Duloxetine teva - gastroresistentne kõvakapsel (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Teva 30 mg, gastroresistentsed kõvakapslid

Duloxetine Teva 60 mg, gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina). Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina). INN. Duloxetinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks Duloxetine Teva 30 mg gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 41,05 mg sahharoosi. Üks Duloxetine Teva 60 mg gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 82,10 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Duloxetine Teva 30 mg on želatiinist kõvakapsel, suurus 3, mõõdud ligikaudu 16 mm x 6 mm, sinise läbipaistmatu kaane ja valge kehaga, täidetud valkjate kuni kollaste kaetud pelletitega. Kapsli kehale on trükitud „30“.

Duloxetine Teva 60 mg on želatiinist kõvakapsel, suurus 1, mõõdud ligikaudu 19 mm x 7 mm, sinise läbipaistmatu kaane ja helerohelise kehaga, täidetud valkjate kuni kollaste kaetud pelletitega. Kapsli kehale on trükitud „60“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu.

Generaliseerunud ärevushäire.

Ravim on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalselt 120 mg ööpäevas. Siiski ei ole kliiniliselt tõestatud, et patsiendid, kes ei saavuta ravivastust soovitatava algannusega, võiksid saada kasu annuse suurendamisest.

Ravivastus avaldub tavaliselt 2 kuni 4 ravinädala järel.

Kindla depressioonivastase ravivastuse olemasolul on soovitatav jätkata ravi veel mitme kuu jooksul,

et ära hoida haiguse retsidiivi. Patsientidel, kellel on saavutatud ravivastus duloksetiiniga ja kellel on anamneesis korduvad depressiooni episoodid, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60 kuni 120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Generaliseerunud ärevushäirega patsientidel on soovitatav algannus 30 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada 60 mg-ni, mis on tavaline säilitusannus enamiku patsientide puhul.

Patsientidel, kellel on kaasnev depressioon, on nii alg- kui ka säilitusannus 60 mg üks kord ööpäevas (vt ka eespool esitatud annustamissoovitusi).

Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud ja efektiivseks osutunud annused kuni 120 mg ööpäevas. Patsientidel, kes ei saavuta piisavat ravivastust annusega 60 mg, võib seetõttu kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg-ni või 120 mg-ni. Annuse suurendamisel tuleb lähtuda patsiendi kliinilisest ravivastusest ja talutavusest.

Depressioonivastase ravivastuse saavutamisel soovitatav jätkata ravi veel mitme kuu jooksul, et ära hoida haiguse retsidiivi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalselt 120 mg ööpäevas, jagatuna võrdseteks annusteks. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib mõnedele 60 mg suurusele annusele piisavalt mitte allunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on ravitoime lisandumine pärast seda aega ebatõenäoline.

Ravist saadavat kasu peab regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine

Tuleb vältida ravimi järsku ärajätmist. Duloxetine Teva ravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada vähemalt ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, siis võib hakata taas ravimit võtma eelnevalt määratud annuses. Hiljem võib arst uuesti alustada annuse vähendamist, kuid see peab toimuma veelgi aeglasemalt.

Patsientide erirühmad

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole soovitatav eakatel annust kohandada. Siiski tuleb eakate ravimisel rakendada ettevaatust, eeskätt juhul kui kasutatakse duloksetiini annust 120 mg ööpäevas depressiooni või generaliseerunud ärevushäire raviks, mille kohta on piiratud hulgal andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Duloxetine Teva’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb maksahaigus, mis võib põhjustada maksakahjustust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole annust vaja muuta. Duloxetine Teva’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, vt lõik 4.3).

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada depressiooni raviks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad

piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsus ja ohutus generaliseerunud ärevushäire ravis 7…17-aastastel lastel ei ole tõestatud. Hetkel olemasolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloxetine Teva samaaegne kasutamine mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, mis põhjustab maksakahjustust (vt lõik 5.2).

Duloxetine Teva’t ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini suurenenud kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloxetine Teva’ga ravi alustamine on vastunäidustatud ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidele, kellel see võib põhjustada potentsiaalset riski hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõik 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambid

Duloxetine Teva’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud mania või bipolaarne häire ja/või krambid.

Müdriaas

Duloksetiini kasutamisega seoses on teatatud müdriaasist, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Duloxetine Teva määramisel patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda kitsanurga glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on duloksetiiniga seostatud vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline toime. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu on soovitatav patsientidel, kellel on teadaolev arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatust tuleb rakendada ka juhul kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad kahjustada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleb kaaluda kas annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Hemodialüüsi saavatel raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel esineb duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõus. Raske neerukahjustusega patsiendid vt lõik 4.3. Informatsiooni kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Serotoniinisündroom

Duloksetiinravi ajal võib tekkida serotoniinisündroom, potentsiaalselt eluohtlik seisund, eriti kaasuva ravi korral teiste serotoninergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega (nt MAOI-d), antipsühhootikumidega või teiste dopamiini antagonistidega, mis võivad mõjutada serotoninergilisi neurotransmitterite süsteeme (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutus (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoninergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoninergilisi ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, seda eriti ravi algul ja annuse suurendamisel.

Naistepuna ürt

Duloxetine Teva ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressioon ja generaliseerunud ärevushäire: Depressiooniga kaasneb suitsiidimõtete, enesekahjustuse ja suitsiidi (suitsidaalsete sündmuste) suurenenud risk. See risk püsib kuni märgatava remissiooni saabumiseni. Kuna esimeste ravinädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni paranemise ilmingud on olemas. Kliinilises praktikas on tavaline, et suitsiidirisk võib paranemise varajases staadiumis isegi tõusta.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks määratakse Duloxetine Teva’t, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad sellised seisundid kaasneda depressiooniga. Seetõttu tuleb ka teiste psühhiaatriliste seisundite ravimisel rakendada samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravis.

On teada, et suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise risk on suurem patsientidel, kellel on anamneesis suitsidaalne sündmus või kellel on enne ravi alustamist esinenud märkimisväärselt palju suitsidaalseid mõtteid ja neid patsiente peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo- patsientidel.

Duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist on teatatud suitsidaalsete mõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8).

Medikamentoosse raviga peab kaasnema patsientide ja eriti kõrge riskiga patsientide hoolikas jälgimine, ravi alguses ja pärast annuse muutmisi. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab juhendama, et on vajalik märgata ohusignaale, mis viitavad kliinilisele halvenemisele, suitsiidimõtetele, suitsidaalsele käitumisele ja ebaharilikele muutustele käitumises ning et nad pöörduksid otsekohe abi saamiseks arsti poole, kui sellised sümptomid on tekkinud.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Üksikjuhtudel on teatatud suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest duloksetiinravi ajal või peagi pärast ravi katkestamist. Suitsiidi riskitegureid depressiooni korral vt eespoolt. Arstid peavad julgustama patsiente, et nad teataksid otsekohe, kui neil on mistahes ajal tekkinud häirivaid mõtteid või tundeid.

Verejooks

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI), sh duloksetiini puhul, on teatatud veritsushäiretest nagu ekhümoosid, purpur ja gastrointestinaalne veritsus. Ettevaatus on soovitatav patsientidega, kes kasutavad antikoagulante

ja/või ravimeid, mis mõjutavad trombotsüütide funktsiooni (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) ning patsientidega, kellel esineb kalduvus verejooksudele.

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemiast, sh juhud kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtudest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis olid või kaasusid vedelike tasakaaluhäiretele predisponeerivad tegurid. Ettevaatus on vajalik suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, näiteks eakate, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumravil patsientide puhul.

Ravi katkestamine

Aeg-ajalt võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilises uuringus kõrvaltoimeid ligikaudu 45%-l duloksetiiniga ravitud patsientidest ja 23%-l platseebot saanud patsientidest. SSRI-dega ja SNRI-dega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid võivad mõnedel patsientidel siiski kujuneda raskekujulisteks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt paaril esimesel ravi lõpetamise järgsel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest ka juhul, kui patsient unustas võtmata ühe annuse. Üldiselt on need sümptomid isemööduvad, taandudes tavaliselt kahe nädala jooksul, kuid mõnedel inimestel võivad need püsida ka kauem (2 kuni 3 kuud või kauemgi). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

120 mg duloksetiini kasutamise kohta eakatel depressiooni või generaliseerunud ärevushäirega patsientidel on vähe andmeid. Seetõttu tuleb eakate ravimisel maksimaalsete annustega rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus rahulikult paigal istuda või seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Duloksetiini sisaldavad ravimid

Duloksetiini kasutatakse erinevate ravimi nimetuste all mitmete näidustuste puhul (diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stress-inkontinentsi ravi). Rohkem kui ühe sellise ravimi samaaegsest kasutamisest tuleb vältida.

Hepatiit/maksaensüümide aktiivsuse tõus

Duloksetiini kasutamisel on teatatud maksakahjustuste juhtudest, sealhulgas tõsine maksaensüümide aktiivsuse tõus (>10 korda üle normi), hepatiit ja ikterus (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega seoses maksakahjustusega.

Sahharoos

Duloxetine Teva sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharoos-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Duloxetine Teva’t ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravis. Kliinilises uuringus täheldati lastel ja noorukitel, kes said ravi antidepressantidega, platseeboga võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidimõtted ja suitsiidikatsed) ja vaenulikkust (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha). Kui kliinilise vajaduse põhjal langetatakse siiski otsus ravi kasuks, tuleb patsienti hoolikalt jälgida suitsidaalsete sümptomite ilmnemise suhtes (vt lõik 5.1). Lisaks puuduvad

ka pikaajalised ohutusandmed laste ja noorukite kasvamise, küpsemise, kognitiivse ja käitumusliku arengu kohta (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Serotoniinisündroomi riski tõttu ei tohi duloksetiini kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ja mitte enne 14 päeva möödumist MAOI-ravist. Lähtuvalt duloksetiini poolväärtusajast peab pärast Duloxetine Teva ärajätmist mööduma vähemalt 5 päeva, enne kui tohib alustada MAOI-ravi (vt lõik 4.3).

Duloxetine Teva’t ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse Duloxetine Teva’ga (vt lõik 4.4).

1. CYP1A2 inhibiitorid: Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast ligikaudu 77% võrra ja suurendas AUC0-T 6-kordselt. Seetõttu ei tohi Duloxetine Teva’t manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koos manustamisest tulenevaid ohtusid süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik Duloxetine Teva manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainetega, sh alkoholiga ning sedatiivsete ravimitega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoninergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel teatatud serotoniinisündroomist. Duloxetine Teva manustamisel koos serotoninergiliste ainete, nt SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste antidepressantide (nt klomipramiin või amitriptüliin), MAOI-de (nt moklobemiid või linesoliid), naistepuna ürdi (Hypericum perforatum) või triptaanide, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda ööpäevas annuses 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis suurenes desipramiini AUC kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab

tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta selle aktiivse 5-hüdroksüül- metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole soovitatav. Ettevaatus on soovitav siis, kui Duloxetine Teva’t kasutatakse samaaegselt peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin), eriti kui neil on kitsas terapeutiline indeks (nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimite koostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja tromboosivastased ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku veritsemise riski tõttu tuleb duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega rakendada ettevaatust. Lisaks sellele on duloksetiini samaaegsel manustamisel teatatud INR tõusudest varfariinravil patsientidel. Siiski ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koos manustamine tervetel vabatahtlikel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana

farmakoloogilisest uuringust) INR kliiniliselt olulist muutust algväärtusega võrreldes ega ka muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja -antagonistid:H Duloksetiini samaaegne manustamine alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiididega või koos famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini 40 mg suukaudse annuse imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetiliste uuringute analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on ligikaudu 50% madalamad duloksetiini plasmakontsentratsioonid kui mitte- suitsetajatel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annuste juures, mis olid emale toksilised.

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis on väiksem maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal (eriti raseduse hilises staadiumis) võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi ja PPHN omavahelise seose kohta ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda võimalikku riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Duloksetiin võib põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka kuuluvad hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitmisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloxetine Teva’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringus 6-l lakteerival patsiendil, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav ööpäevane imiku poolt saadav annus mg/kg kohta on 0,14% ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Duloxetine Teva’t imetamise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloxetine Teva kasutamisega võib kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui neil tekib sedatsioon või pearinglus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu,

suukuivus, unisus ja pearinglus. Enamik sagedastest kõrvaltoimetest olid siiski kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mis on kogutud spontaansetest teatistest ja platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed

Hinnangulised esinemissagedused: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vaskulaarsed häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2 Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.

Vt lõik 4.4.

Vaenulikkuse ja viha juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe pärast duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Eeldatav esinemissagedus on saadud turuletulekujärgsetest ohutusjärelevalve raportitest;

platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

Kukkumised olid sagedasemad eakatel (≥65-aastastel).

Eeldatav esinemissagedus, mis põhineb kõigil kliinilistel uuringutel.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamine (eriti kui see toimub järsku) viib sageli ärajätusümptomite tekkeni. Pearinglus, tundlikkuse häired (sealhulgas paresteesia või elektrilöögi laadne tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja isemööduvad, kuid võivad mõnedel patsientidel siiski olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse duloksetiinravi vajaduse lõppemisel vähendada ravimi annust järk-järgult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, ent statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru taseme tõusud. HbA1c väärtused olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätkufaasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse ravi gruppides, kuid keskmine tõus oli duloksetiinravil patsientide grupis 0,3% võrra suurem. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu veresuhkru taseme tõusu ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

d. Lapsed

Kliinilistes uuringutes said duloksetiinravi kokku 509 depressiooniga last vanuses 7 kuni 17 aastat ja

241 generaliseerunud ärevushäirega last vanuses 7 kuni 17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutega.

Kliinilises uuringus algselt duloksetiini rühma randomiseeritud 467 lapsel esines 10. nädalaks kehakaalu keskmine vähenemine 0,1 kg võrra võrreldes 0,9 kg keskmise suurenemisega

353 platseeboravi saanud patsientide seas. Seejärel, nelja- kuni kuuekuuse jätkuperioodi jooksul saavutasid patsiendid üldiselt oma ravieelsele kehakaalu protsentiilile vastava kehakaalu, mis vastas vanuse- ja soopõhiselt kohandatud populatsiooni andmestikule.

Kuni 9 kuud kestnud uuringutes täheldati duloksetiinravi saanud lastel kehapikkuse protsentiili keskmiselt 1%-list vähenemist (7…11-aastastel vähenemine 2% ja noorukitel (12…17-aastastel) suurenemine 0,3%) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimaimet.ee kaudu.

Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest ravimi kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu

1000 mg annuse puhul. Üleannustamise nähud ja sümptomid (kas ainult duloksetiiniga või koos teiste ravimitega) olid unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Duloksetiini spetsiifilist antidooti ei teata, kuid serotoniinisündroomi avaldumisel tuleb alustada vastavat ravi (nt tsüproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatav on südame ja eluliste näitajate jälgimine koos vajalike sümptomaatiliste ja toetavate meetmetega. Näidustatud on maoloputus, kui seda teha varakult pärast sissevõtmist või sümptomaatilistele patsientidele. Aktiivsöest on kasu imendumise piiramiseks. Duloksetiini jaotusruumala on suur, mistõttu forsseeritud diureesist, hemoperfusioonist ja vahetusperfusioonist ei ole tõenäoliselt abi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid, ATC kood: N06AX21

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. See inhibeerib nõrgalt dopamiini tagasihaaret, ilma olulise afiinsuseta histaminergiliste, dopaminergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarseid kontsentratsioone loomade erinevates ajupiirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon: Duloksetiini uuriti kliinilises programmis 3158 patsiendil (ekspositsioon

1285 patsientaastat), kes vastasid RHK-IV depressiooni kriteeriumitele. Duloksetiini efektiivsus soovitatava annuse 60 mg üks kord ööpäevas kasutamisel tõestati kõigis kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annuse akuutses uuringus depressiooniga täiskasvanud

ambulatoorsetel patsientidel. Üldiselt tõestati duloksetiini efektiivsus ööpäevaste annustega 60 kuni 120 mg viies uuringus seitsmest randomiseeritud topeltpimedast platseebokontrolliga fikseeritud annusega akuutsest uuringust depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel.

Duloksetiini puhul näidati statistilist paremust platseebo ees, mõõdetuna paranemisena 17-ühikulise Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale) koguskooris (sh nii emotsionaalsed kui ka somaatilised depressiooni sümptomid). Ravivastuse ja remissiooni määrad olid duloksetiini kasutamisel samuti statistiliselt märkimisväärselt kõrgemad kui platseebo puhul. Raske depressioon oli vaid väikesel osal olulistes kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest (ravieelne HAM-D >25).

Ühes retsidiivi ennetamise uuringus randomiseeriti patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse 12-nädalase akuutse raviga avatud duloksetiini annusega 60 mg üks kord ööpäevas, järgmiseks kuueks kuuks saama kas duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas andis statistiliselt olulisel määral parema tulemuse võrreldes platseeboga (p=0,004), mis puudutab esmase tulemuse mõõdikut, depressiooni retsidiivide ennetamist (mõõdikuks oli aeg retsidiivi tekkeni). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini rühmas 17% ja platseebo rühmas 29%.

52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeda ravi jooksul saavutasid duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsiendid märkimisväärselt pikema sümptomitevaba perioodi (p<0,001) võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti platseeborühma. Kõik patsiendid olid eelnevalt allunud ravile duloksetiiniga avatud rühmas (28 kuni 34 nädalat) annustega 60 kuni 120 mg ööpäevas. Selle 52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeda ravifaasi jooksul kordusid depressiooni sümptomid 14,4%-l duloksetiiniga ravitud patsientidest ja 33,1%-l platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Eakatel (≥65 aastat) depressiooniga patsientidel uuriti eraldi uuringus duloksetiini mõju annusega

60 mg üks kord ööpäevas – tulemuseks oli statistiliselt oluline erinevus HAMD17 skoori vähenemisel duloksetiini ja platseebot saanud patsientidel. Eakate puhul oli duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas annustamisel talutavus võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Eakate patsientide puhul on siiski vähe andmeid maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta ning seega on selle vanuserühma ravimisel soovitatav ettevaatus.

Generaliseerunud ärevushäire: Duloksetiini puhul näidati statistiliselt olulist paremust platseeboga võrreldes kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga akuutset uuringut ja üks retsidiivide ennetamise uuring generaliseerunud ärevushäirega täiskasvanud patsientidel.

Duloksetiini puhul täheldati statistiliselt olulist paremust platseebo ees, mõõdetuna paranemisena Hamiltoni ärevuse skaala (HAM-A, Hamilton Anxiety Scale) koguskooris ning Sheehan’i töövõimetuse skaala (SDS, Sheehan Disability Scale) globaalse funktsionaalse paranemise skooris. Ravile allumise ja remissiooni määrad olid samuti duloksetiini puhul kõrgemad kui platseeborühmas. HAM-A koguskoori paranemise osas täheldati duloksetiini puhul venlafaksiiniga võrreldavaid efektiivsustulemusi.

Retsidiivide ennetamise uuringus viidi patsiendid, kes allusid 6-kuulisele akuutravile avatud duloksetiini rühmas, juhuvaliku alusel üle kas duloksetiinile või platseebole, mida manustati veel 6 kuu jooksul. Võrreldes platseeboga andis duloksetiin annustes 60 mg või 120 mg ööpäevas statistiliselt märkimisväärselt paremaid tulemusi (p<0,001) retsidiivide ennetamisel, mõõdikuks oli aeg retsidiivi tekkimiseni. Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini kasutajatel 14% ja platseeborühmas 42%.

Eakatel (≥65 aastat) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel hinnati duloksetiini mõju annusega 30 kuni 120 mg üks kord ööpäevas (paindlik annustamine) uuringus, milles tõestati HAM-A koguskoori statistiliselt oluline paranemine duloksetiiniga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega. Duloksetiini annuste 30 kuni 120 mg üks kord ööpäevas efektiivsus ja ohutus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane noortel täiskasvanud patsientidel läbi

viidud uuringutes täheldatuga. Eakate patsientide puhul on siiski vähe andmeid maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta ning seega on selle vanuserühma ravimisel soovitatav ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annusega kliinilises uuringus täiskasvanutel (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24 tunni keskmine valu nädalas, mille jaoks koguti andmed patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11- punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda päevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30% valu vähenemine registreeriti ligikaudu 65%-l duloksetiinravi saanud patsientidest võrreldes 40%-ga platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50% valu vähenemise puhul olid 50% ja 26%. Kliinilise ravivastuse määra (50% või suurem valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisust, oli 60% ja platseebot saanud patsientidel oli see 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30%-list valu vähenemist, ei oleks seda tõenäoliselt saavutanud ka edasisel ravi jätkumisel.

Avatud pikaajalises kontrollrühmata uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele ravile duloksetiiniga annuses 60 mg üks kord ööpäevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (BPI, Brief Pain Inventory) 24 tunni keskmise valu skaalal.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel lastel. Kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset kliinilist uuringut on läbi viidud 800 pediaatrilisel patsiendil vanuses 7 kuni 17 eluaastat, kellel oli depressioon (vt lõik 4.2). Need kaks uuringut hõlmasid 10-nädalast platseebo ja aktiivainega (fluoksetiin) kontrollitud faasi, millele järgnes 6-kuuline aktiivainega kontrollitud jätkuravi periood. Võrreldes muutust laste depressiooni hindamisskaala (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale- Revised) koguskoorides, ei leitud platseeboga võrreldes statistilist erinevust duloksetiini (30…120 mg) ega ka aktiivse kontrolli harus (fluoksetiin 20…40 mg). Ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu esines rohkem duloksetiini saanud patsientidel võrreldes fluoksetiinravi saanutega, enamasti oli põhjuseks iiveldus. 10-nädalase akuutravi perioodi jooksul teatati suitsidaalsest käitumisest (duloksetiin 0/333 [0%], fluoksetiin 2/225 [0,9%], platseebo 1/220 [0,5%]). Kogu uuringu 36-nädalase kestuse jooksul esines suitsidaalset käitumist 6 patsiendil 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist ja

3 patsiendil 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist (ekspositsioonile kohandatud esinemissagedus 0,039 juhtu patsientaasta kohta duloksetiini puhul ja 0,026 fluoksetiini puhul). Lisaks esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalne käitumine ühel platseebolt duloksetiinile üle viidud patsiendil.

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 272 patsiendil vanuses 7 kuni

17 eluaastat, kellel oli generaliseerunud ärevushäire. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebokontrolliga akuutravi faasi, millele järgnes 18-nädalane jätkuravi periood. Selles uuringus rakendati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglast eskaleerimist, alustades 30 mg-st üks kord ööpäevas ja jätkates suuremate annustega (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). Duloksetiinravi puhul täheldati statistiliselt oluliselt suuremat paranemist generaliseerunud ärevushäire sümptomite osas, mõõdetuna generaliseerunud ärevushäire PARS raskusastme skoorina 10-nädalase ravi järel (keskmine erinevus duloksetiini ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% CI 1,3…4,0]). Toime säilimist ei hinnatud. 10-nädalase akuutravi faasi jooksul puudusid statistiliselt olulised erinevused kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise osas duloksetiini ja platseebo rühmades. Kahel patsiendil, kes viidi platseebolt üle duloksetiinile pärast akuutravi faasi, esines suitsidaalset käitumist jätkufaasis

duloksetiini võtmise ajal. Üldine kasu/riski suhe selles vanuserühmas ei ole lõplikult välja selgitatud (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiini sisaldava referentsravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksik-enantiomeerina. Duloksetiini metaboliseeritakse oksüdatiivse ensüümi poolt (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6), järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised erinevused (üldjoones 50...60%), sõltudes soost, east, suitsetamisharjumusest ja CYP2D6 metaboliseerimistasemest.

Imendumine

Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, CMAX saabub 6 tundi pärast annustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 32%...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10-le ja vähendab imendunud kogust marginaalselt (ligikaudu 11%). Nende muutuste kliiniline tähendus on olematu.

Jaotumine

Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui ka happelise alfa-1-happe glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seondumist.

Biotransformatsioon

Duloksetiini metaboliseeritakse ulatuslikult ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Mõlemad, tsütokroom P450 2D6 ja 1A2, katalüüsivad kahe peamise metaboliidi, 4-hüdroksüduloksetiin- glükoroniidi ja 5-hüdroksü,6-metoksüduloksetiinsulfaadi teket. Toetudes in vitro uuringutele on duloksetiini ringlevad metaboliidid farmakoloogiliselt inaktiivsed. Duloksetiini farmakokineetikat CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel ei ole eraldi uuritud. Piiratud andmed viitavad duloksetiini kõrgemale plasmatasemele nendel patsientidel.

Eritumine

Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist jääb vahemikku

8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast intravenoosset manustamist jääb duloksetiini plasmakliirens vahemikku 22 l/h...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset manustamist jääb duloksetiini näiv plasmakliirens vahemikku 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on näiv plasmakliirens ligikaudu 50% väiksem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakate naiste (≥65 aastat) vahel on leitud farmakokineetilisi erinevusi (eakatel on AUC ligikaudu 25% kõrgem ning poolväärtusaeg ligikaudu 25% pikem), ehkki need erinevused ei ole nii ulatuslikud, et annuseid muuta. Üldine soovitus on ravida eakaid ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus: Võrreldes tervete isikutega esinesid dialüüsi saavatel neeruhaiguse lõppstaadiumis (NHLS) patsientidel kaks korda kõrgemad duloksetiini CMAX ja AUC väärtused. Duloksetiini ja selle metaboliitide farmakokineetika kohta kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on vähe andmeid.

Maksakahjustus: Mõõdukas maksahaigus (Child Pugh klass B) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Võrreldes tervete isikutega oli mõõduka maksahaigusega patsientide duloksetiini näiv plasmakliirens 79% madalam, lõplik näiv poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda

suurem. Duloksetiini ja selle metaboliitide farmakokineetikat kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud.

Imetavad emad: Duloksetiini jaotumist uuriti 6 lakteerival emal, kellel oli sünnitusest möödunud vähemalt 12 nädalat. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Annusega 40 mg kaks korda ööpäevas on duloksetiini kogus rinnapiimas ligikaudu 7 mikrogrammi ööpäevas. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat depressiooniga 7 kuni 17-aastastel lastel pärast ravimi suukaudset manustamist annuses 20 kuni 1120 mg üks kord ööpäevas raviskeemi alusel kirjeldati populatsiooni mudelanalüüsi näitel, mis tugines 3 uuringust pärinevatele andmetele. Mudeli alusel ennustatav duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas püsib pediaatrilistel patsientidel peamiselt samas kontsentratsiooni vahemikus nagu täiskasvanutelgi.

Prekliinilised ohutusandmed

Duloksetiinil puudus genotoksiline toime standardtestide seerias ja see ei olnud kartsinogeenne rottidel. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emastel hiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emastel rottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, munasarjatsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei ületanud hinnanguliselt maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC). Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest (AUC) madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidutarbimine; esines maksaensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarset vakuolatsiooni annusega 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrvaltoimete puudumise tasemeks oli ööpäevane annus 20 mg/kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Suhkrusfäärid (sahharoos, maisitärklis)

Povidoon (K-30)

Naatriumlaurüülsulfaat

Talk

Hüpromelloos

Sahharoos

Trietüültsitraat

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

Titaandioksiid (E171)

Kapsli kest:

Titaandioksiid (E171) Indigotiin (E132) Želatiin

Lisaks 30 mg kapslites:

Punane raudoksiid (E172)

Lisaks 60 mg kapslites

Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint:

30 mg kapslid:

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)

Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527)

60 mg kapslid:

Šellak-lakk 45 (20% esterdatud) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

22 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

30 mg kapslid:

Duloxetine Teva kapslid on pakendatud PVC/ACLAR/PVC-Al või PVC/ACLAR/PVdC/PVC-Al blistritesse, milles on 7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100 või 120 kapslit või lapsekindla PP korgiga HDPE pudelitesse, mis sisaldavad 100 kapslit koos ränigeelist kuivatusaine pakikesega või ilma.

60 mg kapslid:

Duloxetine Teva kapslid on pakendatud PVC/ACLAR/PVC-Al või PVC/ACLAR/PVdC/PVC-Al blistritesse, milles on 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 või 120 kapslit ja lapsekindla PP korgiga HDPE pudelitesse, mis sisaldavad 100 või 200 kapslit koos ränigeelist kuivatusaine pakikesega või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5 Haarlem

2031GA Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg: 874915

60 mg: 874815

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2017