Docetaxel pfizer - inf lahuse konts 10mg / 1ml 2ml n1; 2ml n5; 8ml n1; 8ml n5; 13ml n1; 13ml n5; 20ml n1; 20ml n5

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G-CSF-i vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul (TAC skeem) 3-nädalaste vahedega (vt ka „Annuse kohandamised ravi käigus“). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul

100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, kusjuures trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/ m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala

jooksul, millele järgneb 1-nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Varem kemoteraapiat mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m. Pidevalt manustatakse 5 mg prednisooni või prednisolooni suukaudselt kaks korda päevas (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m, manustatuna 1...3-tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5-fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24-tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G-CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt ka „Annuse korrigeerimine ravi käigus“).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravirühma patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel viis päeva 5-fluorouratsiili püsiinfusioon 750 mg/m2 päevas. Raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kiiritusravi.

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus

väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin annuses 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiili püsiinfusioon annuses 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5-fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine ravi ajal

Üldised juhised

Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥1500 rakku/mm.

Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga <500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada annuselt 100 mg/m2 annuseni 75 mg/m, ja/või annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravina dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust kõikides järgnevates tsüklites vähendama annuseni 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli <25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

•Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

•Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.

•Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus, või tekib esimest korda 3. raskusastme

toksilisus ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeli annusega 55 mg/m.

•Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Kui vaatamata G-CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m-lt 60 mg/m-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m-lt

45 mg/m-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama

75 mg/m-lt 60 mg/m-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele >1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv >100000 rakku/mm. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5-FU) ilmneb toksilisus:

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G-CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6…15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Patsientide erirühmad:

Maksakahjustusega patsiendid

Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses

100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega >ULN ja/või ALAT ja ASAT >3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus >6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli >1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega >2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega >1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel.

Lapsed ja noorukid

Dotsetakseeli efektiivsus ja ohutus nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis 1 kuu kuni 18 aasta vanustel lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Dotsetakseeli kasutamine lastel ei ole asjakohane rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärme vähi, maovähi ning pea ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom.

Eakad patsiendid

Rahvastiku farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on 60-aastastel ja vanematel patsientidel soovitav kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on <1500 rakku/mm-s.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7 päeva, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil

dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme jõudmisel ≥1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (<500 rakku/ mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G-CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G-CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, kes said raviks dotsetakseeli kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid said esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC-skeemi alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada.

Nahareaktsioonid

Jäsemetel (peopesad ja jalatallad) on täheldatud lokaalset nahaerüteemi ja turset järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raske vedelikupeetus, nagu pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit, tuleb hoolikalt jälgida.

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline surm, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on >ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on >3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on >6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli >1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega >2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega >1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja

arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Muud

Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G-CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral jäi lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid

Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga >70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel

≥10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65 aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid patsiente, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.

Abiained

Ravim sisaldab 40 mahuprotsenti etanooli (alkoholi), st 317 mg etanooli ühe milliliitri kontsentraadi kohta ning propüleenglükooli 36% (v/v), st 374 mg propüleenglükooli ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Suurimate annuste puhul vastab etanooli kogus 160 ml õllele või 67 ml veinile. Selle ravimi suurimate annuste (st 100 mg/m, mis vastab 200 mg dotsetakseelile inimese kohta, kelle eeldatav maksimaalne kehapindala on 2 m) manustamisel on päevane saadud kogus 3,2 g/m2 etanooli ja 3,7 g/m2 propüleenglükooli. See võib olla kahjulik alkoholismiga patsientidele ning samuti tuleb seda arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nagu maksahaigused või epilepsia.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Propüleenglükool võib põhjustada alkoholiga sarnaseid sümptome.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450-3A, nagu näiteks tsüklosporiin, terfenadiin, ketokonasool, erütromütsiin ja troleandomütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (>95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

On teatatud kliinilistest juhtudest , kus dotsetakseeli toksilisus suurenes, kui seda kombineeriti ritonaviiriga. Selle koostoime tekkemehhanism seisneb dotsetakseeli ainevahetuses osaleva peamise isoensüümi CYP3A4 pärssimises ritonaviiri poolt. Üldistades 7 patsienti hõlmanud ketokonasooli farmakokineetilise uuringu andmeid, tuleb kaaluda dotsetakseeli annuse vähendamist 50%, kui patsientidele on vajalik samaaegselt manustada tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid nagu seentevastased asoolipreparaadid, ritonaviir ja mõned makroliidid (klaritromütsiin, telitromütsiin).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

rakku/mm) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähiga patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged või mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks on õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pigistustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, sh lokaalne lööve peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raske käe-jala sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel ning sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve tekkis enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Küünte raskeid kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Infusioonikoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseeliga 100 mg/m2 monoteraapia korral

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: veritsusepisoodid seoses G3/4 trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juhtum uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 818,9 mg/m) hilines mõõduka ja tõsise vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m); kuigi sellest teatati mõnedel patsientidel esimeste ravikuuride ajal.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 100 mg/m2 kombinatsioonis trastuzumabiga

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseeli annusega 100 mg/m2 koos trastuzumabiga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% G3/4 neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Südame häired

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 koos prednisooni või prednisolooniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired

Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi uuringu (TAX316) 84 patsiendist, kellel oli perifeerne sensoorne neuropaatia pärast keemiaravi lõppu, täheldati 10-l patsiendil selle jätkumist järelkontrolliperioodil.

Südame häired

TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõigil patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

TAX316 uuringu TAC rühma 687 patsiendil ja FAC rühma 645 patsiendil oli püsiv alopeetsia pärast keemiaravi lõppu kuni järelkontrolliperioodini.

Järelkontrolliperioodi lõpus täheldati jätkuvat alopeetsiat TAC rühma 29 patsiendil (4,2%) ja FAC rühma 16 patsiendil (2,4%).

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired

TAX316 uuringu 202 patsiendist, kellel oli amenorröa pärast keemiaravi lõppu, täheldati 121 patsiendil selle jätkumist järelkontrolliperioodil.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

TAX316 uuringu TAC rühma 119 patsiendist, kellel oli perifeerne turse, täheldati selle jätkumist 19 patsiendil ja FAC rühma 23 patsiendist 4 patsiendil.

GEICAM 9805 uuringus jätkus lümfiturse 4 patsiendil 5-st, kellel see oli pärast keemiaravi lõppu.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

TAX316 uuringu 10-aastase järelkontrolli lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas 4 patsiendil 744-st ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati TAC rühmas 2 patsiendil 744-st ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st.

Järelkontrolli ajal, mediaankestusega 77 kuud tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%), kellele manustati dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi GEICAM 9805 uuringus. Fluorouratsiili, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga ravitud patsientide hulgas ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC rühmas.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

diarröa (G3/4: 6,8%); ösofagiit/ düsfaagia/ odünofaagia (G3/4:12,0%); kõhukinnisus (G3/4: 0,4%)

Turuletulekujärgne kogemus

Hea-,pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a. tsüstid ja polüübid)

Teatatud on ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Registreeritud on luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.

Närvisüsteemi häired

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired

Harva on teatatud müokardi infarktist.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägeda respiratoorse distressi-sündroomist, mõnedel juhtudel interstitsiaarsest pneumooniast ja pulmonaalsest fibroosist, mis mõnikord on olnud fataalne. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosne luupus ja bulloossed lööbed nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. Mõnedel juhtudel on täheldatud püsivat alopeetsiat.

Neerude ja kuseteede häired

Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetraktihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusdermatiidist.

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: taksaanid, ATC-kood: L01CD 02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro katsed On näidanud, et dotsetakseel katkestab rakkude mikrotubulaarse võrgustiku, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline hiire ja inimese erinevate kasvajate rakukultuuride suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes analüüsides.

Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mis üleekspresseerivad multi-ravimresistentse geeni poolt kodeeritud p-glükoproteiini. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja eksperimentaalsetes mudelites iseloomustab teda lai kasvajavastane aktiivsus erinevate kaugelearenenud hiire ja inimese siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärme vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316) Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist

opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kelle KPS ≥80% ja vanus on 18…70 aastat. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravirühma: TAC ravirühm, kellele manustati dotsetakseeli

75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m, või FAC ravirühm, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3-nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravirühma patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravirühma östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravirühmas ja 72% patsientidest FAC ravirühmas. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu (DFS) registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravirühmas oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravirühmaga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravirühmas oluliselt madalam kui FAC ravirühmas (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p=0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravirühmas oli oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravirühmaga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p=0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravirühma patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravirühmas on pikemad kui FAC ravirühmas

Opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC ravirühmas) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521

patsienti FAC ravirühmas). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravirühmas pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravirühmas manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravirühmas ja 51,2% patsientidest FAC ravirühmas.

Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 77 kuud. TAC ravirühma patsientidel oli haigusvaba elulemus oluliselt pikem kui FAC ravirühma patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravirühma patsientidel 32%, võrreldes FAC ravirühma patsientidega (riskide suhe=0,68; 95% CI: 0,49...0,93; p=0,01). Üldine elulemus (OS) oli TAC ravirühmas samuti pikem. TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24% FAC-ravi saanutega võrreldes (riskide suhe=0,76; 95% CI: 0,46…1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel):

Alarühmade analüüs adjuvantravi saanud lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide uuringus (ravikavatsuslik analüüs)

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral.

Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a St. Galleni keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid CI = usaldusvahemik;

ER = östrogeeni retseptor PR = progesterooni retseptor

a ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseel monoteraapia

Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on teostatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga

(75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p=0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p=0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p=0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p=0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p <0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat versus 11 nädalat, p=0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p=0,01).

Nende kahe III faasi uuringu dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p=0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p <0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p=0,03).

Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m) ja dotsetakseeli (75 mg/m) kombinatsioon (AT ravirühm) versus doksorubitsiini (60 mg/m) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m) kombinatsiooniga (AC ravirühm) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati esimesel päeval iga kolme nädala järel.

•Aeg progresseerumiseni (Time to progression, TTP) oli oluliselt pikem AT rühmas võrreldes AC rühmaga, p=0,0138. Mediaan TTP oli AT rühmas 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC rühmas 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).

•Üldine ravivastuse määr (Overall response rate, ORR) oli oluliselt kõrgem AT rühmas võrreldes AC rühmaga, p=0,009. ORR oli AT rühmas 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC rühmas 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT rühmas võrreldes AC omaga enam rasket neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC rühmas, võrreldes AT omaga, enam rasket aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks rasket kardiotoksilisust: kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust ≥20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT rühmas (kongestiivne südamepuudulikkus) ühel korral ning AC rühmas neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset südamepuudulikkust).

Mõlemas rühmas mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt kemoteraapiat mittesaanud HER2-üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravirühma, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immunohistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)

Hinnanguline elulemuse mediaan (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p=0,0126). Elulemuse mediaan oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p=0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga ravirühmas (p <0,0001). Progresseerumiseni kulunud aja (TTP) mediaan oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (Best supportive care, BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p <0,01), analgeetikume (p <0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p=0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p <0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga.

Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks kemoteraapiat. Patsiendid randomiseeriti saama kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe ravirühma elulemuse, progresseerumiseni kulunud aja mediaan ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

* Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes VCis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS ≥60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

•Dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

•Dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit.

•Mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:

† Stratifitseeritud logaritmiline astak test *Statistiliselt oluline väärtus algab p=0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS >70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravirühmas oli 3 nädalat ja CF ravirühmas 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravirühmas 6 (vahemik 1…16) ja CF ravirühmas 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% ja oli oluliselt seotud (p=0,0004) pikema TTP-ga TCF ravirühmas. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p=0,0201) pikem TCF ravirühmas, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs, mis tehti pärast jälgimisaega mediaanväärtusega 41,6 kuud, ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (Quality of life, QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravirühma paremust. TCF ravirühma patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p=0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi selge halvenemiseni (p=0,0088), võrrelduna CF ravirühma patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioon kemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravirühmast. Dotsetakseeli rühma patsiendid said

75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT). Võrdlusrühma patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga minimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav koguannus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravirühma patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF haaraga; p=0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p=0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust

*Coxi mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le)

**logaritmiline astaktest

***Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad

TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p=0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga. WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valuravile.

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravirühmast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente, kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente, kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli rühma patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlusrühma patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d.

Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon kemoteraapia viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravirühma patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutadaes üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava rühma patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (Overall survival, OS) – oli oluliselt pikem (logaritmiline astaktest, p=0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravirühmas, võrreldes PF rühmaga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR)=0,70, usaldusmäär (CI)=0,54…0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56…0,90; logaritmiline astaktest p=0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust

*kohandamata logaritmiline astaktest

**kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

NA – ei ole kohaldatav

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada dotsetakseeliga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 h.mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Populatsioonide erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n=23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringu, milles s hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikat.

Tsisplatiin

Kombinatsioonravis tsisplatiiniga oli dotsetakseeli kliirens sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5–fluorouratsiil

12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.08.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud augustis 2012.