Dalnessa – Ravimi omaduste kokkuvõte (tablett 5,7 mg + 5 mg, 2,85 mg + 2,5 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tabletid Dalnessa 5,7 mg/5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 2,85 mg perindopriiltertbutüülamiini (vastab 2,38 mg perindopriilile) ja 2,5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Dalnessa 5,7 mg/5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5,7 mg perindopriiltertbutüülamiini (vastab 4,76 mg perindopriilile) ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Perindoprilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tabletid Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega tabletid. Läbimõõt: 5,5 mm.

Dalnessa 5,7 mg/5 mg tabletid Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Läbimõõt: 7 mm. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Suukaudne.

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg on mõeldud kasutamiseks esmavaliku ravimina arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Soovitatav algannus on Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett üks kord ööpäevas.

Patsientidel, kellel ei ole Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-ga saavutatud piisavat vererõhu langust, võib pärast vähemalt 4-nädalast ravi annust suurendada 5,7mg/5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Erirühmad

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Dalnessa on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti. Patsiendid, kellel ei saavutata adekvaatset vererõhu kontrolli, võivad võtta Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tableti üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei saavutata piisavat kontrolli, võib vajadusel annust suurendada. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Dalnessa määramisel raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Dalnessa efektiivsus ja ohutus eakatel on tõestatud. Ravi alustamisel tuleb ettevaatust rakendada sõltuvalt neerufunktsioonist.

Pärast ravi alustamist tuleb neerufunktsiooni jälgida enne igat annuse suurendamist, eriti 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist. Lapsed Dalnessa ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Dalnessa tablett tuleb manustada ühekordse annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, AKE-inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Anamneesis angioödeem, mis on seotud eelneva AKE-inhibiitorite raviga.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Raske hüpotensioon.
• Šokk, sh kardiogeenne šokk.
• Südame vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordistenoos).
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.
• Dalnessa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeruarteri stenoos (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriil/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Ülitundlikkus/angioödeem AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo,

jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib esineda ükskõik millal ravi jooksul. Sellistel juhtudel tuleb ravi Dalnessaga kohe katkestada ja vastavalt jälgida patsienti kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirdus näo ja huultega, taandus see tavaliselt ilma ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on kasu olnud antihistamiinikumidest.

Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib lõppeda surmaga. Kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib põhjustada hingamistakistust, tuleb otsekohe alustada erakorralist ravi. See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või patsiendi hingamisteede avatuna hoidmist. Patsient peab olema hoolika meditsiinilise jälgimise all sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni. Patsientidel, kellel on anamneesis AKE-inhibiitoritega mitteseotud angioödeem, võib esineda suurem angioödeemi risk AKE-inhibiitorite manustamise korral (vt lõik 4.3).

AKE-inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva täheldatud soolte angioödeemi. Neil patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõningatel juhtudel ei eelnenud sellele näopiirkonna angioödeemi ja C-1 esteraasi sisaldus oli normis. Angioödeem diagnoositi kas kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheliuuringu või operatsiooni käigus ja need sümptomid kadusid pärast AKE-inhibiitori manustamise lõpetamist. AKE-inhibiitoritega ravitavate kõhuvaluga patsientide puhul tuleb ühe diferentsiaaldiagnostilise võimalusena arvestada ka soolte angioödeemiga (vt lõik 4.8).

Perindopriili kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast perindopriili annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi ravi perindopriiliga alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP inhibiitorite (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ettevaatlik tuleb olla ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinide (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) alustamisel patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitorit. Seetõttu tuleb perindopriili saavatel patsientidel enne ravi alustamist NEP inhibiitoritega (nt ratsekadotriil) hoolikalt hinnata kasu ja riski suhet.

Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiinide afereesi ajal Patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoreid madala tihedusega lipoproteiini (low-density lipoprotein, LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone välditi, kui enne iga afereesi katkestati ajutiselt ravi AKE-inhibiitoritega.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal Patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi (nt kiletiivaliste mürk) ajal, on esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Nendel patsientidel sai selliseid reaktsioone vältida, kui AKE- inhibiitoreid ajutiselt ei kasutatud, kuid need reaktsioonid tekkisid uuesti ravimi tahtmatul kokkupuutel.

Hemodialüüsi patsiendid Anafülaktoidseid reaktsioone on teatatud patsientidel, keda on dialüüsitud kõrgvoolumembraanidega ja samaaegselt ravitud AKE-inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb kaaluda erinevat tüüpi dialüüsimembraani või erinevat tüüpi antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooni ja muude komplitseerivate teguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Erilise ettevaatusega peab perindopriili kasutama patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes saavad immunosupressiivset ravi, ravi allopurinooli või

prokaiinamiidiga või kellel esineb nende komplitseerivate tegurite kombinatsioon, eriti kui esineb eelnev neerufunktsiooni häire. Mõnedel sellistel patsientidel tekkisid rasked infektsioonid, mis vähestel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui Dalnessat kasutatakse selliste patsientide raviks, on soovitatav perioodiliselt jälgida leukotsüütide arvu ja patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile igast infektsiooninähust (nt kurguvalu, palavik).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav. Rasedus Ravi Dalnessaga ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi jätkamine Dalnessaga ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil kindlaks määratud. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi Dalnessaga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravimiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Dalnessa on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti (vt lõik 4.2). Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõnel bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru puhul ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsiendil, keda on ravitud AKE-inhibiitoritega, on täheldatud uurea- ja kreatiniinisisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub ka renovaskulaarne hüpertensioon, siis on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Mõnedel eelneva renovaskulaarse haiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea- ja kreatiniinisisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on tõenäolisem varasema neerukahjustusega patsientidel.

Amlodipiini võib kasutada neerupuudulikkusega patsientidel tavalistes annustes. Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Neerusiirdamine Puuduvad kogemused perindopriil/amlodipiini manustamise kohta hiljuti neerusiirdamise läbiteinud patsientidele, mistõttu ravi Dalnessaga ei ole soovitatav.

Renovaskulaarne hüpertensioon Bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa funktsioneeriva neeruarteri stenoosiga patsientidel, kes

saavad ravi AKE-inhibiitoritega, esineb suurenenud risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni kadumine võib ilmneda vaid väikeste muutustena plasma kreatiniinisisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel Harva on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ning progresseerub fulminantse maksanekroosi ja (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. Dalnessat kasutavad patsiendid, kellel tekib kollatõbi või märkimisväärne maksaensüümide aktiivsuse tõus, peavad Dalnessa kasutamise lõpetama ja neid tuleb tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsientidel on amlodipiini poolestusaeg pikenenud ning AUC väärtused suurenenud.

Kasutamine eakatel Ravi alustamisel ja annuse suurendamisel eakatel tuleb olla ettevaatlik, lähtuda tuleb neerufunktsioonist. Neerufunktsiooni tuleb jälgida enne igat annuse suurendamist. Tavapärane meditsiiniline jälgimine peab seetõttu hõlmama kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ettevaatusabinõud kasutamisel Hüpertensiivne kriis Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi puhul ei ole tõestatud.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult.

Dalnessat tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna amlodipiin võib suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski.

Hüpotensioon AKE-inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb tüsistusteta kõrgvererõhuhaigetel harva ja võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus, nt pärast ravi diureetikumidega, piiratud soolasisaldusega dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilise hüpotensiooni kõrge riskiga patsientidel tuleb ravi ajal Dalnessaga regulaarselt kontrollida vererõhku, neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

Samu aspekte tuleb arvestada südame isheemiatõbe või tserebrovaskulaarset haigust põdevate patsientide puhul, kellel ülemäärane vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või ajuvereringega seotud haiguste teket.

Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada selili ja vajadusel manustada veenisiseselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust. Mööduva hüpotensiooni ilmnemine ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisele, mida võib tavaliselt probleemideta teha, kui vererõhk on pärast vedelikumahu suurendamist tõusnud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia AKE-inhibiitoreid tuleb manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistuse, näiteks aordistenoosi või hüpertroofilise kardiomüopaatia korral.

Rass AKE-inhibiitorid põhjustavad angioödeemi mustanahalistel patsientidel sagedamini kui mitte mustanahalistel patsientidel.

AKE-inhibiitorite vererõhku alandav toime võib mustanahalistel patsientidel olla väiksem kui mitte mustanahalistel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Köha Ravi ajal perindopriil/amlodipiiniga võib esineda köha. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. AKE-inhibiitorite poolt indutseeritud köha tuleb pidada osaks köha diferentsiaaldiagnostikas.

Kirurgia/anesteesia Patsientidel, kellele planeeritakse teha suurem operatsioon või anesteesia ravimitega, mis tekitavad hüpotensiooni, võib perindopriil blokeerida angiotensiin II tekkimist, mis järgneb kompensatoorselt reniini vabanemisele. Seetõttu tuleb ravi Dalnessaga katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui esineb hüpotensioon ja selle on tõenäoliselt põhjustanud mainitud mehhanism, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Hüperkaleemia Seerumi kaaliumisisalduse tõusu on täheldatud mõnedel AKE-inhibiitoritega (kaasa arvatud perindopriil) ravi saavatel patsientidel. Hüperkaleemia tekke riskitegurite hulka kuuluvad neerupuudulikkus, neerutalitluse halvenemine, vanus (> 70 aastat), suhkurtõbi, kaasnevad haiguslikud seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, üksikuna või kombinatsioonis), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine; või patsiendid, kes võtavad teisi vere kaaliumisisalduse tõusuga seotud ravimeid (nt hepariin, teised AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid, atsetüülsalitsüülhape > 3 g ööpäevas, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, immunosupressiivsed ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim või kotrimoksasool, mida tuntakse ka trimetoprimi/sulfametoksasoolina, ja eriti aldosterooni antagonistid). Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti neerutalitluse häirega patsientidel, võib põhjustada kaaliumisisalduse olulist tõusu vereseerumis. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid arütmiaid. Kui Dalnessa ja mis tahes eespool mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb neid kasutada ettevaatlikult, mõõtes tihti kaaliumisisaldust vereseerumis (vt lõik 4.5). Diabeeti põdevad patsiendid Suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga ravitavate diabeeti põdevate patsientide puhul tuleb vere glükoositaset tähelepanelikult jälgida Dalnessaga ravimise esimese kuu jooksul (vt lõik 4.5).

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon Dalnessaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Angioödeemi riski suurendavad ravimid

AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Mõned ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja selle fikseeritud annuse kombinatsioon sulfametoksasooliga (kotrimoksasool). Nende ravimite kombineerimine Dalnessaga suurendab hüperkaleemia riski (vt lõik 4.4). Seetõttu ei ole Dalnessa kombinatsioon ülalnimetatud ravimitega soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisaldust sageli jälgida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Aliskireen Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel on risk hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ning kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse suurenemiseks.

Kehavälised ravimeetodid Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist. Sakubitriil/valsartaan Perindopriili ja sakubitriili/valsartaani samaaegne kasutamine on vastunäidustatud, kuna neprilüsiini (NEP) ja AKE samaaegne inhibeerimine võib suurendada angioödeemi riski. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimast annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4)

Estramustiin Kõrvaltoimete suurenenud risk, nt angioneurootiline ödeem (angioödeem).

Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaalium (soolad) Hüperkaleemia (potentsiaalselt surmav), eriti koos neerukahjustusega (aditiivne hüperkaleemiline toime). AKE-inhibiitoreid ei tohi seostada hüperkaleemiliste ainetega, välja arvatud hüpokaleemia korral.

Dalnessa kombineerimine ülalnimetatud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on siiski näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisaldust sageli jälgida. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse korral vt allpool.

Liitium Liitiumi ja AKE-inhibiitorite samaaegsel manustamisel on teatatud seerumi liitiumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast tõusust. Dalnessa kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on pärast verapamiili manustamist koos intravenoosse dantroleeniga täheldatud hüperkaleemiast tingitud letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu on soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiini sisaldava Dalnessa samaaegset manustamist patsientidele, kes on vastuvõtlikud pahaloomulisele hüpertermiale ja kellele teostatakse pahaloomulise hüpertermia ravi.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist ettevaatust

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) Epidemioloogilised uuringud on viidanud, et AKE-inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne manustamine võib suurendada vere glükoositaset langetavat toimet koos hüpoglükeemia riskiga. See võib tõenäolisemalt ilmneda selle kombinatsiooni kasutamise esimeste nädalate ajal ning neerukahjustusega patsientidel.

Baklofeen Suurenenud antihüpertensiivne toime. Jälgida vererõhku ja vajadusel kohandada antihüpertensiivse ravimi annust.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid Diureetikume kasutavad patsiendid, eriti need, kellel on soola ja/või vedeliku puudus, võivad pärast AKE-inhibiitoriga ravi alustamist kogeda järsku vererõhu langust. Hüpotensiooni tekkevõimalust võib vähendada, katkestades diureetilise ravi, suurendades vedeliku või soola manustamist enne ravi algust Dalnessaga. Arteriaalse hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi diureetikumiga on põhjustanud soola/vedeliku puudust, tuleb diureetikumravi katkestada enne Dalnessa ravi alustamist, mille järel võib alustada kaaliumi mittesäästva diureetikumiga uuesti. Esimestel ravinädalatel Dalnessaga tuleb jälgida neerufunktsiooni (kreatiniinisisaldus).

Kaaliumi säästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon) Eplerenoon või spironolaktoon annuses 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja AKE-inhibiitor väikeses annuses. Eelnevalt AKE-inhibiitorite ja lingudiureetikumidega ravitud II...IV klassi (NYHA) < 40% väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel esineb risk potentsiaalselt letaalse hüperkaleemia tekkeks, eriti juhul, kui ei järgita selle kombinatsiooni kohta käivaid annustamissoovitusi.

Enne kombinatsiooniga alustamist tuleb kontrollida hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumist. Ravi esimese kuu jooksul soovitatakse hoolikalt jälgida kaleemia ja kreatineemia suhtes esialgu üks kord nädalas ja pärast üks kord kuus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas AKE-inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse toime vähenemine. Dalnessa ja MSPVA-de samaaegne kasutamine võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse riski, ja suurendada seerumi kaaliumisisaldust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.

Tsüklosporiin AKE-inhibiitorite ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin

AKE-inhibiitorite ja hepariini samaaegsel kasutamisel võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Ratsekadotriil AKE-inhibiitorid (nt perindopriil) põhjustavad teadaolevalt angioödeemi. See risk võib suureneda, kui seda kasutatakse samaaegselt ratsekadotriiliga (ägeda kõhulahtisuse vastane ravim) (vt lõik 4.4).

mTOR-i inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi mTOR-i inhibiitoritega, võib olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Gliptiinid (linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) Suurenenud angioödeemi risk patsientidel, keda ravitakse samaaegselt AKE-inhibiitoriga, kuna gliptiin vähendab dipeptidüül peptidaas IV (DPP-IV) aktiivsust.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) puhul.

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või dilitiaseem) võib olulisel määral suurendada amlodipiini kontsentratsiooni. Nende farmakokineetiliste muutujate kliiniline tõlgendamine võib olla rohkem väljendunud eakate puhul. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja Dalnessa annuse kohandamine. Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini koosmanustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab mõningast ettevaatust

Antihüpertensiivsed ained (nt beetablokaatorid) ja vasodilataatorid Nende ainete samaaegne kasutamine võib suurendada Dalnessa hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine koos nitroglütseriini ja teiste nitraatide või muude vasodilataatoritega võib liigselt langetada vererõhku, mistõttu tuleb rakendada ettevaatust.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid Teatud tüüpi anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide kasutamine koos Dalnessaga võib põhjustada liigset vererõhu langust.

Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad vähendada Dalnessa antihüpertensiivset toimet.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).

Alfa-blokaatorid (prasosiin, alfusosiin, doksasosiin, tamsulosiin, terasosiin) Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja ortostaatilise hüpotensiooni suurenenud risk.

Amifostiin Võib potentseerida amlodipiini antihüpertensiivset toimet.

Kuld Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE-inhibiitori, sh perindopriili, koosmanustamine on

harva põhjustanud patsientidel nitritoidseid reaktsioone (sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Greipfruut Dalnessa manustamine koos greipfruudi või greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav, kuna mõnedel patsientidel võib suureneda amlodipiini biosaadavus, mille tulemusena tugevnevad vererõhku langetavad toimed.

Takroliimus Manustamisel koos amlodipiiniga on risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks tuleb amlodipiini manustamisel takroliimusega ravitavatele patsientidele nende takroliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida ja vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid mTOR-i inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. mTOR-i inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR-i inhibiitorite ekspositsiooni.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel tehtud, välja arvatud neerusiirdamise patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini varieeruvat minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Kaaluda tuleb tsüklosporiinisisalduse jälgimist neerusiirdamise patsientidel, kes saavad amlodipiini, ja vajaduse korral tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele: ei ole Dalnessat soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Dalnessa kasutamine vastunäidustatud.

Dalnessa kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav. Otsus, kas lõpetada imetamine või katkestada Dalnessa kasutamine, tuleb teha, arvestades ravist saadavat kasu emale.

Rasedus

Perindopriiliga seotud

AKE-inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE-inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid AKE-inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi AKE-inhibiitoritega on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt võib ravi AKE-inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel põhjustada fetotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetus) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE-inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Imikuid, kelle emad on võtnud AKE-inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt

lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete käigus täheldati kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav vaid juhul, kui puudub ohutum alternatiiv ning kui haigus ise kujutab emale ja lootele suuremat ohtu.

Imetamine

Perindopriiliga seotud Kuna puuduvad andmed perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei soovitata perindopriili kasutada ja imetamise ajal on eelistatud alternatiivsed ravimid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiiniga seotud Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Otsus, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada ravi amlodipiiniga tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiini ravi kasu emale.

Fertiilsus Perindopriiliga seotud Toime reproduktiivsusele või fertiilsusele puudub.

Amlodipiiniga seotud Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peaosas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega tehtud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid perindopriil/amlodipiini toimete kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Perindopriil ja amlodipiin võivad mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud. Ravi ajal Dalnessaga on vajalik ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Perindopriil/amlodipiini ohutusprofiili on hinnatud 6-kuulises kontrolliga uuringus, mis hõlmas 1771 patsienti, kellest 887 said perindopriil/amlodipiini, 6-nädalases kontrolliga uuringus, mis hõlmas 837 patsienti, kellest 279 said perindopriil/amlodipiini, ning 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmas 1581 patsienti, kellest 249 said perindopriil/amlodipiini.

Nende kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud selle kombinatsiooni kasutamisel olulisi uusi kõrvaltoimeid, võrreldes nendele toimeainetele iseloomulike kõrvaltoimetega.

Kliiniliste uuringute käigus leiti, et kõige sagedamini teatud kõrvaltoimed olid järgmised: pearinglus, köha ja turse.

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on eelnevate kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgsete kogemuste käigus teatatud seoses perindopriili ja amlodipiiniga, kuna need võivad

ilmneda ka nende fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Ravi ajal perindopriil/amlodipiiniga või perindopriili või amlodipiini eraldi kasutamise ajal on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni ning järgneva esinemissageduse järgi: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil/ Amlodipiin Perindopriil klass amlodipiin Infektsioonid ja Riniit - Aeg-ajalt Väga harv infestatsioonid Vere ja Eosinofiilia - - Aeg-ajalt* lümfisüsteemi Leukopeenia/neutropeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Väga harv häired Agranulotsütoos või pantsütopeenia (vt - - Väga harv lõik 4.4) Trombotsütopeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Väga harv Hemolüütiline aneemia kaasasündinud G- - - Väga harv 6PDH puudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.4) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus - Väga harv Aeg-ajalt häired Endokriin- Antidiureetilise hormooni liignõristuse - - Harv süsteemi häired sündroom (SIADH) Ainevahetus- ja Hüperkaleemia (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt - Aeg-ajalt* toitumishäired Hüperglükeemia Aeg-ajalt Väga harv - Hüponatreemia - - Aeg-ajalt* Hüpoglükeemia (vt lõigud 4.4 ja 4.5) - - Aeg-ajalt* Psühhiaatrilised Meeleoluhäired (sh ärevus) - Aeg-ajalt Aeg-ajalt häired Unetus - Aeg-ajalt - Depressioon - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Unehäired - - Aeg-ajalt Segasusseisund - Harv Väga harv Närvisüsteemi Pearinglus (eriti ravi alguses) Sage Sage Sage häired Peavalu (eriti ravi alguses) - Sage Sage Unisus (eriti ravi alguses) - Sage Aeg-ajalt* Maitsetundlikkuse häired - Aeg-ajalt Sage Paresteesia - Aeg-ajalt Sage Sünkoop - Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Hüpoasteesia - Aeg-ajalt - Treemor - Aeg-ajalt - Hüpertoonia - Väga harv - Perifeerne neuropaatia - Väga harv - Tserebrovaskulaarsed juhud, võib olla - - Väga harv sekundaarne tugevale hüpotensioonile kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4) Ekstrapüramidaalne häire - Teadmata - (ekstrapüramidaalsündroom) Silma Nägemishäired - Sage Sage kahjustused Diploopia - Sage - Kõrva ja Tinnitus - Aeg-ajalt Sage labürindi Vertiigo - - Sage kahjustused Südame häired Südamepekslemine - Sage Aeg-ajalt* Tahhükardia - - Aeg-ajalt* Stenokardia - - Väga harv Müokardiinfarkt, võib olla sekundaarne - Väga harv Väga harv

tugevale hüpotensioonile kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4) Arütmia (sh bradükardia, ventrikulaarne - Aeg-ajalt Väga harv tahhükardia ja kodade fibrillatsioon) Vaskulaarsed Nahaõhetus - Sage Harv häired Hüpotensioon (ja sellega seotud toimed) - Aeg-ajalt Sage Vaskuliit - Väga harv Aeg-ajalt* Raynaud’ fenomen - - Teadmata Respiratoorsed, Köha Sage Aeg-ajalt Sage rindkere ja Düspnoe - Sage Sage mediastiinumi Bronhospasm - - Aeg-ajalt häired Eosinofiilne kopsupõletik - - Väga harv Seedetrakti Kõhuvalu Sage Sage häired Iiveldus - Sage Sage Oksendamine - Aeg-ajalt Sage Düspepsia - Sage Sage Kõhulahtisus - Sage Sage Kõhukinnisus - Sage Sage Muutunud soolemotoorika - Sage - Suukuivus - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Igemete hüperplaasia - Väga harv - Pankreatiit - Väga harv Väga harv Gastriit - Väga harv - Maksa ja Hepatiit, ikterus - Väga harv - sapiteede häired Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt - - Väga harv lõik 4.4) Naha ja Lööve, eksanteem - Aeg-ajalt Sage nahaaluskoe Sügelus - Aeg-ajalt Sage kahjustused Suurenenud higistamine - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Alopeetsia - Aeg-ajalt - Purpur - Aeg-ajalt - Naha värvuse muutus - Aeg-ajalt - Pemfigoid - - Aeg-ajalt* Näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, - Väga harv Aeg-ajalt häälepaelte ja/või kõri angioödeem (vt lõik 4.4) Urtikaaria - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Valgustundlikkusreaktsioon - Väga harv Aeg-ajalt* Multiformne erüteem Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Quincke ödeem - Väga harv - Stevensi-Johnsoni sündroom - Väga harv - Eksfoliatiivne dermatiit - Väga harv - Toksiline epidermaalne nekrolüüs - Teadmata - Psoriaasi ägenemine - - Harv Lihaste, luustiku Seljavalu - Aeg-ajalt - ja sidekoe Liigeste turse (pahkluu turse) - Sage - kahjustused Lihasespasmid - Sage Sage Artralgia, müalgia - Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Neerude ja Urineerimishäire, noktuuria, pollakisuuria - Aeg-ajalt - kuseteede häired Neerukahjustus - - Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus - - Harv Anuuria/oliguuria - - Harv Reproduktiivse Erektsioonihäired - Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia - Aeg-ajalt - häired Üldised häired ja Perifeerne turse Sage - Aeg-ajalt* manustamiskoha Turse Väga sage reaktsioonid Väsimus Aeg-ajalt Sage - Asteenia - Sage Sage

Valu rindkeres - Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Halb enesetunne - Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Valu - Aeg-ajalt - Püreksia - - Aeg-ajalt* Uuringud Kehakaalu tõus, kehakaalu langus - Aeg-ajalt - Vere uureasisalduse suurenemine - - Aeg-ajalt* Vere kreatiniinisisalduse suurenemine - - Aeg-ajalt* Vere bilirubiinisisalduse suurenemine - - Harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus - Väga harv Harv Hemoglobiini vähenemine ja hematokriti - - Väga harv langus Vigastus, Kukkumine - - Aeg-ajalt* mürgistus ja protseduuri tüsistused * Sagedus arvutatud kliinilistest uuringutest pärinevate spontaansete kõrvaltoimete teatise alusel. Lisateave perindopriil/amlodipiini kombinatsiooni kohta Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 8 nädalat kestnud uuring näitas, et amlodipiini teadaolevat kõrvaltoimet, perifeerset turset, ilmnes vähem patsientidel, kes said perindopriil 3,5 mg/ amlodipiin 2,5 mg kombinatsiooni võrreldes nendega, kes said 5 mg amlodipiini monoteraapiana (vastavalt 1,6% ja 4,9%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed perindopriil/amlodipiini üleannustamise kohta puuduvad.

Kogemused amlodipiini tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Sümptomid: senistel andmetel võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja potentsiaalselt pikenenud süsteemsest hüpotensioonist kuni letaalse lõppega šokini.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi: amlodipiini üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral tuleb kardiovaskulaarsüsteemi aktiivselt toetada, sealhulgas sageli jälgida kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, tõsta jäsemed kõrgemale ja jälgida ringleva vedeliku mahtu ning väljutatava uriini hulka.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib vastunäidustuste puudumisel kasulikuks osutuda vasokonstriktorite kasutamine. Kaltsiumglükonaadi kasutamine intravenoosselt võib aidata kaasa kaltsiumikanali blokaadi likvideerimisele.

Mõnedel juhtudel võib kasulikuks osutuda maoloputus. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub tugevalt plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

Perindopriili üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia,

pearinglus, ärevus ja köha.

Üleannustamise raviks on soovitatav füsioloogilise soolalahuse intravenoosne infusioon. Kui hüpotensioon tekib, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Võimalusel võib kaaluda ka angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Perindopriili saab süsteemsest vereringest eemaldada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia korral on näidustatud südamestimulaatori kasutamine. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, elektrolüütide ja kreatiniinisisaldust vereseerumis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09BB04.

Toimemehhanism Dalnessa sisaldab kahte antihüpertensiivset toimeainet, mis täiendavad üksteise toimet vererõhu langetamisel essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali blokaatorite klassi ja perindopriil AKE-inhibiitorite klassi.

Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime. Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil Perindopriil inhibeerib ensüümi, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm, AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades ka veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini (inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet) ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibeerimine ka tsirkuleeriva ja paikse kallikreiin-kiniini süsteemi aktiivsuse suurenemist (ja seega ka prostaglandiini süsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE-inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Amlodipiin Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sisenemisinhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini vererõhku alandav toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et ta alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

• amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab üldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus jääb samaks, väheneb alanenud koormusega südames energiatarbimine ning hapnikuvajadus;
• amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. See laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust koronaarspasmiga (Prinzmetali või variantne stenokardia) patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil/amlodipiin 8-nädalane, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega faktoriaalne uuring, mis viidi läbi 1581-l kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendil, näitas, et perindopriil 3,5 mg/amlodipiin 2,5 mg (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le) kombinatsioon vähendas kliiniliselt ja statistiliselt olulisel määral keskmist süstoolset/diastoolset vererõhku 22,0/13,6 mmHg võrra võrreldes platseeboga (14,2/9,3 mmHg), perindopriiliga 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) ja amlodipiiniga 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 kõikide võrdluste puhul).

6-kuulises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivkontrolliga uuringus said 1774 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti kas 3,5 mg perindopriili/2,5 mg amlodipiini (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le), mis tiitriti annuseni 7 mg/5 mg (ekvivalentne Dalnessa 5,7 mg/5 mg-le), ja 14 mg/10 mg, seejärel kuni 14 mg/10 mg kombineerituna 1,5 mg indapamiidiga, või valsartaan-amlodipiini ravi (80 mg valsartaani, mis tiitriti 160 mg-ni ning edasi valsartaan/ amlodipiini kombinatsioonini annuses 160 mg/5 mg ning seejärel annuseni 160 mg/10 mg).

3. kuul täheldati perindopriil/amlodipiini ravi puhul kliiniliselt ja statistiliselt olulist keskmist langust süstoolses/diastoolses vererõhus (25,9/16,9 mmHg) võrreldes valsartaan-amlodipiini raviga (23,6/15,5 mmHg) (p < 0,001 kõikide võrdluste puhul). Perindopriil/amlodipiini ravi puhul oli vererõhk kontrollitud 56,4%-l patsientidest võrreldes 49%-ga valsartaan/amlodipiini ravi puhul (p = 0,002), ja ravivastuste määrad olid vastavalt 87,4% versus 81,6%, (p < 0,001). Perindopriil/amlodipiini ravi paremust vererõhu langusele ja ravivastuste määrale võrreldes valsartaan-amlodipiini raviga täheldati alates 1. kuust ning see püsis igal visiidil kuni 6. kuuni. Tulemusi kinnitas 24-tunnine automaatne vererõhu jälgimine, mis tehti 1029 patsiendil. 3.-l ja 6.-l kuul oli perindopriil/amlodipiini ravirühmas keskmine süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 24 tunni jooksul suurem (vastavalt 15,5/9,4 mmHg ja 17/10,4 mmHg), võrreldes valsartaan-amlodipiini ravirühmaga (vastavalt 12,7/8,0 mmHg ja 14,7/9,2 mmHg) (p ≤ 0,001). 8-kuulisel avatud jälgimisel 1554 patsiendil vastas perindopriil/amlodipiini ohutusprofiil perindopriili ja amlodipiini ohutusprofiilidele.

9-kuulises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivkontrolliga uuringus said 3270 kerge kuni raske hüpertensiooniga patsienti kas 3,5 mg perindopriili/2,5 mg amlodipiini (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le), mis tiitriti annuseni 7 mg/5 mg (ekvivalentne Dalnessa 5,7 mg/5 mg-le), 14 mg/5 mg, seejärel 14 mg/10 mg, või irbesartaan-hüdroklorotiasiidi ravi (150 mg irbesartaani, seejärel irbesartaan/hüdroklorotiasiid annustes 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg and 300 mg/25 mg).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu kontroll, suurenes statistiliselt olulisel määral iga perindopriil/amlodipiini annuse puhul kogu hindamisperioodi vältel (p < 0,001 kuni 3 kuud ja p ≤ 0,003 kuni 6 kuud).

Pärast 6-kuulist ravi oli keskmine vererõhu langus sarnane perindopriil/amlodipiini rühmas (22,0/10,1 mmHg) ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidi rühmas (22,5/9,6 mmHg) nii süstoolse (p = 0,116) kui diastoolse (p = 0,050) rõhu puhul.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes olid pearinglus, köha ja turse (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute käigus teatatud kõrvaltoimed olid vastavuses nendega, mida eeldati komponentide perindopriili ja amlodipiini ohutusprofiilidega.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes.

Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Perindopriili ja amlodipiini imendumise kiirus ning määr perindopriil/amlodipiini puhul ei erine palju sellest, kuidas see toimub vastavalt ainult perindopriili ja amlodipiini sisaldavate tablettide puhul.

Perindopriil

Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järel kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on 1 tund.

Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud perindopriilist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Kuna toit vähendab perindopriili muutumist perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriili manustada suukaudse ühekordse ööpäevase annusena hommikuti enne sööki.

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega 20% ulatuses, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine, seondumine plasmavalkudega Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega. Toit ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon, eritumine Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja on seetõttu kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena uriiniga.

Erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased) Farmakokineetilised andmed lastel puuduvad.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmasisalduse saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel tundub amlodipiini kliirens olema väiksem, mille tulemuseks on AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine. Ravi alustamine ja annuse suurendamine peab eakatel toimuma ettevaatusega, sõltuvalt neerufunktsioonist. Perindoprilaadi eritumine on eakatel vähenenud. Enne annuse suurendamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab seetõttu kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus ei mõjuta amlodipiini farmakokineetikat olulisel määral. Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Perindoprilaadi eliminatsioon on vähenenud südame- või neerupuudulikkusega patsientidel. Seetõttu hõlmab tavapärane meditsiiniline jälgimine kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on saadaval väga piiratud hulgal andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mille tulemusena pikenes poolväärtusaeg ja suurenes AUC ligikaudu 40...60%.

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindoprilaadi kineetika on muutunud maksatsirroosiga patsientidel: lähtemolekuli maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi hulk vähenenud ja annust ei ole vaja seetõttu korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil/amlodipiin Prekliinilised ohutusuuringud on näidanud, et perindopriili ja amlodipiini kombinatsioon oli rottidel hästi talutav. 13-nädalase suukaudse toksilisuse uuringu käigus saadud leiud rottidel olid vastavuses andmetega perindopriili ja amlodipiini kohta, kui neid mõlemaid toimeaineid manustati eraldi. Ei esinenud uusi toksilisusi või toksilisuse raskuse suurenemist, mis olid seotud kummagi toimeainega.

Perindopriil Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid kahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ravimklassina põhjustanud kõrvaltoimeid loote arengu hilises faasis, põhjustades närilistel ja küülikutel loote surma ja kaasasündinud defekte: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud. Ei isaste ega emaste rottide fertiilsus ei olnud kahjustatud.

Amlodipiin Reproduktsioonitoksilisus Reproduktsiooniuuringud rottidel ja hiirtel on näidanud poegimise hilinemist, poegimisaja pikenemist ning poegade elulemuse vähenemist annuste juures, mis ületavad ligikaudu 50 korda inimese maksimaalset soovituslikku annust mg/kg kohta.

Fertiilsuse halvenemine Amlodipiiniga ravi saanud rottidel (isasloomad 64 päeva ning emasloomad 14 päeva jooksul enne paaritumist) puudus mõju fertiilsusele annuste juures kuni 10 mg/kg ööpäevas (põhinedes mg/m2 kohta, 8 korda* suurem annus võrreldes inimese maksimaalse soovitusliku annusega 10 mg). Teises uuringus, kus isased rotid said amlodipiinbesilaati 30 päeva jooksul annuses, mis on võrreldav inimese soovitusliku annusega mg/kg alusel, leiti, et vähenes follikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni hulk plasmas, samuti vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatosoidide ja Sertoli rakkude arv. Kartsinogeensus, mutageensus Kahe aasta jooksul toiduga amlodipiini ravi saanud rottidel ja hiirtel, kontsentratsioonides, mis ümberarvutatuna vastavad ööpäevasele annusele 0,5 mg, 1,25 mg ja 2,5 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud mingeid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (hiirtel sama kui, ja rottidel kahekordne* maksimaalne soovituslik kliiniline annus 10 mg, põhinedes mg/m2 alusel) oli lähedal maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringud ei viidanud ravimiga seotud kõrvaltoimetele ei geeni ega kromosoomitasandil. * Põhineb patsiendil kehakaaluga 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu foolium): 10, 30, 60, 90 või 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2,85 mg/2,5 mg: 969318 5,7 mg/5 mg: 969418

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024