Darunavir sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 800 mg, 400 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

400 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,258 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). 800 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleoranž ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 17,1 x 8,6 mm

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumepunane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "800" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 20,2 x 10,1 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir kombinatsioonis kobitsistaadiga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanute ja noorukite (12-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40 kg) raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes: − ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2). − on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l. Otsustades darunaviiri ravi alustamise üle sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb darunaviiri kasutamisel juhinduda genotüübi testimisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandozega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma arstiga nõu pidamata.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda ööpäevas raviskeemis ega kasutamiseks alla 12-aastastel lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tablette võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised.

• RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

• Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole

võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga või 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas ja koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised.

• RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid

(DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude

hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga või 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas ja koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12- aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

• Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole

võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud Darunavir Sandoze 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega Juhul kui Darunavir Sandoze ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovitataval ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb uus annus Darunavir Sandozt koos kobitsistaadi või ritonaviiriga võtta koos toiduga niipea kui võimalik. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast ravimi võtmist, ei ole vaja võtta uut Darunavir Sandoze annust koos kobitsistaadi või ritonaviiriga enne järgmist planeeritud ravimi võtmise aega.

Patsientide erirühmad

Eakad Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandozt selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoze kasutamisel nendel patsientidel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandozt kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ning kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70 ml/min, ei tohi seetõttu ravi kobitsistaadiga, kui darunaviiri farmakokineetilise võimendajana, alustada, kui mis tahes koosmanustatava ravim annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist: nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina) või adefoviirdipovoksiil. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Lapsed Darunavir Sandozt ei tohi kasutada lastel

• vanuses alla 3. eluaastat ohutuse tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3) või
• kehakaaluga alla 15 kg, sest annust selles vanuserühmas ei ole välja selgitatud piisaval arvul patsientidel (vt lõik 5.1).

Darunavir Sandozt koos kobitsistaadiga ei tohi kasutada < 40 kg kaaluvatel 3...11-aastastel lastel, sest kobitsistaadi annust ei ole nendel lastel välja selgitatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tabletid ei sobi kasutamiseks selles vanuserühmas. Saadaval on teised ravimvormid, vt darunaviiri 75 mg, 150 mg, 300 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunavir Sandozt/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2). Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Alternatiivina võib kaaluda Darunavir Sandoze/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandozt koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mis tahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri korral:

• kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
• tugevad CYP3A indutseerijad, nagu rifampitsiin ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri korral:

• kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga

võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samal ajal manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kehtib darunaviiri puhul, mida on võimendatud ritonaviiri või kobitsistaadiga). Sellised toimeained on näiteks:

• alfusosiin;

• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõude

kohta vt lõik 4.5);

• sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
• tikagreloor (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise ravivastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfa -happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt alfa - happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5). RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1). Lapsed Darunavir Sandozt ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3). Rasedus Darunavir Sandozt/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni, C sisaldus väheneb ligikaudu 90% (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi sisaldus väheneb ega pruugi anda piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ja suurendada HIV- infektsiooni ülekandumise riski emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.6). Alternatiivina võib kaaluda Darunavir Sandoze kasutamist koos väikeses annuses ritonaviiriga.

Eakad Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandozt manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni halvenemise ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoze kasutamine kohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet. Enne ravi alustamist Darunavir Sandozega koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoze koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravikuude jooksul. Kui Darunavir Sandozega koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid, nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandozt kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusegaa patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei

ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2).

Kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Puuduvad piisavad andmed, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neere mõjutavate kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu tõusu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ning väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seetõttu võib mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele olla alahinnatud ja näidustatud on kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Teavet koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt sellest, kas seda on võimendatud ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid.

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on

samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu lopinaviir/ritonaviir, rifampitsiin ja taimsed preparaadid, mis sisaldavad liht-naistepuna (Hypericum perforatum), on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele

(vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava ravi esimese kahe nädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mis tahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb min kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.5). Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda, sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, liht-naistepuna ja lopinaviiri. Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ravimid, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana kobitsistaat) Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt liht-naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt

efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Võimendatud darunaviiri manustamisel koos ravimitega, millel tekivad CYP3A kaudu aktiivsed metaboliidid, võib väheneda nende aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ja seega on võimalik nende ravitoime kadumine (vt koostoimete tabelit allpool).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tohib darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid suureneda, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet. Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased soovitustega kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #-ga allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevad soovitused samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑), [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on Darunavir Sandoze võimendamisel väikeses annuses ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud Darunavir Sandoz”.

Allolev ravimitevaheliste koostoimete näidete loetelu ei ole ammendav, seepärast peab iga darunaviiriga koos manustatava ravimi metabolismi- ja koostoimeradade, võimalike riskide ning koosmanustamise erivõtetega tutvumiseks lugema selle ravimi omaduste kokkuvõtet.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Ravimite näited Koostoime Soovitused seoses ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) koosmanustamisega RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud Darunavir Sandozt ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud Darunavir Sandozt ja 400 mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND didanosiini võib kasutada annust Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud Darunavir Sandoz 245 mg üks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% koos väikeses annuses ritonaviiriga

Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud tenofoviiralafenamiid Tenofoviir ↑ Darunavir Sandozega on Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de zidovudiini, Võimendatud Darunavir Sandozt Emtritsitabiin emtritsitabiini, stavudiini, lamivudiiniga, võib koos nende NRTI-dega Lamivudiin mis erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja kasutada ilma annust kohandamata. Stavudiin abakaviiriga, mille metabolism ei ole Zidovudiin CYP450 vahendatud, ei ole erinevate Darunavir Sandoz koos Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunavir Sandoze ja väikeses 600 mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% annuses ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunavir Sandozt koos väikeses 100 mg kaks korda ööpäevas etraviriini C ↓ 49% annuses ritonaviiri ja etraviriiniga Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunavir Sandozt koos väikeses 200 mg kaks korda ööpäevas nevirapiini C ↑ 47% annuses ritonaviiriga võib koos

Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↔ 130% Võimendatud Darunavir Sandozt 150 mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% võib koos rilpiviriiniga kasutada Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunavir Sandoz koos väikeses 300 mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% annuses ritonaviiriga võib koos Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800 mg kaks korda ööpäevas indinaviiri C ↑ 125% Darunavir Sandoze ja koos väikeses Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunavir Sandozt koos väikeses 1000 mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↓ 42% annuses ritonaviiriga ei ole HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100 mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole

ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↔ kasutamine lopinaviiri/ritonaviiri 533/133,3 mg kaks korda kombinatsioonravimiga (vt lõik ööpäevas 4.3). ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Võimendatud Darunavir Sandoze CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150 mg kaks korda ööpäevas maraviroki C ND koos võimendatud Darunavir ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel Darunavir STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Samaaegsel manustamisel Flekainiid Sandoz suurendab eeldatavalt nende võimendatud Darunavir Sandozega Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide plasmakontsentratsioone on nende antiarütmikumidega Meksiletiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) vajalik ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon Võimendatud Darunavir Sandoze Bepridiil kasutamine koos amiodarooni, Dronedaroon bepridiili, dronedarooni, ivabradiini, Ivabradiin kinidiini või ranolasiiniga on Kinidiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ranolasiin Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud üksikannus 0,4 mg digoksiini C ND Darunavir Sandozega ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500 mg kaks korda ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatud Darunavir Sandozega

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze Rivaroksabaan Sandoze ja nende antiokoagulantide kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150 mg) Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100 mg ühekordne tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli Klopidogreeli koosmanustamine Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin Darunavir Sandozt koos väikeses Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja selle annuses ritonaviiriga ei tohi

Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunavir Sandoze/ritonaviiri 200 mg kaks korda ööpäevas karbamasepiini C ↑ 54% annuse kohandamine ei ole Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20 mg üks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos võimendatud Darunavir Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb 50 mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% patsientidel, kes saavad nende Amitriptüliin Võimendatud Darunavir Sandoze ja nende Kui võimendatud Darunavir Desipramiin antidepressantide samaaegne kasutamine Sandozt manustatakse koos nende Imipramiin võib suurendada antidepressantide antidepressantidega, on soovitatav Nortriptüliin kontsentratsioone. (CYP2D6 ja/või CYP3A kliiniline jälgimine ja vajalik võib Trasodoon inhibeerimine) olla antidepressandi annuse DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne

SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool Sandoz võib suurendada seenevastaste jälgimine. Kui koosmanustamine on Itrakonasool ravimite plasmakontsentratsiooni ja vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonasool posakonasool, isavukonasool, itrakonasool ööpäevane annus ületada 200 mg. Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru- või MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeetri AUC ↓ 16% Võimendatud Darunavir Sandoze 80/480 mg, artemeetri C ↔ kombinatsiooni artemeetri/ 6 annust ravi alustamisel, artemeetri C ↓ 18% lumefantriiniga võib kasutada ilma 8, 24, 36, 48, ja 60 tunni järel dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18% annust kohandamata; sellest MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin on Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin tugevad CYP3A indutseerijad ja on Darunavir Sandoze kombinatsioon

Rifabutiin rifabutiini AUC** ↑ 55% Darunavir Sandoze ja ritonaviiri 150 mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C ** ↑ ND kombinatsioonravi saavatel ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud Darunavir Sandoz nende võivad võimendatud Darunavir Vinblastiin antineoplastiliste ravimite Sandozega samaaegsel Vinkristiin plasmakontsentratsioone. manustamisel suureneda ja Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja võimendatud ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja Perfenasiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandozega

Risperidoon Sandoz suurendab eeldatavalt nende samaaegsel manustamisel võib olla Tioridasiin antipsühhootikumide vajalik nende ravimite annuse Lurasidoon inhibeerimine) Võimendatud Darunavir Sandoze ja Pimosiid lurasidooni, pimosiidi või Sertindool sertindooli samaaegne manustamine BEETABLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud Darunavir Sandoze ja Metoprolool võimendatud Darunavir Sandoz nende beetablokaatorite samaaegsel Timolool beetablokaatorite plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem Sandoz võib suurendada kaltsiumikanali manustamisel koos võimendatud Felodipiin blokaatorite plsamakontsentratsioone. Darunavir Sandozega on soovitatav Nikardipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) kliiniline jälgimine ravitoime ja Nifedipiin kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud Darunavir Sandoze metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva jooksul samaaegne manustamine koos kortikosteroidid (sh kaks korda ööpäevas 100 mg ritonaviiri CYP3A kaudu metaboliseeritavate beetametasoon, budesoniid, kapsleid koos 50 μg intranasaalselt kortikosteroididega (kõik flutikasoon, mometasoon, manustatud flutikasoonpropionaadiga manustamisteed) võib suurendada prednisoon, triamtsinoloon) (4 korda ööpäevas), suurenes oluliselt kortikosteroidide süsteemsete Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud Darunavir Sandoz võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja TAIMSED RAVIMID Liht-naistepuna Ei ole uuritud. Liht-naistepuna vähendab Võimendatud Darunavir Sandozt ei (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri või selle tohi kasutada samal ajal liht- HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10 mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5...10-kordne C ↑ manustada koos võimendatud Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81% Kui on vajalik pravastatiini ja 40 mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud Darunavir Sandoze Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10 mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ võimendatud Darunavir Sandoze

TEISED LIPIIDISISALDUST MÕJUTAVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Koosmanustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud Darunavir Sandozt 150 mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↔ võib manustada koos H -retseptorite IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud Darunavir Sandozega immunosupressiivse aine Takroliimus suureneb nende immunosupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus Võimendatud Darunavir Sandoze ja INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Võimendatud Darunavir Sandozega individuaalne annus R(-) metadooni C ↓ 15% koosmanustamise alustamisel ei ole vahemikus 55...150 mg üks R(-) metadooni C ↓ 24% vaja metadooni annust kohandada. kord ööpäevas Siiski võib pikemaajalisel Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini 8/2 mg...16/4 mg üks kord buprenorfiini C ↔ farmakokineetiliste parameetrite ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% suurenemise kliiniline tähtsus ei ole Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Oksükodoon võimendatud Darunavir Sandoz suurendada nende valuvaigistite Tramadool nende valuvaigistite koosmanustamisel on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ Kui Darunavir Sandozt Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustatakse koos drospirenooni (3 mg/0,02 mg üks kord drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldavate ravimitega, on ööpäevas) etünüülöstradiooli AUC ↓ 30%€ hüperkaleemia riski tõttu soovitatav

Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44% β Östrogeenipõhiste kontratseptiivide Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62% β manustamisel koos võimendatud 35 mikrogrammi/1 mg üks etünüülöstradiooli C ↓ 32% β Darunavir Sandozega on soovitatav kord ööpäevas noretindrooni AUC ↓ 14% β kasutada alternatiivseid või OPIOIDANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus # täheldati sildenafiili Avanafiili ja võimendatud Avanafiil võrreldavat süsteemset ekspositsiooni 100 Darunavir Sandoze samaaegne Sildenafiil mg sildenafiili ühekordsel manustamisel manustamine on vastunäidustatud Tadalafiil eraldi ja 25 mg sildenafiili ühekordsel (vt lõik 4.3). Erektsioonihäirete Vardenafiil manustamisel koos Darunavir Sandoze ja puhul peab olema ettevaatlik, kui Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili annust manustamiseks koos Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine koos võimendatud Darunavir Sandozega Tadalafiil võimendatud Darunavir Sandozega ei ole pulmonaalse arteriaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud Darunavir Sandozt 20 mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ võib manustada koos prootonpumba RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud Darunavir Sandoze ja

Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A nende rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam poolt. Manustamine koos võimendatud manustamisel on soovitatav Estasolaam Darunavir Sandozega võib põhjustada kliiniline jälgimine ning kaaluda Flurasepaam nende ravimite kontsentratsiooni olulist tuleb rahustite/uinutite väiksema Midasolaam (parenteraalne) Midasolaami parenteraalne manustamine Võimendatud Darunavir Sandoze Zolpideem koos võimendatud Darunavir Sandozega manustamine koos parenteraalse Midasolaam (suukaudne) Võimendatud Darunavir Sandoze Triasolaam manustamine triasolaami või ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Sandoze ja UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini # Uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatud annusest väiksema annusega või erineva annustamisskeemiga (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV-patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annusega 300 mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Darunaviiri toimest kasutamisel rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800 mg/150 mg raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni (vt lõik 5.2), mis võib olla seotud ravi ebaõnnestumise ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemisega. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000 mg/kg ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel, tuleb naisi juhendada, et nad ei imetaks last ravi ajal Darunavir Sandozega.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud ravi darunaviiriga mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel Darunavir Sandozt ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel täheldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati Darunavir Sandoze/ ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

III faasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (N = 313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Ravi keskmine kestus oli 58,4 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Tõsised kõrvaltoimed on diabeet, (ravim)ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse kategoorias toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, leukopeenia

harv suurenenud eosinofiilide arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse Ainevahetus- ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia, aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired sage unetus

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, tähelepanuhäire,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt peapööritus Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli pikenemine,

harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa

Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi sisalduse

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks, aftoosne

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt Maksa ja sapiteede häired sage alaniinaminotransferaasi aktiivuse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, urtikaaria,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, artralgia,

harv lihaste ja luustiku jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, neerukivitõbi,

harv kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine, kristallnefropaatia§

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rindkeres, perifeerne turse, haiglane olek,

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile

(versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Darunaviiri/kobitsistaadiga esinevad kõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes)

aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Ainevahetus- ja toitumishäired sage anoreksia, diabeet, hüperkolesteroleemia,

Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus, düspepsia, aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

sage maksaensüümide aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne, sage angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs *, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

sage müalgia

aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatia*,§

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus

aeg-ajalt asteenia Uuringud

sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres * Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate hinnangul esinesid ravimist tingitud lööbed sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4). Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel Teatatud on spontaansete verejooksude sagenemisest retroviirusvastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate patsientide puhul (vt lõik 4.4).

Lapsed Darunaviiri koos ritonaviiriga ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

• 80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga

vähemalt 20 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

• 21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga

10...< 20 kg (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

• 12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga

vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Darunaviiri ohutust manustatuna koos kobitsistaadiga hinnati vähemalt 40 kg kaaluvatel 12...< 18-aastastel lastel kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga, N = 7). Ohutusanalüüs selles noorukite uuringus ei tuvastanud uusi ohutusega seotud riske lastel võrreldes teadaoleva darunaviiri ja kobitsistaadi ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Teised patsientide erirühmad B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside sisalduse suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Darunaviiri ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunavir Sandoze üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunavir Sandoze üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5 x 10-12M). Darunaviir inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviir näitab HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastast toimet akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2...8,5 nM (0,7...5,0 ng/ml). Darunaviiril on paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide suhtes in vitro viirusvastane toime; EC väärtused jäävad vahemikku

< 0,1...4,3 nM.

Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1, 2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt “Kliinilised tulemused”). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

Viroloogiliste ebaõnnestumiste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema supressioonita isikud 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N Primaarsed (peamised) PI mutatsioonid 0/43 1/60 0/42 6/28 PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24

lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml). b IAS-USA loetelud. Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR-i saanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus.

Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arva ja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedb uuringu lõpus, n/N Primaarsed (peamised) PI mutatsioonid 0/8 1/7 PI RAM-id 2/8 1/7 Viroloogiliselt ebaõnnesutnud isikute arva ja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedc, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 amprenaviir 0/8 0/7 atasanaviir 0/8 0/7 indinaviir 0/8 0/7 lopinaviir 0/8 0/7 sakvinaviir 0/8 0/7 tipranaviir a Viroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA < 1 log vähenemine algtasemest ja ≥ 50 koopiat/ml 8. nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA kuni ≥ 400 koopiat/ml või kinnitatud > 1 log HIV-1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml viimasel külastusel b IAS-USA loetelud c GS-US216-130 uuringus ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. ARTEMIS-uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Kliinilised tulemused Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati I faasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800 mg darunaviiri kas koos 150 mg kobitsistaadiga või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad nii võimendatud kobitsistaadi kui ka ritonaviiriga. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Täiskasvanud patsiendid 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150 mg kobitsistaadi üks kord

ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud patsientidel GS-US-216-130 on üherühmaline avatud III faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja sellega koos manustatava kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 313-l HIV-i nakkusega täiskasvanud patsiendil (295 varem ravi mittesaanud patsienti ja 18 varem ravi saanud patsienti). Need patsiendid said 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas kombinatsioonis 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos uurija valitud foonravi raviskeemiga, mis sisaldas kahte aktiivset NRT-d.

Sellesse uuringusse kaasatud HIV-1 nakkusega patsientidel ei esinenud genotüübi sõeluuringus darunaviiri RAM-e ja plasmas oli HIV-1 RNA ≥ 1000 koopiat/ml. Alljärgnev tabel näitab GSUS-216- 130 uuringu 48. nädala efektiivsuse andmete analüüsi.

48. nädala tulemused 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) keskmine HIV-1 RNA log –3,01 –2,39 –2,97 muutus algtasemest (log koopiat/ml) CD4+ rakkude arvu keskmine +174 +102 +170 muutus algtasemestb a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Viimane edasikantud arvestuslik väärtus. 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrollitud, avatud III faasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (mida manustatakse ööpäevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini. Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ Lopinaviir/ Ravi erinevus Darunaviir/ Lopinaviir/ Ravi HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlc Kõik patsiendid 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% Ravieelne (194/226) (191/226) 1,3% (182/226) (170/226) 5,3% HIV-RNA (–5,2; 7,9)d (–2,3; 13,0)d < 100 000 79,5% 66,7% 76,1% 62,5% Ravieelne (93/117) (80/120) 12,8% (89/117) (75/120) 13,6% HIV-RNA (1,6; 24,1)d (1,9; 25,3)d ≥ 100 000 79,4% 70,3% 78,7% 64,9% Ravieelne CD4+ (112/141) (104/148) 9,2% (111/141) (96/148) 13,9%

rakkude arv < 200 (–0,8; 19,2)d (3,5; 24,2)d Ravieelne CD4+ 86,6% 84,3% 79,2% 75,3% rakkude arv ≥ 200 (175/202) (167/198) 2,3% (160/202) (149/198) 4,0% CD4+ rakkude arvu 137 141 171 188 keskmine muutus algtasemega võrreldes (x 106/l)e a Andmed põhinevad 48 nädala analüüsil. b Andmed põhinevad 96 nädala analüüsil. c Arvestuslikud väärtused vastavalt TLOVR algoritmile. d Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. e Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0. Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviir/ritonaviiri ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopiat/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui ka protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis 48. nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani. 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ritonaviir Darunaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b < 50 koopiat/mla Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelne CD4+ rakkude arv (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu muutus 108 112 –5d (–25; 16) võrreldes ravieelsega (x 106/l)e a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. d Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX. d Keskmiste erinevus. e Viimane jälgimine toimus pärast arvestust.

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 106/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log võrra vs algväärtus.

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusest 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥ 1,0 log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0. Avatud II/III faasi uuringus GS-US-216-0128 hinnati 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi (manustatud eraldi tablettidena) ning vähemalt kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitori efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat seitsmel HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud viroloogilise supressiooniga vähemalt 40 kg kaaluval noorukil. Patsiendid said stabiilset retroviirusvastast ravi (vähemalt 3 kuud) darunaviiri, ritonaviiri ning kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Patsientidel vahetati ritonaviir 150 mg kobitsistaadi vastu üks kord ööpäevas ning jätkati ravi darunaviiri (N = 7) ja kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoriga.

Viroloogiline tulemus RVR-i varem saanud viroloogilise supressiooniga noorukitel 48. nädalal Tulemus 48. nädalal Darunaviir/kobitsistaat + vähemalt 2 NRTI-d HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml FDA 85,7% (6) hetketõmmise lähenemise kohaselt CD4+ rakkude mediaani protsentuaalne muutus –6,1% algtasemesta CD4+ rakkude arvu mediaani muutus –342 rakku/mm3 algtasemesta a Imputatsiooni puudus (täheldatud andmed).

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri 75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ja 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36 rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad (31 uuritavat) said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1- infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samal ajal manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0 l (keskmine ± SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ± SD) 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem

darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Eritumine Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kuni < 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kuni < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3 kuni < 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V. 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsitaadi farmakokineetikat lastel hinnati seitsmel 12...< 18-aastasel vähemalt 40 kg kaaluval noorukil uuringus GS-US-216-0128. Noorukite ekspositsiooni (AUC ) geomeetriline mediaan oli darunaviiri puhul sarnane ja suurenes kobitsistaadi puhul 19%, võrreldes ekspositsiooniga, mis saadi täiskasvanutel, kellele manustati 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaati uuringus GS-US-216-0130. Kobitsistaadi puhul tuvastatud erinevust ei peetud kliiniliselt oluliseks.

N 60e 7 Darunaviiri FK parameeter AUC (h.ng/ml)d 81 646 (32,2) 80 877 (29,5) 1,00 (0,79…1,26) tau C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83…1,17) max C (ng/ml)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34…1,48) tau Kobitsistaadi FK parameeter AUC (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95…1,48) tau C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00…1,35) max C (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51…3,22) tau a 24. nädala intensiivsed FK andmed isikutelt, kes said darunaviiri 800 mg + kobitsistaati 150 mg. b 10. päeva intensiivsed FK andmed isikutelt, kes said darunaviiri 800 mg + kobitsistaati 150 mg. c N = 95 AUC ja C jaoks. tau tau d Uuringus GS-US-216-0128 kasutati AUC ja C hindamiseks annuse eelset kontsentratsiooni (0 tundi) 24 tunni kontsentratsiooni asendajana. e N = 57 ja N = 5 C GKSM-i jaoks vastavalt uuringutes GS-US-216-0130 ja GS-US-216-0128. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud. Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV- infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline. Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole

veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min a n = 11 AUC jaoks 12h Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg üks kord ööpäevas raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviiri/ kobitsistaati, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Ka ravimi seondumata fraktsiooni osakaal vähenes oluliselt, sealhulgas C sisalduse ligikaudu 90% vähenemine. Selle väikese ekspositsiooni peamiseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tõttu (vt allpool).

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/kobitsistaadi annuses 800/150 mg üks korda ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9879 99 613 ± 34 862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal väiksem, mis võib põhjustada suboptimaalset darunaviiri võimendamist. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C väärtused vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kobitsistaadi C , AUC ja C väärtused vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad kui max 24h min sünnitusjärgsel ajal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli väiksemad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid väiksemad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines šokireaktsioon 15. laktatsiooni päeval, ning poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23....26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt suurem 5.kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottide omaga. Suurenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23.kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga kasutada lastel vanuses alla 3 aastat.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isastel ja emastel loomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4...0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7...1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Amesi pöördmutatsiooni testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Krospovidoon (tüüp A) (E1202) Veevaba kolloidne räni (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Päikeseloojangukollane FCF (E110) 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 2 aastat

Pudelid: 30 kuud Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister Hoida temperatuuril kuni 30 °C

Pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga suletud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud blisterpakenditesse või alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistesse blisterpakenditesse.

Pakendi suurused 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 30, 60 (2 x 30), 90 (3 x 30), 120 (4 x 30), 240 (8 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

400 mg: 935217 800 mg: 935417

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.04.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023