RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Combogesic, 32 mg/9,6 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 32 mg paratsetamooli ja 9,6 mg ibuprofeeni.

INN. Paracetamolum, ibuprofenum

Teadaolevat toimet omavad abiained Vedel maltitool (E965) 250 mg/ml Propüleenglükool (E1520) 9,6 mg/ml Naatriumbensoaat (E211) 1 mg/ml Naatrium 1,23 mg/ml Glütserool (E422) 150 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon. Viskoosne, roosa maasikamaitseline suspensioon, mis ei sisalda võõrosakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni mõõduka ägeda valu, mis ei allu paratsetamoolile või ibuprofeenile, lühiajaline leevendamine 2…12-aastastel lastel kehakaaluga 12 kg ja rohkem.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ainult suukaudseks manustamiseks ja lühiajaliseks kasutamiseks (mitte rohkem kui 3 päeva). Tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mida on vaja sümptomite leevendamiseks (vt lõik 4.4).

Lapsed Ravimit kasutatakse 2…12-aastastel lastel.

Ravimit ei kasutata alla 2-aastastel lastel ja alla 12 kg kaaluvatel lastel.

Annus manustatakse iga 6 tunni järel vastavalt vajadusele, kuid mitte rohkem kui 4 annust 24 tunni jooksul.

Kuni 10-aastastel lastel peab annustamine põhinema kehakaalul, mitte vanusel, mis on allolevas tabelis vaid ligikaudne ja informatiivne.

Kehakaal Vanus (ligikaudne) Annus (ml) 12…< 14kg 2 aastat 4,5 18 14…< 16kg 3 aastat 5,5 22 16…< 18kg 4 aastat 6 24 18…< 20kg 5 aastat 7 28 20…< 22kg 6 aastat 7,5 30 22…< 25kg 7 aastat 8,5 34 25…< 28kg 8 aastat 9,5 38 28…< 31kg 9 aastat 10,5 42

31…< 33kg 10 aastat 11,5 46 33…< 40 kg* 11…12 aastat 12,5 50

* Üle 10-aastastel lastel ei ole kehakaalu ja vanuse suhe enam homogeenne puberteediea arengu tõttu, mis mõjutab kehakaalu erinevalt sõltuvalt soost ja individuaalsetest omadustest.

Neeru-/maksakahjustusega patsiendid

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Annust tuleb hinnata individuaalselt. Nendel patsientidel tuleb annus hoida nii väike kui võimalik ja jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Raske neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi katkestada. Ravim on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse või Gilberti sündroomiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb annust individuaalselt hinnata ja annust vähendada või annustamisintervalli pikendada (vt lõik 4.4). Ravim on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Suukaudne. Enne kasutamist tuleb pudelit korralikult loksutada. Õigeks koguseks milliliitrites tuleb kasutada gradueeritud süstalt (vt lõik 6.5).

Süstla kasutusjuhised 1. Enne kasutamist loksutada pudelit vähemalt 10 sekundit. 2. Suruda süstal tugevalt pudeli kaelal oleva korgi avasse. 3. Süstla täitmiseks keerata pudel tagurpidi. Süstalt paigal hoides tõmmata kolbi ettevaatlikult alla kuni ravim jõuab süstlal oleva vajaliku märgistuseni. 4. Pöörata pudel tagasi püstisesse asendisse ning eemaldada süstal, keerates selle ettevaatlikult pudelikorgi küljest lahti. 5. Asetada süstla ots lapse suhu, igemete ja põse vahele jäävasse piirkonda. Vajutada kolb alla, et väljutada ravim aeglaselt ja ettevaatlikult. 6. Kui ülaltoodud tabelis soovitatakse anda rohkem kui 5 ml ravimit, korrata tegevust punktides 2 kuni 5, et manustada õige kogus ravimit. 7. Pärast kasutamist keerata pudelikork tihedalt kinni. Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 8. Pesta süstal sooja veega ja lasta kuivada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Varasem astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioonide esinemine pärast atsetüülsalitsüülhappe või muude MSPVA-de võtmist.
• Peptiline haavand/hemorraagia anamneesis või praegu esinev (kaks või enam erinevat tõestatud haavandi või veritsuse episoodi).
• Gastrointestinaalne veritsus või perforatsioon anamneesis, mis on seotud eelneva MSPVA-raviga.
• Raske südamepuudulikkus (NYHA IV klass), maksa- või neerupuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Tserebrovaskulaarne või muu aktiivne veritsus.
• Vereloomehäired, hüübimishäired ja seisundid, millega suureneb kalduvus veritsusele.
• Raseduse viimane trimester (vt lõik 4.6).
• Raske dehüdratsioon (põhjustatud nt oksendamise, kõhulahtisuse või ebapiisava vedelikutarbimise tõttu).
• Teiste MSPVA-sid sisaldavate ravimite samaaegne kasutamine, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid ja atsetüülsalitsüülhappe annused üle 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.5).
• Teiste paratsetamooli sisaldavate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks. Ravim on ette nähtud lühiajaliseks kasutamiseks ning ei ole soovitav kasutada kauem kui 3 päeva. Combogesicu samaaegset kasutamist MSPVA-de, sealhulgas selektiivsete tsüklooksügenaas-2 inhibiitoritega, tuleb vältida. Üleannustamise ohu vältimiseks:

• ei tohi samal ajal võtta muid paratsetamooli sisaldavaid ravimeid;
• ei tohi samal ajal võtta muid ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid;
• ei tohi mitte mingil juhul ületada maksimaalset annust.

Maksakahjustus Paratsetamooli kasutamine soovitavatest suuremates annustes võib põhjustada hepatotoksilisust ja isegi maksapuudulikkust ning surma.

Süveneva maksakahjustuse nähtude tekkimisel on patsientidel soovitatav annust vähendada. Raske maksapuudulikkuse tekkimisel tuleb patsientidel ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellel on maksafunktsiooni kahjustus või anamneesis maksahaigus või kes saavad pikaajalist ravi ibuprofeeni või paratsetamooliga, tuleb regulaarselt jälgida maksafunktsiooni, sest on teatatud, et ibuprofeenil on nõrk ja mööduv mõju maksaensüümidele. Nii ibuprofeeni kui ka teiste MSPVA-de puhul on teatatud rasketest maksareaktsioonidest, sealhulgas ikterusest ja fataalse hepatiidi juhtudest, kuigi need on harvad. Kui maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded püsivad või süvenevad või kui tekivad maksahaigusega kokkusobivad kliinilised nähud ja sümptomid või kui tekivad süsteemsed nähud (nt eosinofiilia, lööve jne), tuleb ravi ibuprofeeniga katkestada. On teatatud, et mõlemad toimeained põhjustavad hepatotoksilisust ja isegi maksapuudulikkust, eriti kehtib see paratsetamooli kohta.

Korraga mitme ööpäevase annuse võtmine võib tõsiselt kahjustada maksa; sellisel juhul ei kaasne alati teadvusetust. Pöördumatu maksakahjustuse ohu tõttu tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole (vt lõik 4.9). Ettevaatus on soovitatav järgmiste riskitegurite korral, mis võivad suurendada tundlikkust paratsetamooli maksatoksilise toime suhtes. Nendel juhtudel tuleb annust kohandada ja sellistel patsientidel ei tohi ületada maksimaalset ööpäevast annust (vt lõik 4.2):

• mõõdukas neerupuudulikkus (võib põhjustada konjugeeritud ühendite kuhjumist);
• kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus (sh Gilberti sündroom);
• äge hepatiit;
• samaaegne ravi maksafunktsiooni mõjutavate ravimitega;

• glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus;
• hemolüütiline aneemia;
• dehüdratsioon, hüpovoleemia;
• krooniline alatoitumus, anoreksia, buliimia või kahheksia (maksa glutatiooni madalad varud);
• patsiendid, kes tarbivad palju maksaensüüme indutseerivaid aineid (alkohol, barbituraadid, krambivastased ained); sellistel juhtudel võib paratsetamooli toksiliste metaboliitide kuhjumine süvendada või põhjustada maksakahjustusi (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Paratsetamooli võib kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel kasutada annust kohandamata. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel esineb minimaalne paratsetamooli toksilisuse risk.

Raske neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb patsientidel ravi lõpetada (vt lõik 4.3). Ibuprofeeni sisalduse tõttu ravimis peab ravi alustamisel olema siiski ettevaatlik dehüdreeritud patsientidel. Ibuprofeeni kaks põhilist metaboliiti eritatakse peamiselt uriiniga ja neerufunktsiooni kahjustus võib põhjustada nende kuhjumist. Selle tähtsus ei ole teada. On teatatud, et MSPVA-d põhjustavad erinevates vormides nefrotoksilisust: interstitsiaalne nefriit, nefriitiline sündroom ja neerupuudulikkus. Ibuprofeeni kasutamise tõttu tekkinud neerukahjustus on tavaliselt pöörduv. Neeru-, südame- või maksakahjustusega patsientidel, AKE inhibiitoreid ja diureetikume kasutavatel patsientidel on vajalik ettevaatus, sest mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Neil patsientidel tuleb annust hoida võimalikult väikesena ja jälgida neerufunktsiooni.

AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptorite antagonistide, põletikuvastaste ravimite ja tiasiiddiureetikumide kombineeritud kasutamine AKE-sid inhibeeriva ravimi (AKE inhibiitor või angiotensiini retseptori antagonist), põletikuvastase ravimi (MSPVA või COX-2 inhibiitor) ja tiasiiddiureetikumi samaaegne kasutamine suurendab neerukahjustuse riski. See hõlmab fikseeritud annusega kombineeritud ravimite kasutamist, mis sisaldavad enam kui ühe klassi ravimeid. Nende ravimite kasutamisega peab seerumi kreatiniini jälgima sagedamalt, eriti ravi alustamisel kombinatsiooniga. Nende kolme klassi ravimite kombinatsioonide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel või neerukahjustusega patsientidel.

Hematoloogilised toimed Vere düskraasiatest on teatatud harva. Ibuprofeeniga pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt hematoloogiliselt kontrollida. Koagulatsioonihäired Nagu teised MSPVA-d, võib ka ibuprofeen pärssida trombotsüütide agregatsiooni. On näidatud, et ibuprofeen pikendab tervetel inimestel veritsusaega (kuid normi piirides). Kuna pikenenud veritsusaeg võib olla rohkem väljendunud hemostaasi foonhäiretega patsientidel, tuleb ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid oluliste koagulatsioonihäiretega ja antikoagulatiivset ravi saavatel patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Seedetrakti veritsus, haavandid ja perforatsioon Kõigi MSPVA-de kasutamisel on teatatud potentsiaalselt surmaga lõppevast seedetrakti veritsusest, haavandumisest või perforatsioonist, mis on avaldunud mis tahes ajal ravi jooksul, koos hoiatavate sümptomite või varasemate raskete seedetrakti tüsistustega või ilma.

Risk seedetrakti veritsuse, haavandi või perforatsiooni tekkeks on suurem MSPVA-de suuremate annuste korral ja patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud veritsuse või perforatsiooniga (vt lõik 4.3). Need patsiendid peavad ravi alustama väikseima võimaliku annusega. Nendel patsientidel, kui ka patsientidel, kes vajavad samaaegset ravi väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega või teiste ravimitega, mis võivad suurendada seedetrakti kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 4.5), tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt allpool ja lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti toksilisus, peavad teatama kõigist ebatavalistest seedetrakti sümptomitest (eriti seedetrakti verejooks), eriti ravi algul. Ettevaatust tuleb soovitada patsientide puhul, kes samaaegselt kasutavad ravimeid, mis võivad suurendada haavandite või veritsuse tekkeriski, nt suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid, nagu varfariin, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või trombotsüütide agregatsioonivastased ained, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Kui ibuprofeeni tarvitaval patsiendil tekib seedetrakti haavand või veritsus, tuleb ravi katkestada.

MSPVA-sid tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis seedetrakti haigus (haavandiline koliit, Crohni tõbi), kuna need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8). Ibuprofeeni sisalduse tõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatlikult porfüüria ja tuulerõugetega patsientidel.

Kardiovaskulaarsed trombootilised sündmused Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardiinfarkt või insult) riski vähese suurenemisega. Epidemioloogilistest uuringutest ei ole ilmnenud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendaks arteriaalse tromboosi riski.

Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), diagnoositud isheemilise südamehaiguse, perifeersete arterite haiguse ja/või peaaju veresoonte haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes hoolika kaalumise järel ja vältida tuleb suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist.

Hoolikalt tuleb kaaluda ka kardiovaskulaarsete haiguste riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) patsientide pikaajalist ravi, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

Hüpertensioon MSPVA-d võivad põhjustada uue hüpertensiooni tekkimist või olemasoleva hüpertensiooni süvenemist. Patsientidel, kes võtavad hüpertensioonivastaseid ravimeid koos MSPVA-dega, võib esineda häiritud antihüpertensiivne vastus. MSPVA-de määramisel hüpertensiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Ravi alustamisel MSPVA-dega ja seejärel regulaarselt tuleb tähelepanelikult jälgida vererõhku.

Südamepuudulikkus Mõnedel MSPVA-sid võtvatel patsientidel on täheldatud vedelikupeetust ja turseid, mistõttu tuleb vedelikupeetuse või südamepuudulikkusega patsientide puhul olla ettevaatlik. Rasked nahareaktsioonid Harva on seoses MSPVA-de kasutamisega teatatud tõsistest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). Suurim risk selliste reaktsioonide tekkimiseks on ravi alustavatel patsientidel; enamikul juhtudest avaldub selline reaktsioon esimesel ravikuul. Ibuprofeeni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP). Raskete nahareaktsioonide esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel, nagu nahalööve, limaskesta kahjustused või muud ülitundlikkuse nähud, tuleb ibuprofeeni kasutamine katkestada.

Olemasolev astma Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlik astma. Neid tuleb kasutada ettevaatlikult ka olemasoleva astmaga patsientidel.

Oftalmoloogilised toimed MSPVA-del on täheldatud oftalmoloogilisi kõrvaltoimeid, mistõttu tuleb patsientidel, kellel tekivad nägemishäired ravi ajal ibuprofeeni sisaldavate ravimitega, teha oftalmoloogiline läbivaatus.

Aseptiline meningiit Ibuprofeeni sisaldavate ravimite puhul on aseptilisest meningiidist teatatud harva, tavaliselt (kuid mitte alati) süsteemse erütematoosse luupusega (SEL) või teiste sidekoehäiretega patsientidel.

Võimalikud kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Praeguseid analüütilisi süsteeme kasutades ei mõjuta paratsetamool laboratoorseid analüüse. Siiski on olemas teatud meetodid, mille korral esineb laboratoorsete analüüside häirimise võimalus, nagu on kirjeldatud allpool.

Uriinianalüüsid Paratsetamool võib terapeutilistes annustes takistada 5-hüdroksüindooläädikhappe (5HIAA) määramist, põhjustades valepositiivseid tulemusi. Valesid tulemusi saab vältida, hoidudes paratsetamooli manustamisest mitu tundi enne uriiniproovi võtmist ja selle ajal.

Infektsiooni sümptomite varjamine Combogesic võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seega halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui Combogesicut manustatakse palaviku või valu leevendamiseks seoses infektsiooniga, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Sümptomite püsimisel või süvenemisel haiglaväliselt peab patsient pidama nõu arstiga.

Valuvaigistite pikaajalisel kasutamisel võib tekkida peavalu, mida ei tohi ravida ravimi annuse suurendamisega.

Palavik Selle fikseeritud annusega kombineeritud ravimi kõrge palaviku alandamiseks kasutamise ohutuse või efektiivsuse konkreetseks hindamiseks ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. See ravim ei ole näidustatud kasutamiseks kõrge palaviku alandamiseks.

Flukloksatsilliin Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5- oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel. Erilised ettevaatusabinõud Haiguse süvenemise või neerupealiste puudulikkuse vältimiseks tuleb pikaajalist kortikosteroidravi saanud patsientide ravi vähendada aeglaselt, mitte katkestada järsku, kui raviskeemile lisatakse ibuprofeeni sisaldavad ravimid.

On teatud tõendeid, et tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid võivad toime tõttu ovulatsioonile põhjustada naistel fertiilsust. See on ravimi võtmise katkestamisel pöörduv (vt lõik 4.6).

Abiained Ravim sisaldab 250 mg/ml vedelat maltitooli. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 9,6 mg propüleenglükooli ühes milliliitris, mis vastab kuni 16 mg/kg kohta ööpäevas.

Ravim sisaldab 1 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravim on vastunäidustatud samaaegsel kasutamisel teiste MSPVA-sid sisaldavate ravimitega, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhappe annused üle 75 mg ööpäevas ja teised paratsetamooli sisaldavad ravimid (vt lõik 4.3).

On täheldatud järgmisi paratsetamooli koostoimeid teiste ravimitega

• Antikoagulandid (varfariin) – annust võib olla vaja vähendada, kui paratsetamooli ja antikoagulante

võetakse pika aja jooksul. Sellisel juhul on soovitatav INR-i regulaarne jälgimine.

• Paratsetamooli imendumist suurendavad mao tühjenemist kiirendavad ained, nt metoklopramiid või

domperidoon.

• Paratsetamooli imendumist vähendavad mao tühjenemist aeglustavad ained, nt propanteliin,

antikolinergiliste omadustega antidepressandid ja narkootilised analgeetikumid.

• Paratsetamool võib suurendada klooramfenikooli plasmakontsentratsiooni.

• Paratsetamooli toksilisuse risk võib olla suurenenud patsientidel, kes saavad teisi potentsiaalselt

hepatotoksilisi ravimeid või ravimeid, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, nagu alkohol ja antikonvulsandid (barbituraadid, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon).

• Manustamine koos probenetsiidiga võib mõjutada paratsetamooli eritumist ja muuta

plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda paratsetamooli annuse vähendamist.

• Kolestüramiin vähendab paratsetamooli imendumist, mistõttu seda ei tohi manustada ühe tunni

jooksul pärast paratsetamooli manustamist.

• Paratsetamooli raviannuste või mõõdukate üleannuste raskest hepatotoksilisusest on teatatud

patsientidel, kes saavad isoniasiidi monoteraapiana või koos teiste tuberkuloosiravimitega, nt rifampitsiin.

• Zidovudiini ja kotrimoksasooli võtval patsiendil on pärast paratsetamooli kasutamist tekkinud raske

hepatotoksilisus. Paratsetamooli ja zidovudiini kooskasutamisel suureneb neutropeenia ja maksatoksilisuse tekkerisk. Sagedat paratsetamooli kasutamist zidovudiini võtvatel patsientidel tuleb vältida.

• Paratsetamool võib vähendada lamotrigiini biosaadavust, mis võib põhjustada lamotrigiini ravitoime

vähenemist, sest paratsetamool indutseerib lamotrigiini metabolismi maksas.

• Kui paratsetamooli kasutatakse samaaegselt koos flukloksatsilliiniga, tuleb rakendada ettevaatust,

sest samaaegset kasutamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4). On täheldatud järgmisi ibuprofeeni koostoimeid teiste ravimitega

• Antitrombootilised ained ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) – suurenenud

risk seedetrakti veritsuse tekkeks (vt lõik 4.4).

• Antikoagulandid, sealhulgas varfariin – ibuprofeen häirib INR-i stabiilsust ning võib suurendada

raske ja mõnikord fataalse verejooksu riski, eriti seedetraktist. Ibuprofeeni tohib varfariini võtvatel patsientidel kasutada ainult juhul, kui see on absoluutselt vajalik, ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

• Ibuprofeen võib vähendada liitiumi renaalset kliirensit ja suurendada plasmakontsentratsiooni.
• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad vähendada diureetikumide ja

hüpertensioonivastaste ravimite toimet. Diureetikumid võivad suurendada ka MSPVA-dega seotud nefrotoksilisuse riski. Neerufunktsiooni häirega patsientidel (nt dehüdreeritud patsiendid või neerufunktsiooni langusega eakad patsiendid) võib AKE inhibiitori, beetablokaatori või angiotensiin-II antagonisti samaaegne manustamine koos tsüklooksügenaasi inhibiitoriga viia neerufunktsiooni edasise halvenemiseni, sealhulgas võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seega tuleb antud kombinatsiooni kasutada üksnes ettevaatusega, eriti eakatel patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad tarbiksid piisavalt vedelikku, ning kombinatsioonravi alustamisel tuleb kaaluda regulaarseid neerufunktsiooni teste. Ibuprofeeni ja kaaliumi säästvate diureetikumide samaaegne manustamine võib viia hüperkaleemia tekkeni.

• Ibuprofeen vähendab metotreksaadi kliirensit.
• Ibuprofeen võib suurendada südameglükosiidide sisaldust plasmas.

• Ibuprofeen võib suurendada seedetrakti verejooksu ohtu, eriti manustamisel koos

kortikosteroididega.

• Teatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegsel manustamisel suureneb tsüklosporiini

nefrotoksilise toime risk. Sarnaselt ei saa antud toimet välistada tsüklosporiini kasutamisel kombinatsioonis ibuprofeeniga.

• MSPVA-d võivad tugevdada sulfonüüluureate toimet. Sulfonüüluurea ja ibuprofeeni samaaegsel

manustamisel teatati harvadest hüpoglükeemia juhtudest. Ibuprofeeni ja sulfonüüluureade samaaegsel kasutamisel on ettevaatusabinõuna soovitatav vere glükoosisisalduse jälgimine.

• MSPVA-d võivad vähendada aminoglükosiidide eritumist.
• Ibuprofeeni samaaegsel kasutamisel koos fenütoiiniga võib suureneda fenütoiini sisaldus seerumis.
• Takroliimuse manustamisel koos ibuprofeeniga suureneb nefrotoksilisuse risk.
• MSPVA manustamisel koos zidovudiiniga suureneb hematoloogilise toksilisuse risk. Tõendid

näitavad hemartroosi ja hematoomi suuremat tekkeriski HIV-positiivsetel hemofiiliaga patsientidel, kes kasutavad samaaegselt zidovudiini ja ibuprofeeni.

• Probenetsiidi või sulfiinpürasooni sisaldavad ravimid võivad aeglustada ibuprofeeni eritumist.
• Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et MSPVA-d võivad suurendada

kinoloonantibiootikumidega seotud krambihoogude riski. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt MSPVA-sid ja kinoloone, võib olla suurem risk krambihoogude tekkeks.

• Ibuprofeeni ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel võib suureneda ibuprofeeni (CYP2C9

substraat) ekspositsioon. Ühes uuringus vorikonasooli ja flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitorid) näidati S(+) ibuprofeeni 80…100% suuremat ekspositsiooni. Tugevate CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda ibuprofeeni annuse vähendamist, eriti kui koos vorikonasooli või flukonasooliga kasutatakse ibuprofeeni suuri annuseid.

• Hõlmikpuu (Ginkgo biloba) toimel võib suureneda MSPVA-dega seotud verejooksurisk.
• Kui MSPVA-sid kasutatakse 8…12 tunni jooksul pärast mifepristooni manustamist, võivad need

vähendada mifepristooni toimet.

• Ritonaviiri samaaegsel kasutamisel võib suureneda MSPVA-de plasmakontsentratsioon.
• Alkoholi, bisfosfonaatide ja okspentüfülliini (pentoksüfülliin) toimel võivad sageneda seedetrakti

kõrvaltoimed ning suureneda veritsuse ja haavandite tekkerisk.

Atsetüülsalitsüülhape Üldiselt ei soovitata ibuprofeeni koos atsetüülsalitsüülhappega manustada kõrvaltoimete esinemise riski suurenemise tõttu. Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi ei ole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1). Mõju laboratoorsetele analüüsidele Paratsetamool võib mõjutada veres kusihappe määramist fosfovolframhappe meetodil ja glükoosi määramist glükoosoksüdaas-peroksüdaasi meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimi kasutamise kohta inimestel raseduse ajal puudub kogemus.

Ibuprofeen Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib kahjustada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad, et prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamine raseduse varases staadiumis suurendab raseduse katkemise ja südame väärarengute ning gastroskiisi ohtu. Kardiovaskulaarsete väärarengute absoluutne risk tõusis vähem kui 1%-lt kuni ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi pikenedes. Loomadel põhjustas prostaglandiini sünteesi inhibiitori manustamine tiinuse katkemise suurenenud riski implantatsiooni eel ja selle järel,

samuti loote/embrüo hukkumist. Peale selle on teatatud erinevate väärarengute, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarengute suurenenud esinemissagedusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid.

Alates 20. rasedusnädalast võib Combogesicu kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ibuprofeeni kasutamist raseduse teisel trimestril; enamikul juhtudest oli see ravi lõpetamisel pöörduv. Seetõttu ei tohi raseduse esimesel ja teisel trimestril ibuprofeeni kasutada, v.a juhul, kui see on selgelt vajalik. Kui ibuprofeeni kasutab naine, kes proovib rasestuda või raseduse esimesel või teisel trimestril, peab kasutatav annus olema võimalikult väike ning ravi kestus võimalikult lühike. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Combogesicuga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb Combogesicu kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid tekitada lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni kahjustused (vt eespool).

raseduse lõpus emal ja vastsündinul:

• veritsusaja võimalikku pikenemist, antiagregeeriv toime, mis võib esineda isegi väga väikeste annuste korral;
• emaka kontraktsioonide pärssimist, mis põhjustab sünnituse hilinemist või pikenemist.

Seetõttu on Combogesic raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Paratsetamool Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et paratsetamooli kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Kliinilise näidustuse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid vähimas efektiivses annuses, lühima võimaliku aja jooksul ja vähima võimaliku sagedusega.

Imetamine Paratsetamool eritub rinnapiima kogustes, millel ei ole kliinilist tähtsust ja olemasolevad avaldatud andmed ei vastunäidusta imetamist. Ibuprofeen ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima väga väikestes kogustes. Kahjulikud toimed imikule ei ole teada. Ülaltoodud tõendite alusel ei ole lühiajalise ravi korral selle ravimi soovitavate annustega vajalik imetamise katkestamine.

Fertiilsus Ravimi kasutamine võib põhjustada naistel fertiilsuse häireid ja ravimit ei soovitata rasestuda soovivatele naistele. Naistel, kellel esinevad raskused rasestumisel või keda uuritakse sigimatuse tõttu, tuleb mõelda ravimi kasutamise lõpetamisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MSPVA-de manustamise järgselt võivad kõrvaltoimetena tekkida pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Sellisel juhul ei tohi patsient juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud täiskasvanutele mõeldud paratsetamooli 500 mg/ibuprofeeni 150 mg õhukese polümeerikattega tablettidega ja lastele mõeldud paratsetamooli 32 mg/ml/ibuprofeeni 9,6 mg/ml

suukaudse suspensiooniga ei ole näidanud mingeid muid kõrvaltoimeid kui need, mida on täheldatud

ainult paratsetamooli või ainult ibuprofeeni korral. Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kasutades järgmist klassifikatsiooni:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja Väga harv: infektsioossete põletike ägenemine (nt nekrotiseeruva fastsiidi teke). infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langus; verejooksu episoodid (nt häired epistaksis, menorraagia). Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: seerumtõbi, erütematoosse luupuse sündroom, Henochi-Schönleini Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: günekomastia, hüpoglükeemiline reaktsioon. toitumishäired Väga harv: hüpokaleemia. Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu, närvilisus. Silma kahjustused Aeg-ajalt: amblüoopia2. Kõrva ja labürindi Sage: tinnitus. kahjustused Väga harv: vertiigo.

Südame häired Sage: tursed, vedelikupeetus. Respiratoorsed, Aeg-ajalt: hingamisteede sekreedi paksenemine. On teatatud striidorist rindkere ja tonsillektoomiat läbivatel lastel. Hüpokseemia. mediastiinumi häired Väga harv: astma, astma süvenemine, bronhospasm ja düspnoe. Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, ebamugavustunne kõhus ja Maksa ja sapiteede Väga harv: maksakahjustus, eriti pikaajalise ravi korral, maksapuudulikkus. häired Maksafunktsiooni kõrvalekalded, hepatiit ja ikterus4.

Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve (sh makulopapuloosne), sügelus. kahjustused Aeg-ajalt: angioödeem.

Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: uriinipeetus. häired Harv: neerukoe kahjustus (papillaarne nekroos)5. Üldised häired ja Aeg-ajalt: püreksia. manustamiskoha Väga harv: kurnatus ja halb enesetunne. reaktsioonid Uuringud Sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt: operatsioonijärgne verejooks tonsillektoomia järgselt. protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 1. Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos. Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi. 2. Esinenud on hägune ja/või vähenenud nägemine, skotoomid ja/või värvinägemise muutused, kuid need kaovad tavaliselt pärast ravi lõpetamist. 3. Peptiline/seedetrakti haavand, perforatsioon või gastrointestinaalne verejooks koos veriroe ja veriokse sümptomitega on mõnikord surmaga lõppevad, eriti eakate puhul. 4. Üleannustamise korral võib paratsetamool põhjustada ägedat maksapuudulikkust, maksapuudulikkust, maksanekroosi ja maksakahjustust. 5. Neerukoe kahjustus (papillaarnekroos), eriti pikaajalise ravi korral. 6. Neerude kõrvaltoimeid täheldatakse kõige sagedamini pärast üleannustamist, pärast kroonilist kuritarvitamist (sageli koos mitme valuvaigistiga) või seoses paratsetamooliga seotud hepatotoksilisusega.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas) võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardiinfarkt või insult) riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Paratsetamool

Paratsetamooli üleannustamisele võib järgneda maksakahjustus ja isegi maksapuudulikkus, eriti väikelastel, maksa- või neerupuudulikkuse, kroonilise alatoitumuse või ensüümindutseerijate kasutamise korral. Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib avalduda 12…48 tunni jooksul pärast manustamist. Avalduda võivad glükoosi metabolismi häired ja tekkida võib metaboolne atsidoos. Raske mürgistusjuhtumi korral võib maksapuudulikkus viia entsefalopaatia, kooma ja surmani. Raske maksakahjustuse puudumisel võib tekkida äge neerupuudulikkus koos ägeda tubulaarse nekroosiga. On teatatud südame rütmihäiretest. Maksakahjustus on toksilise metaboliidi liigse koguse tõttu võimalik täiskasvanutel, kes on võtnud paratsetamooli 10 g või enam, või lastel, kes on võtnud paratsetamooli 150 mg/kg kohta. Täheldatud on ka transaminaaside (ALAT, ASAT), laktaatdehüdrogenaasi ja bilirubiini aktiivsuse suurenemist koos protrombiiniaja pikenemisega (12 kuni 48 tundi pärast manustamist). Maksatoksilisuse lävi võib alaneda ühe ülaltoodud riskiteguri olemasolul.

Ibuprofeen Sümptomite hulka kuuluvad iiveldus, kõhuvalu ja oksendamine, pearinglus, krambid ja harvadel juhtudel teadvusekaotus. Ibuprofeeni üleannustamise kliiniliseks tulemuseks võib olla kesknärvisüsteemi ja respiratoorse süsteemi depressioon.

Pikaajaline kasutamine soovitatust suuremates annustes või üleannustamine võib põhjustada renaalset tubulaarset atsidoosi ja hüpokaleemiat.

Tõsise mürgistuse korral võib tekkida metaboolne atsidoos.

Paratsetamool Paratsetamooli üleannustamise kiire ravi on vajalik isegi juhul, kui ei esine nähtavaid sümptomeid, sest esineb maksakahjustuse risk, mis väljendub alles mõnetunnise või isegi mõnepäevase viivitusega. Viivitamatu arstiabi on soovitatav kõigil patsientidel, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud paratsetamooli 7,5 g või rohkem.

Esmaabi

• Kiire hospitaliseerimine.
• Vereanalüüsi teostamine paratsetamooli plasmasisalduse määramiseks.
• Kaaluda maoloputuse tegemist.
• Aktiivsöe manustamine, võimalusel tunni jooksul pärast paratsetamooli allaneelamist.
• Antidoot atsetüültsüsteiini (intravenoosne) manustamist tuleb alustada võimalikult kiiresti, võimalusel 8 tunni jooksul pärast paratsetamooli allaneelamist. Atsetüültsüsteiin on kõige efektiivsem, kui seda manustatakse esimese 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Toime nõrgeneb progresseeruvalt 8 ja 16 tunni vahel. Varem arvati, et ravi alustamine enam kui 15 tundi pärast üleannustamist on kasutu ja võib suurendada hepaatilise entsefalopaatia riski. Siiski on nüüd näidatud, et hiline manustamine on ohutu ja kuni 36 tundi pärast üleannustamist ravitud patsientide uuringud viitavad sellele, et kasulikke tulemusi võib saada ka pärast 15 tunni möödumist. Lisaks on näidatud, et intravenoosse atsetüültsüsteiini manustamine patsientidele, kellel on juba tekkinud fulminantne maksapuudulikkus, vähendab haigestumust ja suremust. Algannus 150 mg/kg atsetüültsüsteiini 200 ml 5% glükoosilahuses manustatakse intravenoosselt 15 minuti jooksul, millele järgneb 50 mg/kg annuse 500 ml 5% glükoosilahuses intravenoosne manustamine 4 tunni jooksul ja seejärel 100 mg/kg annuse 1 liitris 5% glükoosilahuses manustamine 16 tunni jooksul. Intravenoossete vedelike kogust tuleb lastel kohandada.

Ibuprofeen Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada oksendamist esile kutsudes või maoloputusega, kuigi kui üleannustamisest on möödunud üle tunni, eemaldatakse tõenäoliselt väike osa ravimist. Kuna ravim on happeline ja eritatakse uriiniga, on teoreetiliselt kasulik manustada aluseid ja indutseerida diureesi. Peale toetavate meetmete võib suukaudse aktiivsöe kasutamine aidata vähendada ibuprofeeni tablettide imendumist ja reabsorptsiooni.

Tõsised sümptomid ei pruugi ilmneda enne 4 või 5 päeva pärast üleannustamist ja patsiente tuleb pikema aja jooksul hoolikalt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid, aniliidid; ATC-kood: N02BE51

Toimemehhanism Kuigi paratsetamooli valuvaigistava toime täpne koht ja mehhanism ei ole selgelt määratletud, tundub, et see põhjustab valuläve tõstes analgeesiat. Võimalik mehhanism võib hõlmata lämmastikoksiidi raja inhibeerimist, mida vahendavad erinevad neurotransmitterite retseptorid, sealhulgas N-metüül-D- aspartaat ja substants P.

Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikku alandav toime. Ravimi terapeutilised toimed MSPVA-na tulenevad tema inhibeerivast toimest ensüüm tsüklooksügenaasile, mis viib prostaglandiinide sünteesi vähenemisele.

Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et ibuprofeen võib takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile, kui neid manustatakse samaaegselt. Mõned farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast kiirelt vabaneva atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) annustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani või trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi ei ole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kliinilised uuringud Tervete täiskasvanutega viidi läbi üheannuseline avatud ristuuring, et võrrelda Combogesicu farmakokineetikat täiskasvanutele mõeldud sarnase ravimi, paratsetamool/ibuprofeeni 500 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Selles uuringus leiti, et:

• paratsetamooli ja ibuprofeeni koguekspositsioon (kõveraalune pindala; AUC) oli Combogesicu ja

paratsetamool/ibuprofeeni 500 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tablettide puhul sama;

• maksimaalne plasmakontsentratsioon oli Combogesicul veidi kõrgem, samas kui maksimaalse

plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg oli mõlema puhul sama;

• toit vähendas maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja pikendas maksimaalse

plasmakontsentratsiooni saavutamise aega, eriti paratsetamooli puhul.

Kombineeritud ravimiga viidi läbi randomiseeritud topeltpimedad uuringud, kasutades postoperatiivse valu ägeda hambavalu mudelit. Need uuringud näitasid, et:

• 48 tunni jooksul oli sellel ravimil (Combogesic) kiirem toime algus kui tema kummalgi toimeainel

ja see andis parema analgeesia kui sama ööpäevane annus paratsetamooli (p = 0,007 puhkeolekus, p = 0,006 tegevuses) ja ibuprofeeni (p = 0,003 puhkeolekus, p = 0,007 tegevuses);

• kõik kolm hinnatud annust (pool tabletti või üks tablett või kaks tabletti) olid efektiivsed võrreldes

platseeboga (p = 0,004…0,002) ja suurimal annusel [kaks tabletti] oli suurim ravivastuse esinemissagedus (50%), kõige väiksemad maksimaalsed VAS (visuaalanaloogskaala) valuskoorid, kõige pikem aeg päästeravimi kasutamiseni ja kõige väiksem päästeravi vajanud patsientide protsent. Kõik need tulemusnäitajad erinesid oluliselt platseebost (p < 0,05).

Randomiseeritud, ühepoolselt pimendatud paralleelrühmadega uuringus võrreldi Combogesicu (paratsetamool 32 mg/ml ja ibuprofeen 9,6 mg/ml suukaudne suspensioon) suure ja väikese annuse farmakokineetilisi profiile, ravivastust, valuvaigistavat toimet ja ohutust 251 lapsel, kellele tehti

tonsillektoomia koos adenoidektoomiaga või ilma (suur annus: 15 mg/kg paratsetamooli + 4,5 mg/kg

ibuprofeeni, väike annus: 12 mg/kg paratsetamooli + 3,6 mg/kg ibuprofeeni). Operatsioonipäeval manustati patsientidele küllastusannus (vastab kahekordsele säilitusannusele) 30 minutit enne operatsiooni. Pärast operatsiooni manustati uuritavat ravimit iga 4…6 tunni järel kuni kokku 4 annust 24 tunni jooksul. Selles uuringus leiti, et:

• suurema annuse manustamine põhjustas paratsetamooli ja ibuprofeeni ekspositsiooni annusega

proportsionaalse suurenemise võrreldes väiksema annusega, paratsetamooli keskmine C oli 22,7 µg/ml ja ibuprofeeni keskmine C 29,2 µg/ml suure annuse rühmas. Suure annuse rühmas oli keskmine AUC paratsetamooli puhul 69,0 µg.h/ml ja ibuprofeeni puhul 79,4 µg.h/ml. 0-6h Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati mõlemas rühmas samal ajal (ligikaudu 1,4 tundi mõlema toimeaine puhul);

• Combogesicu suure annusega ravitud patsientidest vajas operatsioonipäeval täiendavat valuvaigistit

väiksem hulk, võrreldes patsientidega, keda raviti väikese Combogesicu annusega (31,4% vs. 47,7%, p = 0,019);

• mõlemad annustamisrežiimid tagasid samaväärse analgeesia esimesel päeval pärast operatsiooni;
• Combogesicu ohutust hinnati kuni 10 päeva pärast operatsiooni ja see leiti olevat samaväärne

mõlemas ravirühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nii paratsetamool kui ka ibuprofeen imenduvad seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 10…60 minutit pärast suukaudset manustamist. Uuringus, kus lastele tehti tonsillektoomia operatsioon, saavutati Combogesicu suukaudsel manustamisel enne operatsiooni paratsetamooli ja ibuprofeeni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 80 minuti pärast. Nii paratsetamooli kui ka ibuprofeeni imendumiskiirus kombineeritud ravimist on pärast söömisjärgset manustamist veidi aeglasem. Jaotumine Nagu kõik paratsetamooli sisaldavad ravimid, jaotub ka see enamikku keha kudedest. Ibuprofeen on suures ulatuses (90…99%) seotud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Paratsetamool metaboliseerub ulatuslikult maksas ning eritub uriiniga peamiselt inaktiivsete glükuroniid- ja sulfaatkonjugaatidena. Vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Paratsetamooli metaboliitide hulka kuulub hüdroksüülitud vahemetaboliit, millel on hepatotoksiline aktiivsus. See aktiivne vaheühend detoksifitseeritakse glutatiooniga konjugeerides, siiski võib see koguneda pärast paratsetamooli üleannustamist. Kui seda ei ravita, on sel võimalus põhjustada rasket ja isegi pöördumatut maksakahjustust. Paratsetamool metaboliseerub erinevalt enneaegsetel imikutel, vastsündinutel ja noortel lastel võrreldes täiskasvanutega ning neil on kõige valdavam sulfaatkonjugaat.

Ibuprofeen metaboliseeritakse maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks ühenditeks, peamiselt glükuronidatsiooni teel.

Paratsetamooli ja ibuprofeeni metaboolsed rajad on erinevad ja ravimite koostoimeid ei tohiks esineda seal, kus ühe metabolism mõjutab teise metabolismi. Formaalne uuring, milles kasutati inimese maksaensüüme sellise võimaluse uurimiseks, ei leidnud metaboolsetel radadel mingeid potentsiaalseid ravimite koostoimeid. Teises uuringus hinnati tervetel vabatahtlikel paastutingimustes ibuprofeeni toimet paratsetamooli oksüdatiivsele metabolismile. Uuringu tulemused näitasid, et ibuprofeen ei muutnud paratsetamooli kogust, mis allus oksüdatiivsele metabolismile, sest paratsetamooli ja selle metaboliitide (glutatioon-, merkapturaat-, tsüsteiin-, glükuroniid- ja sulfaatparatsetamool) kogus oli samasugune üksinda paratsetamoolina ja samal ajal koos ibuprofeeniga (fikseeritud annustega kombinatsioon Combogesic)

manustades. See uuring näitab, et paratsetamooli hepatotoksilise metaboliidi NAPQI poolne oht maksale

ei suurene manustamisel koos ibuprofeeniga. Eritumine Paratsetamooli eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1…3 tundi.

Nii inaktiivsed metaboliidid kui ka väike kogus muutumatut ibuprofeeni eritatakse kiiresti ja täielikult neerude poolt, 95% manustatud annusest eritub uriiniga nelja tunni jooksul pärast manustamist. Ibuprofeeni eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Farmakokineetilised toimed Spetsiifiline uuring, milles uuriti paratsetamooli võimalikke toimeid ibuprofeeni plasmakliirensile ja vastupidi, ei tuvastanud mingeid koostoimeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ibuprofeen Loomkatsetes avaldus ibuprofeeni subkrooniline ja krooniline toksilisus peamiselt seedetrakti kahjustuste ning haavanditena. In vitro ega in vivo uuringud ei ole ibuprofeenil näidanud kliiniliselt olulise tähendusega viiteid mutageensusele. Rottidel ja hiirtel tehtud uuringutes ei leitud tõendeid ibuprofeeni kantserogeense toime kohta. Ibuprofeen näitas ovulatsiooni inhibeerimist küülikutel ja implantatsioonihäireid erinevatel loomaliikidel (küülik, rott ja hiir). Eksperimentaaluuringud on näidanud, et ibuprofeen läbib platsentat. Emasloomale toksiliste annuste puhul täheldati väärarendite (vatsakeste vaheseina defektid) esinemissageduse suurenemist.

Keskkonnariskide hindamise uuringud on näidanud, et ibuprofeen võib olla kahjulik vesikeskkonnale, eriti kaladele.

Paratsetamool Hepatotoksilistes annustes näitas paratsetamool hiirtel ja rottidel genotoksilist ja kantserogeenset potentsiaali (maksa- ja põiekasvajad). Genotoksiline ja kartsinogeenne toime arvatakse siiski seonduvat muutustega paratsetamooli metabolismis suurte annuste/kontsentratsioonide juures ning see ei viita ohule kliinilisel kasutamisel.

Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

Üksik- ja korduvannuste toksilisuse uuringutes rottidel ei suurenenud seedetrakti ega renaalse toksilisuse risk paratsetamooli ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel samasuguses vahekorras nagu Combogesicus (st paratsetamooli ja ibuprofeeni suhe 3,3/1) ja annustes, mis olid ligikaudu võrdsed Combogesicu maksimaalse soovitatava annusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E330) Glütserool (E422) Vedel maltitool (E965) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumbensoaat (E211) Naatriumtsitraatdihüdraat (E331) Sukraloos (E955) Vivapur MCG 591P (mikrokristalliline tselluloos [E460] ja naatriumkarmelloos [E466]) Ksantaankummi (E415)

Maskeeriv lõhna- ja maitseaine*

Maasika lõhna- ja maitseaine* Sweetie lõhna- ja maitseaine* Vanilli lõhna- ja maitseaine* Karmiin (E120) Puhastatud vesi

*Sisaldab propüleenglükooli (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Valmislahuse kõlblikkusaeg on 3 kuud, kui hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Combogesic on saadaval merevaigukollases polüetüleenist lastekindla korgiga PET-pudelis, mis sisaldab 100 ml või 200 ml suspensiooni. Annuse mõõtmiseks on polüetüleenist/polüpropüleenist mõõtesüstal mahuga 5 ml (vahe 0,5 ml ja märgistus iga 0,1 ml järel).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ravim võib kujutada ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Swixx Biopharma Kft. Árpád fejedelem útja 26-28 1023 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER

1109623

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025