Dacogen

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dacogen 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg detsitabiini.

Pärast 10 ml süsteveega lahustamist sisaldab üks infusioonilahuse kontsentraadi milliliiter 5 mg

detsitabiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained: üks viaal sisaldab 0,5 mmol kaaliumi (E340) ja 0,29 mmol

naatriumi (E524).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (pulber infusioonilahuse valmistamiseks).

Valge või peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dacogen on näidustatud 65-aastaste või vanemate patsientide raviks, kellel on Maailma

Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni kohaselt de novo või sekundaarselt diagnoositud äge

müeloidne leukeemia (AML) ja kes ei ole standardse keemiaravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dacogeni manustamist tuleb alustada kemoterapeutikumide kasutamises kogenud arsti juhendamisel.

Annustamine

Ravitsüklis manustatakse Dacogeni annuses 20 mg/m2 kehapinna kohta veenisisese infusioonina

1 tunni jooksul päevas viiel järjestikusel päeval (st kokku 5 annust ravitsükli kohta). Päevane

koguannus ei tohi ületada 20 mg/m2 kehapinna kohta ja ravitsükli koguannus ei tohi ületada

100 mg/m2 kehapinna kohta. Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata niipea kui võimalik. Tsüklit

tuleb korrata iga 4 nädala tagant patsiendi kliinilise ravivastuse ja täheldatud toksilisuse alusel.

Soovitatav on patsiendi ravi vähemalt 4 tsükliga, kuid täieliku või osalise remissiooni saavutamine

võib võtta rohkem kui 4 tsüklit. Ravi võib jätkata patsiendi ravivastuse saavutamiseni, kuni ravi on

kasulik või esineb stabiilne haigus, st kui puudub haiguse väljendunud progresseerumine.

Kui pärast 4 tsüklit ei ole patsiendi hematoloogilised väärtused (nt trombotsüütide arv või neutrofiilide

absoluutarv) langenud ravieelsele tasemele või kui toimub haiguse progresseerumine (perifeerse vere

blastide arvu suurenemine või luuüdi blastide arvu vähenemine), võib patsienti lugeda ravile

mittealluvaks ja Dacogenile tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Premedikatsioon iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ei ole tavaravina soovituslik, ent on vajaduse

korral lubatud.

Luuüdi supressiooni ja sellega seotud tüsistuste käsitlus

Luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooniga seotud kõrvaltoimed (trombotsütopeenia, aneemia,

neutropeenia ja palavikuga kulgev neutropeenia) on sagedased nii ravitud kui ka ravimata AMLiga

patsientidel. Luuüdi supressiooni tüsistuste hulka kuuluvad infektsioonid ja veritsus. Ravi võib

raviarsti äranägemisel edasi lükata, kui patsient kogeb luuüdi supressiooniga seotud tüsistusi nagu

need, mida on allpool kirjeldatud:

 palavikuga kulgev neutropeenia (palavik ≥ 38,5°C ja neutrofiilide absoluutarv < 1000/l)

 aktiivne viiruslik, bakteriaalne või seennakkus (st vajab intravenoosset infektsioonivastast või

ulatuslikku toetavat ravi)

 verejooks (seedetraktis, kuse-suguteedes, kopsuverejooks trombotsüütide arvuga < 25 000/l

või mis tahes verejooks kesknärvisüsteemis).

Ravi Dacogeniga võib jätkata niipea, kui need seisundid on paranenud või piisava raviga

(infektsioonivastase ravi, vereülekande või kasvufaktoritega) stabiliseerunud.

Kliinilistes uuringutes vajas umbes kolmandik Dacogeni saanud patsientidest annuse edasilükkamist.

Annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Lapsed

Dacogeni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust

maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud. Kui ilmneb maksakahjustuse süvenemine, tuleb

patsiente hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust

neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Dacogeni manustatakse veenisisese infusioonina. Tsentraalne veenikateeter ei ole vajalik.

Juhiseid ravimi manustamiseelseks valmistamiseks ja lahjendamiseks vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus detsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luuüdi supressioon

AMLiga patsientidel esinevad luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooni tüsistused, sealhulgas

infektsioonid ja veritsus, võivad ravi ajal Dacogeniga ägeneda. Kliinilistes uuringutes esines enamikul

patsientidest algselt 3./4. astme müelosupressioon. Enamikul esialgsete 2. astme kõrvalekalletega

patsientidel täheldati müelosupressiooni süvenemist ja seda esines sagedamini kui 1. või 0. astme

kõrvalekalletega patsientidel. Dacogenist põhjustatud luuüdi supressioon on pöörduv. Kliinilise

näidustuse alusel ja enne iga ravitsüklit tuleb regulaarselt määrata täisvere analüüs ning

trombotsüütide arv. Luuüdi supressiooni või selle tüsistuste esinemisel võib ravi Dacogeniga

katkestada või rakendada vajaduse korral toetavaid meetmeid (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Maksakahjustus

Dacogeni kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks määratud. Dacogeni

manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida

(vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Dacogeni kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Dacogeni manustamisel raske

neerukahjustusega patsientidele [kreatiniini kliirens (CrCl) < 30 ml/min] tuleb olla ettevaatlik ja neid

patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Südamehaigus

Südame raske paispuudulikkuse või kliiniliselt ebastabiilse südamehaiguse anamneesiga patsiendid

arvati kliinilistest uuringutest välja ning seetõttu ei ole Dacogeni ohutus ja efektiivsus nendel

patsientidel kindlaks tehtud.

Abiained

See ravim sisaldab viaali kohta 0,5 mmol kaaliumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks

manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim sõltuvalt infusioonivedeliku

lahjendusest 1...10 mmol kaaliumi annuse kohta. Seda tuleb arvestada nende patsientide puhul, kellel

on halvenenud neerufunktsioon või kes on kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil.

See ravim sisaldab viaali kohta 0,29 mmol naatriumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks

manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim sõltuvalt infusioonivedeliku

lahjendusest 0,6...6 mmol naatriumi annuse kohta. Seda tuleb arvestada kontrollitud

naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ametlikke kliinilisi koostoimete uuringuid detsitabiiniga läbi viidud ei ole.

Esineb koostoimete võimalus teiste ravimitega, mis aktiveeritakse samuti järjestikuse fosforüülimise

teel (rakusisese fosfokinaasi tegevuse kaudu) ja/või mida metaboliseerivad ensüümid, mis osalevad

detsitabiini inaktiveerimises (nt tsütidiini deaminaas). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui neid ravimeid

kombineeritakse Dacogeniga.

Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju detsitabiinile

Tsütokroom (CYP) 450 vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad, sest detsitabiini ei

metaboliseerita selle süsteemi kaudu, vaid oksüdatiivse deamiinimise teel.

Detsitabiini mõju samal ajal manustatavatele ravimpreparaatidele

Arvestades selle väikest seondumist plasmavalkudega in vitro (< 1%), on ebatõenäoline, et detsitabiin

tõrjub samal ajal manustatavad ravimpreparaadid plasmavalkudelt välja. Detsitabiin on nõrk P-gp

vahendatud transpordi inhibiitor in vitro ja seetõttu ei eeldata, et see mõjutab samal ajal manustatavate

ravimpreparaatide P-gp vahendatud transporti (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad ravi ajal Dacogeniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid

vahendeid ja vältima rasestumist. Ohutu rasestumise aeg pärast ravi Dacogeniga ei ole teada. Mehed

peavad ravi ajal Dacogeniga ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid

rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostama last (vt lõik 5.3).

Dacogeni kasutamist koos hormonaalsete kontratseptiividega ei ole uuritud.

Rasedus

Dacogeni kasutamisest rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Uuringud on näidanud, et detsitabiin on

rottidel ja hiirtel teratogeenne (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Põhinedes

loomkatsete tulemustel ja ravimi toimemehhanismil, ei tohi Dacogeni kasutada raseduse ajal ja

viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui Dacogeni

kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi tarvitamise ajal, tuleb

patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas detsitabiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Dacogen on imetamise ajal

vastunäidustatud; seetõttu, kui on vajalik ravi Dacogeniga, tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Detsitabiini mõju kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Mittekliinilistes loomkatsetes mõjutab

detsitabiin isaste loomade viljakust ja on mutageenne. Võimaliku viljatuks jäämise ohu tõttu ravi

tagajärjel Dacogeniga tuleb meestel enne ravi alustamist Dacogeniga mõelda sperma konserveerimise

ja viljastumisvõimelistel naistel munarakkude külmsäilitamise üle.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dacogenil võib olla mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb

teavitada, et neil võib ravi ajal esineda kõrvaltoimeid, nagu aneemia. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või

masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 35%) ravi ajal Dacogeniga on püreksia, aneemia ja

trombotsütopeenia.

Kõige sagedamad 3/4 astme kõrvaltoimed (≥ 20%) on kopsupõletik, trombotsütopeenia, neutropeenia,

palavikuga kulgev neutropeenia ja aneemia.

Kliinilistes uuringutes esines 30%-l Dacogeniga ravitud patsientidest ja 25%-l võrdlusravimiga ravitud

patsientidest kõrvaltoimeid, mille lõpptulemuseks oli surm ravi ajal või 30 päeva jooksul pärast

viimast uuringuravimi annust.

Dacogeni ravirühmas esines naistel kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist sagedamini kui meestel (43%

vs. 32%).

Kõrvaltoimete nimekirja koondtabel

Dacogeniga ravitud 293-l AMLiga patsiendil teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1. Järgnev tabel

kajastab andmeid AMLi kliinilistest uuringutest. Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi.

Esinemissagedus on määratletud: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000

kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

NA = Ei kohaldata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kõige sagedamad Dacogeniga seotud hematoloogilised kõrvaltoimed on palavikuga kulgev

neutropeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia ja leukopeenia.

Dacogeni saavatel patsientidel teatati sellistest tõsistest infektsiooniga seotud kõrvaltoimetest nagu

septiline šokk, sepsis ja kopsupõletik.

Dacogeni saavatel patsientidel teatati tõsise trombotsütopeenia kontekstis sellistest tõsistest

veritsusega seotud ning mõnel juhul surmaga lõppenud kõrvaltoimetest nagu kesknärvisüsteemi

(KNS) verejooks (2%) ja seedetrakti (GI) verejooks (2%).

Hematoloogilisi kõrvaltoimeid tuleb ohjata rutiinse täisvere näitajate jälgimisega ja vajaduse korral

varajase toetava ravi manustamisega. Toetav ravi sisaldab neutropeenia korral profülaktiliselt

antibiootikumide ja/või kasvufaktorite (nt G-CSF) toetavat manustamist ning vereülekannet aneemia

või trombotsütopeenia korral kohalike ravijuhiste järgi. Detsitabiini manustamise edasilükkamise

kohta vt lõik 4.2.

4.9 Üleannustamine

Puudub otsene üleannustamise kogemus inimesel ja spetsiifiline antidoot. Sellest hoolimata on

kirjanduses avaldatud varajaste kliiniliste uuringuandmete põhjal 20 korda praegustest terapeutilistest

annustest suuremate annuste puhul teatatud suurenenud luuüdi supressioonist, sealhulgas püsiv

neutropeenia ja trombotsütopeenia. Toksilisus avaldub tõenäoliselt kõrvaltoimete ägenemisena

(peamiselt luuüdi supressioon). Üleannustamise ravi peab olema toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid;

ATC-kood: L01BC08

Toimemehhanism

Detsitabiin (5-asa-2’-deoksütsütidiin) on tsütidiini deoksünukleosiidi analoog, mis väikestes annustes

pärsib selektiivselt DNA metüültransferaase, mille tulemusena tekib geeni promootori

hüpometüleerimine ning kasvaja supressorgeenide võimalik reaktiveerumine, rakkude

diferentseerumise soodustamine või rakkude vananemine, millele järgneb programmeeritud rakusurm.

Kliiniline kogemus

Dacogeni kasutamist uuriti avatud, randomiseeritud, mitmekeskuselises III faasi uuringus (DACO-

016) WHO klassifikatsiooni kohaselt de novo äsja diagnoositud või sekundaarse AMLiga patsientidel.

Dacogeni (n = 242) võrreldi valikulise raviga (TC, n = 243), mis sisaldas arsti soovitusel ja patsiendi

valikul ainult toetavat ravi (n = 28, 11,5%) või 20 mg/m2 tsütarabiini nahaalusi üks kord päevas 10

järjestikusel päeval ning seda ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant (n = 215, 88,5%). Dacogeni

manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina 20 mg/m2 kohta üks kord päevas 5 järjestikusel päeval ja

seda ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant.

Isikud, keda peeti standardse induktsioonkemoteraapia kandidaatideks, jäeti uuringust välja (vt

alltoodud patsientide lähteandmed). Keskmine vanus ravikavatsuslikus populatsioonis (ITT) oli 73

aastat (vahemikus 64…91 aastat). 36%-l isikutest esines uuringu algul halb tsütogeneetika. Ülejäänud

isikutel esines keskmise riskiga tsütogeneetika. Soodsa tsütogeneetikaga patsiente uuringusse ei

võetud. 25%-l isikutest oli ECOG sooritusvõime ≥ 2. 81%-l isikutest esines olulisi kaasuvaid haigusi

(nt infektsioon, südame-, kopsukahjustus). Dacogeniga ravitud patsientide arv rassilise kuuluvuse

alusel oli 209 (86,4%) valge ja 33 (13,6%) Aasia rassi esindajat.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisene tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni

määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Progressiooni- ja intsidendivaba elulemus oli kolmaks

tulemusnäitaja.

Keskmine üldine elulemus Dacogeniga ravitud ravikavatsuslikus populatsioonis oli 7,7 kuud võrreldes

5,0 kuuga isikutel tsütarabiinirühmas (riski suhtarv, hazard ratio, HR 0,85%; 95% CI: 0,69; 1,04; p =

0,1079). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid Dacogeni rühmas esines trend elulemuse

paranemisele 15% suremusriski langusega (joonis 1). Kui hindamisel võeti arvesse potentsiaalselt

haigust muutva järelravi piirangut, näitas Dacogeni rühmas üldise elulemuse analüüs 20%

suremusriski langust [HR = 0,80; 95% CI: 0,64, 0,99), p-väärtus = 0,0437)].

Üldine elulemus ja täieliku remissiooni määrad eelnevalt määratletud haigusega seotud alarühmades

(st tsütogeeniline risk, ECOG tulemus, vanus, AMLi tüüp ja luuüdi blastide arvu algmäär) olid

kooskõlas kogu uuringupopulatsiooni tulemustega.

Dacogeniga ravitud patsientidel (11%, 24/223) esines hüperglükeemia süvenemine võrreldes TC

rühma patsientidega (6%, 13/212).

Samuti hinnati Dacogeni kasutamist esmase ravimina avatud ühe rühmaga II faasi uuringus (DACO-

017) 55 isikul vanuses üle 60 aasta, kellel esines WHO klassifikatsiooni kohaselt AML. Esmane

tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni (CR) määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Uuringu

teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Dacogeni manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina

20 mg/m2 kohta üks kord päevas 5 järjestikusel päeval, ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant.

Ravikavatsuse analüüsis oli CRi määr 23,6% (95% CI: 13,2, 37) 13/55 Dacogeniga ravitud patsiendil.

Keskmine CRi aeg oli 4,1 kuud ja keskmine CRi kestus 18,2 kuud. Keskmine üldine elulemus

ravikavatsuslikus populatsioonis oli 7,6 kuud (95% CI: 5,7, 11,5).

Dacogeni efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud ägeda promüelotsüütaarse leukeemia või

kesknärvisüsteemi leukeemiaga patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Dacogeniga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta ägeda müeloidse leukeemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Detsitabiini populatsiooni farmakokineetilised parameetrid põhinesid 45-l AMLi või

müelodüsplastilise sündroomiga (MDS) patsiendil läbiviidud kolme kliinilise uuringu koondandmetel,

kasutades viiepäevast raviskeemi. Igas uuringus hinnati detsitabiini farmakokineetilisi parameetreid

esimese ravitsükli viiendal päeval.

Jaotumine

Detsitabiini farmakokineetikat 1-tunnise veenisisese infusiooni järel kirjeldab lineaarne

kahekambriline mudel, mida iseloomustab ravimi kiire eritumine tsentraalsest kambrist ja suhteliselt

aeglane jaotumine perifeersest kambrist. Keskmise patsiendi (70 kg, kehapindala 1,73 m2) detsitabiini

farmakokineetilised parameetrid on loetletud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Iga päev 20 mg/m2 Dacogeni 1-tunnise infusioonina iga 4 nädala tagant 5 päeva jooksul

raviks saava keskmise patsiendi populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kokkuvõte

Parameeter a Eeldatav väärtus 95% CI

Cmax (ng/ml) 107 88,5…129

AUCcum (ng/h/ml) 580 480…695

t1/2 (min) 68,2 54,2…79,6

Vdss (l) 116 84,1…153

CL (l/h) 298 249…359

a Koguannus ravitsükli kohta oli 100 mg/m2

Detsitabiinile on omane lineaarne farmakokineetika ja veenisisese infusiooni järel saavutatakse

tasakaalukontsentratsioon 0,5 tunniga. Põhinedes mudeli simulatsioonil, olid farmakokineetilised

parameetrid ajast sõltumatud (st ei muutunud tsüklite vahel) ja selle raviskeemiga ei täheldatud ravimi

kuhjumist. Detsitabiini seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne (< 1%). Detsitabiini

Vdss vähipatsientidel on suur, mis viitab ravimi jaotumisele perifeersetes kudedes. Sõltuvust vanusest,

kreatiniini kliirensist, üldbilirubiinist või haigusest ei tuvastatud.

Biotransformatsioon

Rakusiseselt aktiveeritakse detsitabiin fosfokinaasi aktiivsuse kaudu läbi järjestikuse fosforüülumise

vastavaks trifosfaadiks, mis seejärel seotakse DNA polümeraasi poolt. In vitro metabolismi andmed ja

inimestel läbi viidud massitasakaalu uuringute tulemused viitasid, et tsütokroom P450 süsteem

detsitabiini metabolismis ei osale. Peamiseks metabolismirajaks on tõenäoliselt deamiinimine

tsütidiindeaminaasi poolt maksas, neerudes, seedetrakti epiteelis ja veres. Inimestel läbi viidud

massitasakaalu uuringud näitasid, et detsitabiin muutumatul kujul plasmas moodustab 2,4% kogu

radioaktiivsusest plasmas. Arvatakse, et peamistel veres ringlevatel metaboliitidel puudub

farmakoloogiline aktiivsus. Nende metaboliitide olemasolu uriinis koos suure kogukliirensi ja uriinis

muutumatul kujul esineva ravimi vähene eritumine uriiniga (~4% annusest) viitab sellele, et detsitabiin

metaboliseerub märgatavalt in vivo. In vitro uuringud näitavad, et detsitabiin ei inhibeeri ega indutseeri

CYP 450 ensüüme terapeutilises maksimaalses plasmakontsentratsioonis (Cmax) rohkem kui 20 korda.

Seega, CYP vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad ja detsitabiin tõenäoliselt ei

interakteeru ainetega, mida metaboliseeritakse nende radade kaudu. Lisaks näitavad in vitro andmed,

et detsitabiin on nõrk P-gp substraat.

Eritumine

Veenisisese manustamise järgne keskmine plasmakliirens vähipatsientidel oli > 200 l/h mõõduka

patsientidevahelise kõikuvusega [variatsioonikordaja (CV) on umbes 50%]. Tundub, et ravimi

eritumine muutumatul kujul mängib detsitabiini eritumises ainult väikest osa.

Tulemused massitasakaalu uuringust vähipatsientidel radioaktiivse 14C-detsitabiiniga näitasid, et 90%

manustatud detsitabiinist (4% ravimi muutumatul kujul) eritub uriiniga.

Lisateave patsientide eripopulatsioonide kohta

Neeru- või maksakahjustuse, soo, vanuse või rassi mõju detsitabiini farmakokineetikale ei ole

nõuetekohaselt uuritud. Lisateave patsientide eripopulatsioonide kohta saadi ülalpool märgitud kolme

uuringu farmakokineetilistest andmetest ja ühest I faasi uuringust müelodüsplastilise sündroomiga

isikutel (N = 14; 15 mg m2 x 3 tundi, iga 8 tunni järel x 3 päeva).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et detsitabiini farmakokineetika ei sõltu vanusest

(uuritud vanusevahemik 40…87 aastat; mediaan 70 aastat).

Sugu

Detsitabiini populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näita kliiniliselt olulist erinevust meeste ja

naiste vahel.

Rass

Enamik uuritud patsientidest olid valge nahavärviga. Sellele vaatamata viitas detsitabiini saava

populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et rassil ei ole ilmset mõju detsitabiini toimele.

Maksakahjustus

Detsitabiini farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud.

Ülalmainitud patsientidel läbi viidud massitasakaalu uuringute ja in vitro uuringute tulemused viitasid,

et CYP ensüümid tõenäoliselt ei osale detsitabiini metabolismis. Lisaks viitasid piiratud andmed

populatsiooni farmakokineetika analüüsist, et ei esine olulist farmakokineetiliste parameetrite

sõltuvust üldbilirubiini kontsentratsioonist vaatamata üldbilirubiini erinevale tasemele. Seega ei ole

tõenäoline, et maksakahjustusega patsientidel oleks detsitabiini toime teistsugune.

Neerukahjustus

Detsitabiini farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud.

Piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika analüüsist viitasid sellele, et ei esine olulist

farmakokineetiliste parameetrite sõltuvust normaliseeritud kreatiniini kliirensist, mis on

neerufunktsiooni näitaja. Seega ei ole tõenäoline, et kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel oleks

detsitabiini toime teistsugune.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Detsitabiiniga ei ole ametlikke kantserogeensusuuringuid läbi viidud. Kirjanduse andmed viitavad, et

detsitabiinil on kantserogeenne potentsiaal. Olemasolevad andmed in vitro ja in vivo uuringutest

esitavad piisavalt tõendeid, et detsitabiinil on genotoksiline potentsiaal. Kirjanduse andmed viitavad ka,

et detsitabiinil on kahjulik mõju reproduktiivse tsükli kõikidele aspektidele, sealhulgas viljakusele,

embrüo-loote ja sünnijärgsele arengule. Rottidel ja hiirtel läbi viidud mitmetsüklilised korduvannusega

toksilisuse uuringud viitasid, et peamine toksilisus ilmneb luuüdi supressioonina, sealhulgas toimed

luuüdile, mis oli ravi lõpetamisel pöörduv. Samuti täheldati seedetrakti toksilisust ja isastel loomadel

munandite atroofiat, mis ei olnud pöörduv kavandatud taastumisperioodi järel. Detsitabiini

manustamine vastsündinud/noortele rottidele näitas vanemate rottidega võrreldavat üldise toksilisuse

profiili. Luuüdi supressiooni esilekutsuvate annuste manustamine vastsündinud/noortele rottidele ei

mõjutanud neuroloogilis-käitumuslikku arengut ja paljunemisvõimet. Teave lastel kasutamise kohta:

vt lõik 4.2.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumdivesinikfosfaat (E340)

Naatriumhüdroksiid (E524)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus

Kontsentraat (valmistatud 10 ml steriilse süsteveega) tuleb lahjendada infusioonilahuste abil 15 minuti

jooksul pärast kontsentraadi valmistamist. Manustamiskõlblikuks muudetud intravenoosse infusiooni

lahust võib enne kasutamist säilitada toatemperatuuril (20…25C) kuni 2 tundi.

Kui lahjendatud intravenoosse infusioonilahuse manustamist ei alustata 2 tunni jooksul, tuleb

kontsentraat 15 minuti jooksul pärast valmistamist lahjendada eelnevalt jahutatud (2…8°C)

infusioonilahustega. Manustamiskõlblikuks muudetud intravenoosset infusioonilahust tuleb säilitada

külmikus temperatuuril 2…8 °C maksimaalselt kuni 7 tundi ja seejärel võib säilitada toatemperatuuril

(20…25C) kuni 2 tundi enne manustamist.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada eelpool soovitatud aja jooksul.

Kasutaja kohustus on järgida soovitatud säilitamisaega ja -tingimusi ning tagada, et lahuse

valmistamine on toimunud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml läbipaistev värvitu I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 50 mg detsitabiini, on suletud bromobutüülist

kummikorgi ja alumiiniumkatte ning plastikust eemaldatava kaanega.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitused ohutuks käitlemiseks

Naha kokkupuudet lahusega tuleb vältida ja kanda kaitsekindaid. Järgida tuleb standardset

vähivastaste ravimite käsitlemise korda.

Lahuse valmistamine

Pulber tuleb lahustada aseptiliselt 10 ml süstevees. Üks ml valmislahust pH 6,7…7,3 sisaldab umbes

5 mg detsitabiini. Kohe pärast valmistamist tuleb lahus lahjendada ravimi lõppkontsentratsioonini

0,1…1,0 mg/ml kas 9 mg/ml (0,9%-line) naatriumkloriidi süstelahuse, 5%-lise glükoosi süstelahuse

või Ringer-laktaadi süstelahusega. Kõlblikkusaega ja lahuse valmistamisjärgseid säilitamise

eritingimusi vt lõik 6.3.

Dacogeni ei tohi manustada sama veenitee kaudu koos teiste ravimitega.

Hävitamine

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb

hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/792/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20/09/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel