Duloxetine alembic - gastroresistentne kõvakapsel (40mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Alembic, 40 mg gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 40 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

INN. Duloxetinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kapsel sisaldab 31,3 mg sahharoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Läbipaistmatu sinine/läbipaistmatu oranž kõva želatiinkapsel, suurus „2” (pikkus 17,80 mm), mille kapslikehal on musta tindiga märgistus „162” ja kapslikaanel musta tindiga märgistus „A”; kapslid on täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Mõõduka kuni raske pingutus-kusepidamatuse ravi naistel.

Duloksetiin on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Duloksetiini soovitatav annus on 40 mg kaks korda ööpäevas, sõltumata söögiaegadest. Pärast 2...4- nädalast ravi tuleb patsiendi seisundit uuesti hinnata, et selgitada välja ravist tulenev kasu ja ravimi taluvus. Mõnedel patsientidel võib olla eelistatav ravi alustamine annusega 20 mg kaks korda ööpäevas, millelt minnakse kahe nädala möödumisel üle soovitatavale annusele 40 mg kaks korda ööpäevas. Annuse suurendamine võib vähendada, ehkki mitte kõrvaldada, iivelduse ja pearingluse tekkeriski.

Duloksetiini efektiivsuse kohta annuses 20 mg kaks korda ööpäevas ei ole piisavalt andmeid.

Duloxetine Alembic’u efektiivsust on hinnatud ainult kuni 3 kuud kestvates platseebokontrolliga uuringutes. Ravist tulenevat kasu tuleb regulaarsete ajavahemike järel uuesti hinnata.

Duloxetine Alembic’u kombineerimine vaagnapõhjalihaste treeningprogrammiga võib olla efektiivsem kui kumbki ravi eraldi. Soovitatav on kaaluda samaaegset vaagnapõhjalihaste treenimist.

Maksafunktsiooni kahjustus

Duloksetiini ei tohi kasutada naistel, kes põevad maksafunktsiooni kahjustust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Duloksetiini ei tohi kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3).

Lapsed

Duloksetiini ohutust ja efektiivsust pingutus-kusepidamatuse ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Ravi katkestamine

Ravi järsku katkestamist tuleb vältida. Duloksetiinravi lõpetamisel tuleb ärajätunähtude riski vähendamiseks vähendada annust järk-järgult, ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, võib kaaluda eelnevalt määratud annuse võtmise jätkamist. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Maksafunktsiooni kahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) (vt lõik 4.5).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin või enoksatsiin, sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiinravi alustamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on ravile allumatu hüpertensioon, millega võib kaasneda hüpertensiivse kriisi tekkerisk (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambihood

Duloksetiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kellel on anamneesis mania või bipolaarse häire diagnoos ja/või krambihood.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotonergiliste ainetega võib ka duloksetiinravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund nimetusega serotoniinisündroom, seda eriti samaaegse ravi korral teiste serotonergiliste ainetega

(sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega (nt MAOI-d) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega, mis võivad mõjutada serotonergilisi neurotransmitterite süsteeme (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomiga võivad kaasneda muutused vaimses seisundis (sh erutus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, kõikuv vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Juhul, kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotonergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna

Duloksetiini ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi esinemist, mistõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini määramisel patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda suletudnurga glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnedel patsientidel on duloksetiini seostatud vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni tekkega. See võib olla tingitud duloksetiini noradrenerigilisest toimest. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, seda eriti hüpertensiooniga patsientidel. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud hüpertensioon ja/või mõni muu südamehaigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu tõttu. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kelle vererõhk on duloksetiini kasutamise ajal püsivalt kõrgenenud, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi järkjärgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega, hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tõuseb duloksetiini plasmakontsentratsioon. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Teavet kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Hemorraagia

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d), sh duloksetiiniga, on esinenud veritsushäireid nagu ekhümoose, purpurat ja veritsus seedetraktis. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA- d või atsetüülsalitsüülhape) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti ettevaatlik.

Ravi lõpetamine

Ravi lõpetamisel võib sageli esineda ärajätunähtusid, seda eriti järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Kliinilises uuringus esines ravi järsul katkestamisel kõrvaltoimeid ligikaudu 44% duloksetiiniga ravitud patsientidest ja 24% platseeboravi saanud patsientidest.

SSRI-de ja SNRI-de puhul täheldatud ärajätunähtude tekkerisk võib sõltuda mitmetest faktorist, sh ravi kestus ja annus ning annuse vähendamise kiirus. Kõige sagedamini teatatud reaktsioonid on loetletud lõigus 4.8. Üldiselt on need sümptomid kerged või mõõdukad, kuid mõnel patsiendil võivad need siiski kujuneda raskeks. Tavaliselt esinevad need esimestel päevadel pärast ravi katkestamist; väga harva on teatatud sellistest sümptomitest patsientidel, kes on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid lokaalsed ja mööduvad 2 nädala jooksul, kuid mõnedel patsientidel võivad kesta pikemalt (2...3 kuud või enam). Seetõttu on vajalik ravi katkestamisel duloksetiini annust vähendada järk-järgult, vähemalt 2 nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Suurem osa hüponatreemia juhtudest esines eakatel, seda eriti juhul, kui patsiendi hiljutises anamneesis esines vedeliku tasakaaluhäireid või kui patsiendil oli haigusseisundist tingitud kalduvus vedeliku tasakaaluhäirete tekkeks. Ettevaatlik peab olema hüponatreemia suurenenud riskiga patsientide, nt eakate, tsirroosi põdevate või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Depressioon, suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine

Ehkki Duloxetine Alembic ei ole näidustatud depressiooni raviks, kasutatakse selle toimeainet (duloksetiin) ka antidepressandina. Depressiooni seostatakse suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhud) suurenenud riskiga. See risk püsib kuni sümptomite olulise remissioonini. Kuna esimeste ravinädalate jooksul ei pruugi paranemist esineda, tuleb patsiente kuni paranemisnähtude ilmnemiseni eriti hoolikalt jälgida. Lähtuvalt üldlevinud kliinilistest kogemustest võib suitsiidirisk suureneda paranemise esmastes staadiumites. Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kelle suitsiidimõtted avalduvad enne ravi alustamist eriti olulisel määral, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või suitsidaalseks käitumiseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressantidega läbiviidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Duloksetiinravi ajal või peatselt pärast ravi katkestamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8). Arstid peavad julgustama patsiente viivitamatult teavitama mis tahes murettekitavatest mõtetest või tunnetest või depressiooni sümptomitest. Juhul, kui patsiendil tekib Duloxetine Alembic’u ravi ajal agitatsioon või depressiooni sümptomid, tuleb abi saamiseks pöörduda eriarsti poole, kuna depressioon on tõsine haigusseisund. Juhul, kui patsiendile otsustatakse määrata antidepressantravi, on soovitatav Duloxetine Alembic’u kasutamine järk-järgult lõpetada (vt lõik 4.2).

Kasutamine lastel ja alla 18-aastatel noorukitel

Duloksetiini ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseeborühmaga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkust (peamiselt vägivaldsus, vastanduv käitumine ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule.

Duloksetiini sisaldavad ravimpreparaadid

Duloksetiini turustatakse erinevate kaubanimedega ja erinevatel näidustustel (diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stressinkontinentsi ravi). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit / maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sh tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi ülempiiri), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes

esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustused olid domineerivalt hepatotsellulaarsed. Duloksetiini kasutamisel patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustust põhjustavate ravimitega, tuleb olla ettevaatlik.

Akatiisia / psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivne ebamugavus või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega kaasneb sageli võimetus rahulikult istuda või seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidel, kellel tekivad sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Sahharoos

Duloxetine Alembic sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d)

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva pärast MAOI-ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI-ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Duloxetine Alembic’u ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloxetine Alembic’ut ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada Duloxetine Alembic’u ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid

1. Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, põhjustab duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini plasmakliirensit ligikaudu 77% võrra ja suurendas AUC0-T 6-kordselt. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

Kesknärvisüsteemi ravimid

Eriti ettevaatlik soovitatakse olla duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete ravimpreparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinid).

Serotonergilised ained

Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotonergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotonergiliste ainetega nagu SSRI-d, SNRI-d, tritsükliliste antidepressantidega nagu klomipramiin või amitriptülliin, MAOI-dega nagu moklobemiid või linesoliid, naistepunaga (Hypericum perforatum) või triptaanide, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 vahendusel metaboliseeritavad ravimid

Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavad ravimid

Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Duloksetiini manustamisel annuses 60 mg kaks korda päevas koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega suurenes desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta selle aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole soovitatav. Ettevaatlik tuleb olla duloksetiini koosmanustamisel peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin), seda eriti juhul, kui need on kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised steroidid

In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained

Farmakodünaamilisest koostoimest tingitud võimaliku verejooksuriski tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Lisaks sellele on varfariinravi saavatel patsientidel, kellele manustati samaaegselt duloksetiini, teatatud INR väärtuste tõusust. Sellegipoolest ei põhjustanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes, osana tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakoloogilisest uuringust, algväärtusega võrreldes kliiniliselt olulist muutusi INR väärtustes ega muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2 antagonistid

Duloksetiini suukaudne manustamine annuses 40 mg koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini imendumise kiirusele ega ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad

Populatsiooni farmakokineetilised uuringud on näidanud, et suitsetajatel on duloksetiini plasmakontsentratsioon peaaegu 50% võrra väiksem kui mittesuitsetajatel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis on väiksem kui maksimaalne kliiniline ekspositsioon (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-ide kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaalse hüpertensiooni (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI-ravi seosest PPHN-iga ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, kuna arvestada tuleb sarnase toimemehhanismiga (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Sarnaselt teiste serotonergiliste ravimitega võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on kasutanud ravimit veidi aega enne sünnitust. Duloksetiini ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiini tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku riski lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad ravi ajal rasestuda.

Imetamine

Uuringus, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane annus imikule (mg/kg) on 0,14% ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, ei soovitata duloksetiini imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Duloksetiinil puudus toime isasloomade fertiilsusele ning toimeid emasloomadele täheldati ainult emasloomadele toksilistes annustes.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Stressinkontinentsi ja alumiste kuseteede teiste häirete kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed duloksetiinravi saanud patsientidel olid iiveldus, suukuivus, väsimus ja kõhukinnisus. Stressinkontinentsiga patsientidel (958 said duloksetiinravi ja 955 platseebot) läbiviidud nelja 12-nädalase platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmeanalüüs näitas, et teatatud kõrvaltoimed ilmnesid tavaliselt esimese ravinädala jooksul.

Enamus kõige sagedamini esinevatest kõrvaltoimetest olid aga kerged või mõõdukad ning taandusid 30 päeva jooksul tekkimisest (nt iiveldus).

b.Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 1 on loetletud duloksetiinravi saanud, stressinkontinentsi ja muude alumiste kuseteede häiretega patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida täheldati spontaanse raporteerimise ja platseebokontrollitud kliiniliste uuringute käigus (kuhu oli kaasatud 8241 patsienti, kellest 4504 said duloksetiinravi ja 3737 platseebot).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud sageduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Larüngiit

Immuunsüsteemi häired

Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

Ortostaatilise hüpotensiooni ja sünkoobi juhtudest on teatatud peamiselt ravi alguses. Vt lõik 4.4.

Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist. Duloksetiinravi ajal või peatselt pärast ravi katkestamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Eeldatav kõrvaltoimete esinemissagedus on saadud turuletulekujärgsetest ohutusjärelevalve raportitest; platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei ole neid kõrvaltoimeid täheldatud.

Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev. Kukkumised on sagedasemad eakatel (≥ 65-aastased).

Eeldatav esinemissagedus tugineb kõigi kliiniliste uuringute andmetel.

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi katkestamine (eriti järsk) võib põhjustada ärajätunähtude teket. Pearinglus, tundlikkuse häired (sh paresteesia või elektrišoki sarnane tunne, eriti peas), unehäired (sh unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja vertiigo on kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed.

SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed üldiselt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad, kuid mõnedel patsientidel võivad need siiski olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu on vajalik ravi katkestamisel duloksetiini annust vähendada järk-järgult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallis duloksetiin- ja platseeboravi saanud patsientide võrdluses erinevust ei olnud. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust duloksetiin- ja platseeboravi saanud patsientide vahel.

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnes duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väike, kuid statistiliselt oluline söögieelse veresuhkru tõus. HbA1c näitajad olid nii duloksetiin- kui platseeboravi saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka tavaravirühmades, kuid duloksetiini ravirühmas oli keskmine tõus 0,3% suurem. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest söögieelse veresuhkru tõusu ja üldkolesterooli tõusu, samas kui tavaravirühmas teostatud laboratoorsed testid näitasid vähest langust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud 5400 mg duloksetiini kasutamisel eraldi või kombinatsioonis teiste ravimitega. Esinenud on ka surmajuhtumeid, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustamise juhtudega, kuid ka duloksetiini kasutamisel eraldi, ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka (kas ainult duloksetiini kasutamisel või kombinatsioonis teiste ravimitega) kuuluvad muu hulgas unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid serotoniinisündroomi välja kujunemisel tuleb alustada vastavat ravi (nt tsüproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame seisundit ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Vahetult pärast ravimi sissevõtmist või sümptomitega patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, ei pruugi diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi olla.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid ATC-kood: N06AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. See inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histaminergiliste, dopaminergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Loomuuringutes põhjustas 5-HT ja NE tagasihaarde inhibeerimine kesknärvisüsteemis häbemenärvi stimulatsiooni ureetra sfinkteri vöötlihases, esinedes ainult urineerimistsükli kogumisfaasis. Arvatakse, et

sarnane mehhanism põhjustab naistel ureetra tugevamat kontraktsiooni füüsilise pingega samaaegse uriini kogumise ajal ning seletab, miks duloksetiin on efektiivne stressinkontinentsiga naiste ravis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Duloksetiini efektiivsus, manustatuna annuses 40 mg kaks korda ööpäevas stressinkontinentsi raviks, tehti kindlaks neljas topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringus, mis hõlmas 1913 naist (22...83-aastased), kes vastasid stressinkontinentsi kliinilistele kriteeriumidele; 958 patsienti randomiseeriti duloksetiini ja 955 platseeborühma. Esmased tulemusnäitajad olid inkontinentsi episoodide esinemissagedus (Incontinence Episode Frequency, IEF), mille andmed saadi päevikutest, ja inkontinentsi spetsiifilise elukvaliteedi küsimustiku (Quality of Life Questionnaire, I-QOL) tulemused.

Inkontinentsi episoodide esinemissagedus

Kõigis neljas uuringus esines duloksetiiniga ravitud patsientidel 50% või keskmisest suurem IEF langus, platseeborühmas oli see muutus 33%. Erinevusi täheldati igal visiidil pärast 4 ravinädalat (duloksetiinirühmas 54% ja platseeborühmas 22%), 8 ravinädalat (52% ja 29%), 12 ravinädalat (52% ja 33%).

Lisauuringus, kuhu kaasati ainult raskekujulise stressinkontinentsiga patsiendid, saavutasid kõik osalejad 2 nädala jooksul ravivastuse.

Duloxetine Alembic’u efektiivsust on hinnatud ainult kuni 3 kuud kestvates platseebokontrolliga uuringutes. Duloxetine Alembic’u kliiniline efektiivsus võrreldes platseeboga ei ole tõestatud kerge stressinkontinentsiga naistel (määratletud randomiseeritud uuringutes kui IEF < 14/nädalas). Nendel naistel ei pruugi Duloxetine Alembic olla efektiivsem kui konservatiivsemad interventsioonimeetodid.

Elukvaliteet

Inkontinentsi elukvaliteedi (Incontinence Quality of Life, I-QOL) küsimustiku näitajad paranesid märkimisväärselt duloksetiiniga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühma patsientidega (9,2 vs. 5,9; p < 0,001). Globaalse paranemise skaalal (global improvement scale, PGI) nimetas märkimisväärselt rohkem naisi stressinkontinentsi sümptomite paranemist võrreldes platseeboga (64,6% vs. 50,1%, p < 0,001).

Duloxetine Alembic ja eelnevalt tehtud kontintsi kirurgiline ravi

Piiratud andmed lubavad oletada, et Duloxetine Alembic’ust saadav kasu ei ole väiksem patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud kontinentsi korrigeeriv operatsioon.

Duloxetine Alembic ja vaagnapõhjalihaste treeningprogramm

12-nädalase pimemenetlusega randomiseeritud kontrolliga uuringu ajal vähendas Duloxetine Alembic IEF-i rohkem kui platseeboravi või üksnes vaagnapõhjalihaste treening. Kombineeritud ravi (duloksetiin+vaagnapõhjalihaste treeningprogramm) korral paranes oluliselt sidemete kasutamissagedus ja olukorraspetsiifiline elukvaliteet kui ainuüksi Duloxetine Alembic’u või vaagnapõhjalihaste treeningprogrammi korral.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Duloxetine Alembic’uga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pingutus-kusepidamatuse ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine

Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning CMAX saabub 6 tundi pärast manustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%).

Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine

Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükovalguga. Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus ei mõjuta seonduvust valkudega.

Biotransformatsioon

Duloksetiin metaboliseerub ulatuslikult ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat patsientidel, kellel CYP2D6 aktiivsus on vähene, ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini sisaldus plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine

Duloksetiini eritumise poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu

Meeste ja naiste farmakokineetika on erinev (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% aeglasem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, ei õigusta soopõhised farmakokineetilised erinevused annuse vähendamist naistel.

Vanus

Nooremate ja eakate (≥ 65-aastaste) naiste farmakokineetikas on täheldatud erinevusi (eakatel AUC ligikaudu 25% võrra suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on olla eakate ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neeruhaiguse lõppjärgus (End stage renal disease, ESRD) dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini CMAX ja AUC väärtused 2 korda suuremad kui tervetel osalejatel. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on duloksetiini farmakokineetikat puudutavaid andmeid vähe.

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõdukalt raske maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Mõõdukalt rasket maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, terminaalne poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel osalejatel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja selle metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad

Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kellel oli sünnitamisest möödunud vähemalt 12 nädalat. Duloksetiin on rinnapiimas tuvastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik plasmasisaldusest. 40 mg kaks korda ööpäevas manustamisel on duloksetiini kogus rinnapiimas ligikaudu 7 mikrogrammi/ööpäevas. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ravim kartsinogeenne. Siiski tuvastati rottide kartsinogeensuse uuringus loomade maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline asjakohasus on teadmata.

Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete asjakohasus seoses inimestega on teadmata. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, innaaja katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemne ekspositsioon ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline ekspositsioon (AUC). Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (AUC) madalama ekspositsiooni korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini (teise soolana) suuremat annust, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega läbiviidud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringus kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele süsteemse ekspositsiooni juures, mis jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarooni. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Kõrvaltoimeteta annuseks määrati 20 mg/kg/ööpäevas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Suhkru graanulid

Hüpromelloos

Talk

Sahharoos

Hüpromelloosftalaat

Trietüültsitraat

Isopropüülalkohol

Diklorometaan

Kapsli kest Želatiin

Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must toiduvärv

Must toiduvärv sisaldab (TekPrint SW-9008 must värv):

Šellak (E904)

Veevaba alkohol (E1510)

Isopropüülalkohol

Butüülalkohol Propüleenglükool (E1520)

Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527)

Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

36 kuud

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid 14 kapsliga (28, 56 ja 98 kapslit karbis). Blister - alumiiniumfoolium ja külmstantsitud blisterfoolium.

Blistrid 14 kapsliga (28, 56 ja 98 kapslit karbis). Blister - alumiiniumfoolium ja läbipaistev PVC/Aclar kile.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016