Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg fidaksomitsiini (Fidaxomicinum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Kapslikujulised valged kuni valkjad 14 mm tabletid, mille ühele küljele on pressitud „FDX” ja teisele küljele number „200”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
DIFICLIR õhukese polümeerikattega tabletid on näidustatud Clostridioides difficile’i põhjustatud nakkuste ehk C. difficile’i põhjustatud kõhulahtisuse raviks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 12,5 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.1).
Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud Tava annustamine Soovitatav annus on 200 mg (üks tablett) kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva vältel (vt lõik 5.1).
DIFICLIR 40 mg/ml suukaudse suspensiooni graanuleid võib kasutada täiskasvanud patsientidel, kellel on raskusi tablettide neelamisega.
Pikendatud vahelduvannustamine Fidaksomitsiini 200 mg tablette manustatakse kaks korda ööpäevas päevadel 1. kuni 5. (tabletti ei võeta 6. päeval), seejärel üks kord ööpäevas üle päeva päevadel 7. kuni 25. (vt lõik 5.1). Kui annus on ununenud, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik, või kui järgmise annuse võtmise aeg on peaaegu käes, tuleb tablett üldse vahele jätta.
Eripopulatsioonid
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb fidaksomitsiini raske neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb fidaksomitsiini mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed
Soovitatav annus lastele kehakaaluga vähemalt 12,5 kg on 200 mg (õhukese polümeerikattega tabletina või suukaudse suspensiooni graanulitena) kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva jooksul.
Patsientidel kehakaaluga alla 12,5 kg soovitatakse kasutada vähendatud annuseid. Vaata DIFICLIR 40 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.
Manustamisviis
DIFICLIR on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb sisse võtta tervelt koos veega. Neid võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid
Teatatud on ülitundlikusreaktsioonide, sh raske angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal fidaksomitsiiniga ilmneb raske ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravimi võtmine lõpetada ja kasutusele võtta asjakohased meetmed. Mõned patsiendid, kellel tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid, teatasid varemesinenud allergiast makroliidide suhtes. Fidaksomitsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud allergiat makroliidide suhtes.
Neerude ja kuseteede häired
Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega raske neerukahjustusega või mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Pseudomembranoosne koliit, raske või eluohtlik Clostridioides difficile nakkus (Clostridioides difficile infections, CDI)
Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega pseudomembranoosse koliidiga, raske või eluohtliku CDI-ga patsientidel.
Samaegne manustamine tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega
Ravimit ei ole soovitatav manustada koos tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega, nt tsüklosporiin, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, verapamiil, dronedaroon ja amiodaroon (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Juhul, kui fidaksomitsiini manustatakse koos tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb olla ettevaatlik.
Lapsed
Kliinilistes uuringutes on fidaksomitsiini saanud ainult üks alla 6 kuu vanune laps. Seetõttu tuleb alla
6 kuu vanuseid patsiente ravida ettevaatusega.
C. difficile koloniseerumise või toksiini testimine ei ole soovitatav lastel alla 1 aasta asümptomaatilise kolonisatsiooni suure esinemise tõttu, välja arvatud raske kõhulahtisuse korral imikutel, kellel on staasi riskifaktorid nagu Hirschsprungi tõbi, opereeritud anaalatreesia või teised tõsised soolemotoorika häired. Alati tuleb otsida alternatiivseid põhjuseid ja C. difficile enterokoliit tõestada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
P-gp inhibiitorite toime fidaksomitsiinile
Fidaksomitsiin on P-glükovalgu (P-gp) substraat. P-gp inhibiitori tsüklosporiin A ja fidaksomitsiini ühekordsete annuste koosmanustamine põhjustas tervetel vabatahtlikel fidaksomitsiini C -i ja AUC vastavalt 4- ja 2-kordse suurenemise ning peamise aktiivse metaboliidi (OP-1118) C -i ja AUC vastavalt 9,5- ja 4-kordse suurenemise. Kuna ekspositsiooni sellise suurenemise kliiniline tähtsus on selguseta, ei ole ravimit soovitatav manustada koos tugevate P-gp inhibiitoritega, nt tsüklosporiini, ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini, verapamiili, dronedarooni või amiodarooniga (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Fidaksomitsiini toime P-gp substraadile Fidaksomitsiin võib olla seedetrakti P-gp kerge kuni mõõdukas inhibiitor. Fidaksomitsiin (200 mg kaks korda päevas) suurendas vähesel, kliiniliselt ebaolulisel määral digoksiini ekspositsiooni. Välistada ei saa aga tugevamat mõju väiksema biosaadavusega ning seedetrakti P-gp inhibeerimise suhtes tundlikematele P-gp substraatidele, näiteks dabigatraaneteksilaadile.
Fidaksomitsiini toime teistele transporteritele
Fidaksomitsiinil ei ole kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini ekspositsioonile, mis on transporterite OATP2B1 ja BCRP substraat. 200 mg fidaksomitsiini koosmanustamisel kaks korda ööpäevas ühekordse annuse 10 mg rosuvastatiiniga tervetele isikutele ei leitud kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini AUC -le. inf Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Fidaksomitsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Ettevaatusena on parem vältida fidaksomitsiini kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas fidaksomitsiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna fidaksomitsiini süsteemne toime on nõrk, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata; riski vastsündinutele/imikutele ei saa siiski välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või fidaksomitsiini ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus Rottidel hinnatuna ei omanud fidaksomitsiin toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
DIFICLIR ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on oksendamine (1,2%), iiveldus (2,7%) ja kõhukinnisus (1,2%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mis seostusid fidaksomitsiini kaks korda ööpäevas manustamisega C. difficile’i põhjustatud nakkuse ravis ning mis esinesid vähemalt kahel patsiendil. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside järgi.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise skeemi järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kõrvaltoimed
MedDRA Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Immuunsüsteemi lööve, ülitundlikkusreaktsioonid häired sügelus (angioödeem, düspnoe) Ainevahetus- ja vähenenud söögiisu toitumishäired Närvisüsteemi häired pearinglus, Seedetrakti häired oksendamine, kõhupuhitus,
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Turuletulekujärgselt on teatatud ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest nagu angioödeem ja düspnoe (vt lõik 4.3 ja 4.4).
Lapsed
Fidaksomitsiini ohutust ja efektiivsust on hinnatud 136 patsiendil alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni. Lastel on eeldatavalt samasuguse esinemissageduse, tüübi ja raskusega kõrvaltoimed nagu täiskasvanutel. Lisaks tabelis 1 toodud kõrvaltoimetele teatati kahest urtikaaria juhust. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa), kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringute käigus või turuletulekujärgselt ei ole teatatud ägedast üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimetest. Kuigi tekkida võivaid kõrvaltoimeid ei saa välistada ja soovitatav on üldine toetav ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kõhulahtisuse-, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained, antibiootikumid. ATC-kood: A07AA12.
Toimemehhanism
Fidaksomitsiin on antibakteriaalsete ravimite makrotsüklilisse klassi kuuluv antibiootikum. Fidaksomitsiin on bakteritsiidne ja inhibeerib RNA sünteesi bakteriaalse RNA polümeraasi kaudu. Ravim mõjutab RNA polümeraasi rifamütsiinidest erinevast asukohast. Klostriidide RNA polümeraasi inhibeerimine toimub 20 korda väiksema kontsentratsiooni juures kui on E. coli ensüümi korral (1 μM vs 20 μM), selgitades osaliselt fidaksomitsiini toime märkimisväärset spetsiifilisust. In vitro ilmnes fidaksomitsiinil C. difficile’i põhjustatud sporulatsiooni inhibeeriv toime.
Farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) seos
Fidaksomitsiin on lokaalselt toimiv ravim. Et tegemist on paikse ainega, ei saa kindlaks määrata farmakokineetika/farmakodünaamika seost, kuid in vitro andmed näitavad fidaksomitsiinil siiski ajast sõltuvat bakteritsiidset toimet ja pakuvad, et MIC-i ületava sisalduse aeg võib olla kliinilise efektiivsuse kõige etteennustatavam parameeter.
Piirkontsentratsioonid
Fidaksomitsiin on paikselt toimiv ravim, mida ei saa kasutada süsteemsete nakkuste raviks. Seetõttu ei ole kliiniliste piirkontsentratsioonide kindlaks määramine asjakohane. Fidaksomitsiini ja C. difficile’i epidemioloogiline piirväärtus, mis eristab metsikut tüüpi populatsiooni omandatud resistentsuse tunnustega isolaatidest, on ≥1,0 mg/l.
Antimikroobne spekter
Fidaksomitsiin on kitsa toimeskaalaga mikroobidevastane ravim, millel on bakteritsiidne toime C. difficile’i vastu. Fidaksomitsiini MIC on 0,25 mg/l versus C. difficile’i ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) MIC on 8 mg/l. Gramnegatiivsed organismid ei ole loomuomaselt fidaksomitsiinile vastuvõtlikud. Toime soolestiku floorale Uuringud CDI-diagnoosiga patsientidel on näidanud, et ravi fidaksomitsiiniga ei mõjuta bakteroidide kontsentratsioone ega muid mikrofloora peamisi komponente roojas. Resistentsuse mehhanismid
Fidaksomitsiini suhtes resistentseid ülekantavaid elemente ei ole teada. Samuti ei ole avastatud ristresistentsust ühegi teise antibiootikumide klassiga, sh β-laktaamide, makroliidide, metronidasooli, kvinoloonide, rifampiini ja vankomütsiiniga. RNA polümeraasi konkreetsed mutatsioonid seostuvad vähenenud vastuvõtlikkusega fidaksomitsiini suhtes.
Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel
Fidaksomitsiini tõhusust hinnati kahes olulises randomiseeritud topeltpimedas 3. faasi uuringus (uuring 003 ja 004). Fidaksomitsiini võrreldi suukaudselt manustatava vankomütsiiniga. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline paranemine, mida hinnati 12 päeva pärast.
Mõlemas uuringus tõestati, et fidaksomitsiin ei olnud halvem võrreldes vankomütsiiniga (vt tabel 2).
Tabel 1: Uuringute 003 ja 004 kombineeritud tulemused Vastavalt protokollile (200mg kaks korda (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* Kliiniline paranemine (-1,8; 5,3) muudetud ravikavatsus Fidaksomitsiin Vankomütsiin (modified Intent-to-Treat, (200mg kaks korda (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* mITT) ööpäevas) ööpäevas) Kliiniline paranemine (-2,3; 5,7) *erinevus ravi puhul Teisene tulemusnäitaja oli retsidiivsuse määr 30 päeva jooksul pärast ravi. Korduvuse (sh retsidiivid) määr oli fidaksomitsiiniga oluliselt madalam (14,1% võrreldes 26,0%-ga, 95% CI [-16,8%, -6,8%]), kuid need uuringud ei olnud prospektiivselt kavandatud, et tõestada uue tüvega uuesti nakatumise vältimist. Olulistes kliinilistes uuringutes täiskasvanutel osalenud patsiendipopulatsiooni kirjeldus Kahes kliinilises uuringus CDI-patsientidega olid 47,9% (479/999) patsientidest (protokollijärgse rühma kohta) ≥65-aastased ja 27,5% (275/999) patsientidest raviti uuringuperioodi ajal samaaegselt ka teiste antibiootikumidega. 24% patsientidest vastas uuringute alguses vähemalt ühele haiguse raskusastet väljendavale kriteeriumile: kehatemperatuur >38,5 °C, leukotsüütide arv >15 000 või kreatiniin ≥1,5 mg/dl. Uuringutest jäeti välja raske koliidiga patsiendid ja mitme CDI episoodiga (rohkem kui üks eelnev episood eelmise 3 kuu jooksul) patsiendid. Uuring fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamisega (EXTEND) EXTEND oli randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamist suukaudselt manustatava vankomütsiiniga. Esmane tulemusnäitaja oli püsiv kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi lõppu (fidaksomitsiini puhul 55. päev, vankomütsiini puhul 40. päev). Püsiv kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi lõppu oli fidaksomitsiini puhul oluliselt suurem kui vankomütsiini puhul (vt tabel 3).
Tabel 3: EXTEND uuringu tulemused muudetud Vankomütsiin ravikavatsus (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* (mITT) ööpäevas 10 päeva) Kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi (1,0; 20,7) lõppu *erinevus ravi puhul Patsiendipopulatsiooni kirjeldus fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamise uuringus Uuring viidi läbi 60-aastaste ja vanemate täiskasvanutega. Patsientide mediaanvanus oli 75 aastat. 72% (257/356) said viimase 90 päeva jooksul teisi antibiootikume. 36,5%-l oli infektsioon raske.
Lapsed Fidaksomitsiini ohutust ja efektiivsust lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati mitmekeskuselises uurija jaoks pimendatud randomiseeritud paralleelsete rühmadega uuringus, kus 148 patsienti randomiseeriti 2:1 saama kas fidaksomitsiini või vankomütsiini. Vanuserühmadesse sünnist kuni alla 2 aastani, 2 aastast kuni 6 aastani, 6 aastast kuni 12 aastani ja 12 aastast kuni 18 aastani randomiseeriti kokku vastavalt 30, 49, 40 ja 29 patsienti. Kinnitatud kliiniline ravivastus 2 päeva pärast ravi lõppu oli sarnane fidaksomitsiini ja vankomütsiini rühmades (77,6% vs. 70,5% protsentuaalse erinevusega 7,5% ning erinevuse 95% CI [-7,4%; 23,9%]). Haiguse kordumise määr 30 päeva pärast ravi lõppu oli arvuliselt väiksem fidaksomitsiini puhul (11,8% vs. 29,0%), kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (protsentuaalne erinevus -15,8% ja erinevuse 95% CI [-34,5%; 0,5%]). Mõlemal ravimil oli sarnane ohutusprofiil.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Biosaadavus inimestel ei ole teada. Pärast 200 mg fidaksomitsiini manustamist on tervetel täiskasvanutel C ligikaudu 9,88 ng/ml, AUC 69,5 ng-h/ml ja T 1,75 tundi. CDI-ga patsientidel max 0-t max oli fidaksomitsiini ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tavaliselt 2…6 korda kõrgem kui tervetel täiskasvanutel. 200 mg fidaksomitsiini manustamisel iga 12 tunni järel 10 päeva vältel akumuleerus fidaksomitsiin või OP-1118 plasmasse väga vähesel määral. Fidaksomitsiini ja OP-1118 C oli plasmas pärast suure rasvasisaldusega toidukorda, võrrelduna tühja kõhuga manustamisel, 22% ja 33% madalam, kuid ekspositsiooni kestus (AUC ) oli samaväärne. Fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on P-glükovalgu (P-gp) substraadid. In vitro uuringud näitasid, et fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on transporterite BCRP, MRP2 ja OATP2B1 inhibiitorid, kuid mitte substraadid. Kliinilistes tingimustes kasutamisel ei ole fidaksomitsiinil kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini ekspositsioonile, mis on OATP2B1 ja BCRP substraat (vt lõik 4.5). MRP2 inhibeerimise kliiniline tähtsus ei ole veel teada. Jaotumine
Jaotumisruumala inimestel ei ole teada, sest fidaksomitsiin imendub väga vähesel määral.
Biotransformatsioon Fidaksomitsiini vähese süsteemse imendumise tõttu ei ole plasmas sisalduvaid metaboliite ulatuslikult analüüsitud. Peamine metaboliit OP-1118 moodustub isobutürüülestri hüdrolüüsi kaudu. In vitro ainevahetuse uuringud näitasid, et OP-1118 moodustumine ei sõltu CYP450 ensüümidest. Sellel metaboliidil on ka antimikroobne toime (vt lõik 5.1).
Fidaksomitsiin ei indutseeri ega inhibeeri in vitro CYP450 ensüüme.
Eritumine
Pärast 200 mg fidaksomitsiini ühekordset manustamist leiti suurem osa manustatud annusest (üle 92%) väljaheites fidaksomitsiini või selle metaboliidi (OP-1118) (66%) kujul. Süsteemselt kasutatava fidaksomitsiini peamisi eritumisteid ei ole kirjeldatud. Eritumine uriini kaudu on ebaoluliselt väike (<1%). Inimese uriinis tuvastati ainult väga väike kogus OP-1118-t ja fidaksomitsiini ei tuvastatud üldse. Fidaksomitsiini poolestusaeg on ligikaudu 8...10 tundi.
Erirühmad
Eakad Eakatel (vanuses ≥65 aastat) on plasmasisaldus suurenenud. Patsientidel vanuses ≥65 aastat olid fidaksomitsiini ja OP-1118 sisaldused ligikaudu kaks korda suuremad kui patsientidel vanuses <65 aasta. Seda erinevust ei peeta siiski kliiniliselt oluliseks.
Lapsed Pärast õhukese polümeerikattega tablettide manustamist oli 6...< 18-aastastel lastel fidaksomitsiini ja selle põhilise metaboliidi OP-1118 keskmine (SD) plasmakontsentratsioon 1...5 tundi pärast annuse manustamist vastavalt 48,53 (69,85) ng/ml ja 143,63 (286,31) ng/ml.
Põletikuline soolehaigus Andmed ühe haruga avatud uuringust, kus osalesid kaasneva põletikulise soolehaigusega täiskasvanud CDI patsiendid, ei näidanud fidaksomütsiini või selle põhilise metaboliidi OP-1118 plasmakontsentratsioonide olulist erinevust põletikulise soolehaigusega patsientide ning teistes uuringutes osalenud põletikulise soolehaiguseta patsientide vahel. Fidaksomütsiini ja OP-1118 maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtused jäid kaasneva põletikulise soolehaigusega CDI patsientidel samasse vahemikku nagu ilma põletikulise soolehaiguseta CDI patsientidel.
Maksakahjustus Piiratud andmed kroonilise maksatsirroosi aktiivse haiguslooga täiskasvanud patsientide kohta näitasid 3. faasi uuringutes, et fidaksomitsiini ja OP-1118 keskmine plasmasisaldus võib võrreldes tsirroosi mittepõdevate patsientidega olla vastavalt 2 ja 3 korda suurem.
Neerukahjustus Piiratud andmed täiskasvanud patsientidelt viitavad sellele, et fidaksomitsiini ja OP-1118 plasmakontsentratsioon neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) ei erine normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast.
Sugu, kehakaal ja rass Piiratud andmed viitavad ka sellele, et sugu, kaal ega rassiline kuuluvus ei mõjuta oluliselt fidaksomitsiini ega OP-1118 plasmakontsentratsiooni.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsiooni ja fertiilsuse parameetrid ei erinenud statistiliselt märkimisväärselt rottidel, keda raviti fidaksomitsiiniga annustes kuni 6,3 mg/kg/päevas (intravenoosselt).
Noorloomadel ei täheldatud toksilisuse sihtorganeid ning mittekliinilistes uuringutes ei ole täheldatud olulisi võimalikke riske, mis võiksid omada tähtsust laste puhul.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis (maisi-) Hüdroksüpropüültselluloos Butüülhüdroksütolueen
Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat Kate:
Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Talk Polüetüleenglükool Letsitiin (soja-)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alu/alu-materjalist perforeeritud üksikannustega blistrites. 20 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alu/alu-materjalist perforeeritud üksikannustega blistrites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/733/003-004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. detsember 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. august 2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 40 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml suukaudset suspensiooni 40 mg fidaksomitsiini (Fidaxomicinum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudse suspensiooni graanulid.
Valged kuni kollakad valged graanulid.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
DIFICLIR suukaudse suspensiooni graanulid on näidustatud Clostridioides difficile’i põhjustatud nakkuste ehk C. difficile’i põhjustatud kõhulahtisuse raviks täiskasvanutel ja lastel sünnist kuni 18 aasta vanuseni (vt lõigud 4.2 ja 5.1).
Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.3 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud Standard annustamine Soovitatav annus on 200 mg (5 ml) kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva jooksul (vt lõik 5.1).
Pikendatud vahelduvannustamine Fidaksomitsiini 40 mg/ml suukaudse suspensiooni graanuleid (5 ml) manustatakse kaks korda ööpäevas päevadel 1. kuni 5. (6. päeval suspensiooni ei manustata), seejärel üks kord ööpäevas vaheldumisi päevadel 7. kuni 25. (vt lõik 5.1). Kui annus on ununenud, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik, või kui järgmise annuse võtmise aeg on peaaegu käes, tuleb suukaudne suspensioon üldse vahele jätta.
Eripopulatsioonid
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb fidaksomitsiini raske neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb fidaksomitsiini mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Sobivaks annustamiseks lastele võib kasutada suukaudse suspensiooni graanuleid või õhukese polümeerikattega tablette. Soovitatav annus lastele kehakaaluga vähemalt 12,5 kg on 200 mg (5 ml suukaudset suspensiooni) kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva jooksul.
Soovitatav annus lastele vastavalt kehakaalule kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva jooksul on toodud allolevas tabelis.
Tabel 1: Suukaudse suspensiooni annustamise juhend Patsiendi kehakaal mg annuse kohta Fidaksomitsiini suukaudse < 4,0 kg 40 mg 1 ml 4,0… < 7,0 kg 80 mg 2 ml 7,0… < 9,0 kg 120 mg 3 ml 9,0… < 12,5 kg 160 mg 4 ml ≥ 12,5 kg 200 mg 5 ml
Manustamisviis
DIFICLIR on suukaudseks kasutamiseks (allaneelamisel või süstla abil enteraalse toitmissondi kaudu). Suukaudse suspensiooni graanuleid võib võtta koos toiduga või ilma.
Juhend ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist ja manustamisel enteraalse toitmissondi kaudu, vt lõik 6.6.
Juhend suukaudse suspensiooni kasutamiseks Pudel tuleb võtta külmkapist 15 minutit enne ravimi manustamist ja ligikaudu 10 korda vaikselt loksutada. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist võib suukaudset suspensiooni manustada kasutades ainult tervishoiutöötaja poolt antud suukaudset süstalt ja adapterit. Pärast iga kasutamist tuleb pudelit hoida külmkapis.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid
Teatatud on ülitundlikusreaktsioonide, sh raske angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal fidaksomitsiiniga ilmneb raske ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravimi võtmine lõpetada ja kasutusele võtta asjakohased meetmed. Mõned patsiendid, kellel tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid, teatasid varemesinenud allergiast makroliidide suhtes. Fidaksomitsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud allergiat makroliidide suhtes.
Neerude ja kuseteede häired
Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega raske neerukahjustusega või mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Pseudomembranoosne koliit, raske või eluohtlik Clostridioides difficile nakkus (Clostridioides difficile infections, CDI) Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega pseudomembranoosse koliidiga, raske või eluohtliku CDI-ga patsientidel.
Samaegne manustamine tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega
Ravimit ei ole soovitatav manustada koos tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu nt tsüklosporiin, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, verapamiil, dronedaroon ja amiodaroon (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Juhul, kui fidaksomitsiini manustatakse koos tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb olla ettevaatlik.
DIFICLIR sisaldab naatriumi
DIFICLIR sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml suspensioonis, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Lapsed
Kliinilistes uuringutes on fidaksomitsiini saanud ainult üks alla 6 kuu vanune laps ja mitte ühtegi patsienti kehakaaluga alla 4 kg. Seetõttu tuleb alla 6 kuu vanuseid patsiente ravida ettevaatusega.
C. difficile koloniseerumise või toksiini testimine ei ole soovitatav lastel alla 1 aasta asümptomaatilise kolonisatsiooni suure esinemise tõttu, välja arvatud raske kõhulahtisuse korral imikutel, kellel on staasi riskifaktorid nagu Hirschsprungi tõbi, opereeritud anaalatreesia või teised tõsised soolemotoorikahäired. Alati tuleb otsida alternatiivseid põhjuseid ja C. difficile enterokoliit tõestada.
Naatriumbensoaadi sisaldus See ravim sisaldab 2,5 mg naatriumbensoaati (E211) ühes ml suukaudses suspensioonis. Naatriumbensoaat (E211) võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
P-gp inhibiitorite toime fidaksomitsiinile
Fidaksomitsiin on P-glükovalgu (P-gp) substraat. P-gp inhibiitori tsüklosporiin A ja fidaksomitsiini ühekordsete annuste koosmanustamine põhjustas tervetel vabatahtlikel fidaksomitsiini C -i ja AUC vastavalt 4- ja 2-kordse suurenemise ning peamise aktiivse metaboliidi (OP-1118) C -i ja AUC vastavalt 9,5- ja 4-kordse suurenemise. Kuna ekspositsiooni sellise suurenemise kliiniline tähtsus on selguseta, ei ole ravimit soovitatav manustada koos tugevate P-gp inhibiitoritega, nt tsüklosporiini, ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini, verapamiili, dronedarooni või amiodarooniga (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Fidaksomitsiini toime P-gp substraadile Fidaksomitsiin võib olla seedetrakti P-gp kerge kuni mõõdukas inhibiitor. Fidaksomitsiin (200 mg kaks korda päevas) suurendas vähesel, kliiniliselt ebaolulisel määral digoksiini ekspositsiooni. Välistada ei saa aga tugevamat mõju väiksema biosaadavusega ning seedetrakti P-gp inhibeerimise suhtes tundlikematele P-gp substraatidele, näiteks dabigatraaneteksilaadile.
Fidaksomitsiini toime teistele transporteritele
Fidaksomitsiinil ei ole kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini ekspositsioonile, mis on transporterite OATP2B1 ja BCRP substraat. 200 mg fidaksomitsiini koosmanustamisel kaks korda ööpäevas
ühekordse annuse 10 mg rosuvastatiiniga tervetele isikutele ei leitud kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini AUC -le. inf Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Fidaksomitsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Ettevaatusena on parem vältida fidaksomitsiini kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas fidaksomitsiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna fidaksomitsiini süsteemne toime on nõrk, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata; riski vastsündinutele/imikutele ei saa siiski välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või fidaksomitsiini ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Rottidel hinnatuna ei omanud fidaksomitsiin toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
DIFICLIR ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.9 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamad kõrvaltoimed on oksendamine (1,2%), iiveldus (2,7%) ja kõhukinnisus (1,2%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Tabelis 2 on esitatud kõrvaltoimed, mis seostusid fidaksomitsiini kaks korda ööpäevas manustamisega C. difficile’i põhjustatud nakkuse ravis ning mis esinesid vähemalt kahel patsiendil. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside järgi.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise skeemi järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 2. Kõrvaltoimed MedDRA Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Immuunsüsteemi lööve, ülitundlikkusreaktsioonid häired sügelus (angioödeem, düspnoe) Ainevahetus- ja vähenenud söögiisu toitumishäired Närvisüsteemi häired pearinglus,
Seedetrakti häired oksendamine, kõhupuhitus,
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Turuletulekujärgselt on teatatud ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest nagu angioödeem ja düspnoe (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lapsed
Fidaksomitsiini ohutust ja efektiivsust on hinnatud 136 patsiendil alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni. Lastel on eeldatavalt samasuguse esinemissageduse, tüübi ja raskusega kõrvaltoimed nagu täiskasvanutel. Lisaks tabelis 2 toodud kõrvaltoimetele teatati kahest urtikaaria juhust.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringute käigus või turuletulekujärgselt ei ole teatatud ägedast üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimetest. Kuigi tekkida võivaid kõrvaltoimeid ei saa välistada ja soovitatav on üldine toetav ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kõhulahtisuse-, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained, antibiootikumid, ATC-kood: A07AA12.
Toimemehhanism
Fidaksomitsiin on antibakteriaalsete ravimite makrotsüklilisse klassi kuuluv antibiootikum. Fidaksomitsiin on bakteritsiidne ja inhibeerib RNA sünteesi bakteriaalse RNA polümeraasi kaudu. Ravim mõjutab RNA polümeraasi rifamütsiinidest erinevast asukohast. Klostriidide RNA polümeraasi inhibeerimine toimub 20 korda väiksema kontsentratsiooni juures kui on E. coli ensüümi korral (1 μM vs 20 μM), selgitades osaliselt fidaksomitsiini toime märkimisväärset spetsiifilisust. In vitro ilmnes fidaksomitsiinil C. difficile’i põhjustatud sporulatsiooni inhibeeriv toime.
Farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) seos
Fidaksomitsiin on lokaalselt toimiv ravim. Et tegemist on paikse ainega, ei saa kindlaks määrata farmakokineetika/farmakodünaamika seost, kuid in vitro andmed näitavad fidaksomitsiinil siiski ajast sõltuvat bakteritsiidset toimet ja pakuvad, et MIC-i ületava sisalduse aeg võib olla kliinilise efektiivsuse kõige etteennustatavam parameeter.
Piirkontsentratsioonid
Fidaksomitsiin on paikselt toimiv ravim, mida ei saa kasutada süsteemsete nakkuste raviks. Seetõttu ei ole kliiniliste piirkontsentratsioonide kindlaks määramine asjakohane. Fidaksomitsiini ja C. difficile’i epidemioloogiline piirväärtus, mis eristab metsikut tüüpi populatsiooni omandatud resistentsuse tunnustega isolaatidest, on ≥1,0 mg/l.
Antimikroobne spekter Fidaksomitsiin on kitsa toimeskaalaga mikroobidevastane ravim, millel on bakteritsiidne toime C. difficile’i vastu. Fidaksomitsiini MIC on 0,25 mg/l versus C. difficile’i ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) MIC on 8 mg/l. Gramnegatiivsed organismid ei ole loomuomaselt fidaksomitsiinile tundlikud. Toime soolestiku floorale Uuringud CDI-diagnoosiga patsientidel on näidanud, et ravi fidaksomitsiiniga ei mõjuta bakteroidide kontsentratsioone ega muid mikrofloora peamisi komponente roojas.
Resistentsuse mehhanismid
Fidaksomitsiini suhtes resistentseid ülekantavaid elemente ei ole teada. Samuti ei ole avastatud ristresistentsust ühegi teise antibiootikumide klassiga, sh β-laktaamide, makroliidide, metronidasooli, kvinoloonide, rifampiini ja vankomütsiiniga. RNA polümeraasi konkreetsed mutatsioonid seostuvad vähenenud vastuvõtlikkusega fidaksomitsiini suhtes.
Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel
Fidaksomitsiini tõhusust hinnati kahes olulises randomiseeritud topeltpimedas 3. faasi uuringus (uuring 003 ja 004). Fidaksomitsiini võrreldi suukaudselt manustatava vankomütsiiniga. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline paranemine, mida hinnati 12 päeva pärast.
Mõlemas uuringus tõestati, et fidaksomitsiin ei olnud halvem võrreldes vankomütsiiniga (vt tabel 3).
Tabel 3: Uuringute 003 ja 004 kombineeritud tulemused Vastavalt protokollile (200mg kaks korda (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* Kliiniline paranemine (-1,8; 5,3) muudetud ravikavatsus Fidaksomitsiin Vankomütsiin (modified Intent-to-Treat, (200mg kaks korda (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* mITT) ööpäevas) ööpäevas) Kliiniline paranemine (-2,3; 5,7) *erinevus ravi puhul Teisene tulemusnäitaja oli retsidiivsuse määr 30 päeva jooksul pärast ravi. Korduvuse (sh retsidiivid) määr oli fidaksomitsiiniga oluliselt madalam (14,1% võrreldes 26,0%-ga, 95% CI [-16,8%, -6,8%]), kuid need uuringud ei olnud prospektiivselt kavandatud, et tõestada uue tüvega uuesti nakatumise vältimist. Olulistes kliinilistes uuringutes täiskasvanutel osalenud patsiendipopulatsiooni kirjeldus Kahes kliinilises uuringus CDI-patsientidega olid 47,9% (479/999) patsientidest (protokollijärgse rühma kohta) ≥65-aastased ja 27,5% (275/999) patsientidest raviti uuringuperioodi ajal samaaegselt ka teiste antibiootikumidega. 24% patsientidest vastas uuringute alguses vähemalt ühele haiguse raskusastet väljendavale kriteeriumile: kehatemperatuur >38,5 °C, leukotsüütide arv >15 000 või kreatiniin ≥1,5 mg/dl. Uuringutest jäeti välja raske koliidiga patsiendid ja mitme CDI episoodiga (rohkem kui üks eelnev episood eelmise 3 kuu jooksul) patsiendid. Uuring fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamisega (EXTEND) EXTEND oli randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamist suukaudselt manustatava vankomütsiiniga. Esmane tulemusnäitaja oli püsiv
kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi lõppu (fidaksomitsiini puhul 55. päev, vankomütsiini puhul 40. päev). Püsiv kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi lõppu oli fidaksomitsiini puhul oluliselt suurem kui vankomütsiini puhul (vt tabel 4).
Tabel 4: EXTEND uuringu tulemused muudetud Vankomütsiin ravikavatsus (125mg neli korda 95% usaldusvahemik* (mITT) ööpäevas 10 päeva) Kliiniline paranemine 30 päeva pärast ravi (1,0; 20,7) lõppu *erinevus ravi puhul Patsiendipopulatsiooni kirjeldus fidaksomitsiini pikendatud vahelduvannustamise uuringus Uuring viidi läbi 60-aastaste ja vanemate täiskasvanutega. Patsientide mediaanvanus oli 75 aastat. 72% (257/356) said viimase 90 päeva jooksul teisi antibiootikume. 36,5%-l oli infektsioon raske. Lapsed Fidaksomitsiini ohutust ja efektiivsust lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni hinnati mitmekeskuselises uurija jaoks pimendatud randomiseeritud paralleelsete rühmadega uuringus, kus 148 patsienti randomiseeriti 2:1 saama kas fidaksomitsiini või vankomütsiini. Vanuserühmadesse sünnist kuni 2 aastani, 2 aastast kuni 6 aastani, 6 aastast kuni 12 aastani ja 12 aastast kuni 18 aastani randomiseeriti kokku vastavalt 30, 49, 40 ja 29 patsienti. Kinnitatud kliiniline ravivastus 2 päeva pärast ravi lõppu oli sarnane fidaksomitsiini ja vankomütsiini rühmades (77,6% vs. 70,5% protsentuaalse erinevusega 7,5% ning erinevuse 95% CI [-7,4%; 23,9%]). Haiguse kordumise määr 30 päeva pärast ravi lõppu oli arvuliselt väiksem fidaksomitsiini puhul (11,8% vs. 29,0%), kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (protsentuaalne erinevus -15,8% ja erinevuse 95% CI [-34,5%; 0,5%]). Mõlemal ravimil oli sarnane ohutusprofiil.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Biosaadavus inimestel ei ole teada. Pärast 200 mg fidaksomitsiini manustamist on tervetel täiskasvanutel C ligikaudu 9,88 ng/ml, AUC 69,5 ng-h/ml ja T 1,75 tundi. CDI-ga patsientidel max 0-t max oli fidaksomitsiini ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tavaliselt 2…6 korda kõrgem kui tervetel täiskasvanutel. 200 mg fidaksomitsiini manustamisel iga 12 tunni järel 10 päeva vältel akumuleerus fidaksomitsiin või OP-1118 plasmasse väga vähesel määral. Fidaksomitsiini ja OP-1118 C oli plasmas pärast suure rasvasisaldusega toidukorda, võrrelduna tühja kõhuga manustamisel, 22% ja 33% madalam, kuid ekspositsiooni kestus (AUC ) oli samaväärne. Fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on P-glükovalgu (P-gp) substraadid. In vitro uuringud näitasid, et fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on transporterite BCRP, MRP2 ja OATP2B1 inhibiitorid, kuid mitte substraadid. Kliinilistes tingimustes kasutamisel ei ole fidaksomitsiinil kliiniliselt olulist toimet rosuvastatiini ekspositsioonile, mis on OATP2B1 ja BCRP substraat (vt lõik 4.5). MRP2 inhibeerimise kliiniline tähtsus ei ole veel teada. Jaotumine Jaotumisruumala inimestel ei ole teada, sest fidaksomitsiin imendub väga vähesel määral.
Biotransformatsioon
Fidaksomitsiini vähese süsteemse imendumise tõttu ei ole plasmas sisalduvaid metaboliite ulatuslikult analüüsitud. Peamine metaboliit OP-1118 moodustub isobutürüülestri hüdrolüüsi kaudu. In vitro ainevahetuse uuringud näitasid, et OP-1118 moodustumine ei sõltu CYP450 ensüümidest. Sellel metaboliidil on ka antimikroobne toime (vt lõik 5.1). Fidaksomitsiin ei indutseeri ega inhibeeri in vitro CYP450 ensüüme.
Eritumine
Pärast 200 mg fidaksomitsiini ühekordset manustamist leiti suurem osa manustatud annusest (üle 92%) väljaheites fidaksomitsiini või selle metaboliidi (OP-1118) (66%) kujul. Süsteemselt kasutatava fidaksomitsiini peamisi eritumisteid ei ole kirjeldatud. Eritumine uriini kaudu on ebaoluliselt väike (<1%). Inimese uriinis tuvastati ainult väga väike kogus OP-1118-t ja fidaksomitsiini ei tuvastatud üldse. Fidaksomitsiini poolestusaeg on ligikaudu 8...10 tundi.
Erirühmad
Lapsed Pärast õhukese polümeerikattega tablettide manustamist oli 6...< 18-aastastel lastel fidaksomitsiini ja selle põhilise metaboliidi OP-1118 keskmine (SD) plasmakontsentratsioon 1...5 tundi pärast annuse manustamist vastavalt 48,53 (69,85) ng/ml ja 143,63 (286,31) ng/ml.
Eakad Eakatel (vanuses ≥65 aastat) on plasmasisaldus suurenenud. Patsientidel vanuses ≥65 aastat olid fidaksomitsiini ja OP-1118 sisaldused ligikaudu kaks korda suuremad kui patsientidel vanuses <65 aasta. Seda erinevust ei peeta siiski kliiniliselt oluliseks.
Põletikuline soolehaigus Andmed ühe haruga avatud uuringust, kus osalesid kaasneva põletikulise soolehaigusega täiskasvanud CDI patsiendid, ei näidanud fidaksomitsiini või selle põhilise metaboliidi OP-1118 plasmakontsentratsioonide olulist erinevust põletikulise soolehaigusega patsientide ning teistes uuringutes osalenud põletikulise soolehaiguseta patsientide vahel. Fidaksomitsiini ja OP-1118 maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtused jäid kaasneva põletikulise soolehaigusega CDI patsientidel samasse vahemikku nagu ilma põletikulise soolehaiguseta CDI patsientidel.
Maksakahjustus Piiratud andmed kroonilise maksatsirroosi aktiivse haiguslooga täiskasvanud patsientide kohta näitasid 3. faasi uuringutes, et fidaksomitsiini ja OP-1118 keskmine plasmasisaldus võib võrreldes tsirroosi mittepõdevate patsientidega olla vastavalt 2 ja 3 korda suurem.
Neerukahjustus Piiratud andmed täiskasvanud patsientidelt viitavad sellele, et fidaksomitsiini ja OP-1118 plasmakontsentratsioon neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) ei erine normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast.
Sugu, kehakaal ja rass Piiratud andmed viitavad ka sellele, et sugu, kehakaal ega rassiline kuuluvus ei mõjuta oluliselt fidaksomitsiini ega OP-1118 plasmakontsentratsiooni.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsiooni ja fertiilsuse parameetrid ei erinenud statistiliselt märkimisväärselt rottidel, keda raviti fidaksomitsiiniga annustes kuni 6,3 mg/kg ööpäevas (intravenoosselt).
Noorloomadel ei täheldatud toksilisuse sihtorganeid ning mittekliinilistes uuringutes ei ole täheldatud olulisi võimalikke riske, mis võiksid omada tähtsust laste puhul.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Ksantaankummi Sidrunhape Naatriumtsitraat Naatriumbensoaat (E211) Sukraloos Marjasegu lõhna- ja maitseaine
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon on stabiilne külmkapis (2°C ... 8°C) 27 päeva.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüpropüleenist lastekindla korgiga merevaikklaasist pudel fooliumkotis, mis sisaldab 7,7 g suukaudse suspensiooni graanuleid.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
DIFICLIR suukaudse suspensiooni graanulid peab manustamiskõlblikuks muutma apteeker või muu tervishoiutöötaja enne ravimi väljastamist patsiendile. Patsiendid ega hooldajad ei tohi suukaudset suspensiooni ise kodus valmistada.
Manustamiskõlblikuks muutmise juhised: 1. Raputage klaaspudelit, et graanulid selles vabalt liiguksid ja ei oleks kokku kleepunud. 2. Mõõtke 105 ml puhastatud vett ja lisage klaaspudelisse. Mineraalvees, kraanivees või muus vedelikus suspendeeritud fidaksomitsiini graanulite stabiilsus ei ole tõestatud. 3. Sulgege klaaspudel ja loksutage tugevalt vähemalt 1 minuti jooksul. 4. Kontrollige, et saadud vedelikus ei oleks pudeli põhjas kokkukleepunud graanuleid või tükke. Nende esinemise korral loksutada klaaspudelit uuesti tugevalt vähemalt 1 minuti jooksul. 5. Lasta pudelil seista 1 minut. 6. Kontrollige, kas pudelis on homogeenne suspensioon.
7. Kirjutage pudeli sildile valmissuspensiooni kõlblikkusaja lõpp (valmissuspensiooni kõlblikkusaeg on 27 päeva). 8. Hoidke pudelit enne kasutamist ja kasutamise ajal külmkapi temperatuuril (2...8°C). 9. Valige sobiv suusüstal ja pudeliadapter vedela ravimi õige annuse mõõtmiseks. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on suspensioon (110 ml) valge kuni kollakasvalge.
Tervishoiutöötaja peab valima sobiva müügiloleva vedelate ravimite korral kasutatava suusüstla ja adapteri, et patsient või hooldaja saaks mõõta õige annuse. Adapter peab olema sobiv kasutamiseks koos valitud suusüstlaga ja sobima pudelikaela suurusega, näiteks sissesurutav pudeliadapter (27 mm) või universaalne pudeliadapter.
Kui ravi fidaksomitsiiniga alustatakse haiglas ja patsient kirjutatakse haiglast välja enne ravi lõppu, peab patsiendile kaasa andma suukaudse suspensiooni ning sobiva suusüstla ja adapteri. Patsiendid ega hooldajad ei tohi suukaudset suspensiooni ise kodus valmistada.
Järgnevas tabelis on toodud soovitatav suusüstla maht suukaudse suspensiooni annuse mõõtmiseks.
Tabel 5: Soovitatud suusüstla maht täpseks annustamiseks
Määratud annuse maht Soovitatav suusüstla maht
Võimalusel tuleb suusüstlal märgistada või esile tõsta sobivale annusele vastav koht skaalajaotusel (vastavalt lõigus 4.2 toodud annustamistabelile).
Manustamine enteraalse toitmissondi kaudu: Kui manustamine toimub enteraalse toitmissondi kaudu, peab tervishoiutöötaja valima sobiva müügiloleva sondi. Suukaudse suspensiooniga sobivad kokku polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüuretaanist (PUR) valmistatud toitmissondid. Järgnevas tabelis on toodud soovitatav enteraalse toitmissondi suurus ja vee loputusmaht.
Tabel 6: Soovitatud enteraalse toitmissondi suurus ja sondi loputusmaht Soovitatav sondi suurus (läbimõõt) Soovitatav loputusmaht* * Põhineb 120 cm sondidel
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/733/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. detsember 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. august 2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
DIFICLIR õhukese polümeerikattega tabletid Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
DIFICLIR suukaudse suspensiooni graanulid Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, BT63 5UA, Ühendkuningriik
Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt
mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Fidaxomicinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg fidaksomitsiini.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 20 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/733/003 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/733/004 20 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
dificlir 200 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid. Fidaxomicinum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Tillotts
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 40 mg/ml, suukaudse suspensiooni graanulid Fidaxomicinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni sisaldab 40 mg fidaksomitsiini.
3. ABIAINED
Sisaldab naatriumbensoaati (E211). Lisateabe saamiseks vt infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudse suspensiooni graanulid 1 pudel sisaldab 7,7 g graanuleid või pärast manustamiskõlblikuks muutmist 110 ml suukaudset suspensiooni.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist loksutage. Kasutage apteekri või tervishoiutöötaja antud suusüstalt ja adapterit.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: Manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni võib säilitada 27 päeva.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon: hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/733/005
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
dificlir 40 mg/ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KOTT JA PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DIFICLIR 40 mg/ml, suukaudse suspensiooni graanulid Fidaxomicinum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni sisaldab 40 mg fidaksomitsiini.
3. ABIAINED
Sisaldab naatriumbensoaati (E211). Lisateabe saamiseks vt infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudse suspensiooni graanulid 1 pudel sisaldab 7,7 g graanuleid või pärast manustamiskõlblikuks muutmist 110 ml suukaudset suspensiooni.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist loksutage. Kasutage apteekri või tervishoiutöötaja antud suusüstalt ja adapterit.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: Manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni võib säilitada 27 päeva. Manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni kõlblikkusaeg:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon: hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Tillotts
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/733/005