Darunavir Sandoz
	darunaviiri CMAX ↓ 21%‡	koos väikeses annuses ritonaviiriga
	lopinaviiri AUC ↔	samaaegne kasutamine
	lopinaviiri AUC ↔	lopinaviiri/ritonaviiri
	lopinaviiri CMIN ↑ 13%	lopinaviiri/ritonaviiri
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri CMIN ↑ 13%	kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3).
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri CMAX ↑ 11%	kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3).
533/133,3 mg kaks korda	lopinaviiri CMAX ↑ 11%
533/133,3 mg kaks korda	darunaviiri AUC ↓ 41%
ööpäevas	darunaviiri AUC ↓ 41%
ööpäevas	darunaviiri CMIN ↓ 55%
	darunaviiri CMIN ↓ 55%
	darunaviiri CMAX ↓ 21%
	‡ ei baseeru annuse normaliseeritud

väärtustel

CCR5 ANTAGONIST

Maravirok	maraviroki AUC ↑ 305%	Maraviroki annus manustamisel koos
150 mg kaks korda	maraviroki CMIN ND	Darunavir Sandoz'e ja väikeses
ööpäevas	maraviroki CMAX ↑ 129%	annuses ritonaviiriga on 150 mg kaks
	darunaviiri, ritonaviiri	korda ööpäevas.
	kontsentratsioonid olid kooskõlas
	varasemate andmetega
ANESTEETIKUMID
Alfentaniil	Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism	Samaaegsel kasutamisel Darunavir
	on vahendatud CYP3A poolt ja seega	Sandoz ja väikeses annuses
	võib Darunavir Sandoz	ritonaviiriga võib olla vajalik
	koosmanustatuna väikeses annuses	alfentaniili annuse vähendamine ja
	ritonaviiriga seda inhibeerida.	vajalik on jälgimine pikenenud ehk
		hilise respiratoorse depressiooni riski
		suhtes.
STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID
Disopüramiid	Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz	Samaaegsel manustamisel
Flekainiid	suurendab eeldatavalt nende	võimendatud Darunavir Sandoz'ega
Meksiletiin	antiarütmikumide	on nende antiarütmikumidega vajalik
Propafenoon	plasmakontsentratsioone.	ettevaatus ja võimalusel on soovitatav
	(CYP3A inhibeerimine).	jälgida terapeutilisi kontsentratsioone.
		Darunavir Sandoz koos väikeses
		annuses ritonaviiriga kasutamine koos
Amiodaroon		amiodarooni, bepridiili, dronedarooni,
Bepridiil		süsteemse lidaokaiini, kinidiini või
Dronedaroon		ranolasiiniga on vastunäidustatud (vt
Lidokaiin (süsteemne)		lõik 4.3).
Kinidiin
Ranolasiin
Digoksiin	digoksiini AUC ↑ 61%	Digoksiini andmisel
üksikannus 0,4 mg	digoksiini CMIN ND	darunaviir/ritonaviirravi saavatele
	digoksiini CMAX ↑ 29%	patsientidele on digoksiini kitsa
	(digoksiini ↑ P-gp võimaliku	terapeutilise indeksi tõttu soovitatav
	inhibeerimise tõttu)	algul välja kirjutada digoksiini
		väikseim võimalik annus. Digoksiini
		annust tuleb hoolikalt tiitrida soovitud
		kliinilise toime saamiseni, samal ajal
		isiku üldist kliinilist seisundit
		hinnates.
ANTIBIOOTIKUM
Klaritromütsiin	klaritromütsiin AUC ↑ 57%	Klaritromütsiini kombineerimisel
500 mg kaks korda	klaritromütsiin CMIN ↑ 174%	Darunavir Sandoz'ega
ööpäevas	klaritromütsiin CMAX ↑ 26%	koosmanustatuna väikeses annuses
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	ritonaviiriga tuleb rakendada
	#darunaviiri CMIN ↑ 1%	ettevaatust.
	#darunaviiri CMIN ↑ 1%
	#darunaviiri CMAX ↓ 17%
	14-OH-klaritromütsiini
	kontsentratsioonid ei olnud määratavad
	kombineerimisel Darunavir
	Sandoz'ega/ritonaviiriga.
	(↑ klaritromütsiini CYP3A
	inhibeerimise ja P-gp võimaliku
	inhibeerimise tõttu)

ANTIKOAGULANDID

Apiksabaan	Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz'e ja		Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna
Dabigatraaneteksilaat	nende antiokoagulantide samaaegsel		väikeses annuses ritonaviiriga
Rivaroksabaan	manustamisel võib suureneda		kasutamine koos nende
	antikoagulantide kontsentratsioon.		antikoagulantidega ei ole soovitatav.
	(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)
Varfariin	Ei ole uuritud. Manustamine koos		Varfariini kombineerimisel Darunavir
	darunaviiri ja väikeses annuses		Sandoz'ega koosmanustatuna
	ritonaviiriga võib mõjutada varfariini		väikeses annuses ritonaviiriga
	kontsentratsiooni.		soovitatakse jälgida protrombiiniaega
			(international normalized ratio -
			INR).
ANTIKONVULSANDID
Fenobarbitaal	Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja		Darunavir Sandoz’t koos väikeses
Fenütoiin	fenütoiin vähendavad tõenäoliselt		annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada
	darunaviiri sisaldust plasmas. (CYP450		kombinatsioonis nende ravimitega.
	ensüümide induktsioon)
Karbamasepiin	karbamasepiini AUC ↑ 45%		Darunavir Sandoz’e/ritonaviiri
200 mg kaks korda	karbamasepiini CMIN ↑ 54%		annuse kohandamine ei ole
ööpäevas	karbamasepiini CMAX ↑ 43%		soovitatav. Kui esineb vajadus
	darunaviiri AUC ↔		kombineerida Darunavir
	darunaviiri CMIN ↓ 15%		Sandoz’t/ritonaviiri
	darunaviiri CMAX ↔		karbamasepiiniga, tuleb patsiente
			jälgida võimalike karbamasepiiniga
			seotud kõrvaltoimete suhtes. Tuleb
			jälgida karbamasepiini
			kontsentratsiooni ning tiitrida selle
			annust adekvaatse ravivastuseni.
			Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri ravi
			korral osutuda vajalikuks
			karbamasepiini annuse vähendamine
			25% kuni 50%.
ANTIDEPRESSANDID
Paroksetiin	paroksetiini AUC ↓ 39%		Kui antidepressante manustatakse
20 mg üks kord ööpäevas	paroksetiini CMIN ↓ 37%		koos Darunavir Sandoz väikeses
	paroksetiini CMAX ↓ 36%		annuses ritonaviiriga, on
	#darunaviiri AUC ↔		soovitatavaks lähenemisviisiks
	#darunaviiri CMIN	↔	antidepressantide annuse tiitrimine,
	#darunaviiri CMIN	↔	mis põhineb antidepressandile
	#darunaviiri CMAX	↔	reageerimise kliinilisel hindamisel.
Sertraliin	sertraliini AUC ↓ 49%		Lisaks tuleb patsientidel, kes saavad
50 mg üks kord ööpäevas	sertraliini CMIN ↓ 49%		nende antidepressantide stabiilset
	sertraliini CMAX ↓ 44%		annust ja kes alustavad ravi Darunavir
	#darunaviiri AUC ↔		Sandoz koos väikeses annuses
	#darunaviiri AUC ↔		ritonaviiriga, jälgida reageerimist
	#darunaviiri CMIN		ritonaviiriga, jälgida reageerimist
	#darunaviiri CMIN	↑ 6%	antidepressantidele.
	#darunaviiri CMAX	↔
Amitriptüliin	Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna		Kui Darunavir Sandoz’t
Desipramiin	Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna		koosmanustatuna väikeses annuses
Desipramiin	väikeses annuses ritonaviiriga ja nende		koosmanustatuna väikeses annuses
Imipramiin	antidepressantide samaaegne		ritonaviiriga manustatakse koos nende
Nortriptüliin	antidepressantide samaaegne		antidepressantidega, on soovitatav
Nortriptüliin	kasutamine võib suurendada		antidepressantidega, on soovitatav
Trasodoon	kasutamine võib suurendada		kliiniline jälgimine ja vajalik võib olla
Trasodoon	antidepressantide kontsentratsioone.		kliiniline jälgimine ja vajalik võib olla
	antidepressantide kontsentratsioone.		antidepressandi annuse kohandamine.
	(CYP2D6 ja/või CYP3A inhibeerimine)		antidepressandi annuse kohandamine.
SEENTEVASTASED RAVIMID
Vorikonasool	Ei ole uuritud. Ritonaviir võib		Vorikonasooli ei tohi kombineerida

	vähendada vorikonasooli sisaldust		Darunavir Sandoz koosmanustatuna
	plasmas. (CYP450 ensüümide		väikeses annuses ritonaviiriga, välja
	induktsioon ritonaviiri poolt)		arvatud juhul, kui kahju/riski suhte
			hindamine õigustab vorikonasooli
			kasutamist.
Ketokonasool	ketokonasooli AUC ↑ 212%		Vajalik on ettevaatus ja kliiniline
200 mg kaks korda	ketokonasooli CMIN ↑ 868%		jälgimine. Kui koos manustamine on
ööpäevas	ketokonasooli CMAX ↑ 111%		vajalik, ei tohi ketokonasooli
	#darunaviiri AUC ↑ 42%		ööpäevane annus ületada 200 mg.
	#darunaviiri CMIN	↑ 73%
	#darunaviiri CMAX	↑ 21%
	(CYP3A inhibeerimine)
Posakonasool	Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz võib		Vajalik on ettevaatus ja kliiniline
	suurendada seenevastaste ravimite		jälgimine.
	plasmakontsentratsioone (P-gp
	inhibeerimine) ja posakonasool või
	flukonasool võivad suurendada
	darunaviiri kontsentratsioone.
	(CYP3A inhibeerimine)
Itrakonasool	Ei ole uuritud. Itrakonasooli samaaegsel		Vajalik on ettevaatus ja kliiniline
	süsteemsel manustamisel koos		jälgimine. Kui koos manustamine on
	darunaviiri ja väikeses annuses		vajalik, ei tohi itrakonasooli
	ritonaviiriga võib suureneda darunaviiri		ööpäevane annus ületada 200 mg.
	kontsentratsioon plasmas. Samal ajal
	võib darunaviiri ja koos sellega
	manustatava väikeses annuses
	ritonaviiri toimel suureneda ka
	itrakonasooli kontsentratsioon plasmas.
	(CYP3A inhibeerimine)
Klotrimasool	Ei ole uuritud. Klotrimasooli		Kui manustamine koos
	samaaegsel süsteemsel manustamisel		klotrimasooliga on vajalik, tuleb olla
	koos darunaviir ja väikeses annuses		ettevaatlik ning soovitatav on
	ritonaviiriga võib suureneda darunaviiri		kliiniline jälgimine.
	kontsentratsioon plasmas.
	darunaviiri AUCH ↑ 33%
	(populatsiooni farmakokineetilise
	mudeli alus)
PODAGRAVASTASED RAVIMID
Kolhitsiin	Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne		Normaalse neeru- ja
	kasutamine koos darunaviiri ja väikeses		maksafunktsiooniga patsientidel, kes
	annuses ritonaviiriga võib suurendada		vajavad ravi Darunavir Sandoz'ega
	kolhitsiini ekspositsiooni.		koosmanustatuna väikeses annuses
			ritonaviiriga, on soovitatav
			vähendada kolhitsiini annust või
			katkestada kolhitsiinravi.
			Neeru- või maksakahjustusega
			patsientidele ei tohi anda kolhitsiini
			koos Darunavir Sandoz'eja väikeses
			annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.4).
MALAARIAVASTASED RAVIMID
Artemeeter/lumefantriin	artemeetri AUC ↓ 16%		Darunavir Sandoz'e kombinatsiooni
80/480 mg, 6 annust ravi	artemeetri CMIN ↔		artemeetri/lumefantriiniga võib
alustamisel, 8, 24, 36, 48,	artemeetri CMAX ↓ 18%		kasutada ilma annust kohandamata;
ja 60 tunni järel	dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18%		sellest hoolimata tuleb lumefantriini
	dihüdroartemesiniini CMIN ↔		ekspositsiooni suurenemise tõttu
			kombinatsiooni kasutada

	dihüdroartemesiniini CMAX ↓ 18%	ettevaatusega.
	lumefantriini AUC ↑ 175%
	lumefantriini CMIN ↑ 126%
	lumefantriini CMAX ↑ 65%
	darunaviiri AUC ↔
	darunaviiri CMIN ↓ 13%
	darunaviiri CMAX ↔
MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID
Rifampitsiin	Ei ole uuritud. Rifapentiin ja	Rifapentiini ja Darunavir Sandoz'e
Rifapentiin	rifampitsiin on tugevad CYP3A	koosmanustatuna väikeses annuses
	indutseerijad ja on näidatud, et see	ritonaviiriga kombinatsioon ei ole
	põhjustab teiste proteaasi inhibiitorite	soovitatav.
	kontsentratsiooni järsku langust, mille
	tulemuseks võib olla viroloogilise	Rifampitsiini kombinatsioon
	ravivastuse puudumine ja resistentsuse	Darunavir Sandoz'e ja väikeses
	teke (CYP450 ensüümide induktsioon).	annuses ritonaviiriga on
	Püüdes vähenenud ekspositsiooni	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
	suurendada, tõstes teiste manustatavate
	proteaasi inhibiitorite annust koos
	väikeses annuses ritonaviiriga, täheldati
	rifampitsiiniga maksareaktsioonide
	suurt esinemissagedust.
Rifabutiin	rifabutiini AUC** ↑ 55%	Kombinatsioonravi saavatel
150 mg üks kord	rifabutiin CMIN** ↑ ND	patsientidel on õigustatud tavapärase
ülepäeviti	rifabutiini CMAX ** ↔	300 mg ööpäevase rifabutiini annuse
	darunaviiri AUC ↑ 53%	vähendamine 75% (s.o 150 mg
	darunaviiri CMIN ↑ 68%	rifabutiini üks kord ööpäevas
	darunaviiri CMAX ↑ 39%	ülepäeviti) ja kõrgendatud jälgimine
	**rifabutiini aktiivsete ühendite summa	rifabutiini põhjustatud kõrvaltoimete
	(ravim + 25-O-desatsetüülmetaboliit)	osas. Ohutusalaste probleemide korral
	Koostoimete uuringus näidati rifabutiini	tuleb kaaluda rifabutiini
	Koostoimete uuringus näidati rifabutiini	annustamisintervalli täiendavat
	võrreldavat ööpäevast süsteemset	pikendamist ja/või rifabutiini
	ekspositsiooni manustamisel 300 mg	kontsentratsiooni jälgimist.
	üks kord ööpäevas eraldi ning 150 mg	HIV-nakkusega patsientide korral
	üks kord ööpäevas ülepäeviti	tuleb nõuetekohaseks
	kombinatsioonis Darunavir	tuberkuloosiraviks järgida vastavat
	Sandoz'ega/ritonaviiriga (600/100 mg	ravijuhist.
	kaks korda ööpäevas), kusjuures	Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri
	ööpäevane ekspositsioon aktiivse	ohutusprofiili põhjal ei õigusta
	metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini	rifabutiini juuresolekul esinev
	suhtes suurenes ligikaudu 10 korda.	darunaviiri suurenenud ekspositsioon
	Lisaks sellele suurenes rifabutiini	Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri annuse
	aktiivsete ühendite (ravim + 25-O-	kohandamist.
	desatsetüülmetaboliit) summaarne AUC	Farmakokineetilise modelleerimise
	1,6 korda, samas CMAX säilitas	alusel on selline annuse 75%
	võrreldava taseme.	vähendamine rakendatav ka
	Võrdlevad andmed üks kord ööpäevas	patsientidele, kes saavad rifabutiini
	võetava 150 mg referentsannusega	teistsugustes annustes kui 300 mg
	puuduvad.	ööpäevas.
	(Rifabutiin on CYP3A indutseerija ja
	substraat.) Rifabutiini (150 mg üks kord
	ööpäevas ülepäeviti) manustamisel koos
	Darunavir Sandoz'e ja koos sellega
	manustatava 100 mg ritonaviiriga
	täheldati darunaviiri süsteemse

ekspositsiooni suurenemist.

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID

Dasatiniib	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Nende ravimite kontsentratsioonid
Nilotiniib	Darunavir Sandoz nende	võivad Darunavir Sandoz’e ja
Vinblastiin	antineoplastiliste ravimite	väikeses annuses ritonaviiri
Vinkristiin	plasmakontsentratsioone.	samaaegsel manustamisel suureneda
	(CYP3A inhibeerimine)	ja põhjustada nende ravimitega
		seotud kõrvaltoimete esinemise
		sagenemist.
		Kombineerides ühte nendest
		antineoplastilistest ravimitest
		Darunavir Sandoz’ega
		koosmanustatuna väikeses annuses
		ritonaviiriga, on vajalik ettevaatus.
Everoliimus		Samaaegne everoliimuse ja Darunavir
		Sandoz koos väikeses annuses
		ritonaviiriga kasutamine ei ole
		soovitatav.
TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID
Tikagreloor	Ei ole uuritud. Samaaegne manustamine	Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna
	väikeses annuses ritonaviiriga	väikeses annuses ritonaviiriga ja
	võimendatud darunaviiriga võib	tikagreloori samaaegne manustamine
	põhjustada tikagreloori ekspositsiooni	on vastunäidustatud.
	olulist suurenemist.
		Soovitatav on kasutada
		trombotsüütide agregatsiooni
		pärssivaid ravimeid, mida ei mõjuta
		CYP inhibeerimine ega induktsioon
		(nt prasugreel).
ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID
Kvetiapiin	Darunaviiri CYP3A inhibeeriva toime	Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna
	tõttu eeldatakse	väikeses annuses ritonaviiriga ja
	antipsühhootikumide/neuroleptikumide	kvetiapiini samaaegne manustamine
	kontsentratsiooni suurenemist.	on vastunäidustatud, sest
		kvetiapiiniga seotud toksiline toime
		võib tugevneda. Suurenenud
		kvetiapiini kontsentratsioonid võivad
		viia koomani.
Risperidoon	Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz	Darunavir Sandoz’ega
Tioridasiin	suurendab eeldatavalt nende	koosmanustatuna väikeses annuses
	antipsühhootikumide	ritonaviiriga samaaegsel
	plasmakontsentratsioone.	manustamisel võib olla vajalik nende
	(CYP2D6 ja/või P-gp inhibeerimine)	ravimite annuse vähendamine.
Pimosiid		Darunavir Sandoz'e koosmanustatuna
Sertindool		väikeses annuses ritonaviiriga ja
		pimosiidi samaaegne manustamine on
		vastunäidustatud.
BEETABLOKAATORID
Karvedilool	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Darunavir Sandoz'e ja
Metoprolool	Darunavir Sandoz nende	beetablokaatorite samaaegsel
Timolool	beetablokaatorite	manustamisel on soovitatav kliiniline
	plasmakontsentratsioone.	jälgimine. Kaaluda tuleb
	(CYP2D6 inhibeerimine)	beetablokaatorite annuse
		vähendamist.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

Amlodipiin	Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz	Nende ravimite samaaegsel
Diltiaseem	koosmanustatuna väikeses annuses	manustamisel koos Darunavir
Felodipiin	ritonaviiriga võib suurendada	Sandoz'ega koosmanustatuna
Nikardipiin	kaltsiumikanali blokaatorite	väikeses annuses ritonaviiriga on
Nifedipiin	plasmakontsentratsioone.	soovitatav kliiniline jälgimine
Verapamiil	(CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine)	ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.
KORTIKOSTEROIDID
Flutikasoon	Kliinilises uuringus, milles tervetele	Darunavir Sandoz’t koosmanustatuna
Budesoniid	isikutele manustati 7 päeva jooksul kaks	väikeses annuses ritonaviiriga ei ole
	korda ööpäevas 100 mg ritonaviiri	soovitatav koos nende
	kapsleid koos 50 mikrogrammi	glükokortikoididega samaaegselt
	intranasaalselt manustatud	manustada, välja arvatud juhul, kui
	flutikasoonpropionaadiga (4 korda	ravist oodatav kasu ületab
	ööpäevas), suurenes oluliselt	kortikosteroidi süsteemsest toimest
	flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon	tuleneva riski. Kaaluda tuleks
	plasmas, samal ajal kui endogeense	glükokortikoidi annuse vähendamist
	kortisooli tase vähenes ligikaudu 86%	ja patsienti lokaalsete ja süsteemsete
	(90% CI 82%...89%). Flutikasooni	toimete osas tähelepanelikult jälgida
	inhaleerimisel on oodata tugevamat	või minna üle sellise glükokortikoidi
	toimet. Patsientidel, kes on kasutanud	kasutamisele, mis ei ole CYP3A
	ritonaviiri koos inhaleeritud või	substraat (nt beklometasoon). Veel
	intranasaalselt manustatud	enam, glükokortikoidravi lõpetamisel
	flutikasooniga, on teatatud	võib olla vajalik, et annuse
	kortikosteroidide süsteemsetest	järkjärguline vähendamine toimub
	toimetest, sealhulgas Cushingi	pikema perioodi jooksul.
	sündroomist ja neerupealiste
	funktsiooni pärssimisest; see võib
	ilmneda ka kasutamisel koos teiste
	kortikosteroididega, mis
	metaboliseeritakse P4503A raja kaudu,
	nt budesoniidiga. Flutikasooni kõrge
	süsteemse ekspositsiooni mõju
	ritonaviiri kontsentratsioonile plasmas
	ei ole teada.
Deksametasoon	Ei ole uuritud. Deksametasoon võib	Süsteemselt manustatavat
(süsteemne)	vähendada darunaviiri sisaldust	deksametasooni tuleb kasutada
	plasmas. (CYP3A induktsioon)	ettevaatusega, kui seda manustatakse
		kombinatsioonis Darunavir
		Sandoz'ega koosmanustatuna
		väikeses annuses ritonaviiriga.
Prednisoon	Ei ole uuritud. Darunaviir võib	Darunavir Sandoz'e ja väikeses
	suurendada prednisooni	annuses ritonaviiri samaaegne
	plasmakontsentratsioone. (CYP3A	manustamine prednisooniga võib
	inhibeerimine)	suurendada süsteemsete
		kortikosteroidide toimete, sh
		Cushingi sündroom ja neerupealiste
		pärssimine, tekkeriski. Darunavir
		Sandoz'e koosmanustatuna väikeses
		annuses ritonaviiriga ja
		beetablokaatorite samaaegsel
		manustamisel on soovitatav kliiniline
		jälgimine.
ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID
Bosentaan	Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne	Samaaegsel manustamisel Darunavir
	kasutamine koos darunaviiri ning koos	Sandoz'e ja väikeses annuses
	sellega manustatava väikeses annuses	ritonaviiriga tuleb jälgida patsiendi

	ritonaviiriga võib suurendada	tolerantsust bosentaani suhtes.
	bosentaani sisaldust plasmas.
OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED
AINED
NS3-4A proteaasi inhibiitorid
Telapreviir	telapreviiri AUC ↓ 35%	Darunavir Sandoz koos väikeses
750 mg iga 8 tunni järel	telapreviiri CMIN ↓ 32%	annuses ritonaviiriga ja telapreviiri
	telapreviiri CMAX ↓ 36%	samaaegne manustamine ei ole
	darunaviiri AUC12 ↓ 40%	soovitatav.
	darunaviiri CMIN ↓ 42%
	darunaviiri CMAX ↓ 40%
Botsepreviir	botsepreviiri AUC ↓ 32%	Darunavir Sandoz'e ja sellega koos
800 mg kolm korda	botsepreviiri CMIN ↓ 35%	manustatava väikeses annuses
ööpäevas	botsepreviiri CMAX ↓ 25%	ritonaviiri ja botsebreviiri samaaegne
	darunaviiri AUC ↓ 44%	manustamine ei ole soovitatav.
	darunaviiri CMIN ↓ 59%
	darunaviiri CMAX ↓ 36%
Simepreviir	simepreviiri AUC ↑ 159%	DarunavirSandoz'ejasellegakoos
	simepreviiri CMIN ↑ 358%	manustatavaväikesesannuses
	simepreviiri CMAX ↑ 79%	ritonaviirijasimepreviirisamaaegne
	darunaviiri AUC ↑ 18%	manustamineeiolesoovitatav.
	darunaviiri CMIN ↑ 31%
	darunaviiri CMAX ]
	Selleskoostoimeteuuringusoli
	simepreviiriannuskoos
	darunaviiri/ritonaviirigamanustamisel
	50mgvõrreldes150mgainult
	simperiviiriravirühmas.
TAIMSED RAVIMID
Naistepunaürt	Eioleuuritud.Naistepunaürtvähendab	DarunavirSandoz’tkoosmanustatuna
Hypericum perforatum	eeldatavastidarunaviirijaritonaviiri	väikesesannusesritonaviirigaeitohi
	plasmakontsentratsioone.	kasutadasamaaegseltnaistepunaürti
	(CYP450induktsioon)	(Hypericum perforatum)sisaldavate
		preparaatidega(vtlõik4.3).Kui
		patsientjubavõtabnaistepunaürti,
		tulebsellekasutaminelõpetadaja
		võimaluselkontrollidaviirusetaset.
		Darunaviiriekspositsioon(ningka
		ritonaviiriekspositsioon)võib
		naistepunaürdikasutamise
		lõpetamiselsuureneda.Indutseeriv
		toimevõibpüsidakunivähemalt2
		nädalatpärastnaistepunaürdi
		kasutamiselõpetamist.
HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID
Lovastatiin	Eioleuuritud.Lovastatiinija	Lovastatiinivõisimvastatiini
Simvastatiin	simvastatiinisisaldusplasmassuureneb	suurenenudsisaldusplasmasvõib
	eeldatavastimärgatavalt,kuineid	põhjustadamüopaatiat,sealhulgas
	manustataksekoosdarunaviirija	rabdomüolüüsi.DarunavirSandoz'e
	väikeseannuseritonaviiriga.(CYP3A	koosmanustatunaväikesesannuses
	inhibeerimine)	ritonaviirigakasutaminekoos
		lovastatiinivõisimvastatiinigaon
		seetõttuvastunäidustatud(vtlõik
		4.3).
Atorvastatiin	atorvastatiini3...4-kordneAUC↑	Kuisoovitakseatorvastatiini

10mgüks kordööpäevas	MINatorvastatiini≈5,5...10-kordneC↑		manustadakoosDarunavir
	MAXatorvastatiini≈2-kordneC↑		Sandoz’egakoosmanustatuna
	#darunaviir		väikesesannusesritonaviiriga,on
			soovitatavalustadaatorvastatiini
			annusega10mgüks kordööpäevas.
			Atorvastatiiniannustvõibvastavalt
			kliiniliseleravivastuselejärk-järgult
			suurendada.
Pravastatiin	pravastatiiniAUC↑81%		Kuionvajalikpravastatiinija
40mgüksikannus	pravastatiiniCMIN ND		DarunavirSandoz'eningkoossellega
	pravastatiiniCMAX ↑63%		manustatavaväikesesannuses
	¶piiratudarvulisikuteltäheldatikuni		ritonaviirimanustamine,on
	viiekordsetsuurenemist		soovitatavalustadaväikseimast
			võimalikustpravastatiiniannusest
			ningtiitridasedakunisoovitud
			kliiniliseefektisaavutamiseni,
			jälgidessamalajalohutust.
Rosuvastatiin	rosuvastatiiniAUC↑48%║		Kuionvajalikrosuvastatiinija
10mgüks kordööpäevas	rosuvastatiiniCMAX ↑144%║		DarunavirSandoz'eningkoossellega
	║ avaldatud andmete põhjal		manustatavaväikesesannuses
			ritonaviirimanustamine,on
			soovitatavalustadaväikseimast
			võimalikustpravastatiiniannusest
			ningtiitridasedakunisoovitud
			kliiniliseefektisaavutamiseni,
			jälgidessamalajalohutust.
-RETSEPTORIH ANTAGONISTID
Ranitidiin	#darunaviiriAUC↔		DarunavirSandoz'tkoosmanustatuna
150mgkakskorda	#darunaviiriCMAX	↔	väikesesannusesritonaviirigavõib
ööpäevas	#darunaviiriCMAX	↔	-retseptoritemanustadakoosH
	#darunaviiriCMAX	↔	antagonistidegailmaannust
			kohandamata.
IMMUNOSUPRESSANDID
Tsüklosporiin	Eioleuuritud.Manustamiselkoos		Koosmanustamiselpeabjälgima
Siroliimus	DarunavirSandoz’ejaväikesesannuses		immunosupressiivseaine
Takroliimus	ritonaviirigasuurenebnende		kontsentratsiooniplasmas.
	immuunsupressantideekspositsioon.
	(CYP3Ainhibeerimine)		SamaaegneeveroliimusejaDarunavir
Everoliimus			SamaaegneeveroliimusejaDarunavir
			Sandoz'e koosmanustatunaväikeses
			annusesritonaviirigakasutamineei
			olesoovitatav.
INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID
Salmeterool	Eioleuuritud.Salmeteroolisamaaegne		Salmeteroolikasutaminekoos
	kasutaminekoosdarunaviirijaväikeses		DarunavirSandoz'ejaväikeses
	annusesritonaviirigavõibsuurendada		annusesritonaviirigaeiole
	salmeteroolisisaldustplasmas.		soovitatav.Kombinatsioonvõib
			suurendadariskisalmeterooli
			kardiovaskulaarsetekõrvaltoimete
			tekkeks,shQT-intervallipikenemine,
			südamepekslemineja
			siinustahhükardia.
NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI
Metadoon	R(-) metadooniAUC↓16%		DarunavirSandoz’e/ritonaviiriga
individuaalneannus	R(-) metadooniCMIN ↓15%		koosmanustamisealustamiseleiole
vahemikus55...150mg	R(-) metadooniCMAX ↓24%		vajametadooniannustkohandada.

ükskordööpäevas		Siiskivõibritonaviiriainevahetuse
		induktsioonitõttupikemaajalisel
		samaaegselkasutamiselollavajalik
		metadoonisuuremannus.Seetõttuon
		soovitatavkliinilinejälgimine,kuna
		mõnedelpatsientidelvõibosutuda
		vajalikukssäilitusravikohandamine.
Buprenorfiin/naloksoon	buprenorfiiniAUC↓11%	Norbuprenorfiinifarmakokineetiliste
8/2mg...16/4mgükskord	buprenorfiiniCMIN ↔	parameetritesuurenemisekliiniline
ööpäevas	buprenorfiiniCMAX ↓8%	tähtsuseioletõestatud.Buprenorfiini
	norbuprenorfiiniAUC↑46%	annusekohandamineeipruugiolla
	norbuprenorfiiniCMIN ↑71%	vajalik,kuimanustataksekoos
	norbuprenorfiiniCMAX ↑36%	DarunavirSandoz'e/ritonaviiriga,
	naloksooniAUC↔	kuidsoovitatavonhoolikaskliiniline
	naloksooniCMIN ND	jälgimineopiaaditoksilisusenähtude
	naloksooniCMAX ↔	suhtes.
ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID
Etünüülöstradiool	etünüülöstradiooliAUC↓44%	Östrogeenipõhistekontratseptiivide
Noretindroon	etünüülöstradiooliCMIN ↓62%	manustamiselkoosDarunavir
35mikrogrammi/1mgüks	etünüülöstradiooliCMAX ↓32%	Sandoz’ejaväikesesannuses
kordööpäevas	noretindrooniAUC↓14%	ritonaviirigaonsoovitatavkasutada
	noretindrooniCMIN ↓30%	alternatiivseidvõitäiendavaid
	noretindrooniCMAX ↔	rasestumisvastaseidmeetmeid.
		Patsiente,keskasutavadöstrogeene
		hormoonasendusravieesmärgil,tuleb
		kliiniliseltjälgidaöstrogeendefitsiidi
		nähtudesuhtes.
FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID
Erektsioonihäireteraviks	Koostoimeteuuringus#täheldati	AvanafiilikombinatsioonDarunavir
Avanafiil	sildenafiilivõrreldavatsüsteemset	Sandoz'ejasamaaegseltmanustatava
Sildenafiil	sildenafiilivõrreldavatsüsteemset	väikesesannusesritonaviirigaon
Sildenafiil	ekspositsiooni100mgsildenafiili	väikesesannusesritonaviirigaon
Tadalafiil	ekspositsiooni100mgsildenafiili	vastunäidustatud(vtlõik4.3).
Tadalafiil	ühekordselmanustamiseleraldija	vastunäidustatud(vtlõik4.3).
Vardenafiil	ühekordselmanustamiseleraldija	Erektsioonihäiretepuhulpeabolema
Vardenafiil	25mgsildenafiiliühekordsel	Erektsioonihäiretepuhulpeabolema
	25mgsildenafiiliühekordsel	ettevaatlik,kuiPDE-5inhibiitoreid
	manustamiselkoosDarunavirSandoz'e	ettevaatlik,kuiPDE-5inhibiitoreid
	javäikesesannusesritonaviiriga.	manustataksesamaaegseltkoos
	javäikesesannusesritonaviiriga.	DarunavirSandoz'ejakoossellega
		DarunavirSandoz'ejakoossellega
		manustatavaväikesesannuses
		ritonaviiriga.Kuionnäidustatud
		DarunavirSandoz'ejaväikeses
		annusesritonaviirisamaaegne
		manustaminekoossildenafiili,
		vardenafiilivõitadalafiiliga,on
		soovitatavsildenafiiliühekordne
		annus,miseiületa25mg48tunni
		jooksul,vardenafiiliühekordne
		annus,miseiületa2,5mg 72tunni
		jooksulvõitadalafiiliühekordne
		annus,miseiületa10mg72tunni
		jooksul.
Pulmonaalsearteriaalse	Eioleuuritud.Pulmonaalsearteriaalse	Sildenafiiliohututjaefektiivset
hüpertensiooniraviks	hüpertensiooniravipuhulvõib	annustmanustamisekskoos
Sildenafiil	sildenafiilivõitadalafiilisamaaegne	DarunavirSandoz’ejaväikeses
Tadalafiil	manustaminekoosdarunaviirija	annusesritonaviirigaeiole
	väikesesannusesritonaviiriga	pulmonaalsearteriaalse
	suurendadasildenafiilivõitadalafiili	hüpertensiooniravipuhulkindlaks
	kontsentratsiooniplasmas.	tehtud.Esinebsuuremvõimalus
		sildenafiilikõrvaltoimete(sh

			nägemishäirete,hüpotensiooni,
			pikenenuderektsioonijaminestuse)
			tekkeks.Seetõttuonsildenafiili
			samaaegnemanustaminekoos
			DarunavirSandoz’ejaväikeses
			annusesritonaviirigapulmonaalse
			arteriaalsehüpertensiooniravipuhul
			vastunäidustatud(vtlõik4.3).
			Pulmonaalsearteriaalse
			hüpertensiooniravipuhuleiole
			soovitatavmanustadatadalafiili
			samaaegseltDarunavirSandoz’eja
			väikesesannusesritonaviiriga.
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Omeprasool	#darunaviiriAUC↔		DarunavirSandoz'tkoosmanustatuna
20mgüks kordööpäevas	#	darunaviiriCMIN ↔	väikesesannusesritonaviirigavõib
		darunaviiriCMIN ↔	manustadakoosprootonpumba
	#darunaviiriCMAX ↔		inhibiitoritegailmaannust
			kohandamata.
RAHUSTID/UINUTID
Buspiroon	Eioleuuritud.Rahustid/uinutid		DarunavirSandoz'e manustamisel
Kloorasepaat	metaboliseeritakseulatuslikultCYP3A		koosnenderahustite/uinutitegaon
Diasepaam	poolt.ManustaminekoosDarunavir		soovitatavkliinilinejälgiminening
Estasolaam	Sandoz'eg/ritonaviirigavõibpõhjustada		kaaludatulebrahustite/uinutite
Flurasepaam	nenderavimitekontsentratsiooniolulist		väikesemaannusekasutamist.
Triasolaam	suurenemist.		DarunavirSandoz'ekoosväikeses
Zolpideem			annusesritonaviirigajatriasolaami
			samaaegnemanustamineon
			vastunäidustatud.
Midasolaam	PõhinedesteisteCYP3Ainhibiitorite		DarunavirSandozkoosväikeses
	andmeteleeeldatakse,etmidasolaami		annusesritonaviirigaon
	plasmakontsentratsioontõuseboluliselt		vastunäidustatudkoossuukaudselt
	midasolaamisuukaudselmanustamisel		manustatavamidasolaamiga(vtlõik
	koosDarunavirSandoz'ejaväikeses		4.3);samaspeabrakendama
	annusesritonaviiriga.		ettevaatustDarunavirSandoz'eja
			väikesesannusesritonaviiri
			manustamiselkoosparenteraalse
	Midasolaamiparenteraalne		midasolaamiga.
	Midasolaamiparenteraalne
	manustaminekoosDarunavirSandoz’e		DarunavirSandoz'eJaväikeseannuse
	javäikeseannuseritonaviirigavõib		ritonaviirimanustaminekoos
	põhjustadasellebensodiasepiini		parenteraalsemidasolaamigapeab
	kontsentratsiooniolulistsuurenemist.		toimumaintensiivraviosakonnasvõi
	Andmedparenteraalsemidasolaami		sarnastestingimustes,mistagab
	samaaegsekasutamisekohtakoosteiste		hoolikakliinilisejälgimiseja
	proteaasiinhibiitoritegaviitavad		asjakohasemeditsiiniliseabi
	võimalikule3...4-kordselemidasolaami		hingamisdepressioonija/või
	plasmatasemetõusule.		pikaajalisesedatsioonikorral.Tuleb
			kaaludamidasolaamiannuse
			kohandamist,eritijuhul,kui
			manustatakserohkem kuiüks
			midasolaamiannus.

† DarunavirSandoz'eja100mgritonaviiriefektiivsustjaohutustsamaaegselkasutamiselteiste

HIVPI-ga(nt(fos)amprenaviir,nelfinaviirjatipranaviir)eioleHIV-patsientidelkindlakstehtud.

Vastavaltpraegusteleravijuhenditeleeiolekaksikraviproteaasiinhibiitoritegaüldiseltsoovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

KuiretroviirusvastaseidravimeidotsustataksekasutadaHIV-infektsiooniraviksrasedatelning seejärelHIVvertikaalseülekanderiskivähendamiseksvastsündinule,tulebüldreeglinaarvesse võttaniiloomkatsetestsaadudandmeidkuikarasedategasaadudkliinilistkogemust.

Darunaviirikasutamisekohtarasedateltoimestraseduseleeiolepiisavatejahästikontrollitud uuringuteandmeid.Loomkatsedeiolenäidanudotsestkahjulikkutoimetrasedusele,embrüo/loote arengule,sünnitamiselejapostnataalselearengule(vtlõik5.3).

DarunavirSandoz'tkoosväikesesannusesritonaviirigatohibraseduseajalkasutadaainult juhul,kuipotentsiaalnekasuületabvõimalikudriskid.

Imetamine

Eioleteada,kasdarunaviireritubrinnapiima.Rottidegaläbiviiduduuringudnäitasiddarunaviiri eritumistloomadepiimaningkõrgeteskontsentratsioonides(1000mg/kg/ööpäevas)katoksilisust. VõimalikuHIV-nakkuseülekandumisejakõrvaltoimetetekkeohutõtturinnagatoidetavatelimikutel, tulebnaisijuhendada,etnadeitoidaksmingiltingimuselDarunavirSandoz-raviajallastrinnaga.

Fertiilsus

Puuduvadandmeddarunaviirimõjustviljakuseleinimestel.Rottideleiavaldanuddarunaviirravi mõjupaaritumiselevõiviljakusele(vtlõik5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviirijaritonaviirikombinatsiooneimõjutavõimõjutabebaoluliseltautojuhtimisejamasinate käsitsemisevõimet.SamasonmõnedelDarunavirSandoz’tjaväikestannustritonaviirisisaldavaid raviskeemesaavatelpatsientideltäheldatudpearinglustningsedatulebsilmaspidada,kuihinnatakse patsiendiautojuhtimisevõimasinategatöötamisevõimet(vtlõik4.8)

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte

Kliinilisearendusprogrammi(n=2613ravisaanudisikut,kellelalustatiDarunavir Sandoz’ega/ritonaviirigaraviannuses600/100mg kakskordaööpäevas)jooksulesines51,3% uuritavatestvähemaltükskõrvaltoime.Üldinekeskmineravikestusuuritavateloli95,3nädalat. Kõigesagedamatekskliinilistesuuringutesjaspontaanseteteadetenateatatudkõrvaltoimeteksolid kõhulahtisus,iiveldus,lööve,peavalujaoksendamine.Kõigesagedamadtõsisedkõrvaltoimedolid ägeneerupuudulikkus,müokardiinfarkt,immunoloogilinerekonstitutsioonipõletikulinesündroom, trombotsütopeenia,osteonekroos,kõhulahtisus,hepatiitjapüreksia.

96.uuringunädalaltehtudanalüüsidesolidohutusprofiilidsarnasedniidarunaviiri/ritonaviiri800/100 mgükskordööpäevasmanustamiselvaremravimittesaanuduuritavatejaokskuika darunaviiri/ritonaviiri600/100mgkakskordaööpäevasmanustamiselvaremravisaanuduuritavate jaoks,väljaarvatudiivelduseosas,midaesinessagedaminivaremravi mittesaanudisikutel.Seeoli kergeintensiivsusegaiiveldus.192.uuringunädalaltehtudanalüüsideseitäheldatudmingeiduusi ohutusalaseidleidevaremravimittesaanudisikutel,kelleravikuurikeskmisekskestuseksoli162,5 nädalat,millejooksulnadsaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevas.

Kõrvaltoimeteloetelutabelina

Kõrvaltoimedonesitatudorgansüsteemiklassijaesinemissagedusekategooriajärgi. Kõrvaltoimedonigasesinemissagedusekategooriastoodudtõsidusevähenemisejärjekorras. Esinemissagedusekategooriadonmääratletudjärgnevalt:vägasage(≥1/10),sage(≥1/100kuni <1/10),aeg-ajalt(≥1/1000kuni<1/100),harv(≥1/10000kuni<1/1000)jateadmata (esinemissagedusteisaahinnataolemasolevateandmetealusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemide klass	Kõrvaltoime
Esinemissagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid
aeg-ajalt	herpes simplex
Vere ja lümfisüsteemi häired
aeg-ajalt	trombotsütopeenia,neutropeenia,aneemia,
	leukopeenia
harv	suurenenudeosinofiilidearv
Immuunsüsteemi häired
aeg-ajalt	immunoloogilinerekonstitutsioonipõletikuline
	sündroom,ülitundlikkus(ravimisuhtes)
Endokriinsüsteemi häired
aeg-ajalt	hüpotüreoidism,kilpnääretstimuleerivahormooni
	tasemesuurenemineveres
Ainevahetus- ja toitumishäired
sage	diabetes mellitus,hüpertriglütserideemia,
	hüperkolesteroleemia,hüperlipideemia
aeg-ajalt	podagra,anoreksia,söögiisuvähenemine,
	kehakaaluvähenemine,kehakaalusuurenemine,
	hüperglükeemia,insuliinresistentsus,kõrge
	tihedusegalipoproteiinitasemevähenemine,
	söögiisusuurenemine,polüdipsia,
	laktaatdehüdrogenaasitasemesuurenemineveres
Psühhiaatrilised häired
sage	unetus
aeg-ajalt	depressioon,desorientatsioon,rahutus,
	unehäired,ebanormaalsedunenäod,
	õudusunenäod,libiidovähenemine
harv	segasusseisund,meeleolumuutused,rahutus
Närvisüsteemi häired
sage	peavalu,perifeerneneuropaatia,pearinglus
aeg-ajalt	letargia,paresteesia,hüpoesteesia,düsgeusia,
	tähelepanuhäire,mälukahjustus,somnolentsus
harv	sünkoop,konvulsioon,ageusia,unefaasi
	rütmihäired
Silma kahjustused
aeg-ajalt	konjunktiivihüpereemia,kuivsilmsus
harv	nägemishäired
Kõrva ja labürindi kahjustused
aeg-ajalt	peapööritus
Südame häired
aeg-ajalt	müokardiinfarkt,stenokardia,QT-intervalli
	pikenemine,tahhükardia
	ägemüokardiinfarkt,siinusbradükardia,
	palpitatsioonid

harv

Vaskulaarsed häired

aeg-ajalt	hüpertensioon,punetus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
aeg-ajalt	düspnoe,köha,epistaksis,kurguärritus
harv	rinorröa
Seedetrakti häired
vägasage	kõhulahtisus
sage	oksendamine,iiveldus,kõhuvalu,amülaasitaseme
	suurenemineveres,düspepsia,pingetunnekõhus,
	kõhupuhitus
aeg-ajalt	pankreatiit,gastriit,gastro-ösofageaalnerefluks,
	aftoosnestomatiit,öökimine,suukuivus,
	ebamugavustunnekõhus,kõhukinnisus,lipaaside
	sisaldusesuurenemine,röhatused,oraalne
	düsesteesia
harv	stomatiit,hematemees,keiliit,huultekuivus,
	keelekatt
Maksa ja sapiteede häired
sage	alaniin-aminotransferaasiaktiivsusetõus
aeg-ajalt	hepatiit,tsütolüütilinehepatiit,maksasteatoos,
	hepatomegaalia,transaminaasideaktiivsusetõus,
	aspartaat-aminotransferaasiaktiivsusetõus,
	bilirubiinisisaldusesuurenemineveres,aluselise
	fosfataasisisaldusesuurenemineveres,gamma-
	glutamüültransferaasiaktiivsusetõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
sage	lööve	(sh	makulaarne,	makulopapulaarne,
	papulaarne, erütematoosne ja sügelev lööve),
	sügelus
aeg-ajalt	angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,
	urtikaaria, ekseem, erüteem, hüperhüdroos, öine
	higistamine, alopeetsia, akne, nahakuivus, küünte
	pigmenteerumine
harv	DRESS,		Stevensi-Johnsoni		sündroom,
	multiformne		erüteem, dermatiit,		seborroiline
	dermatiit,nahalesioon,kserodermia
teadmata	toksilineepidermaalnenekrolüüs,äge
	generaliseerunudeksantematoosnepustuloos
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
aeg-ajalt	müalgia,osteonekroos,lihasspasmid,lihasnõrkus,
	artralgia,valujäsemetes,osteoporoos,
	kreatiinfosfokinaasisisaldusesuurenemineveres
harv	skeletilihastejäikus,artriit,liigestejäikus
Neerude ja kuseteede häired
aeg-ajalt	ägeneerupuudulikkus,neerupuudulikkus,

	neerukivitõbi,kreatiniinisisaldusesuurenemine
	veres,proteinuuria,bilirubinuuria,düsuuria,
	noktuuria,pollakisuuria
harv	kreatiniinikliirensivähenemine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
aeg-ajalt	erektsioonihäired,günekomastia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
sage	asteenia,väsimus
aeg-ajalt	püreksia,valurinnus,perifeerneturse,haiglane
	olek,kuumatunne,ärritatavus,valu
harv	külmavärinad,ebanormaalnetunne,kseroos

Valitudkõrvaltoimetekirjeldus

Lööve

Kliinilistesuuringutesolilööveenamastikergekunimõõdukas,esinedessageliesimesenelja ravinädalajooksuljalahenedesravijätkumisel.Raskenahareaktsioonijuhtudekohtavthoiatust lõigus4.4.

Raltegraviirikliinilisearendusprogrammikäigustäheldatikliinilistesuuringutesvaremravisaanud patsientidelvaatamatapõhjuslikuleseoselelöövetsagedaminidarunaviiri+raltegraviirisisaldavate raviskeemidekorralvõrreldesnendega,missisaldasidainultdarunaviiriilmaraltegraviiritavõi ainultraltegraviiriilmadarunaviirita.Uurijatehinnangulesinesidravimisttingitudlööbedsarnase sagedusega.Ekspositsioonilekohandatud(igasugusepõhjusega)lööbeesinemissagedusoli vastavalt10,9,4,2ja3,8iga100patsiendiaasta(PA)kohta;ravimigaseotudlööbekorralolisee vastavalt2,4,1,1ja2,3iga100PAkohta.Kliinilistesuuringutestäheldatudlööbedolid raskusastmeltkergedkunimõõdukadjaneedeipõhjustanudravikatkestamist(vtlõik4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastaseraviajalvõibtekkidakehakaaluningverelipiidide-jaglükoosisisalduse suurenemine(vtlõik4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasiinhibiitoritekasutamiselonkirjeldatudkreatiinfosfokinaasiaktiivsusesuurenemist, müalgiat,müosiitijaharvarabdomüolüüsi,eritikuineidkombineeritakseNRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoimeesinemissageduspoleteada(vtlõik4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

RaskeimmuunpuudulikkusegaHIV-infektsioonigapatsientidelvõibkombineeritud retroviirusvastaseravi(CART)alustamiseajaltekkidapõletikulinereaktsioon asümptomaatilistelevõiresiduaalseteleoportunistlikeleinfektsioonidele.Ontäheldatudka autoimmuunhäireid(ntGravesitõbe);kuidaegnendehäireteavaldumisenionvarieeruvning needjuhudvõivadilmnedamitmeidkuidhiljempärastravialustamist(vtlõik4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

Teatatudonspontaansestverejooksustproteaasiinhibiitoreidkasutavatehemofiiliat põdevatepatsientidepuhul(vtlõik4.4).

Lapsed

Ohutusehindaminelastelpõhinebkolme IIfaasiuuringu48-nädalaselohutuseandmeteanalüüsil.

Hinnatijärgmisilasterühmi(vtlõik(5.1):

•80RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses6kuni17aastatjakehakaaluga vähemalt20kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikesesannusesritonaviirigakakskorda päevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastasteravimitega.

•21RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses3kuni<6aastatjakehakaaluga 10...<20kg(16osalejatkehakaaluga15...<20kg),kessaiddarunaviirisuukaudset suspensioonikoosväikesesannusesritonaviirigakakskordapäevaskombinatsioonisteiste retroviirusvastasteravimitega.

•12RVR-ivarem mittesaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses12kuni17aastatja kehakaalugavähemalt40kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikesesannuses ritonaviirigaükskordpäevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastasteainetega(vtlõik 5.1).

Üldiseltoliohutusprofiilneillastelsarnanetäiskasvanutepopulatsioonistäheldatuga.

Teisedpatsientideerirühmad

B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid

Darunaviirikoosritonaviiriga(600/100mgkakskordaööpäevas)kasutanud1968eelnevaltravitud patsiendihulgasoliC-või B-hepatiitinakatunuid236.Hepatiitinakatunudpatsientidepuhulolimaksa transaminaasidetõusravikäigustõenäolisemkuineil,keseipõdenudkroonilistviirushepatiiti(vtlõik 4.4).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimi võimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist. Seevõimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitada kõigistvõimalikestkõrvaltoimetestwww.ravimiamet.eekaudu.

.Üleannustamine

Darunaviiri,koosväikesesannusesritonaviiriga,ägedaüleannustamisekohtainimestelon andmedpiiratud.Tervetelevabatahtlikeleonmanustatudühekordseidkuni3200mgdarunaviiri suukaudselahuseannuseideraldijakuni1600mgdarunaviiriannuseidtablettidekujul kombinatsioonisritonaviirigailma,etoleksilmnenudebasoodsaidtoimeid.

DarunavirSandoz'eüleannustamiselpuhukspuudubspetsiifilineantidoot.DarunavirSandoz'e üleannustamiseravihõlmabüldisitoetavaidmeetmeid,sealhulgaselulistenäitajatejapatsiendi kliiniliseseisundijälgimist.Imendumatatoimeaineeemaldamiseksvõibvajaduselesilekutsuda oksendamise.

Imendumatatoimeainetaitaborganismisteemaldadakaaktiveeritudsöemanustamine.Kuna darunaviirseondubulatuslikultplasmavalkudega,eioledialüüsistsuuretõenäosusegaabi toimeaineorganismisteemaldamisel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:viirusvastasedainedsüsteemseks kasutamiseks,proteaasiinhibiitorid,

ATC-kood:J05AE10.

Toimemehhanism

DarunaviironHIV-1proteaasidimerisatsioonijakatalüütiliseaktiivsuseinhibiitor(KD 4,5x10-12M). DarunaviirinhibeeribselektiivseltHIVpooltkodeeritudGag-Polpolüproteiinidelõhustumistviirusega infitseeritudrakkudes,hoidesseeläbiäraküpseteinfektsioosseteviiruspartiklitemoodustumise.

Viirusvastanetoimein vitro

DarunaviirnäitabHIV-1laboratoorsetejakliiniliseltisoleeritudtüvedeningHIV-2 laboratoorsetetüvedevastasttoimetakuutseltinfitseeritudT-rakuliinides,inimeseperifeerse veremononukleaarsetesrakkudesjainimesemonotsüütides/makrofaagides;keskmisedEC50 väärtusedjäävadvahemikku1,2...8,5nM(0,7...5,0ng/ml).Darunaviirilonin vitro viirusvastanetoimepaljudeHIV-1grupiM(A,B,C,D,E,F,G)jagrupiOprimaarsete isolaatidesuhtes;EC50 väärtusedjäävadvahemikku<0,1...4,3nM.
NeedEC50 väärtusedontunduvaltväiksemad50%tsellulaarsetoksilisusekontsentratsioonist vahemikus87µMkuni>100µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentseviirusein vitro selektsioonmetsiktüüpiHIV-1-stolipikaajaline(>3 aastat).Selekteerunudviirusedeiolnudvõimelisedpaljunemadarunaviiri400nMületavate kontsentratsioonidejuures.

Nendestingimustesselekteerunudjadarunaviirisuhtesvähenenudtundlikkusega(vahemik:23...50 korda)viirustepuhulesinesproteaasigeenis2...4aminohappeasendust.Valikuuringuseisaatekkivate viirustevähenenudtundlikkustdarunaviirisuhtesselgitadanendeproteaasimutatsioonidetekkimisega.

RVR-ivaremsaanudpatsientidekliinilisteuuringuteandmed(uuringuTITAN jaPOWER 1,2ja3ning DUET 1ja2uuringutekoondanalüüs)näitas,etviroloogilineravivastusvähenesdarunaviiri manustamiselkoosväikesesannusesritonaviiriga,kuiravieelseltesines3võienamRAM-i(V11I, V32I,L33F,I47V, I50V,I54LvõiM,T74P,L76V,I84VjaL89V)võikuineedmutatsioonid kujunesidravijooksul.

RavieelsedarunaviiriEC50 suurenevatmuutustkordades(FC)seostativiroloogilisevastuse vähenemisega.Alumisejaülemisekliinilisepiirväärtusenamääratleti10ja40.Isolaadid ravieelseFCväärtusega≤10ontundlikud;isolaadidFCväärtusega>10kuni40onvähenenud tundlikkusega;isolaadidFCväärtusega>40onresistentsed(vt“Kliinilisedtulemused“).

Viirused,misisoleeritipatsientidelt,kelleldarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas raviskeemitulemuseksolitagasilööginaviroloogilineebaõnnestumine,jamisolidravieelselt tundlikudtipranaviirisuhtes,jäidenamikeljuhtudeltipranaviirisuhtestundlikuks kapärastravi.

ResistentseHI-viirusekujunemiseväikseimatkiirusttäheldativaremRVR-i mittesaanud patsientidel,kedaravitiesmakordseltdarunaviirijamuuRVRkombinatsiooniga.

AllolevastabelisonnäidatudmutatsioonideareneminejatundlikkusekaduPI-desuhtes viroloogiliseebaõnnestumisepuhultulemusnäitajakorraluuringutesARTEMIS,ODIN ja

TITAN.

	ARTEMIS	ODIN		TITAN

	darunaviiri/	darunaviiri/	darunaviiri/	darunaviiri/
	ritonaviiri	ritonaviiri	ritonaviiri	ritonaviiri
	800/100mgüks	800/100mgüks	600/100mgkaks	600/100mgkaks
	kordööpäevas	kordööpäevas	kordaööpäevas	kordaööpäevas
	N=343	N=294	N=296	N=298
Viroloogiliste	55(16,0%)	65(22,1%)	54(18,2%)	31(10,4%)
ebaõnnestumiste
koguarvA,n(%)	39(11,4%)	11(3,7%)	11(3,7%)	16(5,4%)
Tagasilöögina	16(4,7%)	54(18,4%)	43(14,5%)	15(5,0%)
Varasema
supressioonitaisikud
Viroloogiliseebaõnnestumisegaisikutearvjapaardunudravieelsed/tulemusnäitajagenotüübid,
tekkinudmutatsioonidB tulemusnäitajana,n/N
Primaarsed(peamised)	0/43	1/60	0/42	6/28
PI mutatsioonid

PIRAM-id	4/43	7/60	4/42	10/28
	4/43	7/60	4/42	10/28
Viroloogiliseebaõnnestumisegaisikutearvjapaardunudravieelsed/tulemusnäitajafenotüübid,mis
näitasidtundlikkusekaduPI-desuhtestulemusnäitajana,võrreldesravieelsega,n/N
PI
darunaviir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenaviir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanaviir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinaviir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinaviir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakvinaviir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranaviir	0/39	0/58	0/41	1/25

A	TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN
(HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml)

BIAS-USA loetelud

Ristuvresistentsus

DarunaviiriFColiväiksem kui1090%-lkliinilistestisolaatidest(n=3309),misonresistentsed amprenaviiri,atasanaviiri,indinaviiri,lopinaviiri,nelfinaviiri,ritonaviiri,sakvinaviirija/või tipranaviirisuhtes,misnäitab,etenamikePIdesuhtesresistentsedviirusedonjätkuvalttundlikud darunaviirisuhtes.

ARTEMIS-uuringusilmnenudviroloogilisteebaõnnestumistepuhuleitäheldatudühtegi ristresistentsusejuhtuteisteproteaasiinhibiitoritega.

Kliinilisedtulemused Täiskasvanud

KliinilisteuuringutetulemusedRVR-ivarem mittesaanudtäiskasvanudpatsientidekohtaleiate darunaviiri400mgja800mgtablettidevõi100mg/mlsuukaudsesuspensiooniravimiomaduste kokkuvõttest.

Darunaviiri 600 mg (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel

Darunaviirijakoossellegamanustatavaritonaviiri(600/100mg kaks kordapäevas)efektiivsuse tulemusedvaremRVR-isaanudpatsientidelpõhinevadIII faasikliiniliseuuringuTITAN (varemRVR- isaanudpatsiendid,kedaeiolevaremlopinaviirigaravitud)96nädalaanalüüsil,IIIfaasiuuringu ODIN (varemRVR-isaanudpatsiendid,kellelpuudusidDRV-RAM-id)48nädalaanalüüsilningIIb faasikliinilisteuuringutePOWER 1ja2(varemRVR-isaanudpatsiendid,kellelontugevresistentsus proteaasiinhibiitoritesuhtes)96nädalaandmeteanalüüsil.

TITAN onrandomiseeritudkontrollitudavatudIII faasikliinilineuuring,kusvõrreldakse darunaviirikoossamaaegseltmanustatavaritonaviiriga(600/100mg kaks kordapäevas)vs lopinaviir/ritonaviir(400/100mgkakskordapäevas)HIV-1infektsioonigavaremRVR-isaanud täiskasvanudpatsientidel,kedavaremeiolelopinaviirigaravitud.Mõlemasrühmaskasutati optimeeritudfoonravi(optimised background regimen,OBR),missisaldasvähemaltkahte retroviirusvastastpreparaati(NRTIdkoosNNRTIdegavõiilma).

AlljärgnevastabelisontooduduuringuTITAN 48nädalaanalüüsiefektiivsuseandmed.

TITAN

Tulemusnäitajad	darunaviir/ritonaviir	Lopinaviir/ritonaviir	Ravierinevus
	600/100mgkakskorda	400/100mgkakskorda	(95%erinevuseCI)
	ööpäevas+OBR	ööpäevas+OBR
	N=298	N=297
HIV-1RNA	70,8%(211)	60,3%(179)	10,5%(2,9;18,1)B
<50koopiat/mlA

CD4+	rakkude
arvu	keskmine
muutus
algväärtusest (x
10/l)C

AArvestuslikväärtusvastavaltTLOVRalgoritmile

BRavivastuse%erinevusenormaalselähendamisepõhjal

CNC=F

48.nädalaldemonstreeritiniiITTkuiOPpopulatsiooniseelnevaltdefineeritud12%samaväärsuse määrajuuresdarunaviiriga/ritonaviirigateostatavaraviviroloogilisevastusesamaväärsust (patsientideprotsent,kelleloliplasmaHIV-1RNAtase<400ja<50koopiat/ml). Neidtulemusi kinnitati96.ravinädalaandmeteanalüüsigauuringusTITAN,kus60,4%darunaviiri/ritonaviiriharu patsientidestoliHIV-1RNAtase96.nädalal<50koopiat/mlvõrreldes55,2%lopinaviiri/ritonaviiri harus[erinevus5,2%,95%usaldusvahemik(-2,8...13,1)].

ODIN onIII faasirandomiseeritudavatuduuring,millesvõrreldidarunaviiri/ritonaviiri800/100 mgükskordööpäevasversusdarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevasvarem RVR-isaanudHIV-1infektsioonigapatsientidel,kellelgenotüüpideresistentsuseuuringu skriiningeituvastanuddarunaviiriRAM-e(stV11I,V32I,L33F, I47V,I50V, I54M,I54L,T74P, L76V,I84V,L89V)ningHIV-1RNAskriiningutulemuseksoli>1000koopiat/ml.Efektiivsuse analüüsialusekson48ravinädalat(vtalljärgnevtabel).Mõlemasuuringuharuskasutati optimeeritudfoonraviskeemina(OBR)≥2NRTI-sid.

ODIN

Tulemusnäitajad	darunaviir/ritonaviir		darunaviiri/ritonaviiri		Ravierinevus
	800/100mgüks kord		600/100mgkakskorda		(95%erinevuseCI)
	ööpäevas+OBR		ööpäevas+OBR
	N=294		N=296
HIV-1RNA	72,1%	(212)	70,9%	(210)	B1,2%(-6,1;8,5)
<50koopiat/mlA
RavieelseHIV-1RNA-
ga(koopiat/ml)					4,4%(-3,0;11,9)
<100000	77,6%	(198/255)	73,2%	(194/265)	4,4%(-3,0;11,9)
≥100000	35,9%	(14/39)	51,6%	(16/31)	-15,7%(-39,2;7,7)
RavieelneCD4+
rakkudearv(x10/l)
≥100	75,1%	(184/245)	72,5%	(187/258)	2,6%(-5,1;10,3)
<100	75,1%	(184/245)	72,5%	(187/258)	2,6%(-5,1;10,3)
HIV-1klaadiga	57,1%	(28/49)	60,5%	(23/38)	-3,4%(-24,5;17,8)
TüüpB	70,4%	(126/179)	64,3%	(128/199)	6,1%(-3,4;15,6)
TüüpAE	70,4%	(126/179)	64,3%	(128/199)	6,1%(-3,4;15,6)
TüüpC	90,5%	(38/42)	91,2%	(31/34)	-0,7%(-14,0;12,6)
MuudC	72,7%	(32/44)	78,8%	(26/33)	-6,1%(-2,6;13,7)
	55,2%	(16/29)	83,3%	(25/30)	-28,2%(-51,0; -5,3)
keskmineCD4+					D-5(-25;16)
rakkudearvumuutus
võrreldesravieelsega(x
10/l)E

AArvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile

BRavivastuse % erinevuse tavapärase ühtlustamise põhjal

CKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

DKeskmiste erinevus

EViimane jälgimine toimus pärast arvestust

48.nädalaldefineeritiviroloogilisevastusenapatsientideosakaal,kellelHIV-1RNAtaseplasmasoli

<50koopiat/ml;darunaviiri/ritonaviiri800/100mgükskordööpäevasraviskeemipuhuleiolnud viroloogilinevastusväiksem(eelnevaltdefineeritud12%mittehalvenemisepiirväärtus)kui darunaviiri/ritonaviiri600/100mgannusekakskordaööpäevaspuhul,ühtemoodiniiITTkuiOP populatsioonis.

VaremRVR-isaanudpatsientideraviskeemiDarunavirSandoz't/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevaseitohikasutadapatsientidele,kellelesinebüks(võirohkem)darunaviiri resistentsusegaseotudmutatsioon(DRV-RAM-id)võikuiHIV-1RNAon≥100000 koopiat/mlvõiCD4+rakkudearvon<100rakkux10/l(vtlõigud4.2ka4.4).Piiratudandmed onsaadavalpatsientidekohta,kelleHIV-1klaadeioleB.

POWER 1 jaPOWER 2 onrandomiseeritudkontrollituduuringud,millesvõrreldaksedarunaviiri koossamaaegseltmanustatudritonaviiriga(600/100mg kaks kordaööpäevas)kontrollgrupiga,kus manustatakseuurijapooltvalitudPI(de)raviskeemiHIV-1-infektsioonigapatsientidele,kelleloli eelnevaltviroloogiliseltebaõnnestunudenamkuiüksPI-dsisaldavraviskeem,Mõlemasuuringus kasutatiOBR,missisaldasvähemalt2NRTIdkoosenfuvirtiidiga(ENF)võiilma.

AlljärgnevastabelisontoodudPOWER 1 jaPOWER 2 koondatuduuringute48.nädalaja96.nädala analüüsideefektiivsuseandmed

POWER1jaPOWER2koondandmed

		48.nädal			96.nädal

Tulemusnäitajad	darunaviiri/	Kontroll	Ravierinevus	darunaviiri/	Kontroll	Ravi
	ritonaviiri	n=124		ritonaviiri	n=124	erinevus
	600/100mg			600/100mg
	kaks korda			kaks korda
	ööpäevas			ööpäevas
	n=131			n=131
HIVRNA	45,0%(59)	11,3%	33,7%	38,9%(51)	8,9%	30,1%
<50koopiat/mlA		(14)	(23,4%;		(11)	(20,1;40,0)C
			44,1%)c
CD4+rakkude
arvukeskmine			(57;114)C			(83,9;
muutus						153,4)C
algväärtusest(x
10/l)B

AArvestuslikväärtusvastavaltTLOVRalgoritmile

BViimaneedasikantudväärtus

C95%usaldusintervall

POWER uuringutekäigussaadud96-nädalaseravianalüüsiandmednäitavadretroviiruse vastasttoimetjaimmunoloogilistkasu.

59ravivastusegapatsientideseast,kellelilmnestäielikviirusesupressioon(<50koopiat/ml)48. nädalal,säilis96.nädalaksravivastus47patsiendil(80%ravivastusegauuritavatest48.nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus

Näidati,etravieelnegenotüüpjadarunaviiriFC(muutustundlikkusesvõrreldesreferentsiga)olid viroloogilisetulemuseennustavaksfaktoriks.

Patsientide osakaal (%) ravivastusega (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübileA, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: ravitulemused POWER ja DUET uuringute alusel.

48. nädala tulemusedAHIV-1RNA<50koopiat/mlCD4+rakkudearvukeskminemuutusalgtasemestB

		Ravieelsete mutatsioonide arvA					Ravieelne DRV FCB

	Ravivastus(HIV-1
	RNA<50	Kõik				Kõik
	koopiat/ml24.	vahe-	0...2		≥ 4	vahe-		≥ 10	10...40	> 40
	ravinädalal)	mikud				mikud
	%,n/N
	Kõikpatsiendid	45%	54%	39%	12%	45%		55%	29%	8%
	Kõikpatsiendid	455/1014	359/660	67/172	20/171	455/1014		364/659	59/203	9/118
	Patsiendid,kesei	39%	50%	29%	7%	39%		51%	17%	5%
	olevaremENF	39%	50%	29%	7%	39%		51%	17%	5%
	kasutanudvõiei	290/741	238/477	35/120	10/135	290/741		244/477	25/147	5/94
	kasuta
	esmakordseltC
	Patsiendid,kes	60%	66%	62%	28%	60%		66%	61%	17%
	kasutasidENF	165/273	121/183	32/52	10/36	165/273		120/182	34/56	4/24
	esmakordseltD
A	Mutatsioonide arv	darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I,
V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V)

C	„Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda“, on patsiendid, kes ei olnud
varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda.

BEC50 muutus kordades

D„Patsiendid, kes kasutasid ENF esimest korda”, on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda

Lapsed

KliinilisteuuringutetulemusiRVR-ivarem mittesaanudlastelvanuses12kuni17aastatvtDarunavir Sandoz400mgja800mgtablettidevõiDarunavirSandoz100mg/mlsuukaudsesuspensiooniravimi omadustekokkuvõttest.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6 kuni <18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg

DELPHI onavatudIIfaasiuuring,milleshinnataksedarunaviirijaväikesesannusesritonaviiri farmakokineetikat,ohutust,taluvustjaefektiivsust80-lRVR-ivaremsaanudHIV-1 infektsioonigalastelvanuses6kuni17aastatjakehakaalugavähemalt20kg.Needpatsiendidsaid darunaviiri/ritonaviirikakskordaööpäevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastasteravimitega (vtlõik4.2annustamissoovitusedkehakaalujärgi).ViroloogilinevastusdefineeritiplasmaHIV-1 RNAviiruskoormusevähenemisenavähemalt1,0log10 võrravs algväärtus.

Patsientidel,kellelesinesriskravikatkestamiseksritonaviirisuukaudselahusetalumatusetõttu (ntebameeldivmaitse),oliuuringujooksullubatudüleminnakapsliteravimvormile.44-st ritonaviirisuukaudsetlahustvõtnudpatsiendist27läksüle100mg kapslivormileja kaalupõhisteritonaviiriannusteületamiseleitäheldatudneilmuutusiohutuseosas.

DELPHI

darunaviir/ritonaviir

N=80

47,5%(38)

AArvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile

B	Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul
muutus = 0

VastavaltTLOVRmitteviroloogiliseebaõnnestumisetsenseeritudalgoritmileesines24-l(30,0%) patsiendilviroloogilineebaõnnestumine,neist17-l(21,3%)olitagasilöögifenomenja7-l(8,8%) patsiendilravivastuspuudus

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3 kuni <6 aastat

Darunaviiri/ritonaviirifarmakokineetikat,ohutust,taluvustjaefektiivsustkombinatsioonisteiste

retroviirusvastasteravimitegahinnati21-lRVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalapsel vanuses3kuni<6aastatjakehakaaluga10kuni<20kgavatudII faasikliinilisesuuringus

ARIEL.

Patsiendidsaidravimeidkakskordaööpäevas,annusmääratikehakaalujärgi–patsiendid kehakaaluga10kuni<15kgsaiddarunaviiri/ritonaviiriannuses25/3mg/kgkaks kordaööpäevasja patsiendidkehakaaluga15kuni<20kgsaiddarunaviiri/ritonaviiriannuses375/50mg kaks korda ööpäevas.Lastel(16patsientikehakaaluga15kuni<20kgja5patsientikehakaaluga10kuni<15 kg),kessaidraviksdarunaviiri/ritonaviirikombinatsioonisteisteretroviirusvastasteravimitega, hinnati48.nädalalviroloogilistvastust,misdefineeritipatsientideprotsendina,kellelplasma viiruskoormusoli<50HIV-1RNA koopiat(vtlõik4.2annustamissoovitusedkehakaalujärgi).

	ARIEL
48. nädala tulemused	darunaviir/ritonaviir
	10kg kuni<15kg	15kg kuni<20kg
	N=5	N=16
HIV-1RNA<50	80,0%(4)	81,3%(13)
koopiat/mlA
CD4+rakkude
protsentuaalnemuutus
algväärtusestB
CD4+rakkudearvu
keskmine muutus
algväärtusestB

A	Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile

BNC=F

Andmedefektiivsusekohtalastelkehakaalugaalla15kgonpiiratudjasoovitusiannustamise kohtaandaeisaa.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Kliinilisesuuringushinnatidarunaviiri/ritonaviiri(600/100mgkakskordaööpäevasvõi 800/100mgüks kordööpäevas)kombinatsioonistaustraviga34rasedal(17kummaskirühmas) teisejakolmandatrimestriajalningsünnitusjärgselajal.Mõlemasrühmassäilisviroloogiline vastuskoguuuringuajal.Ülekannetemaltlapseleeitekkinudühelgiimikul,kelleemad(29 uuritavat)saidsünnituseajalretroviirusvastastravi.Võrreldesjubateadaoleva darunaviiri/ritonaviiriohutusprofiiligaHIV-1nakatunudtäiskasvanutel(vtlõigud4.2,4.4ja5.2) eileituduusikliiniliseltolulisiohutusegaseotudtulemusi.

Farmakokineetilised omadused

Darunaviirifarmakokineetilisiomadusi(koosritonaviirigamanustamisel)onhinnatudtervetel täiskasvanudvabatahtlikeljaHIV-1-infektsioonigapatsientidel.HIV-1-infektsioonigapatsientidel olidarunaviiriekspositsioonsuuremkuiterveteluuritavatel.Darunaviirisuuremekspositsioon -happeliseHIV-1-infektsioonigapatsientidelterveteuuritavategavõrreldesvõibollaseletatavalfa glükoproteiini(AAG)suurema kontsentratsioonigaHIV-1-infektsioonigapatsientidel,mille tulemuseksondarunaviirisuuremseondumineplasmaAAG-gajaseeläbisuurem plasmakontsentratsioon.

DarunaviirmetaboliseerubpeamiseltCYP3Akaudu.RitonaviirinhibeeribCYP3A,suurendades seeläbimärkimisväärseltdarunaviiriplasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärastsuukaudsetmanustamistimendubdarunaviirkiiresti.Darunaviirimaksimaalne plasmakontsentratsioonväikesesannusesritonaviirijuuresolekulsaabubtavaliselt2,5...4,0tunni jooksul.

Eraldimanustatuddarunaviiriühekordse600mgannuseabsoluutnesuukaudnebiosaadavusoli ligikaudu37%ningseesuurenesumbes82%-ni,kuisamaaegseltmanustati100mgritonaviirikaks kordapäevas.Ritonaviiriüldinefarmakokineetikatvõimendavtoime väljendusdarunaviirisüsteemse ekspositsiooniligikaudu14-kordsessuurenemises,kuidarunaviiriühekordne600mgannus manustatisuukaudseltkombinatsioonisritonaviiriga100mgkakskordapäevas(vtlõik4.4).

Ilmatoidutamanustamiselolidarunaviirisuhtelinebiosaadavusväikesesannusesritonaviiri juuresolekul30%väiksemkuikoostoidugamanustamisel.SeetõttutulebDarunavirSandoz'etablette võttakoosritonaviirijakoostoiduga.Toidutüüpeimõjutadarunaviiriekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiriseonduvusplasmavalkudegaonligikaudu95%.Darunaviirseondubpõhiliseltplasma -happeliseglükoproteiiniga.alfa

Darunaviiriintravenoossemanustamisekorralolitemajaotumisemaht88,1±59,0l(keskmine ±SD),missuurenes131±49,9l-ni(keskmine±SD)100mgritonaviirikakskordapäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon

In vitro katsedinimesemaksamikrosoomideganäitavad,etdarunaviirläbibpõhiliseltoksüdatiivse metabolismi.DarunaviirmetaboliseerubulatuslikultmaksaCYPsüsteemikaudujapeaaeguainult C-märgistatuddarunaviiriuuringtervetelvabatahtlikelnäitas,etisoensüümiCYP3A4vahendusel. pärastühekordse400/100mgdarunaviirikoosritonaviirigaannusemanustamistonsuuremaosa radioaktiivsusenäolplasmastegemistmuutumatulkujultoimeainega.Inimestelonkindlakstehtud vähemaltkolmdarunaviirioksüdatiivsetmetaboliiti;kõigiaktiivsusolivähemalt10kordaväiksem darunaviiriaktiivsusestmetsikuttüüpiHIVvastu.

Eritumine

C-märgistatuddarunaviirkoosritonaviirigaannusemanustamistleitiPärast400/100mg C-darunaviirimanustatudannusestvastavaltroojasjauriinis.ligikaudu79,5%ja13,9% Muutumatulkujuldarunaviirmoodustasligikaudu41,2%ja7,7%manustatudannusestvastavalt roojasjauriinis.Darunaviirilõplikeliminatsioonipoolväärtusaegkoosritonaviirigamanustamisel oliumbes15tundi.

Ainultdarunaviiri(150mg) intravenoosnekliirensoli32,8l/hjakoosväiksesannusesritonaviiriga manustamisel5,9l/h.

Patsientideerirühmad

Lapsed

Darunaviirijaritonaviirikakskordapäevaskombinatsioonifarmakokineetika74-lvaremravisaanud lapselvanuses6kuni17aastatjakehakaalugavähemalt20kgnäitas,etdarunaviiri/ritonaviiri kaalupõhisteannustemanustamiseltekkinuddarunaviiriekspositsioononvõrreldavtäiskasvanute omaga,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas(vtlõik4.2).

Darunaviirijaritonaviirikakskordapäevaskombinatsioonifarmakokineetika14-lvaremravisaanud lapselvanuses3kuni<6aastatjakehakaalugavähemalt15kg kuni<20kgnäitas,et darunaviiri/ritonaviirikehakaalupõhisteannustemanustamiseltekkinuddarunaviiriekspositsioonon võrreldavtäiskasvanuteomaga,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas(vt lõik4.2).

Darunaviirijaritonaviirikombinatsiooni,võetunaükskordpäevas,farmakokineetika12-lRVR-i mittesaanudlastelvanuses12kuni<18aastatkehakaalugavähemalt40kgnäitas,et darunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevaspõhjustabdarunaviiriekspositsiooni,mison võrreldavsellega,missaaditäiskasvanutel,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kord ööpäevas.Seetõttuvõibsama,ükskordööpäevas,annustamistkasutadaravisaanudnoorukitel vanuses12kuni<18aastatjakehakaalugavähemalt40kg, kuidkellelpuuduvaddarunaviiri

resistentsusegaseotudmutatsioonid(DRV-RAM-id)*,kelleplasmaHIV-1RNAtaseon<100000 koopiat/mljaCD4+rakkudehulk≥100rakkux10/l(vtlõik4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Ükskordööpäevasvõetuddarunaviirijaritonaviirikombinatsioonifarmakokineetika10-lRVR-i varemsaanudlapselvanuses3kuni<6aastatkehakaalugavähemalt14kgkuni<20kgnäitas,et kehakaalulpõhinevaddarunaviiri/ritonaviiriannusedpõhjustavadsamasugusedarunaviiri ekspositsioonikuitäiskasvanutel,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgükskordööpäevas(vt lõik4.2).Lisakskinnitasdarunaviiriekspositsioonifarmakokineetilinemodelleeriminejasimulatsioon lastelvanuses3kuni<18aastatkliinilistesuuringutestäheldatuddarunaviiriekspositsioonejalubas tuvastadakehakaalulpõhinevadarunaviiri/ritonaviiriükskordööpäevasannustamisskeemikasRVR-i varem mittesaanudvõiRVR-isaanudlastelkehakaalugavähemalt15kgningkellelpuuduvad darunaviiriresistentsusegaseotudmutatsioonid(DRV-RAM-id)*,kellelplasmaHIV-1RNAtaseon <100000koopiat/mljaCD4+rakkudehulk≥100rakkux10/l(vtlõik4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad

PopulatsioonifarmakokineetikaanalüüsHIV-infektsioonigapatsientidelnäitas,etdarunaviiri farmakokineetikaeiolemärkimisväärselterinevHIV-infektsioonigapatsientidel(n=12,vanus≥65) uuritudvanusevahemikus18kuni75aastat(vtlõik4.4).Siiskionandmedüle65-aastastepatsientide kohtapiiratud.

Sugu

Populatsioonifarmakokineetikaanalüüsnäitasdarunaviiriveidisuurematekspositsiooni(16,8%)HIV- infektsiooniganaistelkuimeestel.Seeerinevuseiolekliiniliseltoluline.

Neerukahjustus

C-märgistatuddarunaviirkoosritonaviirigaläbiviidudmassitasakaaluuuringutulemusednäitasid,et ligikaudu7,7%darunaviirimanustatudannusesterituburiinigamuutumatulkujul.

Kuigineerukahjustusegapatsientideleioledarunaviirikasutamistuuritud,onpopulatsiooni farmakokineetikaanalüüsnäidanud,etmõõdukaneerukahjustusega(kreatiniinikliirens30...60 ml/min,n=20)HIV-infektsioonigapatsientideleimuutunudoluliseltdarunaviirifarmakokineetika (vtlõigud4.2ja4.4).

Maksakahjustus

Darunaviirmetaboliseerubjaelimineeritaksepõhiliseltmaksakaudu.Mitmekordseannustamise uuringusdarunaviirimanustamiselkoosritonaviirigaannuses600/100mg kaks kordapäevaskerge (Child-Pugh’ klassA;n=8)jamõõduka(Child-Pugh’klassB,n=8)maksapuudulikkusegauuritavatel ilmnes,etdarunaviiriplasmakontsentratsiooniolidsarnasedterveteuuritavatevastavatenäitajatega. Sidumatadarunaviirikontsentratsioonolivastavalt55%(Child-Pugh’klassA)ja100%(Child-Pugh’ klassB)kõrgemjakunaselletõusukliinilinetähtsusonteadmata,tulebDarunavirSandoz't kasutada ettevaatusega.Raskemaksakahjustusemõjudarunaviirifarmakokineetikaleeioleveeluuritud(vt lõigud4.2,4.3ja4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ekspositsioon600/100mg kaks kordaööpäevasja800/100mgükskordööpäevasdarunaviirija ritonaviirivõtmisejärelretroviirusvastasesraviskeemisoliraseduseajalüldiseltväiksem kui sünnitusjärgselajal.Kuidseostumatadarunaviiri(staktiivse)farmakokineetilisedparameetrid vähenesidraseduseajalvähem kuisünnitusjärgselajal,sestraseduseajalvõrreldessünnitusjärgse ajaga,suurenesdarunaviiriseostumatafraktsiooniosakaal.

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teisel trimestril, kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri	Raseduse teine	Raseduse kolmas	Sünnitusjärgne
farmakokineetika	trimester (n=11)A	trimester (n=11)	aeg (6...12

(keskmine				nädalat) (n=11)
±standardhälve)
CMAX,ng/ml		±1125	5111±1517	6499±2411
AUCH,ng.h/ml	38950±10010		43700±16400	55300±27020
CMIN,ng/mlB		±839,9	2498±1193	2711±2268

An=10 AUC

Bvälja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 referentsiks

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teisel trimestril, kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri	Raseduse teine	Raseduse kolmas	Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika	trimester (n=16)	trimester (n=14)	(6...12 nädalat) (n=15)
(keskmine
±standardhälve)
CMAX,ng/ml	4988±1551	5138±1243	7445±1674
AUCH,ng.h/ml	61303±16232	60439±14052	94529±28572
CMIN,ng/mlA	1193±509	1198±609	1572±1108

An=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

Naistel,kessaiddarunaviiri/ritonaviiri600/100mgkakskordaööpäevasraseduseteisetrimestriajal, olidkeskmisedisikutevahelisedtotaalsedarunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt28%, 24%ja17%madalamadkuisünnitusjärgselajal.Rasedusekolmandatrimestriajalolidtotaalse

darunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt19%ja17%madalamadja2%kõrgemadkui sünnitusjärgselajal.

Naistel,kessaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevasraseduseteisetrimestriajal, olidkeskmisedisikutevahelisedkogudarunaviiriCMAX, AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt34%,34% ja32%madalamadkuisünnitusjärgselajal.Rasedusekolmandatrimestriajalolidkogudarunaviiri CMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt31%,35%ja50%madalamadkuisünnitusjärgselajal.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuseloomkatsedainultdarunaviirigaonläbiviidudhiirtel,rottideljakoertelning darunaviirijaritonaviirikombinatsioonigarottideljakoertel.

Korduvtoksilisuseuuringutesrottideljakoertelilmnesidainultdarunaviirravipiiratudtoimed. Närilistelolidpõhilisedsihtorganidvereloomesüsteem,verehüübimissüsteem,maksjakilpnääre. Täheldatierütrotsüütidegaseotudnäitajatevarieeruvat,entpiiratudlangustkoosaktiveeritud partsiaalsetromboplastiiniajapikenemisega.

Muutusitäheldatimaksas(hepatotsüütidehüpertroofia,vakuolisatsioon,maksaensüümidetõus)ja kilpnäärmes(follikulaarnehüpertroofia).Võrreldesainultdarunaviirimanustamisega,ilmnes darunaviirijaritonaviirikombineerimiselrottidepuhulvähenemõjutugevnemineerütrotsüütidega seotudnäitajatele,maksalejakilpnäärmeleningkõhunäärmesaarekestefibroosile(ainultisastel rottidel).Koerteltehtitähtsamadtoksilisuseleiudvõipõhilisedsihtorganidkindlaksekspositsioonide puhul,misolidsamaväärsedkliiniliseekspositsioonigasoovitatudannusekasutamisel.

Rottidelläbiviiduduuringusvähenesidemasloomadeltoksilisusetõttukollaskehajamunaraku pesastumistearv. Muusmõtteseitäheldatudtoimetpaaritumiselevõiviljakuseledarunaviiriannuste kuni1000mg/kg/ööpäevasjaekspositsioonidepuhul,misolimadalamad(AUC–0,5korda)kui kliiniliseltsoovitatavaannusekasutamiselinimestel.Samadeannusetasemetenieiolnuderaldi manustatuddarunaviirteratogeennerottideljaküülikutelegahiirtel,kuiviimasedsaiddarunaviiri kombinatsioonisritonaviiriga.Ekspositsioonidolidmadalamadkuisoovitatudkliiniliseannuse kasutamiselinimestel.Pre-japostnataalsearenguuuringusrottidelpõhjustasdarunaviirkoos ritonaviirigavõiilmajärglastekehakaalukasvumööduvataeglustumistlaktatsiooniajalningkerget

hilinemistsilmadejakõrvadeavanemiseajas.Darunaviirikombineerimiselritonaviirigavähenes poegadearv,kellelesinesšokireaktsioon15.laktatsioonipäeval,ningpoegadearv,kesjäidellu laktatsioonijooksul.Needtoimedvõivadollasekundaarsedpoegadeekspositsioonistoimeaineleläbi emapiimaja/võiemasloomadetoksilisusele.Võõrutusjärgseidfunktsiooneeimõjutanuddarunaviir üksindaegakombinatsioonisritonaviiriga.Juveniilseterottidepuhul,kellelemanustatidarunaviiri ravimiannuseidkuni23.-26.päevani,täheldatisuurematsuremustkooskrampidegamõnedel isenditel.Ravimikontsentratsioonplasmas,maksasjaajusolioluliseltkõrgem5.kuni11.elupäeval võrreldessarnaseidannuseidmg/kg kohtasaanudtäiskasvanudrottidega.Peale23.elupäevaoli kontsentratsioonsarnanetäiskasvanudrottidega.Kõrgenenudkontsentratsioonoliilmseltosaliselt põhjustatudravimitmetaboliseerivateensüümideebaküpsusestnoortelloomadel.Ravigaseotud suremusteitäheldatudjuveniilsetelrottideldarunaviiriühekordseannusega1000mg/kg26.päeval võikorduvateannustega500mg/kg23.kuni50.päeval,kusjuureskontsentratsioonjatoksilisust iseloomustavadnäitajadolidsarnasedvõrreldestäiskasvanudrottidega.

Kunainimesehematoentsefaalbarjäärijamaksaensüümidearenemisekiirusonebaselge,eitohi

DarunavirSandoz'tkoosväikesesannusesritonaviirigakasutadalastelvanusesalla3aastat.

Darunaviirikartsinogeensetpotentsiaalihinnatisuukaudselsundmanustamiselhiirtelejarottidele kuni104nädalajooksul.Hiirtelemanustatipäevaannused150,450ja1000mg/kg ningrottidele50, 150ja500mg/kg.Mõlemaliigiisas-jaemasloomadeltäheldatiannusegaseotudhepatotsellulaarse adenoomijakartsinoomideesinemissagedusetõusu.Isastelrottidelmärgitikilpnäärmefollikulaarset adenoomi.Ühegiteiseheavõihalvaloomulisekasvajaesinemissagedusestatistiliseltolulisttõusu darunaviirimanustaminehiirtelvõirottideleipõhjustanud.Närilisteltäheldatudhepatotsellulaarsed jakilpnäärmetuumoridarvatakseinimesejaoksolevatvaidpiiratudasjakohasusega.Korduv darunaviirimanustaminerottidelepõhjustasneilmaksamikrosomaalseteensüümideinduktsioonija kiirendastüreoidhormoonieliminatsiooni,muutesrotid,kuidmitteinimese,vastuvõtlikuks kilpnäärmekasvajatele.Suurematetestitudannustekorralolidarunaviirisüsteemneekspositsioon (põhinedesAUC-le)inimeselsoovitatudterapeutilisteannustekasutamiseltäheldatugavõrreldes 0,4...0,7-kordne(hiirtel)ja0,7...1-kordne(rottidel).

Darunaviiri2-aastasemanustamisejärgseltekspositsioonil,misvõrdusinimese ekspositsioonigavõioliallaselle,täheldatineerudemuutusihiirtel(nefroosi)jarottidel (kroonilistprogresseeruvatnefropaatiat).

Darunaviireiolnudmutageenneegagenotoksilineseeriasin vitro jain vivo testides,kaasa arvatudAmesipöördmutatsioonitestisjainvitrokromosoomideaberratsioonitestisinimese lümfotsüütidesningmikrotuumadetestishiirtel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tabletisisu

Mikrokristallilinetselluloos(E460)

Krospovidoon(tüüpA)(E1202)

Veevabakolloidneränidioksiid(E551)

Magneesiumstearaat(E470b)

Tabletikate

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polü(vinüülalkohol)(E1203)

Titaandioksiid(E171)

Makrogool(3350)(E1521)

Talk(E553b)

Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polü(vinüülalkohol)(E1203)

Titaandioksiid(E171)

Makrogool(3350)(E1521)

Talk(E553b)

PäikeseloojangukollaneFCF(E110)

Sobimatus

Eikohaldata.

Kõlblikkusaeg

DarunavirSandoz75mgõhukesepolümeerikattegatabletid

Blisterpakend:18kuud

Pudel:30kuud

Pärastpudeliesmastavamist:6kuud,kuisäilitataksetemperatuurilkuni25°C.

DarunavirSandoz600mg õhukesepolümeerikattegatabletid

Blisterpakend:18kuud

Pudel:30kuud

Pärastpudeliesmastavamist:6kuud,kuisäilitataksetemperatuurilkuni25°C.

Säilitamise eritingimused

DarunavirSandoz75mgõhukesepolümeerikattegatabletid

Blisterpakend:Hoidatemperatuurilkuni30°C.

Pudel:Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

Säilitamistingimusipärastravimpreparaadiesmastavamistvtlõik6.3.

DarunavirSandoz600mg õhukesepolümeerikattegatabletid

Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

Pudel:Säilitamistingimusipärastravimpreparaadiesmastavamistvtlõik6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Suuretihedusegapolüetüleenist(HDPE)pudelid,misonsuletudpolüpropüleenist(PP)lastekindla korgiga
AlumiiniumPVC/PE/PVDCperforeeritudblisterpakendid

Pakendisuurused:

Pudelid75mg:480õhukesepolümeerikattegatabletti

Pudelid600mg:60,120(2x60),180(3x60),240(4x60)õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblistrid75mg:10,30,60,90,120õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblistrid600mg:10,30,60,90,120õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblistridüksikannusega600mg:60x1õhukesepolümeerikattegatabletti

Kõikpakendisuurusedeipruugiollamüügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõudedpuuduvad.

Kasutamataravimpreparaatvõijäätmematerjaltulebhävitadavastavaltkohalikelenõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SandozPharmaceuticalsd.d.

Verovskova57

SI-1000Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

75mg:935117

600mg:

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamisekuupäev:04.04.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill2017