Docetaxel ebewe 10mgml - infusioonilahuse kontsentraat (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg dotsetakseeli.

Üks 2 ml viaal sisaldab 20 mg veevaba dotsetakseeli (10 mg/ml). Üks 8 ml viaal sisaldab 80 mg veevaba dotsetakseeli (10 mg/ml). Üks 16 ml viaal sisaldab 160 mg veevaba doksetakseeli (10 mg/ml)

INN. Docetaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks üheannuseline viaal infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 27% (w/w) 96% etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane lahus, pH 3,0...4,5, ilma nähtavate osakesteta.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk- kartsinoomi induktsioonraviks.

Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitte-väikerakk kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib premedikatsiooniks manustada kortikosteroide suu kaudu, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt

8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G–CSF), vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suu kaudu 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

1. Opereeritava lümfisõlm siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna üks tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli (TAC raviskeem) jooksul 3–nädalaste vahedega (vt “Annuse korrigeerimine ravi käigus”).
2. Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).
3. Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga 3 nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
4. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga 3 nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas (30 minuti jooksul pärast sööki)

2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

1. Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestusega 30...60 minutit. Eelneva plaatina sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m. Prednisooni või prednisolooni manustatakse 5 mg 2 korda ööpäevas suu kaudu pidevalt (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval). Järgneval 5 päeval manustatakse 5–fluorouratsiili 750 mg/m2 ööpäevas 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga 3 nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF-i profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt „Annuse korrigeerimine ravi käigus“).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Premedikatsioonina peavad patsiendid saama antiemeetikume ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse ohu vähendamiseks võib profülaktiliselt manustada G–CSF-i. TAX 323 ja TAX 324 uuringu dotsetakseeli sisaldava rühma kõikidele patsientidele manustati profülaktiliselt antibiootikume.

1. Pea ja kaelapiirkonna mitteopereeritava lokaalselt levinud lamerakk kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

1. Pea ja kaelapiirkonnalokaalselt levinud (tehniliselt mitte-eemaldatav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamelakk kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2 30 minuti...3 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5-fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 ööpäevas 1. päev...4. päev. Seda raviskeemi korratakse 3– nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

• Induktsioonkeemiaravi, millele järgnes radioteraapia (TAX 323)
• Induktsioonkeemiaravi, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised

Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm.

1. Patsientidel, kellel eelnev ravi dotsetakseeliga on põhjustanud febriilset neutropeeniat neutrofiilide arvuga < 500 rakku/mm3 rohkem kui nädala vältel, raskeid või kumulatiivseid nahareaktsioone või
2. rasket perifeerset neuropaatiat, peab dotsetakseeli esialgset annust 100 mg/m2 vähendama tasemele 75 mg/m2 ja/või annust 75 mg/m2 tasemele 60 mg/m. Kui ka annusega 60 mg/m2 püsivad eelpool mainitud reaktsioonid, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

1. Patsientide puhul, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), tuleb mõelda primaarsele profülaktikale G-CSF-ga. Patsientidel, kellel tekib palavikuga neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, tuleb kõikides järgnevates ravitsüklites vähendada dotsetakseeli annust kuni tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

1. Patsientidel, kellele manustati esialgu dotsetakseeli annuses75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kellel trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada tasemele 65 mg/m. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

• Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
• Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis pole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
• Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus või tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning seejärel jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m.
• Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

1. Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli esialgset annust 75 mg/m2 vähendama tasemele
2. mg/m. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab dotsetakseeli annust 60 mg/mvähendama tasemele 45 mg/m. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli esialgset annust 75 mg/mvähendama tasemele 60 mg/m. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv

> 100 000 rakku/mm. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN kliinilises uuringus soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6…15 päeval) kõigis järgnevates ravitsüklites.

Patsientide erirühmad:

Maksakahjustusega patsiendid

1. Dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m² farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse patsientidele, kellel nii transaminaaside (ALAT ja/või ASAT) aktiivsus on tõusnud enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (upper limit of the normal range, ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5 korda üle ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidel, kelle seerumi bilirubiinisisaldus > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korda ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korda ULN, ei soovitata annuse vähendamist, vaid dotsetakseeli on lubatud kasutada ainult äärmise vajaduse korral.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kellel ALAT või ASAT oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiin > 1 x ULN, ei saa nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks anda ning dotsetakseeli on lubatud kasutada ainult range näidustuse korral. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Lapsed

Dotsetakseeli ohutus ja efektiivsus ei ole veel kindlaks tehtud nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat.

Dotsetakseeli kasutamine lastel pole asjakohane rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea ja kaelapiirkonna vähi näidustustel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalse kartsinoomi korral.

Eakad

Selle patsientide rühma farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel patsientidel.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga soovitatakse 60–aastastel või vanematel patsientidel kapetsitabiini algannust vähendada kuni 75% võrra (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kellel neutrofiilide arv on <1500 rakku/mm.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, kuna selle kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Teiste ravimite kasutamisel kombinatsioonravis dotsetakseeliga kehtivad ka vastavate ravimite vastunäidustused.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk kopsuvähi korral võib vastunäidustuse puudumisel premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt deksametasoon 16 mg ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, vähendada vedeliku retentsiooni teket ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust. Eesnäärmevähi korral

manustatakse premedikatsiooniks deksametasooni 8 mg suu kaudu 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

1. Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7. päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleb sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Ravi dotsetakseeliga võib jätkata neutrofiilide arvu jõudmisel ≥ 1500 rakku/ mm3 (vt lõik 4.2).
2. Kui ravikuuri ajal dotsetakseeliga tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/ mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele asjakohased sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G–CSF-i profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi (TAC) kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel tekkis väiksemal määral febriilset neutropeeniat ja/või neutropeenilist infektsiooni, kui nad said esmast G-CSF-i profülaktikat. Esmast G-CSF-i profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes saavad TAC-ravi rinnanäärmevähi adjuvantravis, et vähenda komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, pikaajaline neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) riski. TAC-ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, mistõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema käepärast.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid, nagu nahaõhetus või lokaalsed nahareaktsioonid, ravi katkestamist. Raskete reaktsioonide (nt raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem) korral peab dotsetakseeli manustamise kohe katkestama ja rakendama asjakohast ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohi dotsetakseeli uuesti manustada.

Patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud ülitundlikkusreaktsioone paklitakseeli suhtes, võib olla risk ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks dotsetakseeli suhtes. Neid patsiente tuleb ravi alustamisel dotsetakseeliga hoolikalt jälgida.

Nahareaktsioonid

On täheldatud tursega lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud raskeid sümptomeid, nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mistõttu tuli ravi dotsetakseeliga katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Raske vedelikupeetusega (nt pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit) patsiente peab hoolikalt jälgima.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorse distressi sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Patsientidel, kes saavad samal ajal kiiritusravi, on teatatud kiirituspneumoniidist.

Kui tekivad kopsusümptomid või need süvenevad, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Diagnoosi kinnitamiseni on soovitatav katkestada ravi dotsetakseeliga. Seisundit

võib parandada varane toetavate meetmete kasutamine. Hoolikalt tuleb hinnata dotsetakseelravi jätkamise kasulikkust.

Maksakahjustusega patsiendid

1. Monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kellel transaminaaside (ALAT ja/või ASAT) aktiivsus seerumis on > 1,5 korda ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 2,5 korda ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline surm, sh sepsis ning mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit ja asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni testi kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb kontrollida ravi alguses ning iga ravitsükli eel (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 kordaULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korda ULN, ei soovitata annuse vähendamist vaid dotsetakseeli on neil lubatud kasutada ainult range näidustuse korral.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiin > 1x ULN, nimetatud patsientide kohta ei saa soovitusi annuse kohandamiseks anda ning dotsetakseeli on lubatud kasutada ainult range näidustuse korral. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiin või epirubitsiin) sisaldavat keemiaravi. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab hindama patsiendi südame seisundit. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) edaspidi peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Dotsetakseeli kombinatsioonravi doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidiga saavatel patsientidel on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, sh ventrikulaarsest tahhükardiast (mõnikord surmaga lõppenud) (vt lõik 4.8). Soovitatav on enne ravi alustamist dotsetakseeliga hinnata südamefunktsiooni.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravi ajal on teatatud patsientidel tsüstoidsest makulaarsest ödeemist. Patsiendid, kellel tekivad nägemishäired, peavad koheselt läbi tegema põhjaliku nägemiskontrolli. Tsüstoidse makulaarse ödeemi korral tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8).

Teised

Kontratseptiivseid vahendeid peavad kasutama ravi ajal nii mehed kui naised ning mehed vähemalt kuus kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Vältida samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevatoimeliste inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid, nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta, võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogiline järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusvaba elulemuse (disease-free survival, DFS) ja üldise elulemuse (overall survival, OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral jäi lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Üle 70-aastaste patsientide kohta on saada piiratud hulgal andmeid dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga 3 nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsienti olid vähemalt 65-aastased ja 68 patsienti vanemad kui 75-aastased. Dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65-aastastel patsientidel ≥ 10%

kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% kõrgema sagedusega üle 75-aastastel patsientidel, võrreldes alla 65-aastastega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti vähemalt 65-aastasedja 4 patsienti vähemalt 75-aastased. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid patsiente, kes saavad TCF-ravi, peab hoolikalt jälgima.

Abiained 2 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 34 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 551,8 mg 20 mg toimeaine kohta, mis vastab 13,8 ml õllele või 5,7 ml veinile.

8 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 34 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st 2 207,2 mg 80 mg toimeaine kohta, mis vastab 55,2 ml õllele või 23 ml veinile.

16 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 34 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st 4 414,4 mg 160 mg toimeaine kohta, mis vastab 110,4 ml õllele või 46 ml veinile.

Ravim on kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt patsiendid kellel on maksahaigus või epilepsia.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Selles ravimpreparaadis sisalduv alkoholikogus võib mõjutada patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kaaluda tuleb võimalikke toimeid kesknärvisüsteemile.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad või inhibeerivad tsütokroomi P450–3A või metaboliseeruvad selle vahendusel (mistõttu võivad ensüümi konkureerivalt inhibeerida), nt tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse samaaegselt nende ravimitega, sest on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda, tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt, s.o 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi dotsetakseeli võimalikku in vivo koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ravimite (nt erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat) dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi koosmanustamine ei mõjutanud nende farmakokineetikat. Piiratud andmed ühest kontrollimata uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Kombinatsioonravis dotsetakseeliga oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.

Alkoholi kogus selles ravimis võib mõjutada teiste ravimite toimeid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. On näidatud, et küülikutel ja rottidel on dotsetakseel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste

tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseeli manustamine rasedatele põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud kindlal näidustusel.

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ja oma raviarsti viivitamatult informeerida rasestumisest.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid eritumine inimese rinnapiima ei ole teada.

Sellest tulenevalt, kuna esineb oht kõrvaltoimete tekkeks imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal peab kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes on dotsetakseel genotoksiline ja võib mõjutada isaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

Seetõttu tuleb dotsetakseeliga ravitavatel meestel soovitada ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi mitte viljastada last ning enne ravi küsida sperma konserveerimise kohta nõu.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

Kõikide näidustuste ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeliga, on saadud:

-1 312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m;

• 258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga;
• 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga;
• 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga;
• 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga;
• 332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed);
• 1 276 patsiendil (744 patsienti uuringus TAX 316 ja 316 patsienti uuringus GEICAM 9805) kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvaltoimete kohta);
• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed);
• 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)), COSTART ja MedDRA termineid.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja raske neutropeenia

(< 500 rakku/mm) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib süveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvaltoimete teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvaltoimete teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kellel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseeliga on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedamad sümptomid olid nahaõhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pigistustunne rinnus, seljavalu, düspnoe, palavik või külmavärinad. Rasketele reaktsioonidele olid iseloomulikud hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, sh lokaliseeritud lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol või rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid, nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Infusioonikoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena.

Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

1. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 100 mg/m2 monoteraapia kasutamine rinnanäärmevähi korral
2. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus dotsetakseel 100 mg/m2 kasutamisel monoteraapiana rinnanäärmevähi korral

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

1. Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m) hilines mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.
2. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 monoteraapia kasutamisel mitteväikerakk- kopsuvähi korral
3. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja doksorubitsiini kombinatsiooni kasutamisel rinnanäärmevähi korral
4. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja tsisplatiini kombinatsiooni kasutamisel mitteväikerakk-kopsuvähi korral
5. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 100 mg/m2 ja trastuzumabi kombinatsiooni kasutamisel rinnanäärmevähi korral
6. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus dotsetakseel 100 mg/m2 ja trastuzumabi kombinatsiooni kasutamisel rinnanäärmevähi korral

Südame häired

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Vere ja lümfisüsteemi häired

1. Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeenia, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).
2. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja kapetsitabiini kombinatsiooni kasutamisel rinnanäärmevähi korral
3. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooni kombinatsiooni kasutamisel eesnäärmevähi korral
4. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja doksorubitsiini ning tsüklofosfamiidi kombinatsiooni kasutamisel lümfisõlm-siiretega (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta (GEICAM 9805) patsientidel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral (koondandmed)
5. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus dotsetakseel 75 mg/m2 ja doksorubitsiini ning tsüklofosfamiidi kombinatsiooni kasutamisel lümfisõlm-siiretega (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta (GEICAM 9805) patsientidel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral

Närvisüsteemi häired

Uuringus TAX316 algas perifeerne neuropaatia raviperioodi ajal ja kestis jälgimisperioodil 84 patsiendil (11,3%) TAC rühmas ja 15 patsiendil (2%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpus

(jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati perifeerset sensoorset neuropaatiat 10 patsiendil (1,3%) TAC rühmas ja 2 patsiendil (0,3%) FAC rühmas.

Uuringus GEICAM9805 algas perifeerne neuropaatia raviperioodi ajal ja kestis jälgimisperioodil 10 patsiendil (1,9%) TAC rühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpus (jälgimisaja mediaan 10 aastat ja 5 kuud) täheldati perifeerset sensoorset neuropaatiat 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Südame häired

Uuringus TAX316 tekkis TAC rühmas 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühmas 17 patsiendil (2,3%) südame paispuudulikkus. Igas rühmas diagnoositi kõigil patsientidel peale ühe enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu südame paispuudulikkus. Südamepuudulikkuse tõttu suri TAC rühmas 2 ja FAC rühmas 4 patsienti.

GEICAM9805 uuringu jälgimisperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud TAC rühmas ühelgi patsiendil kroonilist südamepuudulikkust. Üks patsient TAC rühmas suri dilateeruva kardiomüopaatia tõttu ja kroonilist südamepuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Uuringus TAX316 teatati kestvast alopeetsiast pärast kemoteraapia lõppu kuni järelkontrolliperioodini TAC rühmas 687 patsiendil 744-st (92,3%)ja FAC rühmas 645 patsiendil 736- st (87,6%).

Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati kestvat alopeetsiat 29-l TAC patsiendil (3,9%) ja 16-l FAC patsiendil (2,2%).

GEICAM9805 uuringus algas alopeetisa raviperioodi ajal ja püsis jälgimisperioodil, seda täheldati 49 patsiendil (9,2%) TAC rühmas ja 35 patsiendil (6,7%) FAC rühmas. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes jälgimisperioodil 42 patsiendil (7,9%) TAC rühmas ja 30 patsiendil (5,8%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpus (jälgimisaja mediaan 10 aastat ja 5 kuud) täheldati alopeetsiat 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Uuringus TAX316 täheldati amenorröad, mis algas raviperioodil ja kestis jälgimisperioodil, 202 patsiendil 744-st TAC rühmas (27,2%) ja 125 patsiendil 736-st FAC rühmas (17,0%). Jälgimisperioodi lõpus (jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati amenorröad 121 patsiendil 744-st TAC rühmas (16,3%) ja 86 patsiendil FAC rühmas (11,7%).

Uuringus GEICAM9805 täheldati amenorröad, mis algas raviperioodil ja kestis jälgimisperioodil, 18 patsiendil TAC rühmas (3,4%) ja 5 patsiendil FAC rühmas (1,0%). Jälgimisperioodi lõpus (jälgimisaja mediaan 10 aastat ja 5 kuud) täheldati amenorröad 7 patsiendil TAC rühmas (1,3%) ja 4 patsiendil FAC rühmas (0,8%).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringus TAX316 täheldati perifeerset turset, mis tekkis raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 119 patsiendil 744-st TAC rühmas (16,0%) ja 23 patsiendil 736-st FAC rühmas (3,1%). Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati perifeerset turset 19 patsiendil TAC rühmas (2,6%) ja 4 patsiendil FAC rühmas (0,5%). Uuringus TAX 316 täheldati ravi ajal tekkinud lümfödeemi, mis tekkis raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 11 patsiendil 744-st TAC rühmas (1,5%) ja 1 patsiendil 736-st FAC rühmas (0,1%). Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati lümfödeemi 6 patsiendil TAC rühmas (0,8%) ja 1 patsiendil FAC rühmas (0,1%). Uuringus TAX316 täheldati asteeniat, mis tekkis raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 236 patsiendil 744-st TAC rühmas (31,7%) ja 180 patsiendil 736-st FAC rühmas (24,5%). Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati asteeniat 29 patsiendil TAC rühmas (3,9%) ja 16 patsiendil FAC rühmas (2,2%).

Uuringus GEICAM9805 täheldati perifeerset turset, mis tekkis raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 4 patsiendil TAC rühmas (0,8%) ja 2 patsiendil FAC rühmas (0,4%). Jälgimisperioodi lõpus (jälgimisaja mediaan 10 aastat ja 5 kuud) ei täheldatud TAC rühmas ühelgi patsiendil perifeerset turset (0%), FAC rühmas püsis 1 patsiendil (0,2%) perifeerne turse. Lümfödeemi, mis tekkis ravi ajal ja jäi püsis jälgimisperioodil, täheldati 5 patsiendil TAC rühmas (0,9%) ja 2 patsiendil FAC rühmas (0,4%). Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfödeemi 4 patsiendil TAC rühmas (0,8%) ja 1 patsiendil FAC rühmas (0,2%). Ravi ajal tekkinud asteeniat, mis püsis jälgimisperioodil, täheldati 12 patsiendil TAC rühmas (2,3%) ja 4 patsiendil FAC rühmas (0,8%). Jälgimisperioodi lõpus (tegelik jälgimisaja mediaan 8 aastat) täheldati asteeniat 2 patsiendil TAC rühmas (0,4%) ja 2 patsiendil FAC rühmas (0,4%).

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

Pärast 10-aastast jälgimisperioodi teatati uuringus TAX316 ägedast leukeemiast 3-l TAC patsiendil 744-st (0,4%) ja 1-l FAC patsiendil 736-st (0,1%). Üks TAC rühma patsient (0,1%) ja 1 FAC rühma patsient (0,1%) surid ägeda müeloidse leukeemia tõttu jälgimisperioodi ajal (jälgimisaja mediaan 8 aastat). Müelodüsplastilisest sündroomist teatati 2-l TAC patsiendil 744-st (0,3%) ja 1-l FAC patsiendil 736-st (0,1%).

GEICAM 9805 uuringu 10-aastase järelkontrolliperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC rühmas. FAC rühmas ei teatatud ühestki juhust. Kummaski ravirühmas ei diagnoositud ühelgi patsiendil müelodüsplastilist sündroomi.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnev tabel näitab, et 4. astme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeenilise infektsiooni esinemissagedus on vähenenud patsientidel, kes said esmast G-CSF-i profülaktikat, mis pärast muutus kohustuslikuks TAC rühmas (uuring GEICAM).

Neutropeenilised tüsistused patsientidel, kes said TAC-ravi kas koos esmase G-CSF-i profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

1. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja tsisplatiini ning 5-fluorouratsiili kombinatsiooni kasutamisel mao adenokartsinoomi korral
2. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus dotsetakseel 75 mg/m2 ja tsisplatiini ning 5-fluorouratsiili kombinatsiooni kasutamisel mao adenokartsinoomi korral

Vere ja lümfisüsteemi häred

Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF-i manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

1. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina dotsetakseel 75 mg/m2 ja tsisplatiini ning 5-fluorouratsiili kombinatsiooni kasutamisel pea ja kaelapiirkonna vähi korral

•Induktsioonkeemiaravi, millele järgnes kemoteraapia (TAX323)

•Induktsioonkeemiaravi, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX324)

Turuletulekujärgne kogemus

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

On teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või hulgiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord lõppes surmaga.

Ülitundlikkusreaktsioonidest (esinemissagedus teadmata) dotsetakseelile on teatatud patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud ülitundlikkusreaktsioone paklitakseeli suhtes.

Närvisüsteemi häired

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaravoolust koos konjunktiviidiga või ilma, nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstoidse makulaarse turse juhtudest.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired

Harva on teatatud müokardiinfarktist.

Dotsetakseeli ja doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi saanud patsientidel on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, sh ventrikulaarsest tahhükardiast (esinemissagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, pulmonaarsest fibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord lõppenud surmaga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed, nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga seoses on täheldatud sklerodermale sarnaseid muutusi, millele on eelnenud perifeerne lümfödeem. On teatatud püsivast alopeetsiast (esinemissagedus teadmata).

Neerude ja kuseteede häired

Teatatud on neerufunktsiooni kahjustusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% nendest juhtudest ei esinenud eelnevaid ägeda neerupuudulikkuse riskitegureid, nagu samaaegne nefrotoksiliste ravimite kasutamine ja seedetrakti häired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.

Süstekoha reaktsiooni taastekkimist (dotsetakseeli teise piirkonda manustamisel nahareaktsiooni taastekkimine eelnevas ekstravasatsiooni kohas) on täheldatud eelneva ekstravasatsiooni piirkonnas (esinemissagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemiast, mis on peamiselt seotud dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. Täheldati hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, mis tavaliselt olid seotud seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete ägenemist.

Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF-i niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada teisi vastavaid sümptomaatilisi meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid, ATC kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Mitmekeskuselise, avatud, randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevahi adjuvantraviks patsientidel, kellel KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 aastat. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravirühma: TAC ravirühm, kellele manustati dotsetakseeli

1. mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m, või FAC ravirühm, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3– nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli 1. päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravirühma patsientidele manustati antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda ööpäevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravirühma östrogeen- ja/või progesteroonretseptor- positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravirühmas ja 72% patsientidest FAC ravirühmas. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli kavandatud 3 aastat pärast poolte patsientide uuringusse kaasamist. Teine vaheanalüüs teostati siis, kui üldiselt oli kogutud 400 haigusvaba elulemuse juhtu, mis tõi kaasa järelkontrolli kestusega mediaanväärtuses 55 kuud. Lõppanalüüs tehti siis, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10-aastase järelkontrolli visiidini (v. a juhul, kui neil oli haigusvaba elulemus või kui nad kaotati enne järelkontrolli). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus ja teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Lõppanalüüs viidi läbi järelkontrolli tegeliku kestusega, mille mediaanväärtus oli 96 kuud. FAC rühmaga võrreldes näidati TAC rühmas oluliselt pikemat haigusvaba elulemust. FAC rühmaga võrreldes vähenes TAC rühma patsientidel 10. aastal haiguse taastekke esinemissagedus (TAC rühmas 39% ja FAC rühmas 45%), s. t absoluutse riski vähenemist 6% võrra (p = 0,0043). Võrreldes FAC-ga oli TAC korral ka üldine elulemus 10. aastal oluliselt suurenenud (TAC korral 76% ja FAC korral 69%), s. t absoluutne surma riski vähenemine 7% võtta (p = 0,002). Kuna patsientidel lümfisõlm-siiretega 4+ ei olnud kasu haigusvabale elulemusele ja üldisele elulemusele statistiliselt oluline, jäi TAC kasu/riski suhe lümfisõlm-siiretega 4+ korral tehtud lõppanalüüsis lõplikult sedastamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused positiivset TAC kasu/riski suhet võrreldes FAC-ga.

Analüüsiti eelnevalt määratud peamisi prognostilisi tegureid TAC-ravi patsientide alarühmas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravirühmas on pikemad kui FAC ravirühmas.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kes on sobivad kemoteraapiaks (GEICAM9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kes sobivad keemiaraviks. Haiguse taastekke suure riskiga (1998. aasta Galleni kriteeriumite kohaselt: kasvaja

1. suurus üle 2 cm ja/või negatiivne ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2. kuni 3. aste) ja/või vanus üle 35 eluaasta) opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga 1060 patsienti randomiseeriti adjuvantravina saama kas 75 mg/m2 dotsetakseeli, mis manustati 1 tund pärast 50 mg/m2 doksorubitsiini ja 500 mg/m2 tsüklofosfamiidi manustamist (539 patsienti TAC rühmas), või 50 mg/m2 doksorubitsiini, millele järgnes 500 mg/m2 fluorouratsiili ja 500 mg/m2 tsüklofosfamiidi manustamine (521 patsienti FAC rühmas). Mõlemaid raviskeeme manustati iga 3 nädala tagant 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina, teisi ravimeid manustati intravenoosselt ravitsükli esimesel päeval iga kolme nädala tagant. Esmane profülaktika G-CSF-iga tehti TAC rühmas kohustuslikuks pärast 230 patsiendi randomiseerimist. 4. astme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeenilise infektsiooni esinemine vähenes patsientidel, kes said esmast G-CSF-i profülaktikat (vt lõik 4.8). Mõlemas rühmas said ER+ ja/või PgR+ kasvajaga patsiendid pärast viimast kemoteraapia tsüklit kuni 5 aasta jooksul üks kord ööpäevas 20 mg tamoksifeeni. Osalenud ravikeskustes kehtivate juhiste kohaselt määrati adjuvantne kiiritusravi 57,3% patsientidest TAC ravirühmas ja 51,2% patsientidest FAC ravirühmas.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus 10 aastat ja 5 kuud) , v.a DFS juhtudel või järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Jälgimisperioodil mediaanse kestusega 77 kuud leiti TAC rühmas oluliselt pikemat haigusvaba elulemust võrreldes FAC rühmaga. TAC-ga ravitud patsientidel oli võrreldes FAC-ga ravitud patsientidega haiguse taastekke riski vähenemine 32% (riskisuhe 0,68, 95% CI (0,49…0,93), p = 0,01). Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC-ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p =0,1646). DFS andmed ei erinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks.

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, oli TAC rühmas üldine elulemus pikem, TAC-ga ravitud patsientidel esines surma riski vähenemine 24% (riskide suhe = 0,76, 95% CI (0,46…1,26, p = 0,29) võrreldes FAC-ga. Kuid üldise elulemuse jaotuvus ei olnud kahe rühma vahel oluliselt erinev.

Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI (0,63...1,32)). Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja

FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

Analüüsiti eelnevalt määratud peamisi prognostilisi tegureid TAC-ga ravitud patsientide alarühmas (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) (vt alljärgnev tabel).

Vaheanalüüsid adjuvantravi kohta lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi patsientide uuringus (ravikavatsuse analüüs)

*riskide (TAC/FAC) suhe alla 1 näitab, et haigusvaba elulemus TAC ravirühmas on pikem kui FAC ravirühmas.

Teostati täiendav alarühmade analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastasid 2009. aasta St. Galleni kemoteraapia kriteeriumitele (ravikavatsusega populatsioon). Analüüsi tulemused on esitatud alljärgnevalt

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid.

FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid.

CI = usaldusvahemik; ER = östrogeenretseptor

PR = progesterooniretseptor

A ER/PR-negatiivne või 3. aste või kasvaja suurus > 5 cm.

Eeldatav riskisuhe määrati Coxi proportsionaalse riskimudeliga, milles faktoriks oli ravirühm.

Dotsetakseeli monoteraapia

1. Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on teostatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti.

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga

1. (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu, samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga

ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse juhtu).

1. Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus

(19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringu dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

1. Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsiendile manustati juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1– tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).

Dotsetakseel monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m) ja dotsetakseeli (75 mg/m) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga 3 nädala järel.

• Aeg progresseerumiseni (time to progressioon, TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus mediaanväärtusega 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
• Üldise ravivastuse määr (overall response rate, ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC haruga rohkem raskekujulist neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT haruga, rohkem raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: südame paispuudulikkus (3,8% vs 2,8% ), absoluutne LVEF langus ≥ 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutne LVEF langus ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (südame paispuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 korral septilise šoki tõttu ja 3 korral südame paispuudulikkuse tõttu).

Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi mittesaanud HER2–üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravirühma, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga; 60% patsientidest said eelnevalt antratsükliinidel põhinevat adjuvant kemoteraapiat. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata sellest, kas eelnevalt oli teostatud adjuvantravi antratsükliinidega või

mitte. Selles olulises uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunohistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit

(fluorescence in-situ hybridization, FISH). Selles uuringus osalenud 87% patsientidest oli IHK 3+ haigus ning 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne haigus. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “NE” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)

Elulemuse kestuse hinnanguline mediaanväärtus (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

1. Andmed ühest mitmekeskuselisest, randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kasutamist kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Sellesse uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsiendile manustati dotsetakseeli
2. (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Elulemuse mediaanväärtus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine ravivastus (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg haiguse progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Progresseerumiseni kulunud aja (TTP) mediaanväärtus oli 186 päeva (dotsetakseel koos kapetsitabiiniga) versus

128 päeva (ainult dotsetakseel).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

1. Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja üldine elulemus märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseelirühmas võrreldes parima toetava raviga (Best Supportive Care, BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitud patsientide rühmas kasutati vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud ravimeid (p = 0,06) ja radioteraapiat (p < 0,01) võrreldes BSC rühmaga.

Hinnatavate patsientide seas üldine ravivastuse määr oli 6,8% ja ravivastuse kestuse mediaanväärtus oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseeli ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

1. III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes varem polnud saanud keemiaravi antud haiguse raviks. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseel (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe
2. tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel; dotsetakseel 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml/min) 30…60-minutilise infusioonina iga
3. nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, ravitsüklit korrati iga 4 nädala järel.

Uuringu kahe ravirühma elulemuse progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtuse ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

*: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravitav piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, elukvaliteedi üldhinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse võrdväärsust ega mitte halvemust võrreldes VCis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

1. -Dotsetakseel 75 mg/m2 üks kord 3 nädala järel, 10 ravitsüklit,
2. -Dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6-nädalase tsükli jooksul, 5 ravitsüklit,
3. -Mitoksantroon 12 mg/m2 üks kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientidel, kellele manustati dotsetakseeli iga 3 nädala järel, oli märgatavalt pikem üldine elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ravirühmades ja kontrollrühmas on kokku võetud järgnevas tabelis:

†Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline lävi = 0,0175 **PSA: prostataspetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et teatud patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Elukvaliteedi üldhinnangu (Global Quality of Life) näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said ravi kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m
2. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5–fluorouratsiili 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravirühmas oli 3 nädalat ja CF ravirühmas 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravirühmas 6 (vahemik 1…16) ja CF-i ravirühmas 4 (vahemik 1…12). Aeg haiguse progresseerumiseni (TTP) oli esmane tulemusnäitaja. Progresseerumise risk vähenes 32,1% seoses oluliselt pikema TTP-ga (p = 0,0004) TCF ravirühmas. Üldine elulemus oli samuti oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravirühmas, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Alarühmade analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs, mis tehti pärast jälgimisperioodi, mille kestuse mediaan oli 41,6 kuud, ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis kogu aeg ning oli jälgimisperioodi 18...30 kuu vältel selgesti jälgitav.

Üldiselt elukvaliteet (quality of life, QoL) ja saadud kliiniline kasu näitasid püsivalt TCF ravirühma paremust. TCF ravirühma patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi lõpliku halvenemiseni 5% võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja kauem aega Karnofski staatuse lõpliku halvenemiseni (p = 0,0088), võrreldes CF ravirühma patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX323)

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust pea ja kaelapiirkonna lamerakk kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises, avatud, randomiseeritud uuringus (TAX323). Selles uuringus 358 patisenti, kellel oli mitteopereeritav regionaalne SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, randomiseeriti ühte kahest ravirühmast. Dotsetakseeli ravirühma patsientidele manustati dotsetakseeli (T) 75 mg/m, millele järgnes tsisplatiin

1. (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina 5 päeva. Raviskeemi korrati 3-nädalaste vahedega 4 tsüklit, juhul kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele 7 nädalat (TPF/RT). Võrdlusrühma patsientidele manustati tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Raviskeemi korrati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast

2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse juhistele

7 nädalat (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonina (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord ööpäevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (2 korda ööpäevas, fraktsioonidevahelise miinimumintervalliga 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav

maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravirühma patsientidele manustati antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg 2 korda ööpäevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga ravitsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF haaraga;

p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaanväärtus oli 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF ravihaaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse risk vähenes 28%, p = 0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mitteopereeritava regionaalse SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU kombinatsiooni paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le)

** Logaritmiline astaktest

***Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad

TPF ravihaara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise võime ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusvõime esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

•Induktsioonkeemiaravi, millele järgnes kemoradioteraapia (TAX324)

1. Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust pea ja kaelapiirkonna lamerakk kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX324). Selle uuringus 501patsienti, kellel oli regionaalne SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, randomiseeriti ühte kahest ravirühmast. Uuringu populatsiooni võrreldi patsientidega, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, kirurgilise ravi tõenäosus väike ja organite säästmise suunitlus. Ohutuse ja efektiivsuse hindamisel lähtuti elulemuse tulemusnäitajatest ning ei lähtutud organite säästmise edukusest. Dotsetakseeli ravirühma patsientidele manustati dotsetakseeli (T) 75 mg/m, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2 30 minutit...3 tundi kestva intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päev...4. päev. Raviskeemi korrati 3-nädalaste vahedega kokku 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel ei esinenud haiguse progressiooni, said vastavalt uuringuprotokollile (TPF/CRT) kemoradioteraapiat (CRT).
2. Võrdlusrühma patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 30 minutit...3 tundi kestva intravenoosse infusioonina 1. päeval ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina
3. päev...5. päev. Raviskeemi korrati 3-nädalaste vahedega 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/CRT) kemoradioteraapiat (CRT).

Mõlema ravirühma patsiendid said 7 nädala jooksul CRT-d, millele järgnes minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioonkeemiaravi viimase ravitsükli algust (viimase ravitsükli 22.päev kuni 56. päev). Kiiritusravi ajal manustati üks kord nädalas ühetunnise intravenoosse infusioonina karboplatiini (AUC 1,5) maksimaalselt 7 annust. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega üks kord ööpäevas fraktsioonidena (2 Gy ööpäevas, 5 päeva nädalas 7 nädala vältel, koguannus 70…72 Gy) . Esmase haiguskolde ja/või kaela piirkonna kirurgia oli lubatud igal ajal pärast CRT-d. Kõikidele dotsetakseeli ravirühma patsientidele manustati profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli dotsetakseeli ravirühmas oluliselt pikem (logaritmiline astaktest, p=0,0058) võrreldes PF-ga (OS mediaan vastavalt 70,6 vs 30,1 kuud), suremuse riski langus 30% võrreldes PF-ga (riskide suhe (HR)=0,70; usaldusvahemik (CI)=0,54...0,90) kogu jälgimisperioodi mediaanväärtus oli 41,9 kuud. Teisene tulemusnäitaja – PFS – näitas progresseerumise või surma riski vähenemist 29% võrra ja progressioonivaba elulemuse mediaani pikenemist 22 kuu võrra (TPF 35,5 kuud ja PF 13,1 kuud). See oli ka statistliselt oluline HR 0,71; 96% CI 0,56…0,90; logaritmiline askatest p = 0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus regionaalse SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili kombinatsiooni paremust

* kohandamata logaritmiline astaktest

** kohandamata logaritmiline astaktest, kohandamata mitmekordseks võrdluseks

***Chi-ruut test, kohandamata mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dotsetakseeliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maokartsinoomi ning

pea- ja kaelapiirkonnavähi (v.a. 2. ja 3. tüübi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom) korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel pärast ravimi manustamist annuses 20…115 mg/m. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga alfa-, beeta- ja gammafaasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas on osaliselt tingitud dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest ruumist.

Jaotumine

1. mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 h. mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring C –dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti

seitsme päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. Ligikaudu 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedelikupeetus, raske vedelikupeetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa ning leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (CMAX ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikale.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil

Soliidtuumoriga 12 patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape Makrogool 300 Polüsorbaat 80 96% etanool

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

24 kuud

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist 28 päeva.

Säilitamistingimused pärast esmast avamist

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastatud lahus ja võib seega ajapikku kristalliseeruda/sadeneda. Infusioonilahust tuleb enne kasutamist hoolikalt visuaalselt hinnata sademe olemasolu suhtes. Kui infusioonilahus ei ole selge või on selles sade, tuleb see ära visata.

5% glükoosi lahusega (0,30 mg/ml ja 0,74 mg/ml) või 0,9% naatriumkloriidi lahusega lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul valguse eest kaitstuna temperatuuril 2 °C…8 °C ning valguse käes temperatuuril kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal kummist stopperi ja keeratava alumiiniumist korgiga, kas koos plastikust kattega (Onko-Safe) või ilma.

Pakendi suurused:

Docetaxel Ebewe on saadaval üksikpakendis, mis sisaldab 1 viaali (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Docetaxel Ebewe on saadaval mitmikpakendites, mis sisaldavad 5 või 10 viaali (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastatud ja võib seega ajapikku kristalliseeruda/sadeneda. Docetaxel Ebewe infusioonilahuse kontsentraadist valmistatud infusioonilahust tuleb enne kasutamist hoolikalt visuaalselt hinnata sademe olemasolu suhtes. Kui infusioonilahus ei ole selge või on selles sade, tuleb see ära visata.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb preparaat kohe ära kasutada.

Kasutamiseelne kontroll

Docetaxel Ebewe infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne lahjendamist visuaalselt hinnata tahkete osakeste ja värvi muutuse suhtes. Kui kontsentraat ei ole selge või on selles sade, tuleb see ära visata.

Infusioonilahuse valmistamine

Enne kasutamist tuleb kontsentraat lahjendada.

Infusioonilahus tuleb valmistada kas 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega ja manustada intravenoosse infusioonina.

Kui viaale säilitatakse külmkapis, tuleb Docetaxel Ebewe vajalik arv viaale hoida temperatuuril kuni 25 °C seni, kuni need saavutavad toatemperatuuri.

Vajaliku koguse võib tõmmata süstlasse otse viaalist.

Patsiendile vajaliku annuse jaoks võib kuluda rohkem kui üks viaal. Arvestades patsiendile vajaliku annuse milligrammide alusel, tuleb aseptiliselt tõmmata vastav kogus 10 mg/ml dotsetakseeli

vastavast arvust viaalidest, kasutades gradueeritud süstalt koos nõelaga. Näiteks 140 mg dotsetakseeli annuseks on vaja 14 ml dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraati.

Vajalik kogus Docetaxel Ebewe infusioonilahuse kontsentraati tuleb ühe süstena süstida 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 0,9% naatriumkloriidilahust.

Kui on vaja dotsetakseeli annust üle 200 mg, kasutage suuremamahulist infusioonivahendit, nii et kontsentratsioon ei ületaks 0,74 mg/ml.

Infusioonikoti või -pudeli sisu segamiseks loksutage seda õrnalt kallutades ja pöörates, vältige vahu teket. Raputamist ja tugevat loksutamist tuleb valmistamisel ning patsiendini toimetamisel vältida.

Valmistatud dotsetakseeli infusioonilahus on stabiilne kuni 4 tundi ja tuleb ära kasutada selle aja jooksul. Selle aja sisse peavad jääma ka säilitamine ja 1-tunnine infusioon patsiendile. Infusioon tuleb teostada aseptiliselt toatemperatuuril (kuni 25 °C) ja tavavalguse tingimustes.

Docetaxel Ebewe infusioonilahuse kontsentraadist valmistatud infusioonilahust tuleb enne kasutamist visuaalselt hoolikalt kontrollida sademe olemasolu suhtes. Kui infusioonilahus ei ole selge või on selles sade, tuleb see ära visata.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada.

Docetaxel Ebewe kontsentraati ei ole soovitatav hoida kontaktis plastikust PVC varustuse või vahenditega, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamiseks. Vähendamaks miinimumini patsiendi kokkupuudet plastikust DEHP-ga (di-2-etüülheksüülftalaat), mis võib leostuda PVC infusiooni kotist või vahendist, tuleb Docetaxel Ebewe valmis infusioonilahust hoida pudelites või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning manustada läbi polüetüleeniga kaetud manustamisvahendite.

Infusioonilahusest võimaliku väljasadenemise minimeerimiseks on soovitatav kasutada infusioonikotte. Klaaspudelite kasutamine ei ole soovitatav.

Manustamiskõlbliku lahuse pH ja osmolaarsus

0,3 mg/ml 5% glükoosilahuses: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg

0,74 mg/ml 0,9% naatriumkloriidilahuses: pH ≈ 3,3...3,6; 849 mOsm/kg

Kasvajavastaste ainete ohutu käsitlemise juhend:

Tsütotoksilisi preparaate ei tohi käsitleda haiglatöötaja, kes on rase. Ravimit peab lahjendama koolitatud personal. Seda tuleb teostada selleks ettenähtud ruumis. Tööpind peab olema kaetud ühekordselt kasutatava, pealt imavast materjalist, alt kiletatud kattega.

Tuleb kasutada sobivaid kaitsekindaid, -maski ja -riietust. Tuleb tarvitusele võtta ettevaatusabinõud vältimaks ravimi juhuslikku kokkupuudet naha või limaskestadega; kahjustatud piirkonda tuleb hoolikalt puhastada vee ja seebiga. Kui ravim satub kogemata silma, tuleb silmi otsekohe ja põhjalikult veega pesta.

Kasutada tuleb Luer-tüüpi süstlaid ja komplekte. Soovitatavad on laia siseläbimõõduga süstlanõelad vähendamaks rõhu ja võimalike õhumullide teket. Viimast on võimalik vähendada ka, kui kasutada ventileeritavaid nõelu.

Kasutamata jäänud ravim tuleb ära visata. Docetaxel Ebewe lahustamiseks kasutatud vahendite hävitamisel tuleb olla ettevaatlik. Kasutamata ravim või saastunud vahendid tuleb asetada ohtlike jäätmete mahutisse. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jne) tuleb asetada sobivasse jäika mahutisse. Jäätmete kogumise ja hävitamisega tegelev personal peab olema teadlik sellega kaasuvast ohust. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitlemise tavale. Ravimilahuse üleliigne kogus tuleb lasta kanalisatsiooni koos rohke veega.

Ravimit on võimalik mitmekordselt kasutada, vt lõik 6.3.

Manustamine

Docetaxel Ebewe on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018