Combogesic – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 500 mg + 150 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Combogesic 500 mg / 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg paratsetamooli ja 150 mg ibuprofeeni.

INN. Paracetamolum, ibuprofenum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 3,81 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valged kapslikujulised tabletid, pikkus 19 mm, poolitusjoon ühel küljel, teine külg on sile. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Valu ajutine leevendamine peavalu, migreeni, seljavalu, menstruatsioonivalu, hambavalu ja lihasvalu korral. Ülemiste hingamisteede infektsioonide ja gripi sümptomite (kurguvalu ja palavik) korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ainult suukaudseks manustamiseks ja lühiajaliseks kasutamiseks (mitte rohkem kui 3 päeva).

Kui sümptomid püsivad või süvenevad või kui ravim on vajalik enam kui kolme päeva jooksul, peab patsient pidama nõu arstiga. See ravim on ette nähtud lühiajaliseks kasutamiseks ning seda ei ole soovitav kasutada kauem kui 3 päeva.

Tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mida on vaja sümptomite leevendamiseks (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks kuni kaks tabletti iga kuue tunni järel, vastavalt vajadusele, maksimaalselt kuni kuus tabletti 24 tunni jooksul.

Alla 18-aastased lapsed Ravimit ei soovitata kasutada alla 18 aasta vanustel lastel.

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Eakatel patsientidel esineb suurem kõrvaltoimete tõsiste tagajärgede tekkimise risk. Kui MSPVA-sid peetakse vajalikuks, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima võimaliku aja jooksul. Ravi ajal MSPVA-dega tuleb patsienti regulaarselt jälgida seedetrakti verejooksu suhtes.

Neeru-/maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Ravimit on soovitav võtta koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus paratsetamooli, ibuprofeeni, muude MSPVA-de või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• alkoholism, sest krooniline ülemäärane alkoholi kasutamine võib põhjustada soodumust hepatotoksilisuse tekkeks (ravimi paratsetamooli sisalduse tõttu);
• varasem astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioonide esinemine pärast atsetüülsalitsüülhappe või muude MSPVA-de võtmist;
• gastrointestinaalne verejooks või peptiline haavand anamneesis või käesoleval momendil;
• raske südame- (NYHA IV klass), maksa- või neerupuudulikkus (vt lõik 4.4);
• tserebrovaskulaarne või muu aktiivne verejooks;
• vereloomehäired;
• raseduse viimane trimester (vt lõik 4.6).

Seda ravimit ei tohi võtta koos teiste ravimitega, mis sisaldavad paratsetamooli, ibuprofeeni, atsetüülsalitsüülhapet, salitsülaate või muid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-d), välja arvatud arsti juhiste kohaselt (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim on ette nähtud lühiajaliseks kasutamiseks ning seda ei ole soovitav kasutada kauem kui 3 päeva.

Maksakahjustus Paratsetamooli kasutamine soovitavatest suuremates annustes võib põhjustada hepatotoksilisust ja isegi maksapuudulikkust ning surma. Patsientidel, kellel on maksatalitluse kahjustus või anamneesis maksahaigus või kes saavad pikaajalist ravi ibuprofeeni või paratsetamooliga, tuleb regulaarselt jälgida maksatalitlust, sest on teatatud, et ibuprofeenil on nõrk ja mööduv mõju maksaensüümidele. Nii ibuprofeeni kui ka muude MSPVA-dega on teatatud rasketest maksareaktsioonidest, sealhulgas ikterusest ja fataalse hepatiidi juhtudest, kuigi need on harvad. Kui maksatalitluse analüüside kõrvalekalded püsivad või süvenevad või kui tekivad maksahaigusega kokkusobivad kliinilised nähud ja sümptomid või kui tekivad süsteemsed ilmingud (nt eosinofiilia, lööve jne), tuleb ravi ibuprofeeniga katkestada. On teatatud, et mõlemad toimeained põhjustavad hepatotoksilisust ja isegi maksakahjustust, eriti kehtib see paratsetamooli kohta. Patsiendid, kes tarvitavad regulaarselt alkoholi soovitavatest kogustest rohkem, ei tohi seda ravimit võtta. Süveneva maksakahjustuse nähtude tekkimisel on patsientidel soovitav annust vähendada. Raske maksapuudulikkuse tekkimisel tuleb patsientidel ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Paratsetamooli võib kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel kasutada annust kohandamata. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel esineb minimaalne paratsetamooli toksilisuse risk. Siiski peab käesoleva ravimi ibuprofeeni sisalduse tõttu olema ravi alustamisel ettevaatlik dehüdreeritud patsientidel. Ibuprofeeni kaks põhilist metaboliiti eritatakse peamiselt uriiniga ja neerutalitluse kahjustus võib põhjustada nende kogunemist. Selle tähtsus ei ole teada. On teatatud, et

MSPVA-d põhjustavad erinevates vormides nefrotoksilisust: interstitsiaalne nefriit, nefriitiline sündroom ja neerupuudulikkus. Ibuprofeeeni kasutamise tõttu tekkinud neerukahjustus on tavaliselt pöörduv. Neeru-, südame- või maksakahjustusega patsientidel, AKE inhibiitoreid ja diureetikume kasutavatel patsientidel ning eakatel on vajalik ettevaatus, sest mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine võib põhjustada neerutalitluse halvenemist. Neil patsientidel tuleb annust hoida võimalikult väikesena ja jälgida neerutalitlust. Raske neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb patsientidel ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptorite antagonistide, põletikuvastaste ravimite ja tiasiiddiureetikumide kombineeritud kasutamine AKE-d inhibeeriva ravimi (AKE inhibiitor või angiotensiini retseptori antagonist), põletikuvastase ravimi (MSPVA või COX-2 inhibiitor) ja tiasiiddiureetikumi samaaegne kasutamine suurendab neerukahjustuse riski. See hõlmab fikseeritud annusega kombineeritud ravimite kasutamist, mis sisaldavad enam kui ühe klassi ravimeid. Nende ravimite kasutamisega peab kaasnema seerumi kreatiniini sagedam jälgimine, eriti ravi alustamisel kombinatsiooniga. Nende kolme klassi ravimite kombinatsioonide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel või eelneva neerukahjustusega patsientidel.

Eakad Paratsetamooliga ravi vajavatel eakatel patsientidel ei ole ravimiteabes sisalduva annuse kohandamine vajalik. Need, kes vajavad ravi kauem kui 10 päeva jooksul, peavad pidama nõu oma arstiga seisundi jälgimiseks, siiski ei ole soovitava annuse vähendamine vajalik. Sellegipoolest tuleb ibuprofeeni kasutamisel olla ettevaatlik, sest seda ei tohi võtta üle 65-aastased täiskasvanud ilma kaasuvaid haigusi ja ravimeid kaalumata, kõrvaltoimete, eriti südamepuudulikkuse, gastrointestinaalsete haavandite ja neerukahjustuse, suurenenud riski tõttu.

Hematoloogilised toimed Vere düskraasiatest on teatatud harva. Ibuprofeeniga pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt hematoloogiliselt kontrollida.

Koagulatsioonihäired Nagu muud MSPVA-d, võib ka ibuprofeen pärssida trombotsüütide agregatsiooni. On näidatud, et ibuprofeen pikendab normaalsetel inimestel veritsusaega (kuid normi piirides). Kuna pikenenud veritsusaeg võib olla rohkem väljendunud hemostaasi foonhäiretega patsientidel, tuleb ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid oluliste koagulatsioonihäiretega ja antikoagulatiivset ravi saavatel inimestel kasutada ettevaatlikult. Seedetrakti sündmused MSPVA-de kasutamisel on kirjeldatud seedetrakti ülaosa haavandeid, suuri verejookse või perforatsioone. Riskid suurenevad koos annuse ja ravi kestusega ning esinevad sagedamini üle 65- aastastel patsientidel. Mõnedel patsientidel esinevad düspepsia, kõrvetised, iiveldus, kõhuvalu või kõhulahtisus. Riskid on minimaalsed, kui ravimit kasutatakse ettenähtud annuses paari päeva jooksul.

Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid tuleb kasutada ettevaatlikult ning väikseimas efektiivses annuses lühima võimaliku aja jooksul patsientidel, kellel on esinenud gastrointestinaalne verejooks või haavand, sest nende seisund võib ägeneda.

Ibuprofeeni sisalduse tõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatlikult gastrointestinaalse haiguse (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel ning porfüüria ja tuulerõugetega patsientidel.

Ravimi kasutamine tuleb katkestada, kui esinevad mis tahes gastrointestinaalse verejooksu nähud.

Atsetüülsalitsüülhappe ja MSPVA-de samaaegne kasutamine suurendab samuti tõsiste gastrointestinaalsete kõrvaltoimete riski.

Kardiovaskulaarsed trombootilised sündmused Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardi infarkt või insult) riski vähese suurenemisega. Epidemioloogilistest uuringutest ei ole üldiselt ilmnenud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendaks arteriaalse tromboosi riski.

Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), diagnoositud isheemilise südamehaiguse, perifeersete arterite haiguse ja/või peaaju veresoonte haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes hoolika kaalumise järel ja vältida tuleb suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist.

Hoolikalt tuleb kaaluda ka kardiovaskulaarsete haiguste riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) patsientide pikaajalist ravi, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

Samuti võib suurem risk esineda kardiovaskulaarse haiguse või kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel. Kardiovaskulaarse kõrvaltoime võimaliku riski vähendamiseks MSPVA-d võtval patsiendil, eriti kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsiendil, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima võimaliku aja jooksul.

Puuduvad järjepidevad tõendid, et samaaegne atsetüülsalitsüülhappe kasutamine vähendaks MSPVA- de kasutamisega seotud tõsiste kardiovaskulaarsete trombootiliste sündmuste võimalikku suurenenud riski.

Hüpertensioon MSPVA-d võivad põhjustada uue hüpertensiooni tekkimist või olemasoleva hüpertensiooni süvenemist. Patsientidel, kes võtavad hüpertensioonivastaseid ravimeid koos MSPVA-dega, võib esineda häiritud antihüpertensiivne vastus. MSPVA-de määramisel hüpertensiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Ravi alustamisel MSPVA-dega ja seejärel regulaarselt tuleb tähelepanelikult jälgida vererõhku.

Südamepuudulikkus Mõnedel MSPVA-sid võtvatel patsientidel on täheldatud vedelikupeetust ja turseid, mistõttu tuleb vedelikupeetuse või südamepuudulikkusega patsientidel olla ettevaatlik.

Rasked nahareaktsioonid MSPVA-d võivad väga harva põhjustada tõsiseid naha kõrvaltoimeid, nagu eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), mis võib olla fataalne ja tekkida ootamatult. Need tõsised kõrvaltoimed on idiosünkraatilised ega sõltu annusest või kasutamise kestusest. Ibuprofeeni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Patsientidele tuleb selgitada tõsiste nahareaktsioonide nähte ja sümptomeid ja et nad nahalööbe või ülitundlikkuse muude nähtude esmakordsel ilmumisel peaksid nõu oma arstiga. Olemasolev astma Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlik astma. Neid tuleb kasutada ettevaatlikult ka olemasoleva astmaga patsientidel.

Oftalmoloogilised toimed MSPVA-del on täheldatud oftalmoloogilisi kõrvaltoimeid, mistõttu tuleb patsientidel, kellel tekivad nägemishäired ravi ajal ibuprofeeni sisaldavate ravimitega, teha oftalmoloogiline läbivaatus.

Aseptiline meningiit Ibuprofeeni sisaldavate ravimite puhul on aseptilisest meningiidist teatatud harva, tavaliselt – kuid mitte alati – süsteemse erütematoosluupusega (SEL) või muude sidekoehäiretega patsientidel.

Võimalikud kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Praeguseid analüütilisi süsteeme kasutades ei mõjuta paratsetamool laboratoorseid analüüse. Siiski on olemas teatud meetodid, mille korral esineb laboratoorsete analüüside häirimise võimalus, nagu on kirjeldatud allpool.

Uriiniproovid Paratsetamool võib terapeutilistes annustes segada 5-hüdroksüindooläädikhappe (5HIAA) määramist, põhjustades valepositiivseid tulemusi. Valesid tulemusi saab vältida, hoidudes paratsetamooli manustamisest mitu tundi enne uriiniproovi võtmist ja selle ajal.

Infektsiooni sümptomite varjamine Combogesic võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seeläbi halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui Combogesicut manustatakse palaviku või valu leevendamiseks seoses infektsiooniga, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Sümptomite püsimisel või süvenemisel haiglaväliselt peab patsient pidama nõu arstiga.

Nagu teised ibuprofeeni sisaldavad selle klassi ravimid, võib ka see ravim palavikku langetades maskeerida tavapäraseid infektsiooninähte.

Püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolne atsidoos Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5- oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud Haiguse süvenemise või neerupealiste puudulikkuse vältimiseks tuleb pikaajalist kortikosteroidravi saanud patsientide ravi vähendada aeglaselt, mitte katkestada järsku, kui raviskeemile lisatakse ibuprofeeni sisaldavad ravimid. On olemas teatud tõendeid, et tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid võivad oma toime tõttu ovulatsioonile põhjustada naistel fertiilsuse häireid. See on ravimi võtmise katkestamisel pöörduv.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,81 mg laktoosi, mis teeb kokku 22,86 mg laktoosi maksimaalse soovitava ööpäevase annuse kohta. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On täheldatud järgmisi paratsetamooli koostoimeid teiste ravimitega:

• antikoagulandid (varfariin) – annust võib olla vaja vähendada, kui paratsetamooli ja antikoagulante

võetakse pika aja jooksul;

• paratsetamooli imendumist suurendavad mao tühjenemist kiirendavad ained, nt metoklopramiid;
• paratsetamooli imendumist vähendavad mao tühjenemist aeglustavad ained, nt propanteliin,

antikolinergiliste omadustega antidepressandid ja narkootilised analgeetikumid;

• paratsetamool võib suurendada klooramfenikooli plasmakontsentratsiooni;
• paratsetamooli toksilisuse risk võib olla suurenenud patsientidel, kes saavad muid potentsiaalselt

hepatotoksilisi ravimeid või ravimeid, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, nagu alkohol ja antikonvulsandid;

• manustamine koos probenetsiidiga võib mõjutada paratsetamooli eritumist ja muuta

plasmakontsentratsiooni;

• kolestüramiin vähendab paratsetamooli imendumist manustatuna ühe tunni jooksul paratsetamooli

manustamisest;

• paratsetamooli raviannuste või mõõdukate üleannuste raskest hepatotoksilisusest on teatatud

patsientidel, kes saavad isoniasiidi monoteraapiana või koos teiste tuberkuloosiravimitega;

• zidovudiini ja kotrimoksasooli võtval patsiendil on pärast paratsetamooli kasutamist tekkinud raske

hepatotoksilisus;

• kui paratsetamooli kasutatakse samaaegselt koos flukloksatsilliiniga, tuleb rakendada ettevaatust,

sest samaaegset kasutamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4). On täheldatud järgmisi ibuprofeeni koostoimeid teiste ravimitega:

• antikoagulandid, sealhulgas varfariin – ibuprofeen häirib INR-i stabiilsust ning võib suurendada

raske ja mõnikord fataalse verejooksu riski, eriti seedetraktist. Ibuprofeeni tohib kasutada varfariini võtvatel patsientidel ainult siis, kui see on absoluutselt vajalik, ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida;

• ibuprofeen võib vähendada liitiumi renaalset kliirensit ja suurendada plasmakontsentratsiooni;

• ibuprofeen võib nõrgendada AKE inhibiitorite, beetablokaatorite ja diureetikumide

hüpertensioonivastast toimet ning põhjustada neid ravimeid saavatel patsientidel natriureesi ja hüperkaleemiat;

• ibuprofeen vähendab metotreksaadi kliirensit;
• ibuprofeen võib suurendada südameglükosiidide sisaldust plasmas;
• ibuprofeen võib suurendada seedetrakti verejooksu ohtu, eriti manustamisel koos

kortikosteroididega;

• ibuprofeen võib pikendada veritsusaega zidovudiiniga ravitud patsientidel;
• ibuprofeenil võivad samuti esineda koostoimed probenetsiidi, antidiabeetiliste ravimite ja

fenütoiiniga;

• ibuprofeenil võivad samuti esineda koostoimed takroliimuse, tsüklosporiini, sulfonüüluureate ja

kinoloon-tüüpi antibiootikumidega.

Atsetüülsalitsüülhape Üldiselt ei soovitata ibuprofeeni koos atsetüülsalitsüülhappega manustada kõrvaltoimete esinemise riski suurenemise tõttu. Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1). See ravim võib häirida mõnede ravimite toimet. Nende hulka kuuluvad:

• verehüüvete vältimiseks kasutatav ravim varfariin;
• epilepsia või krampide raviks kasutatavad ravimid;
• kõrva- ja silmainfektsioonide raviks kasutatav antibiootikum klooramfenikool;
• podagra ravim probenetsiid;
• HIV (AIDSi põhjustav viirus) ravim zidovudiin;
• tuberkuloosiravimid, nagu isoniasiid;

• atsetüülsalitsüülhape, salitsülaadid või muud MSPVA-d;
• kõrge vererõhu või muude südamehaiguste ravimid;
• diureetikumid ehk veetabletid;
• teatud tüüpi depressiooni raviks kasutatav liitium;
• metotreksaat, ravim, mida kasutatakse artriidi ja mõnede vähitüüpide raviks;
• kortikosteroidid, nagu prednisoon, kortisoon.

Käesolev ravim võib mõjutada ülaltoodud ravimeid või võivad need ravimid mõjutada käesoleva ravimi toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimi kasutamise kohta inimestel raseduse ajal puudub kogemus. Kaasasündinud väärarenditest on teatatud seoses MSPVA-de manustamisega inimestele, kuigi tõendid kõrvaltoimete kohta raseduse ajal pärast paratsetamooli manustamist puuduvad.

Ibuprofeen Alates 20. rasedusnädalast võib Combogesicu kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ibuprofeeni kasutamist raseduse teisel trimestril, millest enamik taandus pärast ravi lõpetamist. Seetõttu ei tohi Combogesicut kasutada raseduse esimesel ja teisel trimestril, välja arvatud äärmisel vajadusel. Kui Combogesicut kasutab naine, kes proovib rasestuda või raseduse esimesel või teisel trimestril, peab kasutatav annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Combogesicuga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb Combogesicu kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni kahjustust (vt eespool);

emal ja vastsündinul raseduse lõpus:

• veritsusaja võimalikku pikenemist, hüübimisvastane toime, mis võib ilmneda isegi väga väikeste annuste korral;
• emaka kontraktsioonide pärssimist, põhjustades sünnituse hilinemist või pikaajalist sünnitust.

Seetõttu on Combogesic raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Paratsetamool Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et paratsetamooli kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Kliinilise näidustuse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid vähimas efektiivses annuses, lühima võimaliku aja jooksul ja vähima võimaliku sagedusega. Imetamine Paratsetamool eritub rinnapiima kogustes, millel ei ole kliinilist tähtsust ja olemasolevad avaldatud andmed ei vastunäidusta imetamist. Ibuprofeen ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima väga väikestes kogustes. Kahjulikud toimed imikule ei ole teada. Ülaltoodud tõendite valguses ei ole lühiajalise ravi korral selle ravimi soovitavate annustega vajalik imetamise katkestamine.

Fertiilsus Ravimi kasutamine võib põhjustada naistel fertiilsuse häireid ja ravimit ei soovitata rasestuda soovivatele naistele. Naistel, kellel esinevad raskused rasestumisel või keda uuritakse sigimatuse tõttu, tuleb mõelda ravimi kasutamise lõpetamisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud selle ravimiga ei ole näidanud mingeid muid kõrvaltoimeid kui need, mida on täheldatud ainult paratsetamooli või ainult ibuprofeeni korral.

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000);

väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langus. Kuigi põhjuslikku seost häired ei ole leitud, on ravi ajal selle ravimiga teatatud verejooksu episoodidest (nt Südame häired Sage: tursed, vedelikupeetus. Vedelikupeetus reageerib tavaliselt kiirelt ravimi Kõrva ja labürindi Väga harv: peapööritus. kahjustused Sage: tinnitus (ibuprofeeni sisaldavate ravimite puhul). Silma kahjustused Aeg-ajalt: esinenud on amblüoopia (nägemise hägustumine ja/või halvenemine, Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, ebamugavustunne kõhus ja Üldised häired ja Väga harv: kurnatus ja halb enesetunne. manustamiskoha reaktsioonid Maksa ja sapiteede Väga harv: maksatalitluse kõrvalekalded, hepatiit ja kollatõbi. Üleannustamise häired korral võib paratsetamool põhjustada ägedat maksapuudulikkust, maksanekroosi Immuunsüsteemi häired Väga harv: ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas nahalööve, ja ristuv tundlikkus Uuringud Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, gammaglutamüültransferaasi tõus,

Ainevahetus- ja Väga harv: metaboolsetest kõrvaltoimetest on esinenud hüpokaleemia. toitumishäired Aeg-ajalt: günekomastia, hüpoglükeemiline reaktsioon. Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu, närvilisus. Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: uriinipeetus. häired Väga harv: nefrotoksilisus erinevates vormides, sealhulgas interstitsiaalne nefriit, Respiratoorsed, Aeg-ajalt: hingamisteede sekreedi paksenemine. rindkere ja Väga harv: respiratoorne reaktiivsus, sealhulgas astma, astma süvenemine, mediastiinumi häired bronhospasm ja düspnoe. Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve (sh makulopapulaarne), sügelus. kahjustused Väga harv: hüperhidroos, purpur ja valgustundlikkus. Väga harva on teatatud

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas) võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardi infarkt või insult) riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Paratsetamool Paratsetamooli üleannustamisele võib järgneda maksakahjustus ja isegi maksapuudulikkus. Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib avalduda 12…48 tunni jooksul pärast manustamist. Avalduda võivad glükoosi metabolismi häired ja tekkida võib metaboolne atsidoos. Raske

mürgistusjuhtumi korral võib maksapuudulikkus viia entsefalopaatia, kooma ja surmani. Raske maksakahjustuse puudumisel võib tekkida äge neerupuudulikkus koos ägeda tubulaarse nekroosiga. On teatatud südame rütmihäiretest. Maksakahjustus on toksilise metaboliidi liigse koguse tõttu võimalik täiskasvanutel, kes on võtnud paratsetamooli 10 g või enam.

Ibuprofeen Enamikule patsientidest, kes on võtnud kliiniliselt olulises koguses MSPVA-sid, ei teki muud kui iiveldus, oksendamine, ülakõhuvalud või harvemini kõhulahtisus. Võimalik on ka tinnitus, peavalu ja seedetrakti verejooks. Tõsisema mürgistuse korral täheldatakse kesknärvisüsteemi toksilisust, mis avaldub peapöörituse, unisuse, mõnikord erutuse ja desorienteerituse või koomana. Mõnikord tekivad patsientidel krambid. Tõsise mürgistuse korral võivad tekkida hüperkaleemia ja metaboolne atsidoos ning protrombiiniaeg/INR võib pikeneda, tõenäoliselt tsirkuleerivate hüübimisfaktorite toime häirimise tõttu. Võib tekkida äge neerupuudulikkus, maksakahjustus, hüpotensioon, respiratoorne depressioon ja tsüanoos. Astmahaigetel on võimalik astma ägenemine.

Pikaajaline kasutamine soovitatust suuremates kogustes või üleannustamine võib põhjustada renaalset tubulaarset atsidoosi ja hüpokaleemiat.

Paratsetamool Paratsetamooli üleannustamise kiire ravi on vajalik isegi juhul, kui ei esine nähtavaid sümptomeid, sest esineb maksakahjustuse risk, mis väljendub alles mõnetunnise või isegi mõnepäevase viivitusega. Meditsiiniline ravi on viivitamatult soovitav kõigil patsientidel, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud 7,5 g või rohkem paratsetamooli. Kaaluda tuleb maoloputuse tegemist. Spetsiaalse raviga maksakahjustuse tagasipööramiseks antidoodiga, nagu atsetüültsüsteiin (intravenoosne) või metioniin (suukaudne), tuleb alustada nii ruttu kui võimalik.

Atsetüültsüsteiin on kõige efektiivsem, kui seda manustatakse esimese 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Toime nõrgeneb progresseeruvalt 8 ja 16 tunni vahel. Varem arvati, et ravi alustamine enam kui 15 tundi pärast üleannustamist on kasutu ja võib suurendada hepaatilise entsefalopaatia riski. Siiski on nüüd näidatud, et hiline manustamine on ohutu ja kuni 36 tundi pärast üleannustamist ravitud patsientide uuringud viitavad sellele, et kasulikke tulemusi võib saada ka pärast 15 tunni möödumist. Lisaks on näidatud, et intravenoosse atsetüültsüsteiini manustamine patsientidele, kellel on juba tekkinud fulminantne maksapuudulikkus, vähendab haigestumust ja suremust.

Algannus 150 mg/kg atsetüültsüsteiini 200 ml 5% glükoosilahuses manustatakse intravenoosselt 15 minuti jooksul, millele järgneb 50 mg/kg annuse 500 ml 5% glükoosilahuses intravenoosne manustamine 4 tunni jooksul ja seejärel 100 mg/kg annuse 1 liitris 5% glükoosilahuses manustamine 16 tunni jooksul. Intravenoossete vedelike kogust tuleb lastel kohandada. Metioniini manustatakse suukaudselt 2,5 g iga 4 tunni järel kuni koguannuseni 10 g. Metioniini ravi tuleb alustada 10 tunni jooksul pärast paratsetamooli üleannustamist, vastasel korral ei ole see efektiivne ja võib maksakahjustust süvendada.

Tõsised sümptomid ei pruugi ilmneda enne 4…5 päeva möödumist üleannustamisest ja patsiente tuleb pikema aja jooksul hoolikalt jälgida.

Ibuprofeen Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada oksendamist esile kutsudes või maoloputusega, kuigi kui üleannustamisest on möödunud üle tunni, eemaldatakse tõenäoliselt väike osa ravimist. Kuna ravim on happeline ja eritatakse uriiniga, on teoreetiliselt kasulik manustada aluseid ja indutseerida diureesi. Lisaks toetavatele meetmetele võib suukaudse aktiivsöe kasutamine aidata vähendada ibuprofeeni tablettide imendumist ja reabsorptsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: paratsetamooli kombinatsioonid v.a. kombinatsioonid

psühholeptikumidega; ATC-kood: N02BE51 Toimemehhanism Kuigi paratsetamooli valuvaigistava toime täpne koht ja mehhanism ei ole selgelt määratletud, tundub, et see põhjustab valuläve tõstes analgeesiat. Võimalik mehhanism võib hõlmata lämmastikoksiidi raja inhibeerimist, mida vahendavad erinevad neurotransmitterite retseptorid, sealhulgas N-metüül-D- aspartaat ja substants P.

Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikku alandav toime. Ravimi terapeutilised toimed MSPVA-na tulenevad tema inhibeerivast toimest ensüüm tsüklooksügenaasile, mis viib prostaglandiinide sünteesi vähenemisele.

Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, ibuprofeen võib takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile, kui neid manustatakse samaaegselt. Mõned farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast kiirelt vabaneva atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) annustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani või trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kliinilised uuringud Kombineeritud ravimiga viidi läbi randomiseeritud topeltpimedad uuringud, kasutades postoperatiivse valu ägeda hambavalu mudelit. Need uuringud näitasid, et:

• 48 tunni jooksul oli sellel ravimil (Combogesic) kiirem toime algus kui tema kummalgi toimeainel

ja see andis parema analgeesia kui sama ööpäevane annus paratsetamooli (p = 0,007 puhkeolekus, p = 0,006 tegevuses) ja ibuprofeeni (p = 0,003 puhkeolekus, p = 0,007 tegevuses);

• kõik kolm hinnatud annust (pool tabletti või üks tablett või kaks tabletti) olid efektiivsed võrreldes

platseeboga (p = 0,004…0,002) ja suurimal annusel [kaks tabletti] oli suurim ravivastuse esinemissagedus (50%), kõige väiksemad maksimaalsed VAS (visuaalanaloogskaala) valuskoorid, kõige pikem aeg päästeravimi kasutamiseni ja kõige väiksem päästeravi vajanud patsientide protsent. Kõik need tulemusnäitajad erinesid oluliselt platseebost (p < 0,05).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nii paratsetamool kui ka ibuprofeen imenduvad seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 10…60 minutit pärast suukaudset manustamist. Nii paratsetamooli kui ka ibuprofeeni imendumiskiirus kombineeritud ravimist on pärast söömisjärgset manustamist veidi aeglasem.

Jaotumine Nagu kõik paratsetamooli sisaldavad ravimid, jaotub ka see enamikku keha kudedest. Ibuprofeen on suures ulatuses (90…99%) seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Paratsetamool metaboliseerub ulatuslikult maksas ning eritub uriiniga peamiselt inaktiivsete glükuroniid- ja sulfaatkonjugaatidena. Vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Paratsetamooli metaboliitide hulka kuulub hüdroksüülitud vahemetaboliit, millel on hepatotoksiline aktiivsus. See aktiivne vaheühend detoksifitseeritakse glutatiooniga konjugeerides, siiski võib see koguneda pärast

paratsetamooli üleannustamist. Kui seda ei ravita, on sel võimalus põhjustada rasket ja isegi pöördumatut maksakahjustust. Paratsetamool metaboliseerub erinevalt enneaegsetel imikutel, vastsündinutel ja noortel lastel võrreldes täiskasvanutega ning neil on kõige valdavam sulfaatkonjugaat.

Ibuprofeen metaboliseeritakse maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks ühenditeks, peamiselt glükuronidatsiooni teel.

Paratsetamooli ja ibuprofeeni metaboolsed rajad on erinevad ja ravimite koostoimeid ei tohiks esineda seal, kus ühe metabolism mõjutab teise metabolismi. Formaalne uuring, milles kasutati inimese maksaensüüme sellise võimaluse uurimiseks, ei leidnud metaboolsetel radadel mingeid potentsiaalseid ravimite koostoimeid. Teises uuringus hinnati tervetel vabatahtlikel paastutingimustes ibuprofeeni toimet paratsetamooli oksüdatiivsele metabolismile. Uuringu tulemused näitasid, et ibuprofeen ei muutnud paratsetamooli kogust, mis allus oksüdatiivsele metabolismile, sest paratsetamooli ja selle metaboliitide (glutatioon-, merkapturaat-, tsüsteiin-, glükuroniid- ja sulfaatparatsetamool) kogus oli samasugune üksinda paratsetamoolina ja samal ajal koos ibuprofeeniga (fikseeritud annustega kombinatsioon Combogesic) manustades. See uuring näitab, et paratsetamooli hepatotoksilise metaboliidi NAPQI poolne oht maksale ei suurene manustamisel koos ibuprofeeniga.

Eritumine Paratsetamooli eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1…3 tundi.

Nii inaktiivsed metaboliidid kui ka väike kogus muutumatut ibuprofeeni eritatakse kiiresti ja täielikult neerude poolt, 95% manustatud annusest eritub uriiniga nelja tunni jooksul pärast manustamist. Ibuprofeeni eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Farmakokineetilised toimed Spetsiifiline uuring, milles uuriti paratsetamooli võimalikke toimeid ibuprofeeni plasmakliirensile ja vastupidi, ei tuvastanud mingeid koostoimeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ibuprofeeni ja paratsetamooli toksikoloogilised ohutusprofiilid on kindlaks tehtud loomkatsetes. Puuduvad uued asjakohased prekliinilised andmed lisaks nendele, mida selles ravimi omaduste kokkuvõttes on juba kirjeldatud. Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: maisitärklis eelželatiniseeritud maisitärklis mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat talk

Tableti kate: Opadry White OY-LS-58900, mis sisaldab:

• HPMC 2910/hüpromelloos 15cP (E464)
• laktoosmonohüdraat

• titaandioksiid (E171)
• makrogool/PEG 4000
• naatriumtsitraatdihüdraat (E331)
• talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks pakend sisaldab 8, 10, 16, 20, 24, 30 ja 32 õhukese polümeerikattega tabletti, mis on pakitud 250 μm PVC kilest / 25 μm alumiiniumfooliumist blistritesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Swixx Biopharma Kft. Árpád fejedelem útja 26-28 1023 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER

867715

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.12.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025