Docetaxel Actavis
Docetaxel Actavis
Docetaxel Actavis, 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti Docetaxel Actavis, 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahustiDocetaxel Actavis
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Docetaxel Actavis, 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti Docetaxel Actavis, 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga üheannuseline viaal sisaldab 20 mg/0,5 ml või 80 mg/2 ml dotsetakseeli. Iga üheannuseline viaal sisaldab 40 mg/ml dotsetakseeli.
Iga üheannuseline viaal sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli pärast lahustamist kaasas oleva lahustiga. INN. Docetaxelum
Abiained:
Iga üheannuseline 20 mg/0,5 ml kontsentraadi viaal sisaldab 50 mg absoluutset etanooli. Iga üheannuseline 80 mg/2 ml kontsentraadi viaal sisaldab 200 mg absoluutset etanooli. Iga üheannuseline lahusti viaal sisaldab 9,53% (w/w) absoluutset etanooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.
Kontsentraat on selge õlijas kollane lahus. Lahusti on selge värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Rinnanäärmevähk
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantraviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.
Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kelle eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev kemoteraapia peab olema sisaldanud antratsükliini või alküülivat ainet.
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2- üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks eelneva kemoteraapia ebaõnnestumisel.
Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat selle haiguse raviks.
Eesnäärmevähk
Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.
Pea ja kaelapiirkonna vähk
Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud sarvrakulise kartsinoomi induktsioonraviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6). Pärast kontsentraadi lahustamist sobivas lahustis peab eellahus olema hoogeenne ja selge (vahu tekkimine ja püsimine isegi kuni 3 minutit on normaalne ja tuleneb preparaadi koostises olevast polüsorbaat 80-st) (vt lõik 6.6. juhist toote lahustamise kohta enne manustamist).
Soovitatav annus
Rinnanäärmevähi, mitte-väikerakk kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G-CSF-i vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.
Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).
Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.
Rinnanäärmevähk
Opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3-nädalaste vahedega (vt "Annuste kohandamine ravi käigus").
Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).
Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga 3 nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Varem kemoteraapiat mittesaanud mitte-väikerakk kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.
Eesnäärmevähk
Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2. 5 mg prednisooni või prednisolooni manustatakse kestvalt suukaudselt kaks korda päevas (vt lõik 5.1).
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1.. .3-tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5- fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24-tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G-CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt "Annuse korrigeerimine ravi käigus").
Pea ja kaelapiirkonna vähk
Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.
- Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)
Pea ja kaelapiirkonna mitte-opereeritava lokaalselt levinud sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5-fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas, viis päeva. Raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kiiritusravi.
- Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)
Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitte-eemaldatav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) sarvrakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.
Tsisplatiini ja 5-fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest. Annuse korrigeerimine ravi käigus:
Üldised _ juhised
Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on > 1500 rakku/mm3.
Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2, ja/või 75 mg/m2-lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.
Rinnanäärmevähi adjuvantravi
Olulise tähtsusega kliinilises uuringus adjuvantravi saanud rinnanäärmevähiga patsientidele soovitati komplitseerunud neutropeenia tekkimisel (sh kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon) kõigi järgnevate ravitsüklite ajal profülaktiliselt manustada G-CSF-i (nt 4. kuni 11. päeval). Kui nimetatud reaktsioon siiski tekkis, pidi G-CSF-i manustamist jätkama ning dotsetakseeli annust vähendama tasemele 60 mg/m2.
Kliinilises praktikas võib neutropeenia tekkida varem, mistõttu G-CSF manustamine on neutropeenia ohu vältimiseks soovituslik. 3. või 4. raskusastme stomatiidi korral peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.
Kombinatsioonravi tsisplatiiniga
Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m2-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioon kapetsitabiiniga
- Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
- Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0.1 ning jätkata 100% algannustega.
- Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0.1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
- Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.
Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonravi tsisplatiini _ja 5-fluorouratsiiliga
Kui vaatamata G-CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).
Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (5-FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:
Tsisplatiini ja 5-fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.
Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G-CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6.15 päeval) kõigil järgnevatel tsüklitel.
Patsientide erirühmad:
Maksakahjustusega patsiendid
Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataasi enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.
Lapsed ja noorukid
Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus piiratud.
Eakad
Rahvastiku (epidemioloogilisele) farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel. 60-aastastel ja vanematel patsientidel soovitatakse kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3-s. Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Rinnanäärmevähi ja mitte-väikerakk kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).
Hematoloogia
Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan esines 7-l päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõikidel dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata, kui neutrofiilide tase on taastunud 1500 või enama rakuni mm3 kohta (vt lõik 4.2).
Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/ mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).
G-CSF-i profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G-CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Ülitundlikkusreaktsioonid
Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada.
Nahareaktsioonid
On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).
Vedelikupeetus
Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.
Maksakahjustusega patsiendid
Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).
Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korda kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korda kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.
Neerukahjustusega patsiendid
Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.
Närvisüsteem
Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Kardiaalne toksilisus
Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või
epirubitsiini) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raskekujuline, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).
Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Muud
Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu peavad nii mehed kui naised kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks
Komplitseerunud neutropeenia
Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G-CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).
Gastrointestinaalsed reaktsioonid
Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.
Südame paispuudulikkus
Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes.
Leukeemia
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi järelkontroll.
Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+
TAC kasu/riski suhe lümisõlmede haaratuse 4+ korral jäi teostatud vaheanalüüsis lõplikult sedastamata (vt lõik 5.1).
Eakad
> 70-aastaste patsientide kohta puudub teave dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.
Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel
> 10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid > 10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.
300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65 aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65 aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus > 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid patsiente, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.
Etanool
Docetaxel Actavis sisaldab ühe ml kontsentraadi kohta 100 mg absoluutset etanooli. Lahusti sisaldab 9,53% (w/w) absoluuset etanooli. See võib olla kahjulik alkoholismiga patsientidele. Etanooli sisaldusega ravimis tuleb arvestada laste ning kõrgesse riskigruppi kuuluvate (nagu maksahaigusega või epilepsiaga) patsientide puhul.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Puuduvad ametlikud kliinilised uuringud dotsetakseeli ja teiste ravimite koostoimete hindamiseks.
In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P4503A, nagu näiteks tsüklosporiin, terfenadiin, ketokonasool, erütromütsiin ja troleandomütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.
Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.
Dotsetakseeli peab manustama ettevaatusega patsientidele, kes saavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir, seentevastased ained nagu ketokonasool või itrakonasool). Ravimite koostoimete uuring ketokonasooli ja dotsetakseeli saavatel patsientidel näitas, et dotsetakseeli kliirens kahanes ketokonasooli tõttu poole võrra, ilmselt seetõttu et dotsetakseeli metabolism toimub peamiselt CYP3A4 kaudu. Dotsetakseeli tolerantsus võib väheneda, isegi väiksemate annustega.
Selles ravimpreparaadis esinev alkohol võib mõjutada teiste ravimite toimet.
4.6 Rasedus ja imetamine
Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel naistel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, kui just ei ole selgelt näidustatud.
Viljakas eas naised/kontratseptsioon:
Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ja oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.
Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit/vahendit.
Mitte-kliinilised uuringud on näidanud, et dotsetakseelil on genotoksiline toime ning see võib
mõjutada mehe viljakust (vt lõik 5.3).
Seega ei tohiks viljakas eas mehed dotsetakseeli ravi ajal ega ka kuni 6 kuud pealt ravi eostada last ning peaksid küsima nõu sperma konserveerimise osas enne ravi.
Imetamine:
Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Etanooli sisaldus selles ravimis võib mõjutada autojuhtimise ning masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikuks või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:
- 1312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m2.
- 258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.
- 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.
- 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga.
- 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.
- 332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).
- 744 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta).
- 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
- 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3.4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) ja COSTART termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.
Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid > 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).
Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (> 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kellel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).
Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:
Närvisüsteemi häired
Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemete tursega ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).
Immuunsüsteemi häired
Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged või mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks on õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.
Närvisüsteemi häired
Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0.42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m2) hilines mõõduka ja tõsise vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m2); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.
Südame häired
Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64%
dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin'i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).
Südame häired
Teatati ka südame paispuudulikkuse tekkest (2,3% järelkontrolliperioodil kestuse mediaaniga 70 kuud). Igas ravihaaras suri üks patsient südamepuudulikkuse tõttu.
Närvisüsteemi häired
Kemoteraapia lõppedes täheldati perifeerset sensoorset neuropaatiat 73 patsiendil, kellest 9 patsiendil kestis see kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Kemoteraapia lõppedes täheldati alopeetsiat 687 patsiendil, kellest 22 patsiendil kestis see kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Kemoteraapia lõppedes täheldati perifeerset turset 112 patsiendil, kellest 18 patsiendil kestis see kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.
Reproduktiivsüsteemi _ja rinnanäärme häired
Kemoteraapia lõppedes täheldati amenorröad 233 patsiendil, kellest 133 patsiendil kestis see kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.
Vere ^ja lümfisüsteemi häred
Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G-CSF manustamisest. G-CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G-CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G-CSF-i (vt lõik 4.2).
Dotsetakseel 75mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga pea ja kaela vähi ravis: • Keemiaravile järgnenud kiiritusravi (TAX 323)
Turustamisjärgne kogemus
Südame häired
Harvadel juhtudel on teatatud müokardi infarktist.
Vere ^ja lümfisüsteemi häired
On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.
Närvisüsteemi häired
Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.
Silma kahjustused
Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust.
Kõrva ^ja labürindi kahjustused
Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.
Respiratoorsed, rindkere _ja mediastiinumi häired
Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaarsest pneumooniast ja pulmonaarsest fibroosist. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.
Seedetrakti häired
Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.
Naha _ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem.
Hea- ^ ja pahaloomulised kasvajad (k.a tsüstid_ ja polüübid)
Väga harva on teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.
Vaskulaarsed häired
Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.
Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsuödeemist.
Immuunsüsteemi häired
Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.
Maksa ^ja sapiteede häired
Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G-CSF-i niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: taksaanid, ATC kood: L01CD02 Prekliinilised andmed
Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.
In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.
On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p-glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.
Kliinilised andmed
Rinnanäärmevähk
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS > 80% ja vanus on 18.70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1.3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3-nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G-CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras.
Pärast 55-kuulist jälgimisperioodi teostati vaheanalüüs, mis näitas oluliselt pikemat haigusvaba elulemust TAC ravihaaras FAC-ga võrreldes. 5 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras 25%, mis on oluliselt madalam kui 32% FAC ravihaaras (st absoluutse riski vähenemine 7%, p = 0,001). 5 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli 87%, mis on oluliselt suurem kui 81% FAC ravihaaras (st surma absoluutse riski vähenemine 6%, p = 0,008). TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:
Vaheanalüüsis jäi TAC kasulikkus tõestamata 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel (37% populatsioonist). Positiivne efekt on ilmselt vähem väljendunud kui patsientidel 1...3 lümfisõlme haaratusega. Vaheanalüüsi põhjal jäi 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientide puhul kasu/riski suhe sedastamata.
Dotsetakseeli monoteraapia
Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.
Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).
Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).
Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).
Avatud paljukeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1-tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3-tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.
Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).
Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga
Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.
- Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4.42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4.36,0).
- Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8 . 65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8.53,2).
Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam raskekujulist neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT omaga, enam raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust > 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust > 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (kongestiivne südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 korral kongestiivset südamepuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga
Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt kemoteraapiat mittesaanud HER2- üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või kombinatsioonis trastutsumabiga. Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:
TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); "ne" tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.
'Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival)
Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga
Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes
1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma
Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga.
Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.
Dotsetakseeli ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel
Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.
III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitte-väikerakk kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks kemoteraapiat. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30.60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30.60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6.10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).
Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.
Eesnäärmevähk
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS > 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:
- dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,
- dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,
- Mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.
Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.
Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:
Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.
Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse
raviks, hinnati paljukeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1.. .16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1.. .12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:
Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.
Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18.30 kuud.
Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.
Pea ^ ja kaelapiirkonna vähk
- Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine > 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT) . Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus
(kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine > 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy.. .2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66.70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemus (PFS) - oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS median vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:
Elukvaliteedi näitajad
TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ-C30 skaalat).
Kliinilise kasu näitajad
Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS-HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga. WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.
- Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon kemoteraapia viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutadaes üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70.72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja - üldine elulemus (OS) - oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30% võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54-0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)
5.2 Farmakokineetilised omadused
Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20.115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga а, P, ja у faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast. 100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 ^g/ml, vastav AUC oli 4,6 h/^g/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.
Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C-dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.
Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu. Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus > 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus > 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2). Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.
Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.
I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vastupidi leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5'-DFUR farmakokineetikale.
Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.
12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid. Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.
On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO-K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames'i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.
Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kontsentraat viaalis: Sidrunhape, veebava Absoluutne etanool Polüsorbaat 80
Lahusti viaalis: Absoluutne etanool Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Müügipakend: 24 kuud temperatuuril kuni 25°C.
- Eellahus: Eellahus sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli ja selle peab kohe peale valmistamist ära kasutama. Siiski püsib eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus 8 tundi nii temperatuuril 2°C.8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C). Eellahus on ühekordseks kasutamiseks.
- Infusioonilahus: Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on näidatud normaalse valgustatuse tingimustes temperatuuril 25°C 4 tunni vältel, ning 4 tundi temperatuuril 5°C ± 3°C säilitatuna valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilisest aspektist tuleb lahus ära kasutada koheselt. Kui lahust ei kasutata ära koheselt, vastutab säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2.8°C, kui lahustamine ei toimunud kontrollitud ja valideeritus aseptilisetes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5
Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3
Pakendi iseloomustus ja sisu
Iga Docetaxel Actavis'e pakend sisaldab polüstüreen „Thermoformed" alust kahele viaalile, mis omakorda sisaldavad:
• üks üksikannuseline Docetaxel Actavis'e viaal kontsentraadiga
• üks üksikannuseline viaal lahustiga Docetaxel Actavise infusioonikontsentraadi lahustamiseks Docetaxel Actavis 20 mg/0.5 ml infusioonilahuse kontsentraat:
8 ml selge borosilikaatklaasist tüüp I viaal bromobutüülkummikorgiga ja metallist flip-off kattekorgiga, mis on valmistatud alumiiniumist lehest ja polüpropüleendiskist. 0,5 ml viaal sisaldab dotsetakseelilahust sidrunhappes, polüsorbaat 80-s ja absoluutses etanoolis kontsentratsiooniga 40 mg/ml. (täitemaht: 25,2 mg/0,63 ml).
Lahusti viaal: selge borosilikaatklaasist tüüp I viaal bromobutüülkummikorgiga ja metallist flip-off kattekorgiga, mis on valmistatud alumiiniumist lehest ja polüpropüleendiskist Lahusti sisaldab 9,53% w/w absoluutset etanoolilahust süstevees (täitemaht: 2,0 ml). Kogu lahusti viaali sisu lisamine Docetaxel Actavis 20 mg viaalile tagab eellahuse dotsetakseeli kontsentratsiooniga 10 mg/ml.
Docetaxel Actavis, 80 mg/2 ml ml infusioonilahuse kontsentraat:
15 ml selge borosilikaatklaasist tüüp I viaal bromobutüülkummikorgiga ja metallist flip-off kattekorgiga, mis on valmistatud alumiiniumist lehest ja polüpropüleendiskist. 2 ml viaal sisaldab dotsetakseelilahust sidrunhappes, polüsorbaat 80-s ja absoluutses etanoolis kontsentratsiooniga 40 mg/ml. (täitemaht: 92,0 mg/2,3 ml).
Lahusti viaal: 15 ml selge borosilikaatklaasist tüüp I viaal bromobutüülkummikorgiga ja metallist flip- off kattekorgiga, mis on valmistatud alumiiniumist lehest ja polüpropüleendiskist. Lahusti sisaldab 9,53% w/w absoluutset etanoolilahust süstevees (täitemaht: 7,04 ml). Kogu lahustiviaali sisu lisamine Docetaxel Actavis 80 mg viaalile tagab eellahuse dotsetakseeli kontsentratsiooniga 10 mg/ml.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Docetaxel Actavis on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja Docetaxel Actavis'e lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid. Kui Docetaxel Actavis'e kontsentraat, eellahus või infusioonilahus puutub kokku nahaga, pesta otsekohe hoolikalt seebi ja veega. Kui Docetaxel Actavis'e kontsentraat, eellahus või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, loputada otsekohe ja hoolikalt veega.
Täitemaht
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat
Täitemaht 25,2 mg/0,63 ml on määratud kindlaks Docetaxel Actavis'e väljatöötamise käigus, et kompenseerida vahutamise, seinte külge kleepumise ja nn "surnud mahu" tõttu tekkinud vedeliku kadu eellahuse valmistamisel (vt lõik 4). Lisamaht tagab, et Docetaxel Actavis'e viaali sisu lahustamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 2 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, vastates etiketil märgitud kogusele 20 mg/0,5 ml viaalis.
Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat
See maht 92,0 mg/2,3 ml on määratud kindlaks Docetaxel Actavis'e väljatöötamise käigus, et kompenseerida vahutamise, seinte külge kleepumise ja nn "surnud mahu" tõttu tekkinud vedeliku kadu eellahuse valmistamisel (vt lõik 4). Lisamaht tagab, et Docetaxel Actavis'e viaali sisu lahustamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 8 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, vastates etiketil märgitud kogusele 80 mg viaalis.
Valmistamine intravenoosseks manustamiseks
a) Docetaxel Actavis'e eellahuse (dotsetakseeli 10 mg/ml) valmistamine
Kui viaale säilitatakse külmkapis, tuleb võtta vajalik kogus Docetaxel Actavis'e karpe välja ja lasta 5 minutit toatemperatuuril (kuni 25°C) seista.
Tõmmake nõelaga süstla abil kogu Docetaxel Actavis'e lahusti viaali sisu aseptiliselt süstlasse, seejuures osaliselt viaali kallutades.
Süstige kogu süstla sisu vastavasse Docetaxel Actavis'e viaali.
Eemaldage süstal ja nõel ning segage eellahust käsitsi vähemalt 120 sekundit, viaali pidevalt ümber pöörates. Ärge loksutage.
Laske eellahuse viaalil 3 minutit toatemperatuuril (kuni 25°C) seista ning kontrollige seejärel, kas lahus on homogeenne ja selge (vahutamine on normaalne ka 3 minuti möödumisel, kuna segu sisaldab polüsorbaat 80).
Eellahus sisaldab dotsetakseeli 10 mg/ml ning tuleb infusioonilahuse valmistamiseks kohe ära kasutada. Siiski püsib eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus kuni 8 tundi, nii temperatuuril 2°C...8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C).
b) Infusioonilahuse valmistamine
Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib olla vajalik rohkem kui ühte eellahuse viaali. Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust milligrammides, tõmmake nõelaga varustatud gradueeritud süstalde abil nõutav 10 mg/ml dotsetakseeli kontsentratsiooniga eellahuse kogus aseptililiselt vastavatest eellahuse viaalidest. Näiteks 140 mg dotsetakseeli annuse jaoks on tarvis 14 ml dotsetakseeli eellahust. Süstige vajalik eellahuse kogus 250 ml infusioonikotti või - pudelisse, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust. Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, kasutage suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.
Segage infusioonilahus infusioonikotti või -pudelit käsitsi pööravate liigutustega. Docetaxel Actavis'e infusioonilahus tuleb aseptiliselt manustada 4 tunni jooksul valmistamise järgselt ühetunnise infusioonina toatemperatuuril (kuni 25°C) ja normaalse valguse tingimustes. Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate ravimitega tuleb Docetaxel Actavis'e eelahust ja infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.
Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb kahjutuks teha vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Actavis Group hf., Reykjavikurvegi 76-78, IS-220 Hafnarfjörõur, Island
8. MÜÜGILOA NUMBER
20 mg/ 0,5 ml: 685710 80 mg/ 2 ml: 685610
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
31.05.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud juunis 2010.