Duloxgamma - gastroresistentne kõvakapsel (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxgamma, 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Duloxgamma, 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine 30 mg kapslis: üks kapsel sisaldab maksimaalselt 52,0 mg sahharoosi.

Üks kapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine 60 mg kapslis: üks kapsel sisaldab maksimaalselt 104,0 mg sahharoosi.

INN. Duloxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

30 mg: Želatiinist kõvakapslid, suurus 3, millel on tumesinine kaas ja valge keha.

60 mg: Želatiinist kõvakapslid, suurus 1, millel on tumesinine kaas ja heleroheline keha.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu.

Generaliseerunud ärevushäire.

Ravim on näidustatud täiskasvanutele.

Lisateavet vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski ei ole kliiniliselt tõestatud, et patsiendid, kes ei saavuta ravivastust soovitatava algannusega, võiksid saada kasu annuse suurendamisest.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Patsientidel, kellel on saavutatud ravivastus duloksetiiniga ja kellel on anamneesis korduvaid

depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidel on 30 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg-ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikul patsientidest.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (vt ka annustamissoovitusi eespool).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kelle ravivastus annusele 60 mg on ebapiisav, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks jätkata ravi mitme kuu jooksul.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ja maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioonid plasmas on suure individuaalse varieeruvusega (vt lõik 5.2). Seega võib annusega 60 mg mittepiisava ravivastuse saanud patsientidel olla kasu annuse suurendamisest.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui patsiendi esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Regulaarselt (vähemalt iga kolme kuu järel) tuleb hinnata ravist saadavat kasu (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine

Ravi ei tohi lõpetada järsku. Duloxgamma-ravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada vähemalt ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõpetamist ilmnevad talumatud sümptomid, võib kaaluda ravi jätkamist eelnevalt määratud annusega. Hiljem võib arst uuesti alustada annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Patsientide erirühmad

Eakad

Annuse kohandamine ainult vanuse tõttu ei ole vajalik. Samas peab eakate ravis rakendama ettevaatust, eriti duloksetiini 120 mg ööpäevaste annuste kasutamisel depressiooni või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on vähe kliinilisi andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Duloxgamma’t ei tohi kasutada patsiendid, kellel on maksakahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni langusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei tohi Duloxgamma’t kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed

Duloksetiini ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks seoses ohutuse ja efektiivsusega (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini ohutus ja efektiivsus generaliseerunud ärevushäire ravis lastel vanuses 7 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini ohutust ja efektiivsust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloksetiini samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksakahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini või enoksatsiiniga (st tugevad CYP1A2 inhibiitorid), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiinravi alustamine on vastunäidustatud ravileallumatu hüpertensiooniga patsientidele, sest sellega võib kaasneda potentsiaalne oht hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambid

Duloksetiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis mania või diagnoositud bipolaarne meeleoluhäire ja/või krambid.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Duloxgamma määramisel kõrgenenud silmasisese rõhu korral või patsientidele, kellel on risk ägeda suletudnurga glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on duloksetiiniga seostatud vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni. See võib tuleneda duloksetiini noradrenergilisest toimest. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eeskätt eelnevalt olemasoleva hüpertensiooniga patsientidel. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või muu kardiovaskulaarne haigus, jälgida regulaarselt vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on duloksetiini kontsentratsioon plasmas tõusnud. Raske neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni langusega patsiendid: vt lõik 4.2.

Serotoniinisündroom

Duloksetiinravi ajal võib tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund serotoniinisündroom, eriti kaasuva

ravi korral teiste serotoninergiliste ravimitega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ravimitega (nt MAOI-d), antipsühhootikumidega või teiste dopamiini antagonistidega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutus (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoninergiliste ravimitega, mis võivad mõjutada serotoninergilisi ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, seda eeskätt ravi alustamisel ja annuse suurendamisel.

Liht-naistepuna ürt

Duloksetiini ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressioon ja generaliseerunud ärevushäire: Depressiooniga kaasub suitsiidimõtete, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalsete sündmuste) suurenenud risk. See risk püsib kuni märgatava remissiooni saabumiseni. Kuna esimeste ravinädalate jooksul ei pruugi paranemist toimuda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Üldise kliinilise kogemuse alusel võib paranemise varases staadiumis suitsiidirisk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Duloxgamma’t kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid esineda koos raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravimisel järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide puhul.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsidaalne episood või kellel enne ravi alustamist esineb märkimisväärsel tasemel suitsiidimõtteid, on teatavasti suurem risk suitsiidimõtete tekkeks või suitsidaalseks käitumiseks, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete raviks antidepressantide kasutamise kohta tehtud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs viitas, et alla 25-aastastel patsientidel on antidepressantide kasutamisel suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebot kasutanud patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi lõppu esinenud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide, eriti riskipatsientide medikamentoosse raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, seda eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ja patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud, kui vajalik on jälgida patsienti igasuguste kliiniliste halvenemiste, suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtete ja ebaharilike käitumismuutuste tekke suhtes ning sümptomite esinemisel peab pöörduma arsti poole.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu on üksikjuhtudel täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Suitsidaalsuse riskitegurid depressiooni korral on toodud eespool. Arstid peavad patsiente julgustama, et nad teavitaksid koheselt kõigist murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Veritsused

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d), sh duloksetiiniga on esinenud haiguslikke veritsusi, nt ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Ettevaatus on soovitatav patsientide puhul, kes kasutavad antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) ja kellel on kalduvus veritsuste tekkeks.

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtudest esines eakatel patsientidel, eriti kui anamneesis oli vedelike tasakaalu häireid või esines selleks predisponeeriv seisund. Ettevaatus on nõutav patsientide puhul, kellel on suurenenud risk hüponatreemia tekkeks, nt vanurid, tsirroosiga või dehüdreeritud patsiendid või diureetikumravil olevad patsiendid.

Ravi lõpetamine

Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid ligikaudu 45%-l duloksetiiniga ravitud ja 23%-l platseebot saanud patsientidest.

SSRI-de ja SNRI-de kasutamisel ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest teguritest, sh ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise kiirusest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid mõnedel patsientidel võivad siiski kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt esimestel päevadel pärast ravi lõpetamist, kuid väga harvadel juhtudel on teatatud sellistest sümptomitest ka juhul, kui patsient on tahtmatult ühe annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid isemööduvad ning tavaliselt taanduvad 2 nädala jooksul, kuid mõnedel inimestel võivad kesta kauem (2…3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk- järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Duloksetiini 120 mg ööpäevase annuse kasutamise kohta depressiooni ja generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on vähe kliinilisi andmeid. Seetõttu peab rakendama ettevaatust eakate ravimisel maksimaalse annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia / psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutustunne ning pidev liigutamisvajadus, millega kaasneb võimetus rahulikult istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Selliste sümptomitega patsientidele võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Duloksetiini sisaldavad ravimid

Duloksetiini kasutatakse erinevate nimetuste all mitmetel näidustustel (diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stress-inkontinentsi ravi). Tuleb hoiduda erinevate duloksetiini sisaldavate ravimite samaaegsest kasutamisest.

Hepatiit / maksaensüümide aktiivsuse tõus

Duloksetiinravi ajal on teatatud maksakahjustuste juhtudest, sh tõsine maksaensüümide aktiivsuse tõus (> 10 korda üle normi), hepatiit ja ikterus (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustust põhjustavate ravimitega.

Sahharoos

Duloxgamma gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sukraasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed ja alla 18-aastased noorukid

Duloksetiini ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) rohkem kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi otsustatakse siiski ravi kasuks, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks puuduvad pikaajalised ohutusandmed laste ja noorukite kasvamise, küpsemise ja kognitiiv-käitumusliku arengu kohta (vt

lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva jooksul pärast MAOI-ravi lõppu, kuna esineb risk serotoniinisündroomi tekkeks. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI-ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Duloxgamma-ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloksetiini ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse duloksetiiniga (vt lõik 4.4).

1. CYP1A2 inhibiitorid: Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77% võrra ja suurendas AUC0-T 6-kordselt. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega, nt fluvoksamiiniga (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinid).

Serotoninergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoninergilisi ravimeid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Ettevaatus on soovitav duloksetiini manustamisel koos serotoninergiliste ainete nagu SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste antidepressantidega, nagu klomipramiin ja amitriptülliin, MAOI-dega, nagu moklobemiid ja linesoliid, liht-naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda ööpäevas annuses 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, suurenes desipramiini AUC 3-kordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta selle aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Ettevaatus on soovitav, kui duloksetiini kasutatakse samaaegselt peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid, nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin), eriti kui neil on kitsas terapeutiline indeks (nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisel koostoimel põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Lisaks sellele on teatatud INR väärtuse tõusust, kui varfariiniga ravitavatele patsientidele manustati duloksetiini. Samas ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega) algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust ega ka muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

1. Antatsiidid ja H2 antagonistid: Pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist duloksetiini imendumiskiiruse või -ulatuse muutust.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on duloksetiini kontsentratsioon plasmas peaaegu 50% võrra madalam kui mittesuitsetajatel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis olid emale toksilised.

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis on väiksem kui maksimaalne kliiniline ekspositsioon (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI-ravi ja PPHN seoste kohta ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Duloksetiin võib põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on enne sünnitust ravimit kasutanud. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähud on hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitmisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloxgamma’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringus 6 lakteeriva patsiendiga, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub rinnapiima väga väheses koguses. Arvatav ööpäevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14% ema annusest (vt lõik 5.2). Duloxgamma’t ei soovitata imetamise ajal kasutada, kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid aga kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

b.Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mis pärinevad kõrvaltoimeteatistest ja platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed

Hinnangulised esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Südame häired

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti kui seda tehakse järsku) esineb sageli ärajätunähtusid. Pearinglus, tundlikkushäired (sh paresteesia või elektrilöögi tunne, eriti peas), unehäired (sh unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed üldiselt kerged kuni mõõdukad ja isemööduvad, kuid mõnedel patsientidel võivad need siiski olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12-nädalases akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikene, kuid statistiliselt oluline tühja kõhu veresuhkru taseme tõus. HbAC näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätkufaasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbAC taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid duloksetiinravi saanud patsientide rühmas oli keskmine tõus 0,3% suurem. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka väikest tühja kõhu veresuhkru ja üldkolesterooli taseme tõusu, samas kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südamelöögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervall ei erinenud duloksetiini ja platseebot saanud patsientidel. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi

platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

d.Lapsed

Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutega.

Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines

10. nädalaks kehakaalu keskmine langus 0,1 kg võrra võrreldes keskmise suurenemisega 0,9 kg võrra platseebot saanud 353 lapsel. Seejärel neli kuni kuus kuud kestnud jätkuravi perioodil saavutasid patsiendid üldiselt oma ravieelsele kehakaalu protsentiilile vastava kehakaalu, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel keskmise pikkuse protsentiili vähenemist 1% võrra (2% vähenemine lastel (7...11-aastased) ja 0,3% suurenemine noorukitel (12...17-aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega on teatatud duloksetiini üleannustamise juhtudest, kus annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise nähud ja sümptomid (kas ainult duloksetiiniga või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Duloksetiini spetsiifilist antidooti ei teata, kuid serotoniinisündroomi tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi (nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südametööd ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Vahetult pärast ravimi sissevõtmist või sümptomitega patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid; teised antidepressandid, ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. See inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste, dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon: Duloksetiini uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti

(1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Duloksetiini soovitatava annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annuse akuutses uuringus, mis viidi läbi depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel. Duloksetiini ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus on kokkuvõttes tõestatud viies seitsmest randomiseeritud topeltpimedast platseebokontrolliga fikseeritud annuse akuutsest uuringust depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) punktisumma paranemise, tõestati duloksetiini statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui ka somaatiliste sümptomite osas). Duloksetiini ravivastuse ja remissiooni määrad olid platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt suuremad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM-D > 25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus randomiseeriti patsiendid, kes olid saavutanud avatud uuringu käigus 12-nädalase akuutse ravi jooksul duloksetiini annusega 60 mg üks kord ööpäevas ravivastuse, rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et duloksetiini annusega 60 mg üks kord ööpäevas saavutati statistiliselt oluliselt parem tulemus esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseeboga (p = 0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmades vastavalt 17% ja 29%.

52 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p < 0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiinravi (28...34 nädala) käigus annustega 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeravi faasi jooksul taastusid depressiooni sümptomid 14,4%-l duloksetiini ja 33,1%-l platseebot saanud patsientidest (p < 0,001).

Manustades 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas vanematele depressiivsetele patsientidele

(≥ 65 aastat), vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul statistiliselt olulist erinevust HAM-D 17 skoori vähenemisel võrreldes platseeboga. Duloksetiini

60 mg üks kord ööpäevas ravi talutavus vanemate patsientide puhul oli võrreldav nooremate täiskasvanutega. Kuid kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg ööpäevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav ettevaatus selle populatsiooni ravimisel.

Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust duloksetiini statistiliselt oluline paremus võrreldes platseeboga.

Duloksetiiniga ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani häirituseskaala (Sheehan Disability Scale, SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid ka duloksetiini puhul ravivastuse ja remissiooni määrad suuremad. Duloksetiini puhul esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6-kuulisele akuutsele duloksetiinravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes duloksetiini annusega 60...120 mg üks kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus (p < 0,001) platseeboga võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini puhul 14% ja platseebo puhul 42%.

Üks kord ööpäevas manustatavate duloksetiini annuste 30...120 mg (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (> 65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord päevas manustatavate duloksetiini annuste 30...120 mg efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuna eakatel patsientidel maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta on vähe andmeid, on vajalik ettevaatus selle annuse kasutamisel eakate vanuserühmas.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravis uuriti kahes 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24 tunni keskmine valu nädalas, mille jaoks koguti andmed patsientide poolt igapäevaselt täidetud päevikutest 11-punktilise Likert’i skaala järgi.

Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav juba esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30%-line valu vähenemine registreeriti umbes 65%-l duloksetiinravi saanud patsientidest, võrreldes 40%-ga platseebot saanud patsientidest. Vastavad arvud vähemalt 50%-lise valu vähenemise puhul olid 50% ja 26%. Kliinilise ravivastuse määra (50%-line või suurem valu leevendumine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad patsientidel, kellel ilmnes unisus, olid duloksetiini puhul 60% ja platseebo puhul 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30%-list valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises kontrollrühmata uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele ravile duloksetiini annusega 60 mg üks kord päevas, ka järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24 tunni keskmise valu skaalal.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja võrdlusravimi (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud võrdlusravimi kontrolliga jätkuravi. Võrreldes muutust algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaala (CDRS-R, Children´s Depression Rating Scale-Revised) koguskoorides, ei leitud platseeboga võrreldes statistilist erinevust duloksetiini (30...120 mg) ega ka võrdlusravimi (fluoksetiin 20...40 mg) rühmas. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega lõpetasid duloksetiini võtvad patsiendid ravi kõrvaltoimete tõttu sagedamini ja peamiselt oli põhjuseks iiveldus. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul esines suitsidaalset käitumist 6-l algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendil 333-st ja 3-l algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendil 225-st (ekspositsioonile kohandatud esinemus oli duloksetiini puhul 0,039 ja fluoksetiini puhul 0,026 juhtu patsiendi kohta aastas). Lisaks esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebokontrolliga akuutravi faasi, millele järgnes 18 kuud kestnud jätkuravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel täheldati

duloksetiinravi puhul statistiliselt oluliselt suuremat GAD sümptomite paranemist, mõõdetuna GAD PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiini ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravi faasi ajal ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises duloksetiini- ja platseeborühmas. Kahel patsiendil, kes viidi pärast akuutravi faasi platseebogrupist üle duloksetiini gruppi, esines jätkuravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiini sisaldava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning CMAX saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnile ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksü- duloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü-6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h

(keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakate (≥ 65-aastaste) naiste võrdlemisel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi (eakatel on AUC ligikaudu 25% võrra suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on rakendada ettevaatust eakate ravimisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus (End stage renal disease, ESRD) dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini CMAX ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel uuritavatel. Duloksetiini farmakokineetika kohta kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on vähe andmeid.

Maksakahjustus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child-Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel uuritavatel. Duloksetiini ja selle metaboliitide farmakokineetikat kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud.

Imetavad emad: Duloksetiini uuriti 6 lakteerival naisel, kellel oli sünnitamisest möödunud vähemalt 12 nädalat. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini manustamisel annuses 40 mg kaks korda ööpäevas on aine kogus rinnapiimas ligikaudu 7 µg ööpäevas. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed: Suukaudselt manustatud duloksetiini 20...120 mg ööpäevase annuse farmakokineetikat hinnati 7...17-aastastel depressiooniga lastel populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioonid plasmas olid lastel enamasti samas kontsentratsioonivahemikus kui täiskasvanutel.

Prekliinilised ohutusandmed

Standardtestide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud see kartsinogeenne rottidele.

Kartsinogeensuse uuringus leiti roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle leiu tekkemehhanism ja kliiniline tähendus on teadmata. Emastel hiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus ainult suurte annuste kasutamisel (144 mg/kg ööpäevas), kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele on teadmata. Emastel rottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse algperioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust süsteemselt ringleva aine tasemete juures, mis olid madalamad maksimaalsest kliinilisest tasemest. Uuringus, milles testiti suuremat annust teise duloksetiini soolaühendina, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarset vakuolatsiooni annusetasemel 45 mg/kg ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Hüpromelloos

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrugraanulid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat

Kapsli kest

30 mg:

Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

60 mg:

Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumfoolimiga kaetud PVC/PE/PCTFE või PVC/PE/PVdC blister.

Pakendis on 28, 30, 98 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Wörwag Pharma GmbH & Co.KG

Calwer Strasse 7

71034 Böblingen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg: 887315

60 mg: 887215

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016