Darunavir sandoz – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Darunaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks. Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis: - HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele. - HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele. Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis tuleb võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Darunavir Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz sisaldab toimeainena darunaviiri. Darunavir Sandoz on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Darunavir Sandoz vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse Darunavir Sandozt kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning 3-aastaste ja vanemate laste raviks, kelle kehakaal on vähemalt 15 kg ning kes on juba kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid.

Darunavir Sandozt peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja HIV-vastaste teiste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Sandoze võtmist

Darunavir Sandozt ei tohi võtta

kui olete darunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) või ritonaviiri suhtes

allergiline.

kui teil on tõsised maksaprobleemid. Kui te ei ole kindel, kui tõsine on teie maksahaigus, küsige

oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisauuringu tegemine.

Rääkige oma arstile kõigist ravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage Darunavir Sandozt koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks

Astemisool või terfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru- ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin või sertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloidid, nagu ergotamiin, migreeni peavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriin ja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete ivabradiin, ranolasiin raviks

Lovastatiin, simvastatiin ja lomitapiid kolesteroolisisalduse vähendamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes

Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioididest tingitud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige Darunavir Sandozt liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Darunavir Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Darunavir Sandoz ei ravi HIV-nakkusest terveks.

Darunavir Sandozt võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja HIV-infektsiooniga seotud teised haigused. Vajalik on regulaarne konsulteerimine arstiga.

Darunavir Sandozt võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

Darunavir Sandozt ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi. Teavitage arsti oma seisundist ENNE ravi ja ravi AJAL. Vaadake kindlasti üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist kehtib teie kohta, siis teavitage sellest oma arsti.

Teavitage oma arsti, kui teil on kunagi esinenud maksaprobleeme, sealhulgas B- või C-hepatiit.

Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite Darunavir Sandozt võtta.

Teavitage oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. Darunavir Sandoz võib suurendada veresuhkru

sisaldust.

Teavitage oma arsti kohe sellest, kui te märkate endal infektsiooni nähtusid (nt suurenenud

lümfisõlmed ja palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas selgelt väljendunud sümptomiteta.

Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib,

kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV-infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid, nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest kohe arsti, et saada vajalikku ravi.

Teavitage oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. Darunavir Sandoz võib suurendada

verejooksuohtu.

Teavitage oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide (nt teatud infektsioonide

korral kasutatavad ravimid) suhtes.

Teavitage oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel

retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine, suur kehamassiindeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskiteguritest. Osteonekroosi tunnused on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest, teavitage sellest oma arsti.

Eakad Darunavir Sandozt on 65-aastastel ja vanematel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse patsientide rühma, rääkige oma arstiga, kas te võite võtta Darunavir Sandozt.

Lapsed Darunavir Sandozt ei kasutata lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg.

Muud ravimid ja Darunavir Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos Darunavir Sandozega. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage Darunavir Sandozt koos järgmiste ravimitega”.

Üldjuhul võib Darunavir Sandozt kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-d ehk nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, NNRTI-d ehk mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, CCR5 antagonistid ja fusiooni inhibiitorid). Darunaviiri koos ritonaviiriga ei ole katsetatud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda teist HIV-vastast ravimit, ja järgige hoolikalt oma arsti juhiseid selle kohta, milliseid ravimeid võib kombineerida. Darunavir Sandoze toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Teavitage oma arsti sellest, kui te võtate:

fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
deksametasooni (kortikosteroid),
efavirensit (HIV-infektsioon),
rifapentiini, rifabutiini (ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
sakvinaviiri (HIV infektsioon).

Darunavir Sandoze võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimet ja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Teavitage oma arsti sellest, kui te võtate:

amlodipiini, diltiaseemi, disopüramiidi, karvedilooli, felodipiini, flekainiidi, lidaokaiini,

metoprolooli, meksiletiini, nifedipiini, nikardipiini, propafenooni, timolooli, verapamiili (südamehaiguse raviks), sest nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;

apiksabaani, dabigatraaneteksilaati,edoksabaani, rivaroksabaani, varfariini, klopidogreeli (vere

hüübimise vähendamiseks), sest nende ravitoime võib muutuda või võivad ilmneda kõrvaltoimed;

östrogeenipõhiseid hormonaalseid rasestumisvastaseid ja hormoonasendusravi preparaate.

Darunavir Sandoz võib vähendada nende efektiivsust. Kui neid kasutatakse rasestumise vältimiseks, on samal ajal soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid;

etünüülöstradiooli/drospirenooni. Darunavir Sandoz võib suurendada drospirenoonist tingitud

kaaliumisisalduse suurenemist;

atorvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini (kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Suureneda võib

lihaskoe kahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolisisaldust vähendav ravim on antud olukorras parim;

klaritromütsiini (antibiootikum);
tsüklosporiini, everoliimust, takroliimust, siroliimust (immuunsüsteemi mahasurumiseks), sest

nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.

kortikosteroide, sh beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon,

triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silma, liigeste ja lihaste põletikuliste haiguste ning teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui muid ravimeid ei saa kasutada, võib neid kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all;

buprenorfiini/naloksooni (ravimid opioidisõltuvuse raviks);
salmeterooli (astma raviks);
artemeetrit/lumefantriini (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat);
dasatiniibi, everoliimust, irinotekaani, nilotiniibi, vinblastiini, vinkristiini (vähi raviks);
sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili (erektsioonihäirete raviks või pulmonaalseks arteriaalseks

hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks);

glekapreviiri/pibrentasviiri (C-hepatiidi nakkuse raviks);
fentanüüli, oksükodooni, tramadooli (valuvaigistid);
fesoterodiini, solifenatsiini (kuseteede haiguste raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, sest Darunavir Sandoze ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel. Teavitage oma arsti sellest, kui te kasutate:

dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini (vere hüübimise vähendamiseks);
alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes

protseduurides);

digoksiini (teatud südameprobleemide raviks);
klaritromütsiini (antibiootikum);
itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks).

Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt;

rifabutiini (bakteriaalsete infektsioonide vastu);
sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili (erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks);
amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni

(depressiooni ja ärevuse raviks);

maravirokit (HIV-infektsiooni raviks);
metadooni (opioidsõltuvuse raviks);
karbamasepiini, klonasepaami (krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks);
kolhitsiini (podagra või perekondliku Vahemere palaviku ravim);
bosentaani (kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks);

buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, midasolaami süstidena,

zolpideemi (rahustavad ained);

perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks).

See ei ole ravimite täielik loetelu. Rääkige oma tervishoiutöötajale kõikidest ravimitest, mida te võtate.

Darunavir Sandoz koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Darunavir Sandozt võtta“.

Rasedus ja imetamine Öelge kohe oma arstile, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Rasedad ei tohi võtta Darunavir Sandozt koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul, kui nii on määranud arst. Rasedad ei tohi võtta Darunavir Sandozt koos kobitsistaadiga.

Darunavir Sandoze võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetaval imikul.

HIV-positiivsetel naistel ei ole soovitatav last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast Darunavir Sandoze võtmist pearinglust.

Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110) Võib tekitada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Darunavir Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu on kirjeldatud selles infolehes või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi Darunavir Sandoze ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige ühekordse ööpäevase annuse, mis põhineb lapse kehakaalul (vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800 mg Darunavir Sandozt koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Arst ütleb teile, kui palju Darunavir Sandoze tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma.

Kehakaal Darunaviiri üks annus on Ritonaviiria üks annus on

15 kuni 30 kg 600 mg 100 mg 30 kuni 40 kg 675 mg 100 mg üle 40 kg 800 mg 100 mg a ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg ml kohta.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja kes on varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse, mis põhineb lapse kehakaalul (vt tabel allpool). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600 mg Darunavir Sandozt koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800 mg Darunavir Sandozt koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu Darunavir Sandoze tabletti ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Saada on ka teiste tugevustega tabletid ja teie arst võib välja kirjutada teatud tablettide kombinatsiooni, et koostada kohane annustamisskeem. Kaks korda ööpäevas annustamine Kehakaal Üks annus on 15 kuni 30 kg 375 mg darunaviiri + 50 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

30 kuni 40 kg 450 mg darunaviiri + 60 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

üle 40 kg* 600 mg darunaviiri + 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

* 12-aastaste või vanemate laste puhul kehakaaluga vähemalt 40 kg teeb arst kindlaks, kas saab kasutada annust 800 mg Darunavir Sandozt üks kord ööpäevas. Seda ei saa manustada 75 mg/150 mg/300 mg tablettidega. Saadaval on teiste tugevustega darunaviiri tabletid.

Üks kord ööpäevas annustamine Kehakaal Darunaviiri üks annus on Ritonaviiria üks annus on

15 kuni 30 kg 600 mg 100 mg 30 kuni 40 kg 675 mg 100 mg üle 40 kg 800 mg 100 mg a ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg ml kohta.

Juhised lastele

Laps peab Darunavir Sandozt võtma alati koos ritonaviiriga. Darunavir Sandoz ei toimi ilma

ritonaviirita õigesti.

Laps peab võtma õiged annused Darunavir Sandozt ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas või üks

kord ööpäevas. Kui on määratud võtta Darunavir Sandozt kaks korda ööpäevas, siis peab laps võtma ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Teie lapse arst määrab lapsele õige annustamisskeemi.

Laps peab Darunavir Sandozt võtma koos toiduga. Darunavir Sandoz ei toimi ilma toiduta õigesti.

Toidu tüüp ei ole tähtis.

Laps peab tabletid alla neelama koos joogiga, nt vee või piimaga.

Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Te vajate Darunavir Sandoze teistsugust annust, mida ei saa manustada 75 mg ja 600 mg tablettidega. Darunavir Sandoz on saadaval ka teiste tugevustega.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on:

600 mg Darunavir Sandozt (üks 600 mg Darunavir Sandoze tablett) koos 100 mg ritonaviiriga

kaks korda ööpäevas või

800 mg Darunavir Sandozt (kaks tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir Sandozt või üks

tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) korraga koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. 800 mg üks kord ööpäevas raviskeemi korral sobivad ainult darunaviiri 400 mg ja 800 mg tabletid.

Palun arutage oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

Võtke Darunavir Sandozt alati koos ritonaviiriga. Ilma ritonaviirita manustamisel ei ole Darunavir

Sandoze toime piisav.

Hommikul võtke 600 mg Darunavir Sandozt koos 100 mg ritonaviiriga.
Õhtul võtke 600 mg Darunavir Sandozt koos 100 mg ritonaviiriga.

Võtke Darunavir Sandozt koos toiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole Darunavir Sandoze

toime piisav. Toidu liik ei ole oluline.

Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
Darunavir Sandoz 75 mg tabletid on välja töötatud lastel kasutamiseks, kuid neid võib mõnel juhul

kasutada ka täiskasvanutel.

Lastekindla korgi eemaldamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mis tuleb avada järgmiselt. Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal vastupäeva. Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate Darunavir Sandozt rohkem, kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Darunavir Sandozt võtta Kui te märkate seda 6 tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6 tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast Darunavir Sandoze ja ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, võtke uus Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annus koos toiduga niipea kui võimalik. Kui te oksendate rohkem kui 4 tundi pärast ravimi võtmist, ei pea te uut annust Darunavir Sandozt ja ritonaviiri võtma enne kui järgmisel planeeritud ajal. Kui te ei ole kindel, mida teha, kui annus jäi vahele või kui te oksendate, võtke ühendust oma arstiga.

Ärge lõpetage Darunavir Sandoze võtmist enne arstiga nõu pidamata. HIV-vastased ravimid võivad parandada teie enesetunnet. Isegi kui teie enesetunne paraneb, ärge lõpetage Darunavir Sandoze võtmist. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on

osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV-ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teatage oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tegema vereanalüüse. Kui teil on krooniline B- või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, söögiisu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool ribide all. Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. On oluline võtta ühendust oma arstiga, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi Darunavir Sandozega tuleb lõpetada.

Teised tõsised kõrvaltoimed olid suhkurtõbi (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus;
peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõu kaotus,

uinumisraskused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

valu rindkeres, muutused elektrokardiogrammis, kiire südame löögisagedus;
naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus,

tasakaaluhäired;

hingamisraskused, köha, ninaverejooks, kurguärritus;
mao- või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus,

röhitised;

neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või rohke urineerimine, mõnikord

öösiti;

nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne

higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine, akne, kestendav nahk, küünte värvuse muutus;

lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine);
kilpnäärmetalitluse vähenemine. See on nähtav vereanalüüsis;
kõrge vererõhk, nahaõhetus;
punetavad või kuivad silmad;
palavik, vedelikupeetusest tingitud jalgade turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu;
nakkuse tunnused, lihtherpes;
erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine;
unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

DRESS-reaktsioon [raskekujuline lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või

lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele];

südamelihase infarkt, aeglane südame löögisagedus, südamepekslemine;

nägemishäired;
külmavärinad, ebanormaalne tunne;
segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus;
minestamine, epileptilised tõmblused, maitsetundlikkuse muutus või kadumine;
haavandid suus, veriokse, huulte põletik, huulte kuivus, keelekatt;
vesine nohu;
nahahaavandid, naha kuivus;
lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma;
muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside

tulemustes. Teie arst selgitab neid teile. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine;

darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma Darunavir Sandozega. Nendeks on:

lihaste valu, hellus või nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Darunavir Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blisterpakendil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blisterpakend Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Darunavir Sandoz sisaldab 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on darunaviir.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg darunaviiri.

Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551),

krospovidoon (tüüp A) (E1202), magneesiumstearaat (E470b), polü(vinüülalkohol) (E1203), makrogool (3350) (E1521), titaandioksiid (E171) ja talk (E553b). 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on darunaviir.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg darunaviiri.

Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551),

krospovidoon (tüüp A) (E1202), magneesiumstearaat (E470b), polü(vinüülalkohol) (E1203),

makrogool (3350) (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E553b) ja päikeseloojangukollane FCF (E110).

Kuidas Darunavir Sandoz välja näeb ja pakendi sisu 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge, kapsli kujuline, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "75" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 8,6 mm x 4,6 mm.

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž, ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “600” ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 20,1 mm x 10,1 mm.

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud blistritesse, alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistesse blistritesse või suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, mis on suletud polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga.

Pakendi suurused: 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 480 õhukese polümeerikattega tabletti. Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60), 180 (3 x 60), 240 (4 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti. Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova 57 1526 Ljubljana Sloveenia Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 39179 Barleben Saksamaa

Remedica Ltd Aharnon, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud mais 2023.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Darunavir Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Milleks seda kasutatakse Darunavir Sandozt kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ja laste (3-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40 kg) raviks

kes ei ole varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid,
teatud patsientide raviks, kes on varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid (selle

teeb kindlaks teie arst).

Darunavir Sandozt peab võtma koos väikeses annuses kobitsistaadi või ritonaviiri ja HIV-vastaste teiste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Sandoze võtmist

Darunavir Sandozt ei tohi võtta

kui olete darunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) või kobitsistaadi või

ritonaviiri suhtes allergiline.

kui teil on tõsised maksaprobleemid. Kui te ei ole kindel, kui tõsine on teie maksahaigus, küsige

oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisauuringu tegemine.

Rääkige oma arstile kõigist ravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage Darunavir Sandozt koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool või terfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru- ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin või sertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloidid, nagu ergotamiin, migreeni peavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriin ja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete kinidiin, ranolasiin raviks

Lovastatiin, simvastatiin ja lomitapiid kolesteroolisisalduse vähendamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi nakkuse raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks

Naloksegool opioididest tingitud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige Darunavir Sandozt liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Darunavir Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Darunavir Sandoz ei ravi HIV-nakkusest terveks.

Darunavir Sandozt võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja HIV-infektsiooniga seotud teised haigused. Vajalik on regulaarne konsulteerimine arstiga.

Teavitage arsti oma seisundist ENNE ravi ja ravi AJAL. Vaadake kindlasti üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist kehtib teie kohta, siis teavitage sellest oma arsti.

Teavitage oma arsti, kui teil on kunagi esinenud maksaprobleeme, sealhulgas B- või C-hepatiit.

Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite Darunavir Sandozt võtta.

Teavitage oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. Darunavir Sandoz võib suurendada veresuhkru

sisaldust.

Teavitage oma arsti kohe sellest, kui te märkate endal infektsiooni nähtusid (nt suurenenud

lümfisõlmed ja palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas selgelt väljendunud sümptomiteta.

Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib,

Teavitage oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. Darunavir Sandoz võib suurendada

verejooksuohtu.

Teavitage oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide (nt teatud infektsioonide

korral kasutatavad ravimid) suhtes.

Teavitage oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel

retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine, suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskiteguritest. Osteonekroosi tunnused on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest, teavitage sellest oma arsti.

Eakad Darunavir Sandozt on 65-aastastel ja vanematel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanuserühma, küsige oma arstilt, kas te võite võtta Darunavir Sandozt.

Lapsed ja noorukid Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tablette ei kasutata lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 40 kg.

Muud ravimid ja Darunavir Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos Darunavir Sandozega. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage Darunavir Sandozt koos järgmiste ravimitega”.

Üldjuhul võib Darunavir Sandozt kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-d ehk nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, NNRTI-d ehk mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, CCR5 antagonistid ja fusiooni inhibiitorid). Darunaviiri koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ei ole katsetatud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda teist HIV-vastast ravimit ja järgige hoolikalt oma arsti juhiseid selle kohta, milliseid ravimeid võib kombineerida.

Darunavir Sandoze toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Teavitage oma arsti sellest, kui te võtate:

fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
deksametasooni (kortikosteroid),
efavirensit (HIV-infektsioon),
rifapentiini, rifabutiini (ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
sakvinaviiri (HIV infektsioon).

Darunavir Sandoze võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimet ja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Teavitage oma arsti sellest, kui te võtate:

amlodipiini, diltiaseemi, disopüramiidi, karvedilooli, felodipiini, flekainiidi, lidokaiini,

metoprolooli, meksiletiini, nifedipiini, nikardipiini, propafenooni, timolooli, verapamiili (südamehaiguse raviks), sest nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;

apiksabaani, dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, rivaroksabaani, varfariini, klopidogreeli (vere

hüübimise vähendamiseks), sest nende ravitoime võib muutuda või võivad ilmneda kõrvaltoimed;

östrogeenipõhiseid hormonaalseid rasestumisvastaseid ja hormoonasendusravi preparaate.

etünüülöstradiooli/drospirenooni. Darunavir Sandoz võib suurendada drospirenoonist tingitud

kaaliumisisalduse suurenemist;

atorvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini (kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Suureneda võib

lihaskoe kahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolisisaldust vähendav ravim on antud olukorras parim;

klaritromütsiini (antibiootikum);
tsüklosporiini, everoliimust, takroliimust, siroliimust (immuunsüsteemi mahasurumiseks), sest

nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.

kortikosteroide, sh beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon,

buprenorfiini/naloksooni (ravimid opioidisõltuvuse raviks);
salmeterooli (astma raviks);
artemeetrit/lumefantriini (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat);
dasatiniibi, everoliimust, irinotekaani, nilotiniibi, vinblastiini, vinkristiini (vähi raviks);
sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili (erektsioonihäirete raviks või pulmonaalseks arteriaalseks

hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks);

glekapreviiri/pibrentasviiri (C-hepatiidi nakkuse raviks);
fentanüüli, oksükodooni, tramadooli (valuvaigistid);
fesoterodiini, solifenatsiini (kuseteede haiguste raviks).

dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini (vere hüübimise vähendamiseks);
alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes

protseduurides);

digoksiini (teatud südameprobleemide raviks);
klaritromütsiini (antibiootikum);
itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks).

Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt;

rifabutiini (bakteriaalsete infektsioonide vastu);
sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili (erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks);
amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni

(depressiooni ja ärevuse raviks);

maravirokit (HIV-infektsiooni raviks);
metadooni (opioidsõltuvuse raviks);
karbamasepiini, klonasepaami (krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks);
kolhitsiini (podagra või perekondliku Vahemere palaviku ravim);
bosentaani (kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks);
buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, midasolaami süstidena,

zolpideemi (rahustavad ained);

perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks);
metformiini (2. tüüpi diabeedi raviks).

See ei ole ravimite täielik loetelu. Rääkige oma tervishoiutöötajale kõikidest ravimitest, mida te võtate.

Darunavir Sandoz koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Darunavir Sandozt võtta“.

Darunavir Sandoze võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetaval imikul.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast Darunavir Sandoze võtmist pearinglust.

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110) Võib tekitada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Darunavir Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu on kirjeldatud selles infolehes või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid on mõeldud kasutamiseks ainult üks kord ööpäevas raviskeemiga.

Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Darunavir Sandoze tavaline annus on 800 mg (2 tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir Sandozt või 1 tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) üks kord ööpäevas. Te peate Darunavir Sandozt võtma iga päev ja alati koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiri ning toiduga. Ilma kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduta ei avalda Darunavir Sandoz õiget toimet. Te peate 30 minutit enne Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist midagi sööma. Toidu tüüp ei ole tähtis. Isegi kui teie enesetunne paraneb, ärge lõpetage Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata.

Juhised täiskasvanutele 400 mg

Võtke korraga kaks 400 mg tabletti, üks kord ööpäevas, iga päev.

800 mg

Võtke korraga üks 800 mg tablett, üks kord ööpäevas iga päev.
Võtke Darunavir Sandozt alati koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga.
Võtke Darunavir Sandozt koos toiduga.
Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või

ritonaviiriga, nii nagu teie arst on soovitanud.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on kas:

800 mg Darunavir Sandozt (2 tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir Sandozt või üks

tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas või

600 mg Darunavir Sandozt (üks tablett, mis sisaldab 600 mg Darunavir Sandozt) koos 100 mg

ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun arutage oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, ja koos kobitsistaadiga 12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

Darunavir Sandoze tavaline annus on 800 mg (2 tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir

Sandozt või üks tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) koos 100 mg ritonaviiriga või 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, ja koos kobitsistaadiga 12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes on varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Annus on kas:

800 mg Darunavir Sandozt (2 tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir Sandozt või üks

tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) koos 100 mg ritonaviiriga või 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või

600 mg Darunavir Sandozt (üks tablett, mis sisaldab 600 mg Darunavir Sandozt) koos 100 mg

ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. Palun arutage oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Manustamise juhised koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, ja koos kobitsistaadiga 12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kilogrammi

Võtke 800 mg Darunavir Sandozt (2 tabletti, mis sisaldavad 400 mg Darunavir Sandozt või üks

tablett, mis sisaldab 800 mg Darunavir Sandozt) üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal.

Võtke Darunavir Sandozt alati koos 100 mg ritonaviiriga või 150 mg kobitsistaadiga.
Võtke Darunavir Sandozt koos toiduga.
Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Sandoze ja ritonaviiriga või

kobitsistaadiga, nii nagu teie arst on soovitanud.

Lastekindla korgi eemaldamine

Kui te võtate Darunavir Sandozt rohkem, kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Darunavir Sandozt võtta Kui te märkate seda 12 tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12 tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, võtke uus Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri annus koos toiduga niipea kui võimalik. Kui te oksendate rohkem kui 4 tundi pärast ravimi võtmist, ei pea te uut annust Darunavir Sandozt ja kobitsistaati või ritonaviiri võtma enne, kui järgmisel planeeritud ajal.

Kui te ei ole kindel, mida teha, kui annus jäi vahele või kui te oksendate, võtke ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV-ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes. Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teatage oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Kui teil tekib nahalööve, on oluline pöörduda oma arsti poole. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi Darunavir Sandozega tuleb lõpetada.

Teised tõsised kõrvaltoimed olid suhkurtõbi (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus;
peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõu kaotus,

uinumisraskused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

valu rindkeres, muutused elektrokardiogrammis, kiire südame löögisagedus;
naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus,

tasakaaluhäired;

hingamisraskused, köha, ninaverejooks, kurguärritus;
mao- või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus,

röhitised;

neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või rohke urineerimine, mõnikord

öösiti;

nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne

higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine, akne, kestendav nahk, küünte värvuse muutus;

lihasvalu, lihaskrambid või –nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine);
kilpnäärmetalitluse vähenemine. See on nähtav vereanalüüsis;
kõrge vererõhk, nahaõhetus;
punetavad või kuivad silmad;
palavik, vedelikupeetusest tingitud jalgade turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu;
nakkuse tunnused, lihtherpes;
erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine;
unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

DRESS-reaktsioon [raskekujuline lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või

lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele];

südamelihaseinfarkt, aeglane südame löögisagedus, südamepekslemine;
nägemishäired;
külmavärinad, ebanormaalne tunne;
segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus;
minestamine, epileptilised tõmblused, maitsetundlikkuse muutus või kadumine;
haavandid suus, veriokse, huulte põletik, huulte kuivus, keelekatt;
vesine nohu;
nahahaavandid, naha kuivus;
lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma;
muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside

tulemustes. Teie arst selgitab neid teile. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine;

darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma Darunavir Sandozega. Nendeks on:

lihaste valu, hellus või nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

5. Kuidas Darunavir Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blisterpakendil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blister Hoida temperatuuril kuni 30 °C

Pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Darunavir Sandoz sisaldab 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on darunaviir.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri.

Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551),

krospovidoon (tüüp A) (E1202), magneesiumstearaat (E470b), polü(vinüülalkohol) (E1203), makrogool (3350) (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E553b) ja päikeseloojangukollane FCF (E110).

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on darunaviir.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551),

krospovidoon (tüüp A) (E1202), magneesiumstearaat (E470b), polü(vinüülalkohol) (E1203), makrogool (3350) (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E553b) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Darunavir Sandoz välja näeb ja pakendi sisu 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleoranž ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 17,1 x 8,6 mm.

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumepunane ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "800" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 20,2 x 10,1 mm. Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud blistritesse, alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistesse blistritesse või suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, mis on suletud polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga.

Pakendi suurused 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 30, 60 (2 x 30), 90 (3 x 30), 120 (4 x 30), 240 (8 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti. Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuseline blister: 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 39179 Barleben Saksamaa

Remedica Ltd Aharnon Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud mais 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg darunaviiri.

600 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg darunaviiri. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 2,592 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110).

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge, kapslikujuline, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "75" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 8,6 mm x 4,6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat

retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.

HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis tuleb võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest (vt

lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandozega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi arstiga nõu pidamata.

Annustamine Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 600 mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablette võib kasutada raviskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas koostamiseks.

75 mg ja 150 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 300 mg ja 600 mg tablettide neelamisraskus.

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Kehakaalul põhinev Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiria soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)a Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga) ≥ 15 kg kuni < 30 kg 600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥ 30 kg kuni < 40 kg 675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥ 40 kg 800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas a Ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Tavaliselt soovitatakse Darunavir Sandozt võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l, võib kasutada Darunavir Sandoze koos ritonaviiriga annustamisskeemi üks kord ööpäevas koos toiduga. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kehakaalul põhinev Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. Darunavir Sandoze koos väikeses annuses ritonaviiriga soovitatavad annused ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas).

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiria soovitatav annus varem ravi saanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)a Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos Annus (kaks korda ööpäevas koos ≥ 15 kg kuni < 30 kg 600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 375 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri ≥ 30 kg kuni < 40 kg 675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 450 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri ≥ 40 kg 800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 600 mg darunaviiri/100 mg a Ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml.

RVR-i varem saanud lastel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas Darunavir Sandoze/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75 mg tablettide kasutamine Darunavir Sandoze soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifiliste värvainete suhtes.

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega Juhul kui Darunavir Sandoze ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovitataval ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb uus annus Darunavir Sandozt koos ritonaviiriga võtta koos toiduga niipea kui võimalik. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast ravimi võtmist, ei ole vaja võtta uut Darunavir Sandoze annust koos ritonaviiriga enne järgmist planeeritud ravimi võtmise aega. Patsientide erirühmad

Eakad Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandozt selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoze kasutamisel nendel patsientidel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandozt kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi Darunavir Sandozt/ritonaviiri kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud (vt lõik. 5.1).

Darunavir Sandozt/ritonaviiri ei tohi kasutada lastel vanuses alla 3 aastat ohutusega seotud kaalutlustel (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunavir Sandoze ja ritonaviiri kehakaalul põhinev annustamisskeem on toodud eespool tabelites.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Tugeva CYP3A indutseerija, nagu rifampitsiini kombinatsioon Darunavir Sandoze ja samal ajal manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik 4.5).

Darunavir Sandoze ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Sellised toimeained on näiteks:

alfusosiin;
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
astemisool, terfenadiin;
kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin);
elbasviir/grasopreviir;
tsisapriid;
dapoksetiin;
domperidoon;
naloksegool;
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5 „Ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava

midasolaami kasutamisel“);

sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
tikagreloor (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise ravivastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandozt tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist lugeda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Ritonaviiri annust ei soovitata muuta.

Darunaviir seondub valdavalt alfa1-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfa1-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid – annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed Darunavir Sandozt/ritonaviiri ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus Darunavir Sandozt võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandozt manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni halvenemise ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS-i (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoze kasutamine kohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia. Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega.

ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne ravi alustamist Darunavir Sandoze/ritonaviiriga tuleb teha vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoze/ritonaviiri ravikuude jooksul.

Kui Darunavir Sandozega/ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid, nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamata kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandozt kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu tõusu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida kliinilise vajaduse järgi.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi esinemisest, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ning väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Soovitatavast väiksema darunaviiri annusega on läbi viidud mitmeid koostoime uuringuid. Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes. Täielikku teavet koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb min kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt lõik 4.5). Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110) Võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mille toimet võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri ja ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri/ritonaviiri manustamisel koos ravimitega, millel tekivad CYP3A kaudu aktiivsed metaboliidid, võib väheneda nende aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ja seega on võimalik nende ravitoime kadumine (vt koostoimete tabelit allpool). Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tohib Darunavir Sandozt kasutada koos ritonaviiri kui tema farmakokineetilise võimendiga ainult väikeses annuses (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid suureneda, mis omakorda võib tugevdada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid või pikendada nende kestust. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib nõrgendada nende terapeutilist toimet või lühendada toime kestust.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib nõrgendada nende terapeutilist toimet või lühendada toime kestust. Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini transportereid OATP1B1 ja OATP1B3 ning samaaegne manustamine nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt allpool koostoimete tabel) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse mõlemad CYP3A kaudu. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivsust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi suurenemist, mis omakorda põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, liht-naistepuna, lopinaviir). Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi vähenemist ning viia darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool). Koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

Koostoimete tabel Darunavir Sandoze/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülalpool (↑), [ei ole määratud kui “ND” (not determined)].

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #-ga allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes. Allolev ravimitevaheliste koostoimete näidete loetelu ei ole ammendav, seepärast peab iga darunaviiriga koos manustatava ravimi metabolismi- ja koostoimeradade, võimalike riskide ning koosmanustamise erivõtetega tutvumiseks lugema selle ravimi omaduste kokkuvõtet.

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Darunavir Sandozt väikeses annuses 400 mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND ritonaviiriga võib koos didanosiiniga Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Darunavir Sandoz koos väikeses 245 mg üks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% annuses ritonaviiriga kombineerimisel Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi tenofoviiralafenamiid Tenofoviir ↑ soovitatav annus on 200/10 mg üks Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Darunavir Sandoz koos väikeses Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini, annuses ritonaviiriga võib kasutada Lamivudiin lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt koos nende NRTI-dega ilma annust Stavudiin neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille kohandamata. Zidovudiin metabolism ei ole CYP450 vahendatud, ei Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunavir Sandoze ja väikeses 600 mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% annuses ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunavir Sandozt koos väikeses 100 mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% annuses ritonaviiri ja etraviriiniga ööpäevas etraviriini C ↓ 32% 200 mg kaks korda ööpäevas võib Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunavir Sandozt koos väikeses 200 mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% annuses ritonaviiriga võib koos ööpäevas nevirapiini C ↑ 18% nevirapiiniga kasutada ilma annust

Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↔ 130% Darunavir Sandozt koos väikeses 150 mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% annuses ritonaviiriga võib koos Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunavir Sandoz koos väikeses 300 mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% annuses ritonaviiriga võib koos Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis Darunavir 800 mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% Sandoz koos väikeses annuses ööpäevas darunaviiri C ↔ ritonaviiriga võib talumatuse korral Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunavir Sandozt koos väikeses 1000 mg kaks korda #darunaviiri C ↓ 42% annuses ritonaviiriga ei ole soovitatav ööpäevas #darunaviiri C ↓ 17% kombineerida sakvinaviiriga. HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100 mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid annuseid

Lopinaviir/ritonaviir kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3). 533/133,3 mg kaks korda ööpäevas CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel koos 150 mg kaks korda maraviroki C ND Darunavir Sandoze ja väikeses ööpäevas maraviroki C ↑ 129% annuses ritonaviiriga on 150 mg kaks ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Samaaegne Darunavir Sandoz koos ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel Darunavir STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Samaaegsel manustamisel Flekainiid suurendab eeldatavalt nende võimendatud Darunavir Sandozega on Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide nende antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin plasmakontsentratsioone. ettevaatus ja võimalusel on soovitatav Propafenoon (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine). jälgida terapeutilisi kontsentratsioone. Amiodaroon Darunavir Sandoz koos väikeses Bepridiil annuses ritonaviiriga kasutamine koos Dronedaroon amiodarooni, bepridiili, dronedarooni, Ivabradiin ivabradiini, kinidiini või ranolasiiniga Kinidiin on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ranolasiin Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel darunaviiri/ üksikannus 0,4 mg digoksiini C ND ritonaviiri ravi saavatele patsientidele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500 mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% Darunavir Sandoze ja väikeses ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% annuses ritonaviiriga tuleb rakendada

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud.Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze Rivaroksabaan Sandoze ja nende antiokoagulantide kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150 mg) Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100 mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist ja/või Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli Klopidogreeli koosmanustamine Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel Darunavir ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin Darunavir Sandozt koos väikeses Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunavir Sandoze/ritonaviiri annuse 200 mg kaks korda karbamasepiini C ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida

Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20 mg üks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos Darunavir Sandoze ja väikeses Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb 50 mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% patsientidel, kes saavad nende Amitriptüliin Darunavir Sandoz koosmanustatuna Kui Darunavir Sandozt koos väikeses Desipramiin väikeses annuses ritonaviiriga ja nende annuses ritonaviiriga manustatakse Imipramiin antidepressantide samaaegne kasutamine koos nende antidepressantidega, on Nortriptüliin võib suurendada antidepressantide soovitatav kliiniline jälgimine ja vajalik Trasodoon kontsentratsioone. (CYP2D6 ja/või võib olla antidepressandi annuse ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz võib Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool suurendada seenevastaste ravimite jälgimine. Kui koosmanustamine on Itrakonasool plasmakontsentratsiooni ja posakonasool, vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonsool isavukonasool, itrakonasool või ööpäevane annus ületada 200 mg. Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru- või

MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeetri AUC ↓ 16% Darunavir Sandoze kombinatsiooni 80/480 mg, 6 annust ravi artemeetri C ↔ artemeetri/lumefantriiniga võib alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja artemeetri C ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; 60 tunni järel dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18% sellest hoolimata tuleb lumefantriini MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin Rifapentiini kombinatsioon Darunavir Rifapentiin on tugevad CYP3A indutseerijad ja on Sandoze ja väikeses annuses Rifabutiin rifabutiini AUC** ↑ 55% Darunavir Sandoze ja ritonaviiri 150 mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C ** ↑ ND kombinatsioonravi saavatel

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib Darunavir Sandoz nende antineoplastiliste võivad Darunavir Sandoze ja väikeses Vinblastiin ravimite plasmakontsentratsioone. annuses ritonaviiri samaaegsel Vinkristiin (CYP3A inhibeerimine) manustamisel suureneda ja põhjustada Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja Darunavir Sandoze ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Darunavir Sandoze koos väikeses Perfenasiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Darunavir Sandoze koos väikeses Risperidoon suurendab eeldatavalt nende annuses ritonaviiriga samaaegsel Tioridasiin antipsühhootikumide manustamisel võib olla vajalik nende Lurasidoon annuses ritonaviiriga ja lurasidooni, Pimosiid pimosiidi või sertindooli samaaegne Sertindool manustamine on vastunäidustatud (vt BEETABLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Darunavir Sandoze ja Metoprolool Darunavir Sandoz nende beetablokaatorite beetablokaatorite samaaegsel Timolool plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav kliiniline KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem koosmanustatuna väikeses annuses manustamisel koos Darunavir Sandoze Felodipiin ritonaviiriga võib suurendada ja väikeses annuses ritonaviiriga on Nikardipiin kaltsiumikanali blokaatorite soovitatav kliiniline jälgimine Nifedipiin plasmakontsentratsioone. ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Darunavir Sandoze koos väikeses metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva annuses ritonaviiriga samaaegne kortikosteroidid (sh jooksul kaks korda ööpäevas 100 mg manustamine koos CYP3A kaudu beetametasoon, budesoniid, ritonaviiri kapsleid koos 50 μg metaboliseeritavate flutikasoon, mometasoon, intranasaalselt manustatud kortikosteroididega (kõik prednisoon, triamtsinoloon) flutikasoonpropionaadiga (4 korda manustamisteed) võib suurendada

Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel Darunavir OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Darunavir Sandoz koos väikeses annuses Darunavir Sandoz koos väikeses Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja TAIMSED RAVIMID Liht-naistepuna Ei ole uuritud. Liht-naistepuna vähendab Darunavir Sandozt koos väikeses (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri ja ritonaviiri annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin simvastatiini sisaldus plasmas suureneb suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10 mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5...10-kordne C ↑ manustada koos Darunavir Sandoze ja Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81% Kui on vajalik pravastatiini ja 40 mg üksikannus pravastatiini C ND Darunavir Sandoze ning väikeses Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10 mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ Darunavir Sandoze ning väikeses TEISED LIPIIDISISALDUST MÕJUTAVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Koosmanustamine on vastunäidustatud H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Darunavir Sandozt koos väikeses 150 mg kaks korda #darunaviiri C ↔ annuses ritonaviiriga võib manustada ööpäevas #darunaviiri C ↔ koos H -retseptorite antagonistidega IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus Darunavir Sandoze ja väikeses annuses immunosupressiivse aine Takroliimus ritonaviiriga suureneb nende kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus Samaaegne everoliimuse ja Darunavir INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Darunavir Sandoze/ritonaviiriga individuaalne annus R(-) metadooni C ↓ 15% koosmanustamise alustamisel ei ole vahemikus 55...150 mg üks R(-) metadooni C ↓ 24% vaja metadooni annust kohandada. kord ööpäevas Siiski võib ritonaviiri ainevahetuse Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2 mg...16/4 mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Buprenorfiini Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Oksükodoon võimendatud Darunavir Sandoz nende valuvaigistite koosmanustamisel Tramadool suurendada nende valuvaigistite on soovitatav kliiniline jälgimine. ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon Ei ole uuritud koos Kui Darunavir Sandozt manustatakse Etünüülöstradiool darunaviiri/ritonaviiriga. koos drospirenooni sisaldavate (3 mg/0,02 mg üks kord ravimitega, on hüperkaleemia riski ööpäevas) tõttu soovitatav kliiniline jälgimine. Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44% β Östrogeenipõhiste kontratseptiivide Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62% β manustamisel koos Darunavir Sandoze 35 μg /1 mg üks kord etünüülöstradiooli C ↓ 32% β ja väikeses annuses ritonaviiriga on ööpäevas noretindrooni AUC ↓ 14% β soovitatav kasutada alternatiivseid või OPIOIDANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri ja FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus# täheldati Avanafiili kombinatsioon Darunavir Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset Sandoze ja väikeses annuses Sildenafiil ekspositsiooni 100 mg sildenafiili ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25 mg lõik 4.3). Erektsioonihäirete puhul Vardenafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel koos peab olema ettevaatlik, kui PDE-5

Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset annust hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili manustamiseks koos Darunavir Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine Sandoze ja väikeses annuses Tadalafiil koos darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga ei ole pulmonaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Darunavir Sandozt koos väikeses 20 mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ annuses ritonaviiriga võib manustada RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Darunavir Sandoze manustamisel koos Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A nende rahustite/uinutitega on Diasepaam poolt. Manustamine koos Darunavir soovitatav kliiniline jälgimine ning Estasolaam Sandoze/ritonaviiriga võib põhjustada kaaluda tuleb rahustite/uinutite Flurasepaam nende ravimite kontsentratsiooni olulist väikesema annuse kasutamist. Triasolaam suurenemist. Midasolaam (parenteraalne) Midasolaami parenteraalne manustamine Darunavir Sandoze ja väikeses Zolpideem Midasolaam (suukaudne) ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Sandoze ja UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

# Uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatud annusest väiksema annusega või erineva annustamisskeemiga (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunavir Sandoze ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV-patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annusega 300 mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Darunaviiri toimest kasutamisel rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbi viidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000 mg/kg ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel, tuleb naisi juhendada, et nad ei imetaks last ravi ajal Darunavir Sandozega.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud ravi darunaviiriga mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel Darunavir Sandozt ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel täheldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8)

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati Darunavir Sandoze/ ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse kategoorias toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemide klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, leukopeenia

harv eosinofiilide suurenenud arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme Ainevahetus- ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired sage unetus

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, tähelepanuhäire,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired Silma kahjustused

aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt peapööritus Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli pikenemine,

harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi sisalduse aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks, aftoosne

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt Maksa ja sapiteede häired sage alaniin-aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, urtikaaria,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, artralgia,

harv lihaste ja luustiku jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, neerukivitõbi, harv kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine, kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rindkeres, perifeerne turse, haiglane olek,

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate hinnangul esinesid ravimist tingitud lööbed sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

Teatatud on spontaansete verejooksude sagenemisest retroviirusvastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate patsientide puhul (vt lõik 4.4).

Lapsed Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga 10...< 20 kg (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Darunaviiri, koos väikeses annuses ritonaviiriga, ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunavir Sandoze üleannustamisel puhuks puudub spetsiifiline antidoot. Darunavir Sandoze üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Viirusvastane toime in vitro Darunaviir näitab HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastast toimet akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2...8,5 nM (0,7...5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide suhtes; EC väärtused jäävad vahemikku < 0,1...4,3 nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui enne ravi esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR-i kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

Viroloogiliste ebaõnnestumiste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema supressioonita isikud 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N Primaarsed (peamised) PI 0/43 1/60 0/42 6/28 mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml). b IAS-USA loetelud. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. ARTEMIS-e uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega.

Kliinilised tulemused Täiskasvanud patsiendid Kliiniliste uuringute tulemused RVR-i varem mitte saanud täiskasvanud patsientide kohta leiate darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide või 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Darunaviiri 600 mg (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel Darunaviiri ja koos sellega manustatava ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad III faasi kliinilise uuringu TITAN (varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96 nädala analüüsil, III faasi uuringu ODIN (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48 nädala analüüsil ning IIb faasi kliiniliste uuringute POWER 1 ja 2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96 nädala andmete analüüsil. TITAN on randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi kliiniline uuring, kus võrreldakse darunaviiri koos samal ajal manustatava ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud

patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN 48 nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ritonaviir Lopinaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1 RNA 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b < 50 koopiat/mla CD4+ rakkude arvu 88 81 keskmine muutus algväärtusest (x 106/l)c a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. c NC = F. 48. nädalal demonstreeriti nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures darunaviiriga/ritonaviiriga teostatava ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase < 400 ja < 50 koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% darunaviiri/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96. nädalal < 50 koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus 5,2%, 95% usaldusvahemik (–2,8...13,1)].

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

Ravieelne CD4+ rakkude arv (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7)

Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3)

keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x 106/l)e a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Ravivastuse % erinevuse tavapärase ühtlustamise põhjal. c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX. d Keskmiste erinevus. e Viimane jälgimine toimus pärast arvestust. 48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittehalvenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi Darunavir Sandozt/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 106/l (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse darunaviiri koos samal ajal manustatud ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem, Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTId koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER 1 ja POWER 2 koondatud uuringute 48. nädala ja 96. nädala analüüside efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ Kontroll Ravi erinevus Darunaviir/ Kontroll Ravi HIV RNA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% < 50 koopiat/mla (14) (23,4%; (11) (20,1; CD4+ rakkude 103 17 86 133 15 118 arvu keskmine (57; 114)c (83,9; muutus 153,4)c algväärtusest (x 106/l)b a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Viimane edasikantud väärtus. c 95% usaldusintervall. POWER uuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast toimet ja immunoloogilist kasu.

59 ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (< 50 koopiat/ml)

48. nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47 patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48. nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Patsientide osakaal (%) ravivastusega (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: ravitulemused POWER ja DUET uuringute alusel.

Ravivastus (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ Kõik Kõik ml 24. ravinädalal) vahemikud 0...2 3 ≥ 4 vahemikud ≥ 10 10...40 > 40 %, n/N Kõik patsiendid 455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1014 364/659 59/203 9/118 Patsiendid, kes ei ole varem ENF 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% kasutanud või ei 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 kasuta esmakordseltc Patsiendid, kes 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% kasutasid ENF 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 esmakordseltd a Mutatsioonide arv darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V). b EC muutus kordades. c „Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda“, on patsiendid, kes ei olnud varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda. d „Patsiendid, kes kasutasid ENF esimest korda”, on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda. Lapsed Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lastel vanuses 12 kuni 17 aastat vt Darunavir Sandoz 400 mg ja 800 mg tablettide või Darunavir Sandoz 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg DELPHI on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log võrra vs algväärtus. Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100 mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

48. nädala tulemused DELPHI Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 47,5% (38) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algtasemestb 147 a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0.

Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3 kuni < 6 aastat Darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga 10 kuni < 20 kg avatud II faasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi – patsiendid kehakaaluga 10 kuni < 15 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3 mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15 kuni < 20 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50 mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16 patsienti kehakaaluga 15 kuni < 20 kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10 kuni < 15 kg), kes said raviks darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48. nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli < 50 HIV-1 RNA koopiat (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi).

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 4 4 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 16 241 a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b NC = F.

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15 kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36 rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad (31 uuritavat) said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-

infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb Darunavir Sandoze tablette võtta koos ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0 l (keskmine ± SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ± SD) 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu. Eritumine Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg kuni < 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg kuni < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3 kuni < 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV- infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) suurem ja et selle suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel

uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamist viirusvastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas trimestris Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min a n = 11 AUC jaoks 12h Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamist viirusvastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas trimestris Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. max 24h min

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli väiksemad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines šokireaktsioon 15. laktatsiooni päeval, ning poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23....26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt suurem 5. kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottide omaga. Suurenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga kasutada lastel vanuses alla 3 aastat.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isastel ja emastel loomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4...0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7...1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Amesi pöördmutatsiooni testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Krospovidoon (tüüp A) (E1202) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b)

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Päikeseloojangukollane FCF (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 18 kuud Pudel: 30 kuud Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakend: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Pudel: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga suletud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud blisterpakenditesse või alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistesse blistritesse. Pakendi suurused 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 480 õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60), 180 (3 x 60), 240 (4 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 935117 600 mg: 935317

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.04.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

400 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,258 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). 800 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleoranž ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 17,1 x 8,6 mm

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumepunane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "800" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 20,2 x 10,1 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir kombinatsioonis kobitsistaadiga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanute ja noorukite (12-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40 kg) raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes: − ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2). − on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l. Otsustades darunaviiri ravi alustamise üle sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb darunaviiri kasutamisel juhinduda genotüübi testimisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda ööpäevas raviskeemis ega kasutamiseks alla 12-aastastel lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tablette võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised.

RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole

võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga või 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas ja koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised.

RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid

(DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude

hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga või 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas ja koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Darunavir Sandoze tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. Darunavir Sandozega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12- aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole

võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud Darunavir Sandoze 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega Juhul kui Darunavir Sandoze ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoze ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovitataval ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb uus annus Darunavir Sandozt koos kobitsistaadi või ritonaviiriga võtta koos toiduga niipea kui võimalik. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast ravimi võtmist, ei ole vaja võtta uut Darunavir Sandoze annust koos kobitsistaadi või ritonaviiriga enne järgmist planeeritud ravimi võtmise aega.

Patsientide erirühmad

Eakad Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandozt selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ning kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70 ml/min, ei tohi seetõttu ravi kobitsistaadiga, kui darunaviiri farmakokineetilise võimendajana, alustada, kui mis tahes koosmanustatava ravim annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist: nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina) või adefoviirdipovoksiil. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Lapsed Darunavir Sandozt ei tohi kasutada lastel

vanuses alla 3. eluaastat ohutuse tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3) või
kehakaaluga alla 15 kg, sest annust selles vanuserühmas ei ole välja selgitatud piisaval arvul patsientidel (vt lõik 5.1).

Darunavir Sandozt koos kobitsistaadiga ei tohi kasutada < 40 kg kaaluvatel 3...11-aastastel lastel, sest kobitsistaadi annust ei ole nendel lastel välja selgitatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tabletid ei sobi kasutamiseks selles vanuserühmas. Saadaval on teised ravimvormid, vt darunaviiri 75 mg, 150 mg, 300 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunavir Sandozt/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2). Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Alternatiivina võib kaaluda Darunavir Sandoze/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandozt koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mis tahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri korral:

kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
tugevad CYP3A indutseerijad, nagu rifampitsiin ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri korral:

kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga

võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samal ajal manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kehtib darunaviiri puhul, mida on võimendatud ritonaviiri või kobitsistaadiga). Sellised toimeained on näiteks:

alfusosiin;

amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
astemisool, terfenadiin;
kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin);
elbasviir/grasopreviir;
tsisapriid;
dapoksetiin;
domperidoon;
naloksegool;
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
triasolaam, suukaudne midasolaam (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõude

kohta vt lõik 4.5);

sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
tikagreloor (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise ravivastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfa -happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt alfa - happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5). RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1). Lapsed Darunavir Sandozt ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3). Rasedus Darunavir Sandozt/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni, C sisaldus väheneb ligikaudu 90% (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi sisaldus väheneb ega pruugi anda piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ja suurendada HIV- infektsiooni ülekandumise riski emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.6). Alternatiivina võib kaaluda Darunavir Sandoze kasutamist koos väikeses annuses ritonaviiriga.

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoze kasutamine kohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet. Enne ravi alustamist Darunavir Sandozega koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoze koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravikuude jooksul. Kui Darunavir Sandozega koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid, nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Neerukahjustus Neerukahjustusegaa patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei

ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2).

Kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Puuduvad piisavad andmed, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neere mõjutavate kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ning väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seetõttu võib mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele olla alahinnatud ja näidustatud on kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Teavet koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt sellest, kas seda on võimendatud ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid.

Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on

samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu lopinaviir/ritonaviir, rifampitsiin ja taimsed preparaadid, mis sisaldavad liht-naistepuna (Hypericum perforatum), on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele

(vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava ravi esimese kahe nädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mis tahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb min kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.5). Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda, sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, liht-naistepuna ja lopinaviiri. Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ravimid, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana kobitsistaat) Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt liht-naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt

efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Võimendatud darunaviiri manustamisel koos ravimitega, millel tekivad CYP3A kaudu aktiivsed metaboliidid, võib väheneda nende aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ja seega on võimalik nende ravitoime kadumine (vt koostoimete tabelit allpool).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tohib darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid suureneda, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet. Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased soovitustega kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #-ga allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevad soovitused samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑), [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on Darunavir Sandoze võimendamisel väikeses annuses ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud Darunavir Sandoz”.

Allolev ravimitevaheliste koostoimete näidete loetelu ei ole ammendav, seepärast peab iga darunaviiriga koos manustatava ravimi metabolismi- ja koostoimeradade, võimalike riskide ning koosmanustamise erivõtetega tutvumiseks lugema selle ravimi omaduste kokkuvõtet.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Ravimite näited Koostoime Soovitused seoses ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) koosmanustamisega RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud Darunavir Sandozt ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud Darunavir Sandozt ja 400 mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND didanosiini võib kasutada annust Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud Darunavir Sandoz 245 mg üks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% koos väikeses annuses ritonaviiriga

Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud tenofoviiralafenamiid Tenofoviir ↑ Darunavir Sandozega on Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de zidovudiini, Võimendatud Darunavir Sandozt Emtritsitabiin emtritsitabiini, stavudiini, lamivudiiniga, võib koos nende NRTI-dega Lamivudiin mis erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja kasutada ilma annust kohandamata. Stavudiin abakaviiriga, mille metabolism ei ole Zidovudiin CYP450 vahendatud, ei ole erinevate Darunavir Sandoz koos Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunavir Sandoze ja väikeses 600 mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% annuses ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunavir Sandozt koos väikeses 100 mg kaks korda ööpäevas etraviriini C ↓ 49% annuses ritonaviiri ja etraviriiniga Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunavir Sandozt koos väikeses 200 mg kaks korda ööpäevas nevirapiini C ↑ 47% annuses ritonaviiriga võib koos

Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↔ 130% Võimendatud Darunavir Sandozt 150 mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% võib koos rilpiviriiniga kasutada Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunavir Sandoz koos väikeses 300 mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% annuses ritonaviiriga võib koos Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800 mg kaks korda ööpäevas indinaviiri C ↑ 125% Darunavir Sandoze ja koos väikeses Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunavir Sandozt koos väikeses 1000 mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↓ 42% annuses ritonaviiriga ei ole HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100 mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole

ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↔ kasutamine lopinaviiri/ritonaviiri 533/133,3 mg kaks korda kombinatsioonravimiga (vt lõik ööpäevas 4.3). ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Võimendatud Darunavir Sandoze CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150 mg kaks korda ööpäevas maraviroki C ND koos võimendatud Darunavir ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel Darunavir STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Samaaegsel manustamisel Flekainiid Sandoz suurendab eeldatavalt nende võimendatud Darunavir Sandozega Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide plasmakontsentratsioone on nende antiarütmikumidega Meksiletiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) vajalik ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon Võimendatud Darunavir Sandoze Bepridiil kasutamine koos amiodarooni, Dronedaroon bepridiili, dronedarooni, ivabradiini, Ivabradiin kinidiini või ranolasiiniga on Kinidiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ranolasiin Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud üksikannus 0,4 mg digoksiini C ND Darunavir Sandozega ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500 mg kaks korda ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatud Darunavir Sandozega

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze Rivaroksabaan Sandoze ja nende antiokoagulantide kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150 mg) Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100 mg ühekordne tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli Klopidogreeli koosmanustamine Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin Darunavir Sandozt koos väikeses Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja selle annuses ritonaviiriga ei tohi

Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunavir Sandoze/ritonaviiri 200 mg kaks korda ööpäevas karbamasepiini C ↑ 54% annuse kohandamine ei ole Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20 mg üks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos võimendatud Darunavir Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb 50 mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% patsientidel, kes saavad nende Amitriptüliin Võimendatud Darunavir Sandoze ja nende Kui võimendatud Darunavir Desipramiin antidepressantide samaaegne kasutamine Sandozt manustatakse koos nende Imipramiin võib suurendada antidepressantide antidepressantidega, on soovitatav Nortriptüliin kontsentratsioone. (CYP2D6 ja/või CYP3A kliiniline jälgimine ja vajalik võib Trasodoon inhibeerimine) olla antidepressandi annuse DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne

SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool Sandoz võib suurendada seenevastaste jälgimine. Kui koosmanustamine on Itrakonasool ravimite plasmakontsentratsiooni ja vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonasool posakonasool, isavukonasool, itrakonasool ööpäevane annus ületada 200 mg. Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru- või MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeetri AUC ↓ 16% Võimendatud Darunavir Sandoze 80/480 mg, artemeetri C ↔ kombinatsiooni artemeetri/ 6 annust ravi alustamisel, artemeetri C ↓ 18% lumefantriiniga võib kasutada ilma 8, 24, 36, 48, ja 60 tunni järel dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18% annust kohandamata; sellest MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin on Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin tugevad CYP3A indutseerijad ja on Darunavir Sandoze kombinatsioon

Rifabutiin rifabutiini AUC** ↑ 55% Darunavir Sandoze ja ritonaviiri 150 mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C ** ↑ ND kombinatsioonravi saavatel ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud Darunavir Sandoz nende võivad võimendatud Darunavir Vinblastiin antineoplastiliste ravimite Sandozega samaaegsel Vinkristiin plasmakontsentratsioone. manustamisel suureneda ja Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja võimendatud ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja Perfenasiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandozega

Risperidoon Sandoz suurendab eeldatavalt nende samaaegsel manustamisel võib olla Tioridasiin antipsühhootikumide vajalik nende ravimite annuse Lurasidoon inhibeerimine) Võimendatud Darunavir Sandoze ja Pimosiid lurasidooni, pimosiidi või Sertindool sertindooli samaaegne manustamine BEETABLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud Darunavir Sandoze ja Metoprolool võimendatud Darunavir Sandoz nende beetablokaatorite samaaegsel Timolool beetablokaatorite plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem Sandoz võib suurendada kaltsiumikanali manustamisel koos võimendatud Felodipiin blokaatorite plsamakontsentratsioone. Darunavir Sandozega on soovitatav Nikardipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) kliiniline jälgimine ravitoime ja Nifedipiin kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud Darunavir Sandoze metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva jooksul samaaegne manustamine koos kortikosteroidid (sh kaks korda ööpäevas 100 mg ritonaviiri CYP3A kaudu metaboliseeritavate beetametasoon, budesoniid, kapsleid koos 50 μg intranasaalselt kortikosteroididega (kõik flutikasoon, mometasoon, manustatud flutikasoonpropionaadiga manustamisteed) võib suurendada prednisoon, triamtsinoloon) (4 korda ööpäevas), suurenes oluliselt kortikosteroidide süsteemsete Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud Darunavir Sandoz võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja TAIMSED RAVIMID Liht-naistepuna Ei ole uuritud. Liht-naistepuna vähendab Võimendatud Darunavir Sandozt ei (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri või selle tohi kasutada samal ajal liht- HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10 mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5...10-kordne C ↑ manustada koos võimendatud Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81% Kui on vajalik pravastatiini ja 40 mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud Darunavir Sandoze Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10 mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ võimendatud Darunavir Sandoze

TEISED LIPIIDISISALDUST MÕJUTAVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Koosmanustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud Darunavir Sandozt 150 mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↔ võib manustada koos H -retseptorite IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud Darunavir Sandozega immunosupressiivse aine Takroliimus suureneb nende immunosupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus Võimendatud Darunavir Sandoze ja INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Võimendatud Darunavir Sandozega individuaalne annus R(-) metadooni C ↓ 15% koosmanustamise alustamisel ei ole vahemikus 55...150 mg üks R(-) metadooni C ↓ 24% vaja metadooni annust kohandada. kord ööpäevas Siiski võib pikemaajalisel Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini 8/2 mg...16/4 mg üks kord buprenorfiini C ↔ farmakokineetiliste parameetrite ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% suurenemise kliiniline tähtsus ei ole Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Oksükodoon võimendatud Darunavir Sandoz suurendada nende valuvaigistite Tramadool nende valuvaigistite koosmanustamisel on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ Kui Darunavir Sandozt Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustatakse koos drospirenooni (3 mg/0,02 mg üks kord drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldavate ravimitega, on ööpäevas) etünüülöstradiooli AUC ↓ 30%€ hüperkaleemia riski tõttu soovitatav

Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44% β Östrogeenipõhiste kontratseptiivide Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62% β manustamisel koos võimendatud 35 mikrogrammi/1 mg üks etünüülöstradiooli C ↓ 32% β Darunavir Sandozega on soovitatav kord ööpäevas noretindrooni AUC ↓ 14% β kasutada alternatiivseid või OPIOIDANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus # täheldati sildenafiili Avanafiili ja võimendatud Avanafiil võrreldavat süsteemset ekspositsiooni 100 Darunavir Sandoze samaaegne Sildenafiil mg sildenafiili ühekordsel manustamisel manustamine on vastunäidustatud Tadalafiil eraldi ja 25 mg sildenafiili ühekordsel (vt lõik 4.3). Erektsioonihäirete Vardenafiil manustamisel koos Darunavir Sandoze ja puhul peab olema ettevaatlik, kui Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili annust manustamiseks koos Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine koos võimendatud Darunavir Sandozega Tadalafiil võimendatud Darunavir Sandozega ei ole pulmonaalse arteriaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud Darunavir Sandozt 20 mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ võib manustada koos prootonpumba RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud Darunavir Sandoze ja

Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A nende rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam poolt. Manustamine koos võimendatud manustamisel on soovitatav Estasolaam Darunavir Sandozega võib põhjustada kliiniline jälgimine ning kaaluda Flurasepaam nende ravimite kontsentratsiooni olulist tuleb rahustite/uinutite väiksema Midasolaam (parenteraalne) Midasolaami parenteraalne manustamine Võimendatud Darunavir Sandoze Zolpideem koos võimendatud Darunavir Sandozega manustamine koos parenteraalse Midasolaam (suukaudne) Võimendatud Darunavir Sandoze Triasolaam manustamine triasolaami või ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Sandoze ja UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini # Uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatud annusest väiksema annusega või erineva annustamisskeemiga (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV-patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annusega 300 mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Darunaviiri toimest kasutamisel rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800 mg/150 mg raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni (vt lõik 5.2), mis võib olla seotud ravi ebaõnnestumise ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemisega. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi Daunavir Sandoze/kobitsistaadiga ja naised, kes rasestuvad ravi ajal Darunavir Sandoze/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000 mg/kg ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel, tuleb naisi juhendada, et nad ei imetaks last ravi ajal Darunavir Sandozega.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud ravi darunaviiriga mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel Darunavir Sandozt ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel täheldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

III faasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (N = 313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Ravi keskmine kestus oli 58,4 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Tõsised kõrvaltoimed on diabeet, (ravim)ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, leukopeenia

harv suurenenud eosinofiilide arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse Ainevahetus- ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia, aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired sage unetus

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, tähelepanuhäire,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt peapööritus Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli pikenemine,

harv rinorröa

Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi sisalduse

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks, aftoosne

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt Maksa ja sapiteede häired sage alaniinaminotransferaasi aktiivuse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, urtikaaria,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, artralgia,

harv lihaste ja luustiku jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, neerukivitõbi,

harv kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine, kristallnefropaatia§

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rindkeres, perifeerne turse, haiglane olek,

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile

(versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Darunaviiri/kobitsistaadiga esinevad kõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes)

aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Ainevahetus- ja toitumishäired sage anoreksia, diabeet, hüperkolesteroleemia,

Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus, düspepsia, aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

sage maksaensüümide aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne, sage angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs *, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

sage müalgia

aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatia*,§

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus

aeg-ajalt asteenia Uuringud

sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres * Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

Verejooks hemofiiliaga patsientidel Teatatud on spontaansete verejooksude sagenemisest retroviirusvastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate patsientide puhul (vt lõik 4.4).

Lapsed Darunaviiri koos ritonaviiriga ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga

vähemalt 20 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga

10...< 20 kg (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga

vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Darunaviiri ohutust manustatuna koos kobitsistaadiga hinnati vähemalt 40 kg kaaluvatel 12...< 18-aastastel lastel kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga, N = 7). Ohutusanalüüs selles noorukite uuringus ei tuvastanud uusi ohutusega seotud riske lastel võrreldes teadaoleva darunaviiri ja kobitsistaadi ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Teised patsientide erirühmad B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside sisalduse suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

4.9. Üleannustamine

Darunaviiri ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunavir Sandoze üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunavir Sandoze üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5 x 10-12M). Darunaviir inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviir näitab HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastast toimet akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2...8,5 nM (0,7...5,0 ng/ml). Darunaviiril on paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide suhtes in vitro viirusvastane toime; EC väärtused jäävad vahemikku

< 0,1...4,3 nM.

Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1, 2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt “Kliinilised tulemused”). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml). b IAS-USA loetelud. Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR-i saanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus.

Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arva ja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedb uuringu lõpus, n/N Primaarsed (peamised) PI mutatsioonid 0/8 1/7 PI RAM-id 2/8 1/7 Viroloogiliselt ebaõnnesutnud isikute arva ja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedc, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 amprenaviir 0/8 0/7 atasanaviir 0/8 0/7 indinaviir 0/8 0/7 lopinaviir 0/8 0/7 sakvinaviir 0/8 0/7 tipranaviir a Viroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA < 1 log vähenemine algtasemest ja ≥ 50 koopiat/ml 8. nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA kuni ≥ 400 koopiat/ml või kinnitatud > 1 log HIV-1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml viimasel külastusel b IAS-USA loetelud c GS-US216-130 uuringus ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. ARTEMIS-uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Kliinilised tulemused Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati I faasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800 mg darunaviiri kas koos 150 mg kobitsistaadiga või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad nii võimendatud kobitsistaadi kui ka ritonaviiriga. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Täiskasvanud patsiendid 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150 mg kobitsistaadi üks kord

ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud patsientidel GS-US-216-130 on üherühmaline avatud III faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja sellega koos manustatava kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 313-l HIV-i nakkusega täiskasvanud patsiendil (295 varem ravi mittesaanud patsienti ja 18 varem ravi saanud patsienti). Need patsiendid said 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas kombinatsioonis 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos uurija valitud foonravi raviskeemiga, mis sisaldas kahte aktiivset NRT-d.

Sellesse uuringusse kaasatud HIV-1 nakkusega patsientidel ei esinenud genotüübi sõeluuringus darunaviiri RAM-e ja plasmas oli HIV-1 RNA ≥ 1000 koopiat/ml. Alljärgnev tabel näitab GSUS-216- 130 uuringu 48. nädala efektiivsuse andmete analüüsi.

48. nädala tulemused 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) keskmine HIV-1 RNA log –3,01 –2,39 –2,97 muutus algtasemest (log koopiat/ml) CD4+ rakkude arvu keskmine +174 +102 +170 muutus algtasemestb a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Viimane edasikantud arvestuslik väärtus. 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrollitud, avatud III faasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (mida manustatakse ööpäevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini. Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ Lopinaviir/ Ravi erinevus Darunaviir/ Lopinaviir/ Ravi HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlc Kõik patsiendid 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% Ravieelne (194/226) (191/226) 1,3% (182/226) (170/226) 5,3% HIV-RNA (–5,2; 7,9)d (–2,3; 13,0)d < 100 000 79,5% 66,7% 76,1% 62,5% Ravieelne (93/117) (80/120) 12,8% (89/117) (75/120) 13,6% HIV-RNA (1,6; 24,1)d (1,9; 25,3)d ≥ 100 000 79,4% 70,3% 78,7% 64,9% Ravieelne CD4+ (112/141) (104/148) 9,2% (111/141) (96/148) 13,9%

rakkude arv < 200 (–0,8; 19,2)d (3,5; 24,2)d Ravieelne CD4+ 86,6% 84,3% 79,2% 75,3% rakkude arv ≥ 200 (175/202) (167/198) 2,3% (160/202) (149/198) 4,0% CD4+ rakkude arvu 137 141 171 188 keskmine muutus algtasemega võrreldes (x 106/l)e a Andmed põhinevad 48 nädala analüüsil. b Andmed põhinevad 96 nädala analüüsil. c Arvestuslikud väärtused vastavalt TLOVR algoritmile. d Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. e Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0. Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviir/ritonaviiri ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopiat/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui ka protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis 48. nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani. 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ritonaviir Darunaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b < 50 koopiat/mla Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelne CD4+ rakkude arv (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu muutus 108 112 –5d (–25; 16) võrreldes ravieelsega (x 106/l)e a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. d Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX. d Keskmiste erinevus. e Viimane jälgimine toimus pärast arvestust.

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 106/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log võrra vs algväärtus.

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusest 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥ 1,0 log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0. Avatud II/III faasi uuringus GS-US-216-0128 hinnati 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi (manustatud eraldi tablettidena) ning vähemalt kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitori efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat seitsmel HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud viroloogilise supressiooniga vähemalt 40 kg kaaluval noorukil. Patsiendid said stabiilset retroviirusvastast ravi (vähemalt 3 kuud) darunaviiri, ritonaviiri ning kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Patsientidel vahetati ritonaviir 150 mg kobitsistaadi vastu üks kord ööpäevas ning jätkati ravi darunaviiri (N = 7) ja kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoriga.

Viroloogiline tulemus RVR-i varem saanud viroloogilise supressiooniga noorukitel 48. nädalal Tulemus 48. nädalal Darunaviir/kobitsistaat + vähemalt 2 NRTI-d HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml FDA 85,7% (6) hetketõmmise lähenemise kohaselt CD4+ rakkude mediaani protsentuaalne muutus –6,1% algtasemesta CD4+ rakkude arvu mediaani muutus –342 rakku/mm3 algtasemesta a Imputatsiooni puudus (täheldatud andmed).

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri 75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ja 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1- infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samal ajal manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Eritumine Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kuni < 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kuni < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3 kuni < 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V. 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsitaadi farmakokineetikat lastel hinnati seitsmel 12...< 18-aastasel vähemalt 40 kg kaaluval noorukil uuringus GS-US-216-0128. Noorukite ekspositsiooni (AUC ) geomeetriline mediaan oli darunaviiri puhul sarnane ja suurenes kobitsistaadi puhul 19%, võrreldes ekspositsiooniga, mis saadi täiskasvanutel, kellele manustati 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaati uuringus GS-US-216-0130. Kobitsistaadi puhul tuvastatud erinevust ei peetud kliiniliselt oluliseks.

N 60e 7 Darunaviiri FK parameeter AUC (h.ng/ml)d 81 646 (32,2) 80 877 (29,5) 1,00 (0,79…1,26) tau C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83…1,17) max C (ng/ml)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34…1,48) tau Kobitsistaadi FK parameeter AUC (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95…1,48) tau C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00…1,35) max C (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51…3,22) tau a 24. nädala intensiivsed FK andmed isikutelt, kes said darunaviiri 800 mg + kobitsistaati 150 mg. b 10. päeva intensiivsed FK andmed isikutelt, kes said darunaviiri 800 mg + kobitsistaati 150 mg. c N = 95 AUC ja C jaoks. tau tau d Uuringus GS-US-216-0128 kasutati AUC ja C hindamiseks annuse eelset kontsentratsiooni (0 tundi) 24 tunni kontsentratsiooni asendajana. e N = 57 ja N = 5 C GKSM-i jaoks vastavalt uuringutes GS-US-216-0130 ja GS-US-216-0128. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud. Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV- infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline. Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole

veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min a n = 11 AUC jaoks 12h Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Ravi darunaviiri/kobitsistaadiga annuses 800/150 mg üks kord ööpäevas raseduse ajal põhjustab darunaviiri väiksemat ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviiri/ kobitsistaati, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Ka ravimi seondumata fraktsiooni osakaal vähenes oluliselt, sealhulgas C sisalduse ligikaudu 90% vähenemine. Selle väikese ekspositsiooni peamiseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tõttu (vt allpool).

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/kobitsistaadi annuses 800/150 mg üks korda ööpäevas manustamist viirusevastases raviskeemis raseduse teises ja Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9879 99 613 ± 34 862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal väiksem, mis võib põhjustada suboptimaalset darunaviiri võimendamist. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C väärtused vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kobitsistaadi C , AUC ja C väärtused vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad kui max 24h min sünnitusjärgsel ajal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli väiksemad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid väiksemad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines šokireaktsioon 15. laktatsiooni päeval, ning poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23....26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt suurem 5.kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottide omaga. Suurenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23.kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga kasutada lastel vanuses alla 3 aastat.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isastel ja emastel loomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4...0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7...1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Krospovidoon (tüüp A) (E1202) Veevaba kolloidne räni (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Päikeseloojangukollane FCF (E110) 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 2 aastat

Pudelid: 30 kuud Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister Hoida temperatuuril kuni 30 °C

Pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

800 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 30, 60 (2 x 30), 90 (3 x 30), 120 (4 x 30), 240 (8 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

400 mg: 935217 800 mg: 935417

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.04.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023

Darunavir sandoz – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Darunavir Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Sandoze võtmist

3. Kuidas Darunavir Sandozt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Darunavir Sandozt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Darunavir Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Sandoze võtmist

3. Kuidas Darunavir Sandozt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Darunavir Sandozt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

48. nädala tulemused DELPHI Darunaviir/ritonaviir

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

48. nädala tulemused 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord 800/150 mg üks kord

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV