Darunavir sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

üks tablett sisaldab 0,258 mg päikeseloojangukollane FCF (E110).

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleoranž ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 17,1 x 8,6 mm

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumepunane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "800" ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 20,2 x 10,1 mm

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir koos kobitsistaadiga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

•ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).

•on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas <100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma arstiga nõu pidamata.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine

Darunavir Sandoz’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda päevas raviskeemis ega kasutamiseks lastel.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

•RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

•Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt Darunavir Sandoz 75 mg,ja 600 mg tablettide ravimi omaduste

kokkuvõtet.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz’ega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Sandoz’ega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

•RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord päevas koos

100 mg ritonaviiriga üks kord päevas koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

•Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega

Juhul kui Darunavir Sandoz'e ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoz'e ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandoz’t selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child- Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoz'e kasutamisel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandoz't kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mis tahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi kobitsistaatravi darunaviiri farmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70 ml/min.

Teabe saamiseks kobitsüstaadi kohta lugege kobitsüstaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

Darunavir Sandoz't ei tohi kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg)

Selles patsientide rühmas ei saa anda annustamissoovitusi.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas. Kuna darunaviir/ritonaviir 800/100 mg üks kord päevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel

1. puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 106 /l, kehtib sama darunaviiri 800 mg üks kord päevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg. Darunaviiri annust koos kobitsüstaadiga ei ole selles patsientide rühmas välja selgitatud.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Annustamissoovitused lastele vt Darunavir Sandoz'e 75 mgmg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi Darunavir Sandoz't kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud. Darunavir Sandoz'e kasutamine alla 3-aastastel lastel ei ole lubatud ohutusega seotud kaalutlustel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandoz't koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kasutamine raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Samaaegne kasutamine mis tahes järgmise ravimiga on vastunäidustatud, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri korral:

• kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
• tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsüstaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri korral:

• kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsüstaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kehtib darunaviiri puhul, mida on võimendatud ritonaviiri või kobitsüstaadiga). Sellised toimeained on näiteks:

• alfusosiin (alfa 1adrenoretseptori antagonist);
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin

(antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid);
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastased ravimid) (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin),
• tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid);
• pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõude kohta vt lõik 4.5);
• sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE5 inhibiitorid);
• simvastatiin ja lovastatiin (HMGCoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);
• tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandoz’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tutvuda vastavalt kas kobitsüstaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Kobitsüstaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt alfa-1- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunavir Sandoz't ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Sandoz't võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandoz't manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva

maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoz'e kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandoz’t kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoz'e koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravikuude jooksul.

Kui Darunavir Sandoz'ega koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandoz’t kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusegaa patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2).

Kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsüstaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsüstaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Puuduvad piisavad andmed, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja kobitsüstaadi manustamine on seotud neere mõjutavate kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiilfumaraati ilma kobitsüstaadita.

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirus vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid

Darunaviiril on sõltuvalt sellest, kas seda on võimendatud ritonaviiri või kobitsüstaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

• Kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud

(vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne kasutamine

koos lopinaviiri/ritonaviiriga, rifampitsiiniga ja taimsete preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna (Hypericum perforatum) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsüstaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele

(vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsüstaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsüstaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mis tahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet

(vt lõik 4.5).

Darunavir Sandoz 400 mg

Darunavir Sandoz 400 mg, sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsüstaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsüstaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid, nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana kobitsistaat)

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, botsepreviir, telepreviir, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsüstaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviir koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda päevas. 150 mg kobitsistaati manustatuna 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldaval määral (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos väikese annuse ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõik 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir

Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta antud soovitused kehtivad ka kobitsistaadiga võimendatud darunaviirile CYP3A4, CYP2D6, P-lükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud -ga# allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2

Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevad soovitused samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all- (↓) või ülevalpool (↑). Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on Darunavir Sandoz'e võimendamisel väikese annuse ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud Darunavir Sandoz”.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED

NS3-4A proteaasi inhibiitorid

† DarunavirSandoz'eja100mgritonaviiriefektiivsustjaohutustsamaaegselkasutamiselteiste

HIVPI-ga(nt(fos)amprenaviir,nelfinaviirjatipranaviir)eioleHIV-patsientidelkindlakstehtud.

Vastavaltpraegusteleravijuhenditeleeiolekaksikraviproteaasiinhibiitoritegaüldiseltsoovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

KuiretroviirusvastaseidravimeidotsustataksekasutadaHIV-infektsiooniraviksrasedatelning seejärelHIVvertikaalseülekanderiskivähendamiseksvastsündinule,tulebüldreeglinaarvesse võttaniiloomkatsetestsaadudandmeidkuikarasedategasaadudkliinilistkogemust.

Darunaviirikasutamisekohtarasedateltoimestraseduseleeiolepiisavatejahästikontrollitud uuringuteandmeid.Loomkatsedeiolenäidanudotsestkahjulikkutoimetrasedusele, embrüo/lootearengule,sünnitamiselejapostnataalselearengule(vtlõik5.3).

DarunavirSandoz'tkooskobitsüstaadivõiväikesesannusesritonaviirigatohibraseduseajal kasutadaainultjuhul,kuipotentsiaalnekasuületabvõimalikudriskid.

Imetamine

Eioleteada,kasdarunaviireritubrinnapiima.Rottidegaläbiviiduduuringudnäitasiddarunaviiri eritumistloomadepiimaningkõrgeteskontsentratsioonides(1000mg/kg/ööpäevas)katoksilisust. VõimalikuHIV-nakkuseülekandumisejakõrvaltoimetetekkeohutõtturinnagatoidetavatel imikutel,tulebnaisijuhendada,etnadeitoidaksmingiltingimuselDarunavirSandoz-raviajallast rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvadandmeddarunaviirimõjustviljakuseleinimestel.Rottideleiavaldanuddarunaviirravi mõjupaaritumiselevõiviljakusele(vtlõik5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviirijakobitsüstaadivõiritonaviirikombinatsioonleimõjutavõimõjutabebaoluliselt autojuhtimisejamasinatekäsitsemisevõimet.SamasonmõnedelDarunavirSandoz’tja kobitsistaativõiväikestannustritonaviirisisaldavaidraviskeemesaavatelpatsientideltäheldatud pearinglustningsedatulebsilmaspidada,kuihinnataksepatsiendiautojuhtimisevõimasinatega töötamisevõimet(vtlõik4.8)

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte

Kliinilisearendusprogrammi(n=2613ravisaanudisikut,kellelalustatiDarunavir Sandoz’ega/ritonaviirigaraviannuses600/100mg kakskordaööpäevas)jooksulesines51,3% uuritavatestvähemaltükskõrvaltoime.Üldinekeskmineravikestusuuritavateloli95,3nädalat. Kõigesagedamatekskliinilistesuuringutesjaspontaanseteteadetenateatatudkõrvaltoimeteksolid kõhulahtisus,iiveldus,lööve,peavalujaoksendamine.Kõigesagedamadtõsisedkõrvaltoimedolid ägeneerupuudulikkus,müokardiinfarkt,immunoloogilinerekonstitutsioonipõletikulinesündroom, trombotsütopeenia,osteonekroos,kõhulahtisus,hepatiitjapüreksia.

96.uuringunädalaltehtudanalüüsidesolidohutusprofiilidsarnasedniidarunaviiri/ritonaviiri800/100 mgükskordööpäevasmanustamiselvaremravimittesaanuduuritavatejaokskuika darunaviiri/ritonaviiri600/100mgkakskordaööpäevasmanustamiselvaremravisaanuduuritavate jaoks,väljaarvatudiivelduseosas,midaesinessagedaminivaremravi mittesaanudisikutel.Seeoli kergeintensiivsusegaiiveldus.192.uuringunädalaltehtudanalüüsideseitäheldatudmingeiduusi ohutusalaseidleidevaremravimittesaanudisikutel,kelleravikuurikeskmisekskestuseksoli162,5 nädalat,millejooksulnadsaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevas.

III faasidarunaviiri/kobitsüstaadikliinilisesuuringusGS-US-216-130(N=313varemravi mittesaanudjavaremravisaanudisikut)koges66,5%isikutestvähemaltühtekõrvaltoimet.Ravi keskminekestusoli58,4nädalat.Kõigesagedaminiteatatudkõrvaltoimeteksolidkõhulahtisus(28%), iiveldus(23%)jalööve(16%).Raskedkõrvaltoimedonsuhkurdiabeet,(ravim)ülitundlikkus, immuunsüsteemirekonstitutsioonipõletikulinesündroom,löövejaoksendamine.

Teabesaamisekskobitsüstaadikohtavtkobitsüstaadiravimiomadustekokkuvõtet.

Kõrvaltoimeteloetelutabelina

Kõrvaltoimedonesitatudorgansüsteemiklassijaesinemissagedusekategooriajärgi.

Kõrvaltoimedonigasesinemissagedusekategooriastoodudtõsidusevähenemisejärjekorras.

Esinemissagedusekategooriadonmääratletudjärgnevalt:vägasage(≥1/10),sage(≥1/100kuni

<1/10),aeg-ajalt(≥1/1000kuni<1/100),harv(≥1/10000kuni<1/1000)jateadmata (esinemissagedusteisaahinnataolemasolevateandmetealusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

*Nendestkõrvaltoimetesteioleteatatuddarunaviiri/kobitsüstaadikliinilistesuuringutes,kuid neidontäheldatudraviajaldarunaviiri/ritonaviirigajanendeteketvõibeeldadaka darunaviiri/kobitsüstaadiga.

Valitudkõrvaltoimetekirjeldus

Lööve

Kliinilistesuuringutesolilööveenamastikergekunimõõdukas,esinedessageliesimesenelja ravinädalajooksuljalahenedesravijätkumisel.Raskenahareaktsioonijuhtudekohtavthoiatust lõigus4.4.Üherühmalisesuuringus,millesuuriti800mgdarunaviirija150mg kobitsüstaadi samaaegsetmanustamistükskordpäevaskoosteisteretroviirusvastasteainetega,katkestas2,2% patsientidestravilööbetõttu.

Raltegraviirikliinilisearendusprogrammikäigustäheldatikliinilistesuuringutesvaremravi saanudpatsientidelvaatamatapõhjuslikuleseoselelöövetsagedaminidarunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviirisisaldavateraviskeemidekorralvõrreldesnendega,missisaldasidainult darunaviiri/ritonaviiriilmaraltegraviiritavõiainultraltegraviiriilmadarunaviiri/ritonaviirita. Uurijatehinnangulesinesidravimisttingitudlööbedsarnasesagedusega.Ekspositsioonile kohandatud(igasugusepõhjusega)lööbeesinemissagedusolivastavalt10,9,4,2ja3,8iga100 patsiendiaasta(PA)kohta;ravimigaseotudlööbekorraloliseevastavalt2,4,1,1ja2,3iga100 PAkohta.Kliinilistesuuringutestäheldatudlööbedolidraskusastmeltkergedkunimõõdukadja needeipõhjustanudravikatkestamist(vtlõik4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastaseraviajalvõibtekkidakehakaaluning verelipiidide-jaglükoosisisalduse suurenemine(vtlõik4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasiinhibiitoritekasutamiselonkirjeldatudkreatiinfosfokinaasi(CPK)aktiivsuse suurenemist,müalgiat,müosiitijaharvarabdomüolüüsi,eritikuineidkombineeritakseNRTI- dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle

kõrvaltoimeesinemissageduspoleteada(vtlõik4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

RaskekujuliseimmuunpuudulikkusegaHIV-infektsioonigapatsientidelvõibkombineeritud retroviirusvastaseravi(CART)alustamiseajaltekkidapõletikulinereaktsioon asümptomaatilistelevõiresiduaalseteleoportunistlikeleinfektsioonidele.Ontäheldatudka autoimmuunhäireid(ntGravesitõbe);kuidaegnendehäireteavaldumisenionvarieeruvning needjuhudvõivadilmnedamitmeidkuidhiljempärastravialustamist(vtlõik4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

Teatatudonspontaansestverejooksustproteaasiinhibiitoreidkasutavatehemofiiliat põdevatepatsientidepuhul(vtlõik4.4).

Lapsed

Ohutusehindaminelastelpõhinebkolme IIfaasiuuringu48-nädalaselohutuseandmeteanalüüsil.

Hinnatijärgmisilasterühmi(vtlõik(5.1):

•80RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses6kuni17aastatjakehakaaluga vähemalt20kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikesesannusesritonaviirigakakskorda päevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastasteravimitega.

•21RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses3kuni<6aastatjakehakaaluga10...< 20kg(16osalejatkehakaaluga15...<20kg),kessaiddarunaviirisuukaudsetsuspensioonikoos väikeseannuseritonaviirigakakskordapäevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastaste ravimitega.

•12RVR-ivarem mittesaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses12kuni17aastatjakehakaaluga vähemalt40kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikeseannuseritonaviirigaükskordpäevas kombinatsioonisteisteretroviirusvastasteainetega(vtlõik5.1).

Üldiseltoliohutusprofiilneillastelsarnanetäiskasvanutepopulatsioonistäheldatuga.

Teisedpatsientideerirühmad

B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid

Darunaviirijasellegakoosmanustatavatritonaviiri(600/100mg kaks kordaööpäevas)kasutanud 1968eelnevaltravitudpatsiendihulgasoliC-võiB-hepatiitinakatunuid236.Hepatiitinakatunud patsientidepuhulolimaksa transaminaasidetõusravikäigustõenäolisemkuineil,keseipõdenud kroonilistviirushepatiiti(vtlõik4.4).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimi võimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist. Seevõimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitada kõigistvõimalikestkõrvaltoimetestriiklikuteavitamissüsteemiwww.ravimiamet.eekaudu.

.Üleannustamine

Darunaviirijakoossellegamanustatavakobitsüstaadivõiväikeseannuseritonaviiriägeda üleannustamisekohtainimestelonandmedpiiratud.Tervetelevabatahtlikeleonmanustatud ühekordseidkuni3200mg darunaviirisuukaudselahuseannuseideraldijakuni1600mgdarunaviiri annuseidtablettidekujulkombinatsioonisritonaviirigailma,etoleksilmnenudebasoodsaidtoimeid.

DarunavirSandoz'eüleannustamiselpuhukspuudubspetsiifilineantidoot.DarunavirSandoz'e üleannustamiseravihõlmabüldisitoetavaidmeetmeid,sealhulgaselulistenäitajatejapatsiendi kliiniliseseisundijälgimist.Imendumatatoimeaineeemaldamiseksvõibvajaduselesilekutsuda oksendamise.

Imendumatatoimeainetaitaborganismisteemaldadakaaktiveeritudsöemanustamine.Kuna darunaviirseondubulatuslikultplasmavalkudega,eioledialüüsistsuuretõenäosusegaabi toimeaineorganismisteemaldamisel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:viirusvastasedainedsüsteemseks kasutamiseks,proteaasi inhibiitorid,ATC-kood:J05AE10.

Toimemehhanism

1. DarunaviironHIV-1proteaasidimerisatsioonijakatalüütiliseaktiivsuseinhibiitor(KD 4,5x10-12M). DarunaviirinhibeeribselektiivseltHIVpooltkodeeritudGag-Polpolüproteiinidelõhustumistviirusega infitseeritudrakkudes,hoidesseeläbiäraküpseteinfektsioosseteviiruspartiklitemoodustumise.

Viirusvastanetoimein vitro

1. DarunaviirnäitabHIV-1laboratoorsetejakliiniliseltisoleeritudtüvedeningHIV-2 laboratoorsetetüvedevastasttoimetakuutseltinfitseeritudT-rakuliinides,inimeseperifeersevere mononukleaarsetesrakkudesjainimesemonotsüütides/makrofaagides;keskmisedEC50 väärtusedjäävadvahemikku1,2...8,5nM(0,7...5,0ng/ml).DarunaviirilonpaljudeHIV-1 grupi M(A,B,C,D,E,F,G)jagrupiOprimaarseteisolaatidesuhtesin vitro viirusvastanetoime; EC50 väärtusedjäävadvahemikku<0,1...4,3nM.
2. NeedEC50 väärtusedontunduvaltväiksemad50%tsellulaarsetoksilisusekontsentratsioonist vahemikus87µMkuni>100µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentseviirusein vitro selektsioonmetsiktüüpiHIV-1-stolipikaajaline(>3 aastat).Selekteerunudviirusedeiolnudvõimelisedpaljunemadarunaviiri400nMületavate kontsentratsioonidejuures.

Nendestingimustesselekteerunudjadarunaviirisuhtesvähenenudtundlikkusega(vahemik:23...50 korda)viirustepuhulesinesproteaasigeenis2...4aminohappeasendust.Valikuuringuseisaatekkivate viirustevähenenudtundlikkustdarunaviirisuhtesselgitadanendeproteaasimutatsioonidetekkimisega.

RVR-ivaremsaanudpatsientidekliinilisteuuringuteandmed(uuringuTITAN jaPOWER 1,2ja3 ningDUET 1ja2uuringutekoondanalüüs)näitas,etviroloogilineravivastusdarunaviiri manustamiselkoosväikeseannuseritonaviirigavähenes,kuiravieelseltesines3võienamRAM-i (V11I,V32I,L33F, I47V,I50V,I54LvõiM,T74P,L76V,I84VjaL89V)võikuineedmutatsioonid kujunesidravijooksul.

1. RavieelsedarunaviiriEC50 suurenevatmuutustkordades(FC)seostativiroloogilisevastuse vähenemisega.Alumisejaülemisekliinilisepiirväärtusenamääratleti10ja40.Isolaadid ravieelseFCväärtusega≤10ontundlikud;isolaadidFCväärtusega>10kuni40onvähenenud tundlikkusega;isolaadidFCväärtusega>40onresistentsed(vt“Kliinilisedtulemused”).

Viirused,misisoleeritipatsientidelt,kelleldarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas raviskeemitulemuseksolitagasilööginaviroloogilineebaõnnestumine,jamisolidravieelselt tundlikudtipranaviirisuhtes,jäidenamikeljuhtudeltipranaviirisuhtestundlikuks kapärastravi.

ResistentseHIVkujunemiseväikseimatkiirusttäheldativaremRVR-i mittesaanudpatsientidel, kedaravitiesmakordseltdarunaviirijamuuRVRkombinatsiooniga.

AllolevastabelisonnäidatudHIV-1proteaasimutatsioonideareneminejatundlikkusekaduPI-de suhtesviroloogiliseebaõnnestumisepuhultulemusnäitajakorraluuringutesARTEMIS,ODIN ja

TITAN.