Donepezil accord - tabl 5mg n7; n28; n30; n50; n56; n60; n84; n98; n120; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Donepezil Accord, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Donepezil Accord, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 5 mg donepesiilvesinikkloriidile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 98 mg laktoosmonohüdraati

10 mg:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 10 mg donepesiilvesinikkloriidile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 196 mg laktoosmonohüdraati

INN. Donepezilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

5 mg: valged kuni valkjad ümmargused, ligikaudu 7,14 mm läbimõõduga, kaldservaga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud “5” ja teine külg on sile.

10 mg: kollased ümmargused, ligikaudu 8,73 mm läbimõõduga, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud “10” ja teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Ravi alustatakse annusega 5 mg ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Donepezil Accord’i tuleb võtta sisse suu kaudu õhtul, vahetult enne magama heitmist. Annusega 5 mg ööpäevas tuleb jätkata vähemalt ühe kuu jooksul, et oleks võimalik hinnata varaseimat kliinilist vastust ravile ja saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas. Kui pärast ühekuulist ravi annusega

5 mg ööpäevas hinnatakse patsiendi kliinilist seisundit, võib Donepezil Accord’i annust suurendada kuni 10 mg-ni ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Ravi peab alustama ja jälgima Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemustega arst. Diagnoos tuleb panna vastavalt aktsepteeritud juhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes jälgib, et patsient võtaks

ravimit regulaarselt. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni kestab ravitoime. Seetõttu tuleb donepesiili kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata. Ravitoime puudumisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Individuaalset vastust donepesiilile ei saa ennustada.

Pärast ravi lõpetamist esineb Donepezil Accord’i kasuliku toime järk-järguline vähenemine.

Neeru- ja maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel võib järgida samasugust annustamisskeemi, kuna see seisund ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi kliirensit.

Kuna kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 5.2), tuleb annust suurendada vastavalt individuaalsele taluvusele. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Lapsed ja noorukid

Donepezil Accord’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donepezil Accord’i kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või muud tüüpi mälukahjustusega (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) patsientidel ei ole uuritud.

Anesteesia

Donepezil Accord kui koliinesteraasi inhibiitor võimendab tõenäoliselt suktsinüülkoliini tüüpi lihaseid lõõgastavat toimet anesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed seisundid

Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada vagotoonilist toimet südame löögisagedusele (nt bradükardia). Selle toime potentsiaal võib olla eriti oluline selliste patsientide korral, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired, nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

On teatatud minestamisest ja krampidest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada südame blokaadi või pikkade siinuspauside esinemise võimalusega.

Seedetrakti häired

Patsiente, kellel on suurenenud risk haavandite tekkeks, nt varasema haavandtõve anamneesiga patsiendid või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) kasutavad patsiendid, tuleb haavandtõve sümptomite suhtes jälgida. Siiski ei täheldatud Donepezil Accord’iga teostatud kliinilistes uuringutes peptiliste haavandite ega seedetrakti verejooksude esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga.

Suguelundid ja kuseteed

Ehkki Donepezil Accord’i kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada uriini äravoolutakistust kusepõiest.

Neuroloogilised seisundid

Krambid: Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve ilming.

Kolinomimeetikumid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid.

Donepesiilvesinikkloriid võib mõjutada antikolinergilise toimega ravimite toimet. Esineb ka sünergismi võimalus samaaegse ravi korral selliste ravimitega nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarse ülekande blokaatorid, kolinergilised agonistid või südame erutusjuhtesse toimivad beeta-adrenoblokaatorid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed donepesiili kasutamise kohta rasedatel naistel.

Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud peri- ja postnataalset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada.

Donepezil Accord’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral.

Imetamine

Donepesiil eritub rottide piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima; imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei tohi donepesiili võtvad naised last rinnaga toita.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Dementsus võib kahjustada autojuhtimise võimet või raskendada masinate käsitsemise võimet. Veelgi enam, donepesiil võib peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel tekitada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saava patsiendi võimet jätkata autojuhtimist või käsitseda keerulisi masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud vähemalt üksikjuhtudel, on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni < /1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Patsientide uurimisel minestuse ja krampide tekkimise suhtes tuleb arvesse võtta südameblokaadi või pikaajaliste siinusseisakute võimalust (vt lõik 4.4).

**Hallutsinatsioonid, ebatavalised unenäod, õudusunenäod, agiteeritus ja agressiivne käitumine on lahenenud annuse vähendamise või ravi katkestamisega.

***Teadmata põhjusel tekkinud maksafunktsiooni häire korral tuleb kaaluda Donepezil Accord-ravi katkestamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmised letaalsed annused pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg ehk ligikaudu 225 ja 160 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel (10 mg ööpäevas). Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid kolinergilise stimulatsiooni nähtusid, mille hulka kuulusid spontaansete liigutuste vähenemine, lamav asend, vaaruv kõnnak, pisaravool, kloonilised

krambid, hingamisdepressioon, süljevoolus, pupillide ahenemine, tõmblused ja kehapinna temperatuuri langus.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib viia kolinergilise kriisi tekkeni, mida iseloomustavad tugev iiveldus, oksendamine, süljevool, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Võimalik on progresseeruv lihasnõrkus, mis võib lõppeda surmaga, kui haaratud on hingamislihased.

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Antidoodina võib Donepezil Accord’i üleannustamise korral kasutada tertsiaarseid antikolinergilisi aineid nagu atropiin. Atropiinsulfaadi intravenoosne annus tuleb tiitrida vastavalt kliinilisele vastusele: algannus

1,0…2,0 mg intravenoosselt, järgmised annused vastavalt kliinilisele vastusele.

Teiste kolinomimeetikumide manustamisel koos kvaternaarsete antikolinergiliste ainetega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon) abil organismist elimineeritavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: dementsusevastased ained, antikoliinesteraasid

ATC-kood: N06DA02

Donepesiilvesinikkloriid on atsetüülkoliinesteraasi, aju peamise koliinesteraasi, spetsiifiline ja pöörduva toimega inhibiitor. In vitro inhibeerib donepesiilvesinikkloriid seda ensüümi üle 1000 korra tugevamalt kui butürüülkoliini esteraasi – ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.

Alzheimeri tõvest tingitud dementsus

Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes, põhjustas Donepezil Accord’i 5 mg või 10 mg üksikannuse ööpäevane manustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes atsetüülkoliini esteraasi aktiivsuse inhibeerimise mõõdetuna pärast manustamist vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide membraanides). On tõestatud, et atsetüülkoliini esteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on vastavuses muutustega ADAS-cog-l, tundlikul skaalal, mille abil uuritakse kognitsiooni valitud aspekte. Donepesiilvesinikkloriidi võimet muuta dementsuse aluseks oleva neuropatoloogia kulgu ei ole uuritud. Seega ei ole alust arvata, et Donepezil Accord omaks mingit toimet haiguse progressioonile.

Donepezil Accord-ravi efektiivsust on hinnatud neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, neist 2 uuringus kestusega 6 kuud ja 2 uuringus kestusega 1 aasta.

6-kuulises kliinilises uuringus tehti pärast donepesiilravi lõppu analüüs, kasutades kombinatsiooni kolmest efektiivsuse kriteeriumist: ADAS-Cog (kognitiivse võimekuse mõõtmine), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ühiskondliku elu, kodu, harrastuste ja enesehooldusega toimetuleku võime mõõtmine).

Patsiente, kes vastasid allpool toodud kriteeriumidele, loeti ravile vastanuiks.

Vastanud = Paranemine ADAS-Cog skaalal vähemalt 4 punkti võrra CIBIC + skaalal halvenemise puudumine

Dementia Rating Scale alamskaalas „igapäevase elu tegevused“ halvenemise puudumine

* p<0,05 ** p<0,01

Donepezil Accord suurendas annusest sõltuvalt statistiliselt oluliselt patsientide hulka, keda hinnati ravile vastanuteks.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenevad proportsionaalselt annusega. Lõplik dispositsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, seega saavutatakse üks kord ööpäevas manustatavate annuste korduva manustamisega järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 3 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Kui tasakaalukontsentratsioon on saavutatud, varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioon plasmas ja sellega seotud farmakodünaamiline aktiivsus päeva lõikes vähe.

Toit ei mõjutanud donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine

Donepesiilvesinikkloriid seondub inimesel ligikaudu 95% ulatuses plasmavalkudega. Aktiivse metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole lõplikult uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel läbi viidud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist oli ligikaudu 28% vereplasma radioaktiivsusest leidmata. See viitab sellele, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida organismis kauem kui 10 päeva.

Biotransformatsioon/eritumine

Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi kaudu paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel identifitseeritud. Pärast C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, väljendatuna protsentides manustatud annusest, eelkõige muutumatu donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% – ainus metaboliit, mille aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O- desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutumatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest, mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga. Puuduvad tõendid, mis viitaksid donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi enterohepaatilisele retsirkulatsioonile.

Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga ligikaudu 70 tundi. Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi

kontsentratsioonile plasmas. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel eakatel ega Alzheimeri tõve või vaskulaarse dementsusega patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noortel tervetel vabatahtlikel mõõdetud näitajatega.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid donepesiili tasakaalukontsentratsioonid suurenenud, keskmine AUC 48% ja keskmine CMAX 39% võrra (vt lõik 4.2).