Darunavir sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 600 mg, 75 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg darunaviiri.

600 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg darunaviiri. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 2,592 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110).

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge, kapslikujuline, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "75" ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 8,6 mm x 4,6 mm.

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž, ovaalse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “600” ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 20,1 mm x 10,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

• HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat

retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.

• HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis tuleb võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest (vt

lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandozega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi arstiga nõu pidamata.

Annustamine Darunavir Sandozt tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandozega tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 600 mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablette võib kasutada raviskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas koostamiseks.

75 mg ja 150 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 300 mg ja 600 mg tablettide neelamisraskus.

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt Darunavir Sandoze 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Kehakaalul põhinev Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiria soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)a Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga) ≥ 15 kg kuni < 30 kg 600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥ 30 kg kuni < 40 kg 675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥ 40 kg 800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas a Ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Tavaliselt soovitatakse Darunavir Sandozt võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l, võib kasutada Darunavir Sandoze koos ritonaviiriga annustamisskeemi üks kord ööpäevas koos toiduga. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kehakaalul põhinev Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. Darunavir Sandoze koos väikeses annuses ritonaviiriga soovitatavad annused ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas).

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiria soovitatav annus varem ravi saanud lastele (vanuses 3 kuni 17 aastat)a Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos Annus (kaks korda ööpäevas koos ≥ 15 kg kuni < 30 kg 600 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 375 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri ≥ 30 kg kuni < 40 kg 675 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 450 mg darunaviiri/50 mg ritonaviiri ≥ 40 kg 800 mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 600 mg darunaviiri/100 mg a Ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml.

RVR-i varem saanud lastel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas Darunavir Sandoze/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75 mg tablettide kasutamine Darunavir Sandoze soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifiliste värvainete suhtes.

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega Juhul kui Darunavir Sandoze ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoze ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovitataval ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb uus annus Darunavir Sandozt koos ritonaviiriga võtta koos toiduga niipea kui võimalik. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast ravimi võtmist, ei ole vaja võtta uut Darunavir Sandoze annust koos ritonaviiriga enne järgmist planeeritud ravimi võtmise aega. Patsientide erirühmad

Eakad Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandozt selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoze kasutamisel nendel patsientidel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandozt kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi Darunavir Sandozt/ritonaviiri kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud (vt lõik. 5.1).

Darunavir Sandozt/ritonaviiri ei tohi kasutada lastel vanuses alla 3 aastat ohutusega seotud kaalutlustel (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunavir Sandoze ja ritonaviiri kehakaalul põhinev annustamisskeem on toodud eespool tabelites.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunavir Sandozt/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Tugeva CYP3A indutseerija, nagu rifampitsiini kombinatsioon Darunavir Sandoze ja samal ajal manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik 4.5).

Darunavir Sandoze ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Sellised toimeained on näiteks:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5 „Ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava

midasolaami kasutamisel“);

• sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
• tikagreloor (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise ravivastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandozt tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist lugeda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Ritonaviiri annust ei soovitata muuta.

Darunaviir seondub valdavalt alfa1-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfa1-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid – annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed Darunavir Sandozt/ritonaviiri ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus Darunavir Sandozt võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandozt manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni halvenemise ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS-i (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoze kasutamine kohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia. Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava

ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne ravi alustamist Darunavir Sandoze/ritonaviiriga tuleb teha vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoze/ritonaviiri ravikuude jooksul.

Kui Darunavir Sandozega/ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid, nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamata kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandozt kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu tõusu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida kliinilise vajaduse järgi.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi esinemisest, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite süvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud

retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ning väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Soovitatavast väiksema darunaviiri annusega on läbi viidud mitmeid koostoime uuringuid. Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes. Täielikku teavet koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb min kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt lõik 4.5). Darunavir Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110) Võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mille toimet võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri ja ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri/ritonaviiri manustamisel koos ravimitega, millel tekivad CYP3A kaudu aktiivsed metaboliidid, võib väheneda nende aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ja seega on võimalik nende ravitoime kadumine (vt koostoimete tabelit allpool). Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tohib Darunavir Sandozt kasutada koos ritonaviiri kui tema farmakokineetilise võimendiga ainult väikeses annuses (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate

ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid suureneda, mis omakorda võib tugevdada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid või pikendada nende kestust. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib nõrgendada nende terapeutilist toimet või lühendada toime kestust.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib nõrgendada nende terapeutilist toimet või lühendada toime kestust. Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini transportereid OATP1B1 ja OATP1B3 ning samaaegne manustamine nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt allpool koostoimete tabel) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse mõlemad CYP3A kaudu. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivsust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi suurenemist, mis omakorda põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, liht-naistepuna, lopinaviir). Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi vähenemist ning viia darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool). Koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

Koostoimete tabel Darunavir Sandoze/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülalpool (↑), [ei ole määratud kui “ND” (not determined)].

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #-ga allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes. Allolev ravimitevaheliste koostoimete näidete loetelu ei ole ammendav, seepärast peab iga darunaviiriga koos manustatava ravimi metabolismi- ja koostoimeradade, võimalike riskide ning koosmanustamise erivõtetega tutvumiseks lugema selle ravimi omaduste kokkuvõtet.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Ravimite näited Koostoime Soovitused seoses ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) koosmanustamisega RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Darunavir Sandozt koos väikeses Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Darunavir Sandozt väikeses annuses 400 mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND ritonaviiriga võib koos didanosiiniga Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Darunavir Sandoz koos väikeses 245 mg üks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% annuses ritonaviiriga kombineerimisel Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi tenofoviiralafenamiid Tenofoviir ↑ soovitatav annus on 200/10 mg üks Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Darunavir Sandoz koos väikeses Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini, annuses ritonaviiriga võib kasutada Lamivudiin lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt koos nende NRTI-dega ilma annust Stavudiin neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille kohandamata. Zidovudiin metabolism ei ole CYP450 vahendatud, ei Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunavir Sandoze ja väikeses 600 mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% annuses ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunavir Sandozt koos väikeses 100 mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% annuses ritonaviiri ja etraviriiniga ööpäevas etraviriini C ↓ 32% 200 mg kaks korda ööpäevas võib Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunavir Sandozt koos väikeses 200 mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% annuses ritonaviiriga võib koos ööpäevas nevirapiini C ↑ 18% nevirapiiniga kasutada ilma annust

Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↔ 130% Darunavir Sandozt koos väikeses 150 mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% annuses ritonaviiriga võib koos Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunavir Sandoz koos väikeses 300 mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% annuses ritonaviiriga võib koos Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis Darunavir 800 mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% Sandoz koos väikeses annuses ööpäevas darunaviiri C ↔ ritonaviiriga võib talumatuse korral Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunavir Sandozt koos väikeses 1000 mg kaks korda #darunaviiri C ↓ 42% annuses ritonaviiriga ei ole soovitatav ööpäevas #darunaviiri C ↓ 17% kombineerida sakvinaviiriga. HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100 mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid annuseid

Lopinaviir/ritonaviir kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3). 533/133,3 mg kaks korda ööpäevas CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel koos 150 mg kaks korda maraviroki C ND Darunavir Sandoze ja väikeses ööpäevas maraviroki C ↑ 129% annuses ritonaviiriga on 150 mg kaks ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Samaaegne Darunavir Sandoz koos ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel Darunavir STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Samaaegsel manustamisel Flekainiid suurendab eeldatavalt nende võimendatud Darunavir Sandozega on Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide nende antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin plasmakontsentratsioone. ettevaatus ja võimalusel on soovitatav Propafenoon (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine). jälgida terapeutilisi kontsentratsioone. Amiodaroon Darunavir Sandoz koos väikeses Bepridiil annuses ritonaviiriga kasutamine koos Dronedaroon amiodarooni, bepridiili, dronedarooni, Ivabradiin ivabradiini, kinidiini või ranolasiiniga Kinidiin on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ranolasiin Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel darunaviiri/ üksikannus 0,4 mg digoksiini C ND ritonaviiri ravi saavatele patsientidele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500 mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% Darunavir Sandoze ja väikeses ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% annuses ritonaviiriga tuleb rakendada

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud.Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze Rivaroksabaan Sandoze ja nende antiokoagulantide kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150 mg) Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100 mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist ja/või Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli Klopidogreeli koosmanustamine Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel Darunavir ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin Darunavir Sandozt koos väikeses Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunavir Sandoze/ritonaviiri annuse 200 mg kaks korda karbamasepiini C ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida

Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Võimendatud Darunavir Sandoze ja ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20 mg üks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos Darunavir Sandoze ja väikeses Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb 50 mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% patsientidel, kes saavad nende Amitriptüliin Darunavir Sandoz koosmanustatuna Kui Darunavir Sandozt koos väikeses Desipramiin väikeses annuses ritonaviiriga ja nende annuses ritonaviiriga manustatakse Imipramiin antidepressantide samaaegne kasutamine koos nende antidepressantidega, on Nortriptüliin võib suurendada antidepressantide soovitatav kliiniline jälgimine ja vajalik Trasodoon kontsentratsioone. (CYP2D6 ja/või võib olla antidepressandi annuse ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz võib Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool suurendada seenevastaste ravimite jälgimine. Kui koosmanustamine on Itrakonasool plasmakontsentratsiooni ja posakonasool, vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonsool isavukonasool, itrakonasool või ööpäevane annus ületada 200 mg. Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru- või

MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeetri AUC ↓ 16% Darunavir Sandoze kombinatsiooni 80/480 mg, 6 annust ravi artemeetri C ↔ artemeetri/lumefantriiniga võib alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja artemeetri C ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; 60 tunni järel dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18% sellest hoolimata tuleb lumefantriini MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin Rifapentiini kombinatsioon Darunavir Rifapentiin on tugevad CYP3A indutseerijad ja on Sandoze ja väikeses annuses Rifabutiin rifabutiini AUC** ↑ 55% Darunavir Sandoze ja ritonaviiri 150 mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C ** ↑ ND kombinatsioonravi saavatel

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib Darunavir Sandoz nende antineoplastiliste võivad Darunavir Sandoze ja väikeses Vinblastiin ravimite plasmakontsentratsioone. annuses ritonaviiri samaaegsel Vinkristiin (CYP3A inhibeerimine) manustamisel suureneda ja põhjustada Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja Darunavir Sandoze ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Darunavir Sandoze koos väikeses Perfenasiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Darunavir Sandoze koos väikeses Risperidoon suurendab eeldatavalt nende annuses ritonaviiriga samaaegsel Tioridasiin antipsühhootikumide manustamisel võib olla vajalik nende Lurasidoon annuses ritonaviiriga ja lurasidooni, Pimosiid pimosiidi või sertindooli samaaegne Sertindool manustamine on vastunäidustatud (vt BEETABLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Darunavir Sandoze ja Metoprolool Darunavir Sandoz nende beetablokaatorite beetablokaatorite samaaegsel Timolool plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav kliiniline KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Darunavir Sandoz Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem koosmanustatuna väikeses annuses manustamisel koos Darunavir Sandoze Felodipiin ritonaviiriga võib suurendada ja väikeses annuses ritonaviiriga on Nikardipiin kaltsiumikanali blokaatorite soovitatav kliiniline jälgimine Nifedipiin plasmakontsentratsioone. ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Darunavir Sandoze koos väikeses metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva annuses ritonaviiriga samaaegne kortikosteroidid (sh jooksul kaks korda ööpäevas 100 mg manustamine koos CYP3A kaudu beetametasoon, budesoniid, ritonaviiri kapsleid koos 50 μg metaboliseeritavate flutikasoon, mometasoon, intranasaalselt manustatud kortikosteroididega (kõik prednisoon, triamtsinoloon) flutikasoonpropionaadiga (4 korda manustamisteed) võib suurendada

Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel Darunavir OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Darunavir Sandoz koos väikeses annuses Darunavir Sandoz koos väikeses Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja TAIMSED RAVIMID Liht-naistepuna Ei ole uuritud. Liht-naistepuna vähendab Darunavir Sandozt koos väikeses (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri ja ritonaviiri annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin simvastatiini sisaldus plasmas suureneb suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10 mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5...10-kordne C ↑ manustada koos Darunavir Sandoze ja Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81% Kui on vajalik pravastatiini ja 40 mg üksikannus pravastatiini C ND Darunavir Sandoze ning väikeses Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10 mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ Darunavir Sandoze ning väikeses TEISED LIPIIDISISALDUST MÕJUTAVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste põhjal suurendab Koosmanustamine on vastunäidustatud H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Darunavir Sandozt koos väikeses 150 mg kaks korda #darunaviiri C ↔ annuses ritonaviiriga võib manustada ööpäevas #darunaviiri C ↔ koos H -retseptorite antagonistidega IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus Darunavir Sandoze ja väikeses annuses immunosupressiivse aine Takroliimus ritonaviiriga suureneb nende kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus Samaaegne everoliimuse ja Darunavir INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Darunavir Sandoze/ritonaviiriga individuaalne annus R(-) metadooni C ↓ 15% koosmanustamise alustamisel ei ole vahemikus 55...150 mg üks R(-) metadooni C ↓ 24% vaja metadooni annust kohandada. kord ööpäevas Siiski võib ritonaviiri ainevahetuse Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2 mg...16/4 mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Buprenorfiini Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud Darunavir Sandoze ja Oksükodoon võimendatud Darunavir Sandoz nende valuvaigistite koosmanustamisel Tramadool suurendada nende valuvaigistite on soovitatav kliiniline jälgimine. ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon Ei ole uuritud koos Kui Darunavir Sandozt manustatakse Etünüülöstradiool darunaviiri/ritonaviiriga. koos drospirenooni sisaldavate (3 mg/0,02 mg üks kord ravimitega, on hüperkaleemia riski ööpäevas) tõttu soovitatav kliiniline jälgimine. Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44% β Östrogeenipõhiste kontratseptiivide Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62% β manustamisel koos Darunavir Sandoze 35 μg /1 mg üks kord etünüülöstradiooli C ↓ 32% β ja väikeses annuses ritonaviiriga on ööpäevas noretindrooni AUC ↓ 14% β soovitatav kasutada alternatiivseid või OPIOIDANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri ja FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus# täheldati Avanafiili kombinatsioon Darunavir Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset Sandoze ja väikeses annuses Sildenafiil ekspositsiooni 100 mg sildenafiili ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25 mg lõik 4.3). Erektsioonihäirete puhul Vardenafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel koos peab olema ettevaatlik, kui PDE-5

Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset annust hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili manustamiseks koos Darunavir Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine Sandoze ja väikeses annuses Tadalafiil koos darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga ei ole pulmonaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Darunavir Sandozt koos väikeses 20 mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ annuses ritonaviiriga võib manustada RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Darunavir Sandoze manustamisel koos Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A nende rahustite/uinutitega on Diasepaam poolt. Manustamine koos Darunavir soovitatav kliiniline jälgimine ning Estasolaam Sandoze/ritonaviiriga võib põhjustada kaaluda tuleb rahustite/uinutite Flurasepaam nende ravimite kontsentratsiooni olulist väikesema annuse kasutamist. Triasolaam suurenemist. Midasolaam (parenteraalne) Midasolaami parenteraalne manustamine Darunavir Sandoze ja väikeses Zolpideem Midasolaam (suukaudne) ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir Sandoze ja UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

# Uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatud annusest väiksema annusega või erineva annustamisskeemiga (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunavir Sandoze ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV-patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annusega 300 mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Darunaviiri toimest kasutamisel rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbi viidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000 mg/kg ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel, tuleb naisi juhendada, et nad ei imetaks last ravi ajal Darunavir Sandozega.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud ravi darunaviiriga mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel Darunavir Sandozt ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel täheldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8)

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati Darunavir Sandoze/ ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse kategoorias toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemide klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, leukopeenia

harv eosinofiilide suurenenud arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme Ainevahetus- ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired sage unetus

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, tähelepanuhäire,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired Silma kahjustused

aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt peapööritus Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli pikenemine,

harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi sisalduse aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks, aftoosne

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt Maksa ja sapiteede häired sage alaniin-aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, urtikaaria,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, artralgia,

harv lihaste ja luustiku jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, neerukivitõbi, harv kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine, kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rindkeres, perifeerne turse, haiglane olek,

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate hinnangul esinesid ravimist tingitud lööbed sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

Teatatud on spontaansete verejooksude sagenemisest retroviirusvastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate patsientide puhul (vt lõik 4.4).

Lapsed Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

• 80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga 10...< 20 kg (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Darunaviiri, koos väikeses annuses ritonaviiriga, ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunavir Sandoze üleannustamisel puhuks puudub spetsiifiline antidoot. Darunavir Sandoze üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5 x 10-12M). Darunaviir inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro Darunaviir näitab HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastast toimet akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2...8,5 nM (0,7...5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide suhtes; EC väärtused jäävad vahemikku < 0,1...4,3 nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui enne ravi esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR-i kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

Viroloogiliste ebaõnnestumiste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema supressioonita isikud 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N Primaarsed (peamised) PI 0/43 1/60 0/42 6/28 mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml). b IAS-USA loetelud. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. ARTEMIS-e uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega.

Kliinilised tulemused Täiskasvanud patsiendid Kliiniliste uuringute tulemused RVR-i varem mitte saanud täiskasvanud patsientide kohta leiate darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide või 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Darunaviiri 600 mg (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel Darunaviiri ja koos sellega manustatava ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad III faasi kliinilise uuringu TITAN (varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96 nädala analüüsil, III faasi uuringu ODIN (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48 nädala analüüsil ning IIb faasi kliiniliste uuringute POWER 1 ja 2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96 nädala andmete analüüsil. TITAN on randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi kliiniline uuring, kus võrreldakse darunaviiri koos samal ajal manustatava ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud

patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN 48 nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ritonaviir Lopinaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1 RNA 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b < 50 koopiat/mla CD4+ rakkude arvu 88 81 keskmine muutus algväärtusest (x 106/l)c a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Ravivastuse % erinevuse normaalse lähendamise põhjal. c NC = F. 48. nädalal demonstreeriti nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures darunaviiriga/ritonaviiriga teostatava ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase < 400 ja < 50 koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% darunaviiri/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96. nädalal < 50 koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus 5,2%, 95% usaldusvahemik (–2,8...13,1)].

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ritonaviir Darunaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b < 50 koopiat/mla Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7)

Ravieelne CD4+ rakkude arv (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7)

Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3)

keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x 106/l)e a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Ravivastuse % erinevuse tavapärase ühtlustamise põhjal. c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX. d Keskmiste erinevus. e Viimane jälgimine toimus pärast arvestust. 48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittehalvenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi Darunavir Sandozt/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 106/l (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse darunaviiri koos samal ajal manustatud ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem, Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTId koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER 1 ja POWER 2 koondatud uuringute 48. nädala ja 96. nädala analüüside efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad Darunaviir/ Kontroll Ravi erinevus Darunaviir/ Kontroll Ravi HIV RNA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% < 50 koopiat/mla (14) (23,4%; (11) (20,1; CD4+ rakkude 103 17 86 133 15 118 arvu keskmine (57; 114)c (83,9; muutus 153,4)c algväärtusest (x 106/l)b a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Viimane edasikantud väärtus. c 95% usaldusintervall. POWER uuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast toimet ja immunoloogilist kasu.

59 ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (< 50 koopiat/ml)

48. nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47 patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48. nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Patsientide osakaal (%) ravivastusega (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: ravitulemused POWER ja DUET uuringute alusel.

Ravivastus (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ Kõik Kõik ml 24. ravinädalal) vahemikud 0...2 3 ≥ 4 vahemikud ≥ 10 10...40 > 40 %, n/N Kõik patsiendid 455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1014 364/659 59/203 9/118 Patsiendid, kes ei ole varem ENF 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% kasutanud või ei 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 kasuta esmakordseltc Patsiendid, kes 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% kasutasid ENF 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 esmakordseltd a Mutatsioonide arv darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V). b EC muutus kordades. c „Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda“, on patsiendid, kes ei olnud varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda. d „Patsiendid, kes kasutasid ENF esimest korda”, on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda. Lapsed Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lastel vanuses 12 kuni 17 aastat vt Darunavir Sandoz 400 mg ja 800 mg tablettide või Darunavir Sandoz 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg DELPHI on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log võrra vs algväärtus. Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100 mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

48. nädala tulemused DELPHI Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 47,5% (38) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algtasemestb 147 a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0.

Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3 kuni < 6 aastat Darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga 10 kuni < 20 kg avatud II faasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi – patsiendid kehakaaluga 10 kuni < 15 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3 mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15 kuni < 20 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50 mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16 patsienti kehakaaluga 15 kuni < 20 kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10 kuni < 15 kg), kes said raviks darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48. nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli < 50 HIV-1 RNA koopiat (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi).

48. nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 4 4 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 16 241 a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile. b NC = F.

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15 kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36 rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad (31 uuritavat) said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-

infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samal ajal manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb Darunavir Sandoze tablette võtta koos ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0 l (keskmine ± SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ± SD) 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu. Eritumine Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg kuni < 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3 kuni < 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg kuni < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3 kuni < 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA sisaldus on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV- infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) suurem ja et selle suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata, tuleb Darunavir Sandozt kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel

uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamist viirusvastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas trimestris Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min a n = 11 AUC jaoks 12h Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamist viirusvastases raviskeemis raseduse teises ja kolmandas trimestris Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne periood farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. max 24h min

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide

puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli väiksemad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines šokireaktsioon 15. laktatsiooni päeval, ning poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23....26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt suurem 5. kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottide omaga. Suurenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi Darunavir Sandozt koos väikeses annuses ritonaviiriga kasutada lastel vanuses alla 3 aastat.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isastel ja emastel loomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4...0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7...1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Amesi pöördmutatsiooni testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Krospovidoon (tüüp A) (E1202) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b)

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Päikeseloojangukollane FCF (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 18 kuud Pudel: 30 kuud Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakend: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Pudel: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga suletud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud blisterpakenditesse või alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistesse blistritesse. Pakendi suurused 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 480 õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti

600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pudel: 60, 120 (2 x 60), 180 (3 x 60), 240 (4 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti Üksikannuseline blister: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 935117 600 mg: 935317

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.04.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023