Duloxetine sandoz - gastroresistentne kõvakapsel (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Sandoz, 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Duloxetine Sandoz, 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Duloxetine Sandoz 30 mg

Üks kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina). Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks kapsel sisaldab 1,95 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks kapsel sisaldab 0,167 mg värvainet võlupunane AC (E 129).

Duloxetine Sandoz 60 mg

Üks kapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina). Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks kapsel sisaldab 0,152 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 3,9 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks kapsel sisaldab 0,390 mg värvainet võlupunane AC (E 129).

INN Duloxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Duloxetine Sandoz 30 mg

Läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud „30“, ja läbipaistmatu tumesinine kapslikaas, sisaldab 4 valget kuni valkjat, ümmargust, kaksikkumerat tabletti.

Kapsli suurus: ligikaudu 18 mm.

Duloxetine Sandoz 60 mg

Läbipaistmatu kollakasroheline kapslikeha, millele on trükitud „60“, ja läbipaistmatu tumesinine kapslikaas, sisaldab 8 valget kuni valkjat, ümmargust, kaksikkumerat tabletti.

Kapsli suurus: ligikaudu 24 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu.

Generaliseerunud ärevushäire.

Duloksetiin on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainfot vt lõigust 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid, et patsiendid, kes ei saavuta ravivastust esialgse soovitatava annusega, võiksid saada kasu annuse suurendamisest.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiiniga ravivastuse saanud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg-ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikule patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt samuti eespool toodud annustamissoovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kelle ravivastus annusele 60 mg on ebapiisav, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas, maksimaalselt 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib mõnele patsiendile, kelle ravivastus annusele 60 mg oli ebapiisav, toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Ravist saadavat kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski, nagu kõigi ravimitega, peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti ööpäevas 120 mg duloksetiini kasutamisel depressiooni või generaliseerunud ärevushäire raviks, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Duloksetiini ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksakahjustust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei tohi duloksetiini kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis lastel vanuses 7 kuni 17 aastat ei ole uuritud. Hetkel saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Tuleb vältida ravi järsku lõpetamist. Duloksetiinravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, siis võib hakata uuesti võtma eelnevalt määratud annust. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloksetiini samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksakahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiinravi alustamine ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel on vastunäidustatud, sest sellega kaasneb võimaliku hüpertensiivse kriisi oht (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambihood

Duloksetiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis mania või diagnoositud bipolaarne meeleoluhäire ja/või krambihood.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini ordineerimisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda suletudnurga glaukoomi ohuga patsientidele.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline toime. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini

kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt informatsiooni lõigust 4.2.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotoninergiliste ainetega võib ka duloksetiin-ravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund, serotoniinisündroom, eriti kaasuva ravi korral teiste serotoninergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega, nt MAOI-d, või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti nähud (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoninergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoninergilisi ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti, eriti ravi algul ja annuse suurendamisel, hoolikalt jälgida.

Naistepunaürt

Duloksetiini ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire: depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk püsib kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul või hiljemgi ei pruugi paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Lähtudes üldlevinud kliinilistest kogemustest võib varases paranemise staadiumis suitsiidi risk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks duloksetiini kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid esineda samaaegselt depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete ravis antidepressantide kasutamise platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et alla 25- aastastel patsientidel esines suurem suitsidaalse käitumise risk antidepressantide kasutamisel võrreldes platseeboga.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi hooldajad) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning selliste sümptomite tekkel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi lõppu teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise üksikjuhtudest. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma mis tahes murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Duloksetiini ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravis. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkust (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse põhjal otsustatakse siiski ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks puudub pikaajaline ohutusteave mõjust laste ja noorukite kasvule, sugulisele küpsemisele ning kognitiivsele ja käitumuslikule arengule (vt lõik 4.8).

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d), sh duloksetiin, on esinenud veritsushäireid, nt ekhümoose, purpurat ja gastrointestinaalset veritsust. Antikoagulantide ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks eakad, tsirroosiga või dehüdreeritud patsiendid või diureetikumidega ravitavad patsiendid.

Ravi lõpetamine

Sageli võib ravi lõpetamisel esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid ligikaudu 45%-l duloksetiiniga ravitud ja 23%-l platseebot saanud patsientidest. SSRI-dega ja SNRI-dega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt pärast ravi lõpetamist paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest patsientidel, kes on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem (2...3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Ööpäevas 120 mg duloksetiini kasutamise kohta depressiooni ja generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab olema ettevaatlik eakate ravimisel maksimaalse annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutus ning pidev liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini

Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustust põhjustavate ravimitega.

Duloxetine Sandoz 30 mg, 60 mg sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Duloxetine Sandoz 30 mg, 60 mg sisaldavad värvainet võlupunane AC (E 129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Duloxetine Sandoz 60 mg sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E 110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d)

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast duloksetiinravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloksetiini ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse duloksetiiniga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid

1. Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini plasmakliirensit ligikaudu 77% võrra ja suurendas AUC0-T 6-kordselt. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega, nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid

Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinid).

Serotoninergilised ained

Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoninergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotoninergiliste ainete, nt SSRI-dega, SNRI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati 60 mg kaks korda ööpäevas koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui duloksetiini kasutatakse peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d], nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin), eriti kui neil on kitsas terapeutiline indeks (nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: in vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Siiski ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõjud duloksetiinile

1. Antatsiidid ja H2 antagonistid: pärast 40 mg duloksetiini suu kaudu manustamist koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on duloksetiini plasmakontsentratsioon peaaegu 50% võrra madalam kui mittesuitsetajatel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis on väiksem kui maksimaalne kliiniline süsteemne saadavus (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-ide kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises järgus, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHN-ile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiini tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav ööpäevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14% ema

annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Duloxetine Sandoz’t imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emale toksilisust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabel 1 esitab kõrvaltoimed, mida täheldati spontaansel teatamisel ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Esinemissagedus: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Neerude ja kuseteede häired

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundlikkushäired (sealhulgas paresteesia või elektrilöögi-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Kui duloksetiinravi ei ole enam vajalik, soovitatakse ravi lõpetada ravi järk-järgult duloksetiini annust vähendades (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu

puhused vereglükoosi kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätkufaasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka tavaraviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust vereglükoosi kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust tavaravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7 kuni 17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kokku 467 lapsel, kes kliinilistes uuringutes algselt randomiseeriti saama duloksetiini, langes kehakaal 10-ndaks nädalaks 0,1 kg võrreldes keskmise tõusuga 0,9 kg platseebot saanud 353 lapse grupis. Hiljem, neli kuni kuus kuud kestnud ravi jooksul, saavutasid patsiendid üldiselt oma ravieelsele kehakaalu protsentiilile vastava kehakaalu, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2% vähenemine lastel (vanuses 7 kuni 11 aastat) ja 0,3% suurenemine noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud 5400 mg duloksetiini kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega. On esinenud ka mõned surmajuhtumid, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega kombineeritud üleannustamistega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt tsüproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame seisundit ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Vahetult pärast ravimi sissevõtmist või sümptomitega patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid. ATC-kood: N06AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histaminergiliste,

dopaminergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon

Duloksetiini uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Duloksetiini soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooni põdevate ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on duloksetiini ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooni põdevate ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) punktisumma paranemise, tõestati duloksetiini statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Duloksetiinil olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM-D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12- nädalasele akuutsele ravile 60 mg duloksetiiniga üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17% ja 29%.

52 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud avatud faasis ravivastuse duloksetiinile (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4% duloksetiiniga ravitud ja 33,1% platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades 60 mg üks kord ööpäevas eakatele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) duloksetiini, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAM-D17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord ööpäevas duloksetiini taluvus eakate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg ööpäevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire

Kõigis viies generaliseerunud ärevushäirega täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrolliga akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring, leidis tõestust duloksetiini statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Duloksetiinil ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (Sheehan Disability Scale, SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes

olid duloksetiinil ka suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Duloksetiinil esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele duloksetiinravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes duloksetiini annusel 60...120 mg üks kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus (p<0,001) platseeboga võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini puhul 14% ja platseebo puhul 42%.

Üks kord ööpäevas manustatavate duloksetiini 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord ööpäevas manustatavate duloksetiini 30...120 mg annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel selles populatsioonis vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravis uuriti kahes randomiseeritud, 12- nädalases, topeltpimedas, platseebokontrolliga, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22 kuni 88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnise tavalise valu keskmine näitaja nädalas, mille jaoks koguti andmeid patsientide igapäevaselt täidetavatest päevikutest lähtudes 11- punktilisest Likert’i skaalast.

Mõlemas uuringus vähendas duloksetiin 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas oluliselt valu võrreldes platseeboga. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist erinevust keskmises paranemises. Valu vähenemist vähemalt 30% teatas ligikaudu 65% duloksetiinravi saanud patsientidest ja 40% platseebot saanud patsientidest. Valu vähenemisel vähemalt 50% olid vastavad arvud 50% ja 26%. Kliinilise ravivastuse määra (50%-line või suurem valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Patsientidel, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60% ja platseebot saanud patsientidel oli see 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30% suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises kontrollrühmata uuringus püsis valu vähenemine, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal, järgneva 6 kuu jooksul patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele duloksetiinravile annuses 60 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva lapspatsiendiga vanuses 7 kuni 17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset kliinilist uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja võrdlusravimi (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud võrdlusravimiga jätkuravi. Võrreldes muutust algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaala (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) koguskoorides, ei leitud platseeboga võrreldes statistilist erinevust duloksetiini (30...120 mg) ega võrdlusravimi fluoksetiini (20...40 mg) rühmas. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile

randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (süsteemse saadavuse osas kohandatud juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu ja fluosetiini puhul 0,026 juhtu patsiendiaasta kohta). Lisaks ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7 kuni 17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebokontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18 kuud kestnud jätkuravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiinravi statistiliselt oluliselt suuremat generaliseerunud ärevushäire sümptomite paranemist, mõõdetuna generaliseerunud ärevushäirete PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10- nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo - vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Pärast akuutravi faasi platseebogrupist duloksetiini gruppi üle viidud kahel patsiendil esines jätkuravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Järeldused üldise kasu/riski suhte kohta on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine

Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning CMAX saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine

Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-l happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon

Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat halvasti CYP2D6 abil metaboliseerivatel patsientidel ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine

Duloksetiini eritumise poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22 l/h...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu

Meeste ja naiste farmakokineetika on erinev (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus

Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste võrdlemisel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi (eakatel suureneb AUC ligikaudu 25% võrra ja poolväärtusaeg on ligikaudu 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on, et eakaid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Neeruhaiguse lõppjärgus (end stage renal disease, ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini CMAX ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.

Maksakahjustus

Mõõduka raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Mõõduka raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad

Duloksetiini olemust uuriti 6 lakteerival naisel, kellel oli sünnitamisest möödunud vähemalt 12 nädalat. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on ligikaudu üks neljandik võrreldes plasmatasemega. 40 mg kaks korda ööpäevas manustamisel on duloksetiini kogus rinnapiimas ligikaudu 7 mikrogrammi ööpäevas . Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed

7 kuni 17-aastastel depressiooniga lastel tugineti duloksetiini farmakokineetika iseloomustamisel raviskeemile 20...120 mg üks kord ööpäevas suu kaudu, mida hinnati 3 uuringu andmetel põhineva populatsiooni mudelanalüüsi abil. Lastel oli mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas enamasti samas kontsentratsioonivahemikus kui täiskasvanutel.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Kartsinogeensuse uuringus tuvastati roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emastel hiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emastel rottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline plasmakontsentratsioon (AUC). Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest (AUC) madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini (teise soolana) suuremat annust, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist taset (AUC-d).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarset

vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Kõrvaltoimeteta annuseks määrati 20 mg/kg ööpäevas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Povidoon K 30

Talk

Magneesiumstearaat

Naatriumstearüülfumaraat

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

Titaandioksiid (E171)

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos/HPMC 2910 3 cP

Hüpromelloos/HPMC 2910 15 cP

Hüpromelloos/HPMC 2910 50 c

Makrogool 4000

Kapsli kest:

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Briljantsinine FCF (E133) Võlupunane AC (E 129)

60 mg puhul lisaks: Kinoliinkollane (E104) Päikeseloojangukollane FCF (E110)

Trükitint:

Šellaki glasuur

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

HDPE pudelid: kõlblikkusaeg pärast esmast avamist 3 kuud

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PCTFE//alumiiniumblister

PA/Al/PVC//alumiiniumblister

Pakendi suurused:

Duloxetine Sandoz 30 mg: 7, 14, 28, 30 ja 98 kapslit

Duloxetine Sandoz 60 mg: 14, 28, 30, 56, 84 ja 98 kapslit

HDPE pudelid lapsekindla, PP keeratava korgiga Pakendi suurused: 30, 120 ja 200 kapslit

Pakendi suurused 120 ja 200 kapslit on mõeldud haiglas kasutamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Duloxetine Sandoz 30mg: 906716

Duloxetine Sandoz 60mg: 906816

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.04.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2016