Doreta - õhukese polümeerikattega tablett (37,5mg +325mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doreta, 37,5 mg/325 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,5 mg tramadoolvesinikkloriidi, mis vastab 32,94 mg tramadoolile ja 325 mg paratsetamooli.

INN. Tramadolum, paracetamolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tabletid on kollakaspruunid, ovaalsed ja kergelt kaksikkumerad.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Mõõduka kuni tugeva valu sümptomaatiline ravi.

Tramadool/paratsetamooli kasutamine peaks piirduma patsientidega, kelle mõõdukas kuni tugev valu nõuab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni (vt ka lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad)

Doreta kasutamine peaks piirduma patsientidega, kelle mõõdukas kuni tugev valu nõuab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni.

Annus tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja iga üksiku patsiendi tundlikkusele. Üldjuhul tuleb analgeesiaks valida väikseim toimiv annus.

Doreta soovitatav algannus on kaks tabletti. Täiendavaid annuseid tohib võtta vastavalt vajadusele, mitte ületades 8 tabletti ööpäevas (ekvivalentne 300 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 2600 mg paratsetamooliga).

Intervall annuste vahel ei tohi olla lühem kui kuus tundi.

Doreta´t ei tohi mingil tingimusel manustada kauem kui rangelt hädavajalik (vt ka lõik 4.4). Kui Doreta korduv manustamine või pikaajaline ravi on haiguse iseloomu ja raskuse tõttu vajalik, peab rakendama hoolikat regulaarset jälgimist (koos ravi katkestamistega, kui võimalik), et hinnata, kas ravi jätkamine on vajalik.

Lapsed

Doreta ohutus ja efektiivsus alla 12-aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole ravi sellele populatsioonile soovitatav.

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine kuni 75-aastastel patsientidel ei ole tavaliselt vajalik, kui ei esine kliiniliselt väljendunud maksa- või neerupuudulikkust. Vanematel patsientidel (üle 75-aastastel) võib eritumine aeglustuda. Seetõttu tuleb vajadusel pikendada manustamisintervalli.

Neerupuudulikkus/dialüüs

Neerupuudulikkusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda annustamisintervalli pikendamist vastavalt vajadustele.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda manustamisintervalli pikendamist vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.4). Kuna ravim sisaldab paratsetamooli, ei tohi raske maksakahjustusega patsientidel Doreta´t kasutada (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Suukaudne.

Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Tablette ei tohi purustada ega närida.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abianete suhtes.

Äge mürgistus alkoholi, uinutite, tsentraalselt toimivate valuvaigistite, opioidide või psühhotroopsete ravimitega.

Doreta´t ei tohi manustada patsientidele, kes saavad monoamino oksüdaasi inhibiitoreid, või kahe nädala jooksul pärast nendest loobumist (vt lõik 4.5).

Raske maksakahjustus.

Ravile allumatu epilepsia (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

• Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad ei tohi ületada maksimaalset annust, 8 tabletti Doreta’t. Et vältida tahtmatut üleannustamist, tuleb patsiente teavitada, et nad ei tohi ületada soovitatavat annust ega kasutada samaaegselt ühtki teist paratsetamooli (sealhulgas käsimüügiravimid) või tramadoolvesinikkloriidi sisaldavat ravimit, kui arst ei ole seda soovitanud.
• Raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) korral ei ole Doreta kasutamine soovitatav.
• Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi Doreta´t kasutada (vt lõik 4.3). Risk paratsetamooli üleannustamiseks on suurem mittetsirrootilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel. Mõõduka maksapuudulikkuse korral tuleb hoolega kaaluda manustamisintervalli pikendamist.
• Raske hingamiskahjustusega haigetel ei ole Doreta kasutamine soovitatav.
• Tramadool ei sobi asendusraviks opioidsõltuvusega patsientidele. Kuigi tramadool on opioidide agonist, ei leevenda see morfiini ärajätusümptomeid.
• On teatatud krambihoogudest tramadooliga ravitud krambivalmidusega haigetel või patsientidel, kes kasutavad teisi krambiläve alandavaid ravimeid, eriti selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, tritsüklilisi antidepressante, antipsühhootikume, tsentraalselt toimivaid analgeetikume või lokaalanesteetikume. Ravile alluvatel epilepsiaga patsientidel või patsientidel, kellel võib esineda krambihooge, tohib Doreta´t kasutada vaid tungival vajadusel. On teatatud krambihoogudest tramadooli soovitatavas annuses kasutavatel haigetel. Risk krampide tekkeks võib suureneda, kui ületatakse tramadooli soovitatavat maksimaalset annust.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Tramadooli suhtes võivad kujuneda tolerantsus ning füüsiline ja/või füsioloogiline sõltuvus isegi terapeutiliste annuste puhul. Analgeetilise ravi kliiniline vajadus on vaja regularselt üle vaadata (vt lõik 4.2). Opioidsõltuvate patsientide ning ravimi kuritarvitamise- või sõltuvusega patsientide puhul peab ravi olema lühiaegne ning toimuma meditsiinilise järelvalve all.

Doreta´t peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kellel on koljutrauma, konvulsiivsed häired, sapiteede häired, šokiseisund, ebaselge etioloogiaga teadvusseisundi muutused, hingamiskeskuse või hingamisfunktsiooni probleemid, kõrgenenud intrakraniaalne rõhk.

Paratsetamooli üleannustamine võib põhjustada mõnedel patsientidel hepatotoksilisust.

Isegi terapeutilises annuses ning lühiajalise ravi korral võivad ilmneda opiaatide ärajätunähtudele sarnased sümptomid (vt lõik 4.8). Ärajätunähte saab ära hoida raviannust astmeliselt vähendades, eriti pärast pikaajalist raviperioodi. Harvadel juhtudel on teatatud ravimsõltuvusest ja kuritarvitamisest (vt lõik 4.8).

Ühes uuringus, milles kasutati tramadooli üldanesteesia ajal koos enfluraani ja naerugaasiga, esines patsientidel pikem narkoosist ärkamine. Kuni puudub täiendav informatsioon, tuleb tramadooli kasutamist pindmise anesteesia korral vältida.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud on ravimi kasutamine koos järgmiste ravimrühmadega:

• Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Serotoniinergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, higistamine, treemor, segasusseisundid ja isegi kooma.

• Selektiivsed MAOA inhibiitorid

Ekstrapolatsioon mitteselektiivsetest MAO inhibiitoritest, serotoniinergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, higistamine, treemor, segasusseisundid ja isegi kooma.

• Selektiivsed MAOB inhibiitorid

Tsentraalse serotoniinergilise sündroomi esilekutsumine: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisundid ja isegi kooma.

Hiljutise ravi korral MAO inhibiitoritega tuleb tramadooli kasutamist kaks nädalat edasi lükata.

Ravimi kasutamine koos järgmiste ainetega ei ole soovitatav:

• Alkohol

Alkohol suurendab opioidanalgeetikumide sedatiivset toimet. Toime valvsusele võib muuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise ohtlikuks. Vältida alkohoolsete jookide ja alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist.

• Karbamasepiin ja teised ensüüme indutseerivad ravimid

Ravimi toime vähenemise ja lühema kestuse oht on tingitud tramadooli plasmakontsentratsiooni vähenemisest.

• Opioidi agonistid – antagonistid (buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin)

Valuvaigistava toime vähenemine ja võimalik ärajätu nähtude teke põhjustatuna retseptorite konkureerivast blokeerimisest.

Mida peab arvestama ravimi samaaegsel manustamisel teiste ravimitega:

• Tramadool võib põhjustada krampe ja tugevdada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRId), serotoniinnorepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRId), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve alandavate ravimite (nt bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe põhjustavat kõrvaltoimet.
• Samaaegne ravi tramadooli ja serotoninergiliste ravimitega, nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId), serotoniinnorepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRId), MAO inhibiitorid (vt lõik 4.3), tritsüklilised antidepressandid ja mirtasapiin, võib

põhjustada serotoniinimürgistust. Tõenäoliselt on tegemist serotoniini sündroomiga, kui ilmneb üks järgmistest tunnustest:

• Spontaanne kloonus
• Indutseeritav või okulaarne kloonus koos rahutuse või higistamisega
• Treemor ja hüperrefleksia
• Hüpertoonia ja kehatemperatuur > 38°C ning indutseeritav või okulaarne kloonus.

Serotoninergiliste ravimite ärajätmine toob tavaliselt kaasa kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite tüübist ja raskusastmest.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

• Teised opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad ja asendusravi preparaadid), bensodiasepiinid ja barbituraadid. Suurenenud hingamisdepressiooni oht, mis üleannustamise korral võib lõppeda surmaga.
• Teised kesknärvisüsteemi pärssijad nagu teised opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad ravimid ja asendusravi vahendid), barbituraadid, bensodiasepiinid, teised anksiolüütikumid, hüpnootikumid, sedatiivsed antidepressandid, sedatiivsed antihistamiinikumid, neuroleptikumid, tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ravimid, talidomiid ja baklofeen. Need ravimid võivad põhjustada kesknärvisüsteemi pärssiva toime tugevnemist. Toime valvsusele võib muuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise ohtlikuks.
• Doreta ja kumariini derivaatide (nt varfariin) samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik, sest mõnedel patsientidel on teatatud suurenenud INRi väärtustest koos suurte verejooksude ja verevalumitega.
• Teised ravimid, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4, näiteks ketokonasool ja erütromütsiin, võivad inhibeerida ka tramadooli metabolismi (Ndemetüleerimine) ja tõenäoliselt ka aktiivse Odemetüleeritud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.
• Antiemeetilise 5HT3 antagonisti ondansetrooniga läbi viidud piiratud arvu pre ja postoperatiivsete uuringute käigus täheldati, et postoperatiivse valu kupeerimiseks vajatakse tramadooli suuremaid annuseid.

Rasedus

Kuna Doreta on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, ei tohi seda raseduse ajal kasutada.

Andmed paratsetamooli kohta

Inimese raseduse epidemioloogilised uuringud on näidanud, et soovitatavas annuses manustatuna ei ole paratsetamoolil kahjulikke toimeid.

Andmed tramadooli kohta

Tramadooli ei tohi raseduse ajal kasutada, kuna selle ravimi ohutuse kohta rasedal naisel ei ole piisavalt tõendusmaterjali. Enne või pärast sünnitust manustatuna ei mõjuta tramadool emaka kontraktsioonivõimet. Vastsündinutel võivad tekkida hingamissageduse muutused, mis on üldjuhul kliiniliselt ebaolulised. Pikaajaline kasutamine raseduse ajal võib põhjustada vastsündinul ärajätunähte sünnijärgselt, mis on kui kuritarvitamise tagajärg.

Imetamine

Kuna Doreta on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, tohib seda rinnaga toitmise ajal kasutada ühekordselt või tuleb imetamine ravi ajaks tramadooliga katkestada.

Andmed paratsetamooli kohta

Paratsetamool eritub rinnapiima kliiniliselt ebaolulises koguses. Olemasolevate andmete põhjal ei ole paratsetamooli kasutamine rinnaga toitmine ajal vastunäidustatud. Olemasolevate andmete põhjal ei ole toimeainena ainult paratsetamooli sisaldavaid ravimeid kasutaval naisel rinnaga toitmine vastunäidustatud.

Andmed tramadooli kohta

Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiimaga. Emale suukaudselt manustatava igapäevase kuni 400 mg suuruse annuse puhul saab vahetul sünnitusjärgsel perioodil vastsündinu keskmiselt 3% ema keskmise kaalu suhtes korrigeeritud tramadooli annusest. Seetõttu ei tohi imetamise ajal tramadooli kasutada või tuleb imetamine ravi ajaks tramadooliga katkestada. Ühekordse tramadooliannuse manustamise korral ei ole imetamise katkestamine vajalik.

Fertiilsus

Turuletulekujärgselt ei ole täheldatud tramadooli mõju viljakusele.

Loomkatsed ei ole näidanud tramadooli mõju viljakusele. Ühtegi viljakuse uuringut tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooniga ei ole teostatud.

Toime reaktsioonikiirusele

Tramadoolvesinikkloriid võib põhjustada unisust või pearinglust, mis võivad tugevneda alkoholi või teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainete kasutamisel. Kui nii juhtub, ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mis võivad esineda Doreta võtmise ajal on klassifitseeritud järgnevatesse gruppidesse vastavalt esinemissagedusele:

• väga sage (≥1/10)
• sage (≥1/100 kuni <1/10)
• aegajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
• harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
• väga harv (<1/10 000)
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Paratsetamool/tramadooli kombinatsiooniga läbi viidud kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks olid iiveldus, pearinglus ja unisus, mida täheldati rohkem kui 10% patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud organsüsteemide kaupa:

Kuigi järgnevaid kõrvaltoimeid ei ole kliinilistes uuringutes seoses tramadooli või paratsetamooli manustamisega kirjeldatud, ei saa nende esinemise võimalust välistada.

Tramadool

• Posturaalne hüpotensioon, bradükardia, kollaps.
• Turuletulekujärgsetes uuringutes mõjutas tramadool harva varfariini toimet, kaasa arvatud protrombiiniaja pikenemine.
• Harv: allergilised reaktsioonid hingamisteede sümptomitega (nt düspnoe, bronhospasm, vilisev hingamine, angioneurootiline turse) ja anafülaksia.
• Harv: söögiisu muutused, motoorne nõrkus ja hingamisdepressioon.
• Tramadooli manustamise järgselt võivad esineda psüühilised kõrvaltoimed, mille intensiivsus ja iseloom on indiviiditi varieeruv (sõltudes isiksusest ja ravi kestusest). Siia kuuluvad meeleolumuutused (tavaliselt meeleolu tõus, mõnikord düsfooria), aktiivsuse muutused (tavaliselt pidurdus, mõnikord suurenemine) ning kognitsiooni ja tundlikkuse võime muutused (nt otsustusvõime häired).
• On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole leitud.
• Võivad esineda ärajätusümptomid, mis on sarnased neile, mis esinevad opioidide ärajätmisel ning need võivad olla järgmised: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid. Teised sümptomid, mida on väga harva täheldatud pärast tramadoolvesinikkloriidi järsku ärajätmist, on: paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesia, tinnitus ja ebatavalised KNS sümptomid.

Paratsetamool

• Paratsetamooli kõrvaltoimed on harvad, kuid esineda võib ülitundlikkust, sealhulgas nahalöövet. On teatatud ka kõrvalekalletest perifeerses verepildis, sealhulgas

trombotsütopeeniast ja agranulotsütoosist, kuid need ei olnud tingimata põhjuslikult paratsetamooliga seotud.

• On olnud mitmeid teateid, mis viitavad sellele, et paratsetamooli manustamisel koos varfariinisarnaste ühenditega võib tekkida hüpoprotrombineemia. Teistes uuringutes protrombiini aeg ei muutunud.
• Väga harva on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Doreta on kahe toimeaine fikseeritud kombinatsioon. Üleannustamise korral esinevate sümptomite hulka võivad kuuluda nii tramadooli, paratsetamooli kui ka nende mõlema toimeaine toksilisuse nähud ja sümptomid.

Tramadooli üleannustamise sümptomid

Tramadoolimürgistuse korral esinevad sümptomid on põhimõtteliselt samasugused kui eeldatud teiste tsentraalsete analgeetikumide (opioidide) intoksikatsiooni korral. Nende hulka kuuluvad eeskätt mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvusehäired kuni koomani, krambid ja hingamise pärssumine kuni hingamisseiskuseni.

Paratsetamooli üleannustamise sümptomid

Üleannustamine on eriti probleemiks noortel lastel. Paratsetamooli üleannustamise sümptomid on esimese 24 tunni jooksul kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. 12...48 tundi pärast ravimi manustamist võib avalduda maksakahjustus. Võivad esineda glükoosi ainevahetushäired ja metaboolne atsidoos. Raske mürgistuse korral võib maksapuudulikkus progresseeruda kuni entsefalopaatia, kooma ja surmani. Äge tubulaarse nekroosiga neerupuudulikkus võib tekkida ka ilma raske maksakahjustuseta. On teatatud südame rütmihäiretest ja pankreatiidist.

Täiskasvanutel, kes on manustanud 7,5...10 g või rohkem paratsetamooli, on võimalik maksakahjustuse teke. Tuleb arvestada, et paratsetamooli toksiliste metaboliitide liigne hulk (mis normaalse annuse korral tehakse glutatiooni poolt kahjutuks) seonduvad pöördumatult maksa koes.

Esmaabi:

• Transportige patsient otsekohe haiglasse spetsiaalsesse osakonda.
• Säilitage hingamis ja vereringefunktsioonid.
• Enne üleannustamise ravi alustamist tuleb nii kiiresti kui võimalik võtta vereanalüüsid tramadooli ja paratsetamooli kontsentratsiooni määramiseks plasmas ning teha maksaanalüüsid.
• Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha (üleannustamise) ravi alguses ja neid tuleb korrata iga 24 tunni möödudes. Tavaliselt täheldatakse maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse suurenemist, mis normaliseerub ühe või kahe nädala pärast.
• Tühjendage patsiendi magu oksendamist ärrituse teel esile kutsudes (kui haige on teadvusel) või maoloputuse abil.
• Alustage toetavate meetmetega, nagu hingamisteede avatuse ja kardiovaskulaarse funktsiooni säilitamine; hingamisdepressiooni ületamiseks kasutage naloksooni, krambihoogude kupeerimiseks diasepaami.
• Tramadool elimineerub hemodialüüsi või hemofiltratsiooni teel minimaalselt. Seetõttu ei ole Doreta ägeda mürgistuse ravi ainult hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil efektiivne.

Paratsetamooli üleannustamise ravis on hädavajalik alustada otsekohe ravi. Vaatamata varajaste sümptomite puudumisele tuleb patsiendid vältimatu arstiabi saamiseks otsekohe suunata haiglasse ning maoloputus tuleb teha kõigil täiskasvanutel ja noorukitel, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud paratsetamooli ligikaudu 7,5 g või rohkem ja lastel, kes on eelneva 4 tunni jooksul

manustanud ≥150 mg/kg paratsetamooli. Et oleks võimalik hinnata riski maksakahjustuse tekkeks, tuleb hiljemalt 4 tundi pärast üleannustamist mõõta paratsetamooli kontsentratsiooni veres (paratsetamooli üleannustamise nomogrammi abil). Suukaudse metioniini või intravenoosse N- atsetüültsüsteiini (NAC) manustamine vähemalt 48 tunni jooksul pärast üleannustamist võib olla kasuliku toimega ja on seetõttu soovitatav. Intravenoosse N-atsetüültsüsteiini (NAC) manustamine on kõige efektiivsem, kui selle manustamist alustada 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Kui ravimi üleannustamisest on möödunud rohkem kui 8 tundi, tuleb siiski manustada NAC-i ja jätkata täieliku ravikuuriga. NAC-ravi tuleb alustada otsekohe, kui on kahtlus paratsetamooli suurele üledoosile. Üldised toetavad meetmed peavad olema kättesaadaval.

Sõltumata sellest, kui suure koguse paratsetamooli manustamisest on teatatud, tuleb nii kiiresti kui võimalik, aga võimalusel 8 tunni jooksul pärast üleannustamist, manustada suu kaudu või intravenoosselt paratsetamooli antidooti NAC-i.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised opioidid, tramadool, kombinatsioonpreparaadid ATC-kood: N02AX52

Valuvaigistid

Tramadool on kesknärvisüsteemi toimiv opioidide rühma kuuluv analgeetikum. Tramadool on µ- (müü), δ- (delta) ja κ-opioidretseptorite puhas mitteselektiivne agonist suurema afiinsusega µ- retseptorite suhtes. Teised valuvastase toime mehhanismid on noradrenaliini neuronaalse tagasihaarde inhibeerimine ja serotoniini vabanemise suurendamine. Tramadoolil on köha pärssiv toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadoolil analgeetiliste annuste laias vahemikus hingamisdepressiooni põhjustavat toimet. Samuti ei mõjuta ravim seedetrakti peristaltikat. Toime südame-veresoonkonnale on üldiselt kerge. Tramadooli tugevuseks loetakse üks kümnendik kuni üks kuuendik morfiini tugevusest.

Toimemehhanism

Paratsetamooli valuvaigistava omaduse täpne toimemehhanism on teadmata ja sellel võib olla nii tsentraalne kui ka perifeerne toime.

Doreta on WHO valuskaalal positsioneeritud II astme analgeetikumina ja seda tuleb vastavalt arsti poolt kasutada.

Farmakokineetilised omadused

Tramadool manustatakse ratseemilise ravimvormina ja veres on määratavad tramadooli [-] ja [+] vormid ning metaboliit M1. Kuigi tramadool imendub pärast manustamist kiiresti, on tema imendumine siiski aeglasem (ja poolväärtusaeg pikem) kui paratsetamoolil.

Pärast tramadooli/paratsetamooli ühe tableti (37,5 mg/325 mg) suukaudset manustamist saabub 64,3/55,5 ng/ml tramadooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas [(+)-tramadool/(-)-tramadool] 1,8 tunni möödudes ning 4,2 mikrogrammi/ml paratsetamooli maksimaalne kontsentratsioon 0,9 tunni möödudes. Keskmine tramadooli poolväärtusaeg t1/2 on 5,1/4,7 tundi [(+)-tramadool/(-)-tramadool] ja paratsetamoolil 2,5 tundi.

Ravimi farmakokineetika uuringutes tervetel vabatahtlikel ei leitud pärast Doreta ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist mingeid kliiniliselt olulisi kineetiliste omaduste erinevusi võrreldes mõlema toimeaine kasutamisega eraldi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub ratseemiline tramadool kiiresti ja peaaegu täielikult. 100 mg üksikannuse keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 75%. Pärast korduvat manustamist biosaadavus suureneb ja ulatub ligikaudu 90%-ni.

Pärast Doreta manustamist on suukaudse paratsetamooli imendumine kiire ja peaaegu täielik ning see toimub peamiselt peensooles. Paratsetamooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse ühe tunni jooksul ja seda ei muuda tramadooli samaaegne manustamine.

Doreta suukaudne manustamine koos toiduga ei mõjuta oluliselt nii tramadooli kui paratsetamooli maksimaalset kontsentratsiooni plasmas ega imendumise mahtu, seega võib Doreta´t võtta söögikordadest sõltumatult.

Jaotumine

Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (Vd,β=203 ± 40 l). Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 20%.

Paratsetamool jaotub ilmselt laialdaselt kõikides kehakudedes, välja arvatud rasvkude. Selle näiv jaotusruumala on ligikaudu 0,9 l/kg. Plasmavalkudega seondub suhteliselt väike kogus paratsetamooli (~20%).

Biotransformatsioon

Tramadool metaboliseerub pärast suukaudset manustamist laialdaselt. Ligikaudu 30% annusest eritub uriiniga muutumatu ravimina, samas kui ligikaudu 60% annusest eritub metaboliitidena.

Tramadool metaboliseeritakse O-demetüülimise teel (katalüüsitakse ensüüm CYP2D6 poolt) metaboliidiks M1 ja N-demetüülimise teel (katalüüsitakse CYP3A poolt) metaboliidiks M2. M1 metaboliseeritakse edasi N-demetüülimise ja glükuroonhappega konjugeerimise teel. M1 plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 7 tundi. Metaboliit M1 on tugevama analgeetilise toimega ühend kui lähteaine. M1 kontsentratsioon plasmas on palju kordi madalam kui tramadoolil ning selle mõju ravimi kliinilisele toimele ei muutu ravimi korduval manustamisel.

Paratsetamool metaboliseeritakse põhiliselt maksas kahe suure hepaatilise raja kaudu: glükuronidatsiooni ja sulfaatimise kaudu. Viimane rada võib raviannustest suuremate annuste korral kiiresti küllastuda. Väike fraktsioon (vähem kui 4%) metaboliseeritakse tsütokroom P450 poolt aktiivseks vaheühendiks (N-atsetüülbensokinoonimiiniks), mis ravimi tavalise kasutuse korral mürgitustatakse kiiresti glutatiooni redutseerimisega ja eritatakse uriini pärast konjugeerimist tsüsteiiniks ja merkaptohappeks. Massiivse üleannustamise korral aga selle metaboliidi kontsentratsioon suureneb.

Eritumine

Tramadool ja selle metaboliidid elimineeritakse põhiliselt neerude kaudu.

Paratsetamooli poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 2...3 tundi. Poolväärtusaeg on lühem lastel ja veidi pikem vastsündinutel ning maksatsirroosiga patsientidel. Paratsetamool elimineeritakse peamiselt annusest sõltuvalt glükuroon- ja väävelkonjugaadi derivaatidena. Vähem kui 9% paratsetamoolist eritub muutumatul kujul uriiniga. Neerupuudulikkuse korral on mõlema ühendi poolväärtusaeg pikenenud.

Prekliinilised ohutusandmed

Fikseeritud kombinatsiooniga (tramadool ja paratsetamool) ei ole läbi viidud prekliinilisi uuringuid kartsinogeense või mutageense toime kohta ega toime kohta fertiilsusele.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsiooniga suukaudselt ravitud rottide järglastel ei täheldatud ravimil mingit teratogeenset toimet.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsioon on rottidele tõestatult embrüotoksiline ja fetotoksiline emasloomale toksilises annuses (50/434 mg/kg tramadool/paratsetamooli), st 8,3 korda suuremas annuses kui inimese maksimaalne raviannus. Selle annuse puhul ei täheldatud teratogeenset toimet. Embrüo- ja lootetoksilisus väljendus järglaste vähenenud sünnikaalus ja liigses roiete arvus. Väiksemad annused (10/87 ja 25/217 mg/kg tramadool/paratsetamool), mille toksiline toime emasloomale oli nõrgem, ei avaldanud toksilist toimet embrüole ega lootele.

Standardsete mutageensuse testide tulemustes ei avaldunud tramadoolil võimalikku genotoksilist riski inimesele.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused ei näita tramadooli potentsiaalset riski inimesele.

Loomkatsetes tramadooliga on väga suurte ravimiannuste korral ilmnenud emaslooma toksilisusega seonduvad toimed organite arengule, luustumisele ja neonataalsele suremusele. Sigivusele ja järglaste hilisemale arengule ravim mõju ei avaldanud. Tramadool läbib platsenta. Pärast tramadooli suukaudset manustamist isastele rottidele annuses kuni 50 mg/kg ja emastele rottidel annuses kuni 75 mg/kg toimet fertiilsusele ei täheldatud.

Paratsetamooli laialdastes uuringutes terapeutilise (s.t mittetoksilise) annusega ei leidnud tõestust oluline genotoksiline risk inimesele.

Pikaajalistes uuringutes hiirtel ja rottidel paratsetamooli mitte-hepatotoksilise annusega tumorigeenset toimet ei leitud.

Siiani ei ole loomkatsete ja ravimi kasutamise laialdase kogemuse jooksul leidnud tõestust ravimi reproduktsioonitoksilisus inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Kollane raudoksiid (E172)

Polüsorbaat 80

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC valge foolium, alumiinium foolium): 2 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 2 tabletiga) või 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 10 tabletiga) karbis.

Blister (lapsekindel pakend), PVC/PVDC valge foolium, paber/alumiinium foolium: 2 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 2 tabletiga) või 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 10 tabletiga) karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.10.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2016