Detrusitol 2 mg - tabl 2mg n28; n56 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Detrusitol 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Detrusitol 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg tolterodiintartraati, mis vastab 0,68 mg tolterodiinile.

Iga 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg tolterodiintartraati, mis vastab 1,37 mg tolterodiinile.

INN. Tolterodinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMI VORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ümmargused ja kaksikkumerad. 1 mg tabletti on sisse pressitud kaared ülal- ja allpool tähti „TO“ ning 2 mg tabletti on sisse pressitud kaared ülal- ja allpool tähti „DT“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Uriinipidamatuse, uriinipakitsuse, suurenenud urineerimissageduse või ärritusinkontinentsi sümptomitega ebastabiilse põiefunktsiooni raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):

Soovitatav ööpäevane annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häiretega või raskete neerufunktsiooni häiretega (glomerulaarfiltratsiooni tase – GFR<30 ml/min) patsientidel, kelle puhul on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Probleemsete kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Pärast 2...3 kuud tuleb kaaluda edasise ravi vajadust (vt lõik 5.1).

Lapsed:

Detrusitol’i efektiivsust ei ole laste puhul näidatud (vt lõik 5.1). Seepärast pole Detrusitol lastele soovitatav.

4.3Vastunäidustused

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

-uriini retentsioon,

-ravimata suletud nurga glaukoom,

-Myasthenia gravis,

-teadaolev ülitundlikkus tolterodiini või abiainete suhtes,

-raske haavandiline koliit,

-toksiline megakoolon.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:

-märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,

-gastrointestinaaltrakti obstruktiivsed haigused, nt püüloruse stenoos,

-neerukahjustus (vt lõik 4.2),

-maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),

-autonoomne neuropaatia,

-söögitoru lahi song,

-langenud gastrointestinaalse liikuvuse risk.

Toimeainet kiirelt vabastavate tolterodiini tablettide mitmekordsel suukaudsel manustamisel ööpäevastes koguannustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) näidati QTc intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ja sõltub patsientide individuaalsetest riskiteguritest ja olemasolevatest soodumustest. Tolterodiini tuleb ettevaatusega kasutada QT-intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel, sh:

-kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemine;

-häired elektrolüütide tasakaalus, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;

-bradükardia;

-teatud südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus);

-QT-intervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid;

See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1). Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõigi ebastabiilse põie raviviiside korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda ka sagedase ja tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega – nagu makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin ja klaritromütsiin), seentõvevastased ained (nt ketokonasool, mikonasool ja itrakonasool) ning antiproteaasid – pole soovitatav suurenenud tolterodiini seerumkontsentratsioonide tõttu aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on antimuskariinsed omadused, võib viia terapeutilise efekti ja kõrvaltoimete tugevnemisele. Vastupidiselt eelnevale võib tolterodiini terapeutiline efekt nõrgeneda samaaegsel muskariinsete kolinergiliste retseptorite agonistide manustamisel.

Prokineetiliste ravimite – nagu metoklopramiid ja tsisapriid – toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Ketokonasool, tugev CYP3A inhibiitor, tõstis oluliselt tolterodiini plasmakontsentratsioone samaaegsel manustamisel halbadele metaboliseerijatele (st inimestele, kellel puudub CYP2D6 metaboolne tee). Patsientidele, kes saavad ketokonasooli või mõnda muud tugevat CYP3A inhibiitorit, on soovitatav ööpäevane annus 2 mg (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet, kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit, 5-hüdroksümetüültolterodiin, on samasuguse tugevusega.

Koostoimete uuringud ei ole näidanud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (etinüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne inhibiitor. Seetõttu pole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende isoensüümsüsteemide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatasemete tõusu.

4.6Rasedus ja imetamine

Rasedus.

Puuduvad piisavad andmed tolterodiini toime kohta raseduse puhul.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele pole teada. Seetõttu ei tohi ravimit raseduse ajal kasutada.

Imetamine.

Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Tolterodiini kasutamisest tuleb imetamise ajal hoiduda.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuna preparaat võib põhjustada akommodatsioonihäireid ning mõjutada patsiendi reaktsioonikiirust, võivad halveneda tema võime juhtida autot või töötada masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid antimuskariinseid toimeid nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Järgnevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud Detrusitol’i kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli suukuivus, mis esines 35%-l Detrusitol’i tablettidega ravitud patsientidest ja 10%-l platseeboga ravitud patsientidest. Väga sageli täheldati ka peavalu, mis esines 10,1%-l Detrusitol’i tablettidega ravitud patsientidest ja 7,4%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Kui tolterodiinravi alustati patsientidel, kes võtsid dementsuse raviks koliinesteraasi inhibiitoreid, täheldati dementsuse sümptomite (nt segasus, desorientatsioon, luulud) süvenemist.

Lapsed

Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimedas uuringus, kuhu oli kaasatud kokku 710 last, oli kuseteede infektsioonide, kõhulahtisuse ja käitumishäiretega patsientide osakaal suurem tolterodiinirühmas võrreldes platseeborühmaga (kuseteede infektsioonid: tolterodiin 6,8%, platseebo 3,6%; kõhulahtisus: tolterodiin 3,3%, platseebo 0,9%; käitumishäired: tolterodiin 1,6%, platseebo 0,4%) (vt lõik 5.1).

4.9Üleannustamine

Kõige suurem tolterodiini L-tartraadi annus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg üksikannusena. Kõige raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja anda aktiivsütt. Ravi on sümptomaatiline:

•Rasked tsentraalsed antikolinergilised toimed (st hallutsinatsioonid, tugev erutus): füsostigmiin.

•Krambid või väljendunud erutus: bensodiasepiinid.

•Hingamispuudulikkus: kunstlik hingamine.

•Tahhükardia: beeta-blokaatorid.

•Uriini retentsioon: kateteriseerimine.

•Müdriaas: pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

QT-intervalli pikenemist täheldati siis, kui toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini tablette manustati nelja ööpäeva jooksul ööpäevases koguannuses 8 mg (toimeainet kiirelt vabastavate tablettide kahekordne soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on samaväärne kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamise korral tuleb rakendada standardseid QT- intervalli pikenemise raviks kasutatavaid toetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Kuseteedesse spasmolüütiliselt toimivad ained

ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5- hüdroksümetüülderivaadil) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik 5.2).

Raviefekti võib oodata 4 nädala jooksul.

Raviefekt Detrusitoli’ga, kui 4 ja 12 nädala jooksul manustatakse 2 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga (koondatud andmed). Absoluutarvulised muutused ning protsentuaalsed muutused algväärtuste suhtes.

m.o. = mitteoluline; * = p<0,05; ** = p<0,01; *** = p<0,001

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes sõltuvalt urodünaamilise uuringu tulemustest lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui 600 patsiendilt, kelle hulka kuulusid ka eakad ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid. Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervallide muutuste osas olulisi erinevusi. Tolterodiini toimet QT-intervalli pikenemisele uuriti 48 tervel meessoost ja naissoost vabatahtlikul vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini tablette annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas. Tolterodiini maksimaalse kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud) näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja 11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse

vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina. Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt pikeneb QTc intervall aeglastel metaboliseerijatel (CYP2D6 puudulikkus), keda ravitakse tolterodiiniga annustes 2 mg kaks korda ööpäevas. See pikenemine on võrreldav pikenemisega, mida täheldati kiiretel metaboliseerijatel, kellele manustati ravimit annuses 4 mg kaks korda ööpäevas. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ega polnud üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtumite künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) kolm korda suurem Detrusitol SR kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed

Efektiivsust ei ole laste puhul näidatud. Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimedas laste uuringus kasutati tolterodiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid kapsleid. Kokku uuriti 710 last (486-le manustati tolterodiini ja 224-le platseebot) vanuses 5...10 aastat, kes urineerisid sageli või kellel esines uriinipidamatus. Kummaski uuringus ei täheldatud kahe rühma vahel statistilisel olulisi erinevusi ühe nädala jooksul täheldatud uriinipidamatuse episoodide esinemissageduse muutuse osas võrreldes algtasemega (vt lõik 4.8).

5.2Farmakokineetilised omadused

Käesolevale preparaadile iseloomulikud farmakokineetilised omadused: Tolterodiin imendub kiiresti. Nii tolterodiin kui ka tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud tolterodiini poolväärtusaeg on 2...3 tundi kiiretel ja umbes 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide manustamist.

Toit ei mõjusta kiiretel metaboliseerijatel sidumata tolterodiini ja tema aktiivse 5- hüdroksümetüülmetaboliidi toime avaldumist, hoolimata sellest, et tolterodiini kontsentratsioon suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole tõenäoliselt oodata ka aeglastel metaboliseerijatel.

Imendumine: Pärast suukaudset manustamist allub tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase passaaži metabolismile maksas, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on farmakoloogiliselt olulisim sama tugev metaboliit.

Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65% aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6).

Jaotumine: Tolterodiin ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad ennekõike orosomukoidiga. Seondumata fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Eliminatsioon: Tolterodiin metaboliseeritakse pärast suukaudset manustamist ulatuslikult maksas. Primaarset metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5- hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud-5- karboksüülhappe metaboliitide moodustumiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest vastavalt 51% ja 29%. Populatsiooni alamjaotisel (umbes 7%) puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel isikutel (aeglastel metaboliseerijatel) on kindlakstehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4 kaudu N-dealküülitud tolterodiinini, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens umbes 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens oluliselt suuremate tolterodiini seerumkontsentratsioonideni (umbes 7 korda suuremad), ent sealjuures on 5- hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid praktiliselt määramatud.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja võrdne tolterodiiniga. Tolterodiini ja 5- hüdroksümetüülmetaboliidi valke siduvates omadustes on aeglastel metaboliseerijatel ekspositsioon (AUC) seondumata tolterodiinile umbes sama, mis aktiivse CYP2D6-ga patsientidel kombineerituna seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile, kui ravimit manustatakse sama

annustamisskeemi järgi. Ravimi ohutus, talutavus ning kliiniline vastus on patsiendi fenotüübist sõltumatud.

Radioaktiivsuse eritumine pärast radioaktiivselt märgistatud [C]-tolterodiini manustamist on umbes 77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ning ligikaudu 4% 5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav dealküülitud metaboliit moodustavad umbes 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Farmakokineetika on terapeutilises ulatuses lineaarne.

Spetsiifilised patsientide rühmad:

Maksafunktsiooni kahjustus: Maksatsirroosiga patsientidel on leitud umbes kaks korda suurema ekspositsiooni olemasolu seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus: Raske neerukahjustustusega (inuliini kliirens GFR ≤30 ml/min) patsientidel on umbes kaks korda suurem ekspositsioon seondumata tolterodiinile ja tema 5- hüdroksümetüülmetaboliidile. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide kliiniline olulisus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Ekspositsioon toimeainele (arvestuses mg annuse kohta) on täiskasvanutel ja noorukitel sarnane. Võrreldes täiskasvanutega on lastel vanuses 5…10 aastat keskmine ekspositsioon toimeainele (arvestuses mg annuse kohta) ligikaudu kaks korda suurem (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja ohutuse farmakoloogilistes uuringutes kliiniliselt olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.

Hiirtel puudus tolterodiinil mõju fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonis (Cmax või AUC), mis oli 20 või 7 korda suurem kui ravitavatel inimestel.

Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suurema plasmakontsentratsiooniga (Cmax või AUC), kui on oodatav ravitavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust (90% repolarisatsioon) koera Purkinje-kiududes (terapeutilistest tasemetest 14 kuni 75 korda suurem) ja blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5 kuni 26,1 korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle inimese metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1 kuni 61,0 korda suurem). Nende leidude kliiniline olulisus pole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp B)

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate:

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Steariinhape

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakitud blisterpakendisse, mis on valmistatud PVC/PVDC-st ja alumiiniumfooliumist PVDC-st kuumkinnitatud kattega.

Pakendi suurused: 28 või 56 tabletti blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Enterprises SARL Rond-Point du Kirchberg 51, Avenue J.F Kennedy L-1855 Luxembourg Luksemburg

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Detrusitol 1 mg : 302100

Detrusitol 2 mg: 302200

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25.02.2000/27.09.2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010