RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Chantico 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi vesinikkloriidina.

INN. Fingolimodum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge läbipaistmatu kapslikorpuse ja kollase läbipaistmatu kapslikaanega kõva želatiinkapsel suurusega 16 mm (suurus 3).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Chantico on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste (relapside) ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex: − patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1); või − patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima sclerosis multiplex’i (SM) ravis kogenud arst.

Annustamine Chantico soovitatav annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, suukaudselt.

Soovitatav annus lastele (alates 10 aasta vanusest) sõltub kehakaalust. − Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: üks 0,25 mg kapsel ööpäevas, suukaudselt. Väiksema toimeainesisaldusega (0,25 mg) fingolimoodi sisaldavad ravimid on saadaval teistelt tootjatelt. − Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, suukaudselt.

Lapsed, kelle ravi alustatakse 0,25 mg kapslitega, peab üle viima ravile 0,5 mg kapslitega pärast seda, kui nad saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg.

Üleminekul annuselt 0,25 mg annusele 0,5 mg ööpäevas on soovitatav korrata samasugust jälgimist, nagu esimese annuse manustamisel, ravi alustades.

Ravi alustamisega sarnane esimese annusega seotud jälgimine on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse: − 1 või enamaks päevaks esimese 2 ravinädala jooksul; − rohkem kui 7 päevaks 3. ja 4. ravinädala jooksul; − rohkem kui 2 nädalaks pärast ühekuulist ravi. Kui ravi katkestatakse loetletust lühemaks ajaks, tuleb ravi jätkata planeeritud järgmise annusega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastaste ja vanemate patsientide ravil fingolimoodiga peab olema ettevaatlik, sest ohutuse ja efektiivsuse andmed on ebapiisavad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus SM-i kesksetes uuringutes ei ole fingolimoodi neerukahjustusega patsientidel uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Chanticot ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid nendel patsientidel ravi alustades peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 10 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Laste kohta vanuses 10…12 aastat on andmeid väga vähe (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Suukaudne. Chanticot võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapsleid tuleb alati alla neelata tervelt, neid avamata.

4.3 Vastunäidustused

− Immuunpuudulikkuse sündroom. − Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, k.a puuduliku immuunsusega patsiendid (k.a need, kes saavad immunosupressiivset ravi, või on puuduliku immuunsusega varasema ravi tõttu). − Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML; vt lõik 4.4). − Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos). − Aktiivsed pahaloomulised kasvajad. − Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C). − Patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult või mööduv isheemiline atakk, (haiglaravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4). − Südame raske rütmihäirega patsiendid, kes vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi antiarütmikumidega (vt lõik 4.4). − Teise astme Mobitz II tüüpi atrioventrikulaarse (AV) blokaadi või kolmanda astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, kes ei kasuta südamerütmurit (vt lõik 4.4).

− Patsiendid, kelle QTc intervalli algväärtus on ≥ 500 msek (vt lõik 4.4). − Rasedus ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.4 ja 4.6). − Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat aeglustumist ja see võib olla seotud ka atrioventrikulaarse erutusjuhte aeglustumisega, k.a üksikud teated mööduva, iseeneslikult laheneva täieliku AV blokaadi juhtudest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust aeglustub südame löögisagedus ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, ehkki tavaliselt leebemal määral ning raugeb enamasti järgnevate nädalate jooksul. Jätkuval manustamisel taastub südame keskmine löögisagedus lähteväärtusele ühe kuu jooksul. Mõnel patsiendil ei taastu südame löögisagedus siiski lähteväärtuseni esimese kuu lõpuks. Juhtehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud tavaliselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist leevendada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega.

Kõigil patsientidel tuleb teha elektrokardiogramm (EKG) ja mõõta vererõhku enne ja 6 tundi pärast Chantico esimese annuse manustamist. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunnise südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Patsientide üleminekul annuselt 0,25 mg annusele 0,50 mg ööpäevas soovitatakse samu ettevaatusabinõusid nagu esimese annuse manustamisel.

Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohast kliinilist ravi ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui patsient vajab farmakoloogilist sekkumist esimese annuse manustamisega seotud jälgimise jooksul, tuleb ta jätta jälgimisele haiglas vähemalt ööpäevaks ning esimese annusega sarnast jälgimist tuleb korrata pärast Chantico teise annuse manustamist.

Kui südame löögisagedus on madalaim 6 tunni järel pärast esimese annuse manustamist (mis viitab, et maksimaalne farmakodünaamiline toime südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra, kuni südame löögisagedus taas kiireneb. Kui 6 tunni pärast on südame löögisagedus täiskasvanutel < 45 lööki minutis, vähemalt 12-aastastel lastel < 55 lööki minutis või lastel vanuses 10…<12 aastat < 60 lööki minutis või EKG-s on tekkinud II või kõrgema astme AV blokaad või QTc intervall ≥ 500 msek, peab jälgimist pikendama (vähemalt ööpäev) kuni leiud on taandunud. III astme AV blokaadi tekkimine ükskõik mis ajal nõuab samuti pikendatud jälgimist (vähemalt ööpäev). Sõltuvalt fingolimoodiga ravi kestusest ja ravikatkestuse pikkusest võivad ravi taasalustamisel uuesti tekkida toimed südame löögisagedusele ning atrioventrikulaarsele erutusjuhtele. Ravi taasalustamisel on soovitatav sarnane jälgimine nagu ravi esmakordsel alustamisel (vt lõik 4.2).

Fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidel on väga harva teatatud T-saki inversiooni juhtudest. T-saki inversiooni korral peab ravimi määraja veenduma, et sellega ei kaasne müokardi isheemia nähte või sümptomeid. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga.

Tõsiste rütmihäirete või bradükardia märkimisväärse ohu tõttu ei tohi Chanticoga ravida patsiente, kellel on sinoatriaalne südameblokaad, anamneesis sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskumine, või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 msek täiskasvanud naistel, QTc > 460 msek tütarlastel või > 450 msek täiskasvanud meestel ja poistel), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt ka lõik 4.3). Sellistele patsientidele võib ravi

Chanticoga määrata ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üle võimaliku ohu, ja enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida sobivaim jälgimisskeem. Soovitatav on ravi alustamisel jälgida vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5).

Fingolimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel on arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud pöörduvate tippude tahhükardia (torsade de pointes) juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi kasutamise kogemus on piiratud patsientidel, keda samaaegselt ravitakse beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (nt verapamiil või diltiaseem) või teiste südame löögisagedust vähendada võivate ainetega (nt ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin). Ravi alustamist fingolimoodiga seostatakse samuti südame löögisageduse aeglustumisega (vt ka lõik 4.8, „Bradüarütmia“), seetõttu võib nende ravimite samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal fingolimoodiga seostada raske bradükardia ja südameblokaadiga. Südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ravitavatel patsientidel ei tohi alustada ravi Chanticoga südame löögisagedust mõjutavate toimete võimaliku liitumise tõttu (vt ka lõik 4.5). Nende patsientide ravi Chanticoga võib kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üle võimaliku ohu. Tuleb konsulteerida kardioloogiga, kui kaalutakse ravi Chanticoga, et arutada enne ravi algust üleminekut ravimitele, mis ei vähenda südame löögisagedust. Kui südame löögisagedust vähendavat ravi ei saa lõpetada, tuleb kardioloogi nõuannete kohaselt määrata sobiv jälgimisskeem esimese annuse manustamisjärgseks perioodiks, soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt ööpäeva vältel (vt ka lõik 4.5).

QT-intervall QT-intervalli põhjalikus uuringus püsikontsentratsiooni korral 1,25 mg või 2,5 mg fingolimoodi annustega, kui fingolimoodil oli endiselt negatiivne kronotroopne toime, oli tulemuseks individuaalse korrigeeritud QT-intervalli (QTcI) pikenemine, 90% usaldusintervalli (Confidence interval, CI) ülempiiriga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel ei ole annuse või süsteemse saadavuse ning vastuse vahelist seost. QTcI kõrvalekallete, kas absoluutse või võrreldes lähteväärtusega, sagenemise kohta seoses fingolimoodi raviga ei ole järjepidevaid teateid.

Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Mitmetes SM-i uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse. Kõige parem on vältida QTc-intervalli pikendada võivaid ravimeid patsientide puhul, kellel on olulised riskitegurid, nt hüpokaleemia või kaasasündinud QT-intervalli pikenemine.

Immunosupressiivsed toimed Fingolimood on immunosupressiivse toimega, muutes patsiendid vastuvõtlikeks infektsioonidele, k.a potentsiaalselt surmlõppega oportunistlikele infektsioonidele. Fingolimood suurendab lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeriski. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti neid, kellel on samaaegsed haigusseisundid või teadaolevad tegurid, nt eelnev immunosupressiivne ravi. Sellise riski kahtluse korral peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Nahakasvajad“ ning lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine tasemeni 20%…30% lähteväärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist Chanticoga peavad olema kättesaadavad hiljutise (st viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) täieliku vereanalüüsi andmed. Täielikku vereanalüüsi on soovitatav hinnata ka regulaarselt ravi ajal, 3. ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel < 0,2 x 109/l peab ravi

katkestama kuni nende taastumiseni, sest kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga

patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv oli < 0,2 x 109/l. Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine Chanticoga edasi lükata kuni infektsioonist paranemiseni.

Fingolimoodi toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid infektsioonisümptomitega patsientidel. Tõsise infektsiooni kahtlusega patsiendi hindamisel peab kaaluma konsultatsiooni kogenud infektsionistiga. Patsiente tuleb ravi ajal fingolimoodiga juhendada, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest kohe oma arstile.

Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist Chanticoga ja hinnata kasu-riski suhet enne ravi taasalustamist.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi katkestamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu peab olema jätkuvalt valvas infektsioonide suhtes kogu selle aja vältel. Patsiente tuleb juhendada teatama infektsioonisümptomitest kuni 2 kuu vältel pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga.

Herpesviiruse infektsioon Mis tahes ajal ravi vältel fingolimoodiga on tekkinud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruste põhjustatud tõsiseid, eluohtlikke ja mõnikord surmaga lõppenud entsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhte. Kui tekib herpesentsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi Chanticoga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga.

Enne ravi alustamist Chanticoga tuleb kontrollida patsientide immuunsust varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud varicella-vastast täielikku vaktsineerimist, on patsienti soovitatav kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes enne ravi alustamist fingolimoodiga. Soovitatav on antikehade suhtes negatiivsete patsientide täielik vaktsineerimiskuur varicella vastu enne ravi alustamist fingolimoodiga (vt lõik 4.8). Ravi algus fingolimoodiga tuleb lükata edasi 1 kuu võrra, et võimaldada vaktsinatsiooni täielikku toimet.

Krüptokokk-meningiit Turuletulekujärgselt on teatatud krüptokokk-meningiidi (seeninfektsiooni) juhtudest ligikaudu 2…3-aastase ravi järel, mis mõnikord on lõppenud surmaga, kuigi täpne seos ravi kestusega on teadmata (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate sümptomitega (nt peavalu koos vaimse tervise muutustega, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostiline hindamine. Kui diagnoositakse krüptokokk-meningiit, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ning alustada asjakohase raviga. Kui fingolimoodiga ravi taasalustamine on põhjendatud, on vajalik eelnev multidistsiplinaarne (st infektsionistiga) konsulteerimine. Progresseeruv mitmekoldeline leukoentsefalopaatia Turuletulekujärgselt on teatatud progresseeruvast mitmekoldelisest leukoentsefalopaatiast (PML) ravi ajal fingolimoodiga (vt lõik 4.8). PML on oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami viirus (JCV), võib olla surmav või põhjustada raske puude. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 x 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhtes. PML tekib ainult JCV-infektsiooni olemasolul. JCV määramisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju JCV-vastaste antikehade uuringu täpsusele ei ole fingolimoodiga ravitavatel patsientidel uuritud. JCV-vastaste antikehade uuringu negatiivne vastus ei välista JCV-infektsiooni võimalikkust edaspidi. Lähtetaseme määramiseks tuleb teha magnetresonantsuuring (MRT) enne ravi alustamist fingolimoodiga (tavaliselt 3 kuu jooksul). Arstid peavad regulaarse MRT (vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele) tegemisel pöörama tähelepanu progresseeruvale mitmekoldelisele leukoentsefalopaatiale viitavatele kolletele. MRT leid võib muutuda positiivseks enne kliiniliste nähtude ja sümptomite avaldumist. MRT tegemine 1 kord

aastas on osa suuremast valvsusest patsientidel, kellel on kõrgem progresseeruva mitmekoldelise leukoentsefalopaatia risk. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud MRT leiu ja seljaajuvedelikus positiivse JCV DNA põhjal diagnoositud asümptomaatilise PML juhtudest. PML kahtluse korral tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi fingolimoodiga, kuni progresseeruv mitmekoldeline leukoentsefalopaatia on välistatud. PML diagnoosimisel tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3).

Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, k.a fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni progresseeruva mitmekoldelise leukoentsefalopaatiaga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori manustamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.

Inimese papilloomiviiruse infektsioon Turuletulekujärgselt on teatatud inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) infektsioonist, k.a papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud vähist ravi ajal fingolimoodiga (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist enne ravi alustamist fingolimoodiga, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, k.a PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhistele.

Kollatähni turse Kollatähni tursest koos nägemisega seotud sümptomitega või ilma on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud fingolimoodiga annuses 0,5 mg, see on tekkinud peamiselt esimese 3…4 ravikuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse teha oftalmoloogiline hindamine 3…4 kuud pärast ravi alustamist. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ravi mis tahes ajal, tuleb teha silmapõhja, k.a kollatähni uuring.

Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel on kollatähni turse risk suurem (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel on samaaegselt suhkurtõbi. Suhkurtõvega või uveiidi anamneesiga SM-iga patsientidel soovitatakse läbida oftalmoloogiline hindamine enne ravi alustamist ja teha järelkontrolle ravi jooksul. Ravi jätkamist kollatähni tursega patsientidel ei ole uuritud. Kollatähni turse tekkimisel soovitatakse katkestada ravi Chanticoga. Kaaludes ravi jätkamist fingolimoodiga pärast kollatähni turse taandumist, peab lähtuma iga patsiendi individuaalsest kasu-riski hinnangust.

Maksakahjustus Fingolimoodiga ravitavatel SM-iga patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust, eriti alaniinaminotransferaas (ALAT), aga ka gamma-glutamüültransferaas (GGT) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT). Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, k.a maksaensüümide aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse märgatav tõus seerumis, tekkisid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ja neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes teatati ALAT tõusust 3 või enam korda üle normväärtuse ülempiiri 8,0% täiskasvanud patsientidest, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, võrreldes 1,9% patsientidest, kes said platseebot. Tõus 5 korda üle normiväärtuse ülempiiri oli 1,8% fingolimoodiga ravitud ja 0,9% platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui tõus oli suurem kui 5 korda üle normiväärtuse ülempiiri. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus tekkis osal patsientidest uuesti ravi taasalustamisel, mis toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes oli transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt tekkis see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside aktiivsus normaliseerus ligikaudu 2 kuu jooksul pärast ravi katkestamist fingolimoodiga.

Fingolimoodi ei ole uuritud eelneva raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haigusest paranemiseni.

Hiljutised (st viimase 6 kuu jooksul) transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiinisisaldused peavad olema saadaval enne ravi alustamist fingolimoodiga. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja bilirubiinisisaldust seerumis ravi ajal 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ning seejärel perioodiliselt kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist Chanticoga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus tõuseb 3…5 korda üle normväärtuse ülempiiri ilma bilirubiinisisalduse tõusuta seerumis, tuleb alustada sagedasemat jälgimist, k.a seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi mõõtmist, et märgata edasist tõusu ja maksatalitluse häire võimalikku alternatiivset põhjust. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on vähemalt 5 korda üle normväärtuse ülempiiri või vähemalt 3 korda üle normväärtuse ülempiiri koos bilirubiinisisalduse suurenemisega seerumis, siis tuleb ravi Chanticoga katkestada. Tuleb jätkata maksatalitluse jälgimist. Kui tasemed seerumis normaliseeruvad (k.a juhul, kui tuvastatakse maksatalitluse häire alternatiivne põhjus), võib ravi Chanticoga taasalustada, tuginedes patsiendi kasu ja riski hoolikale hindamisele.

Patsientidel, kellel tekivad maksatalitluse häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või kollatõbi ja/või tume uriin, tuleb kohe kontrollida maksaensüümide aktiivsust ja bilirubiinisisaldust ning ravi katkestada, kui kinnitub oluline maksakahjustus. Ravi ei tohi jätkata, välja arvatud juhul, kui leitakse maksakahjustuse nähtude ja sümptomite usutav teine põhjus.

Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et olemasoleva maksahaigusega patsientidel on fingolimoodi manustamisel maksatalitluse aktiivsuse laboratoorsete näitajate tõusu risk suurem, peab märkimisväärse maksahaiguse anamneesiga patsientide ravil Chanticoga olema ettevaatlik.

Toime vererõhule Ravimata hüpertensiooniga patsiente ei kaasatud turuletulekueelsetesse kliinilistesse uuringutesse ja vajalik on eriline ettevaatus ravimata hüpertensiooniga patsientide ravimisel Chanticoga. SM-i kliinilistes uuringutes oli 0,5 mg fingolimoodiga ravitud patsientidel süstoolse vererõhu tõus keskmiselt ligikaudu 3 mmHg ja diastoolse vererõhu tõus ligikaudu 1 mmHg, esmakordselt täheldati seda ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja see püsis jätkuva ravi korral. Kaheaastases platseebokontrolliga uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5% patsientidest, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Vererõhku tuleb seetõttu jälgida ravi ajal regulaarselt.

Respiratoorsed toimed Täheldati annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (forced expiratory volume, FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) vähest langust alates fingolimoodiga ravi alustamise esimesest kuust, mis seejärel püsis stabiilsena. Hingamisteede raske haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientide ravil Chanticoga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.8). Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom 0,5 mg annusega on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES) harvadest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on muuhulgas sümptomitest, nagu äkiline tugev peavalu, iiveldus, oksendamine, muutunud vaimne seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES’i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. PRES’i kahtluse korral tuleb ravi Chanticoga katkestada.

Eelnev immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi Fingolimoodi efektiivsust ja ohutust üleminekul teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt ei ole uuritud. Üleminekul teiselt haigust modifitseerivalt ravilt fingolimoodile tuleb arvestada teise ravimi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida immuunsust mõjutavate toimete liitumist, samal ajal minimeerides haiguse taasaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist Chanticoga on soovitatav täielik vereanalüüs, veendumaks, et eelneva ravimi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud.

Ravi Chanticoga võib üldiselt alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga.

Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne ravi alustamist Chanticoga.

Natalizumabi eritumise pika poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine vereplasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi kliirens vereplasmas kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur vastavalt teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttele või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsientidel minnakse üle ravilt natalizumabiga või teriflunomiidiga ravile Chanticoga.

Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Nende toimete tegelik kestus on teadmata, seetõttu ei ole soovitatav pärast alemtuzumabi kasutamist alustada ravi Chanticoga, kui ravist oodatav kasu ei ületa selgelt kaasuvaid riske patsiendile.

Pikaajalise samaaegse kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega Samaaegsel ravil fingolimoodi ja CYP450 tugevate indutseerijatega peab olema ettevaatlik. Samaaegne manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Pahaloomulised kasvajad

Pahaloomulised nahakasvajad Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, k.a pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav nahka meditsiiniliselt hinnata, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6…12 kuu järel. Kahtlaste nahakahjustuste korral tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile.

Pahaloomuliste nahakasvajate tekke võimaliku riski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada, et nad ei puutuks ilma kaitsevahenditeta kokku päiksekiirgusega. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UV-B-kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat.

Lümfoomid Lümfoomi juhtudest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8). Teatatud juhud on oma loomult heterogeensed, peamiselt on tegemist mitte-Hodgkini lümfoomiga, k.a B-rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Täheldatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhte. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb katkestada ravi fingolimoodiga.

Rasestumisvõimelised naised Ohu tõttu lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast meetodit. Rasestumisvõimelisi naisi peab enne ravi alustamist teavitama riskist lootele, nende rasedustest peab olema negatiivne ja tuleb kasutada efektiivset

kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ning arsti teabematerjali pakett).

Turselised kahjustuskolded Turuletulekujärgselt on teatatud SM-i ägenemisega seotud turseliste kahjustuskollete harvadest juhtudest. Raskete ägenemiste korral peab tegema MRT uuringu, et välistada turselised kahjustuskolded. Arst peab juhupõhiselt kaaluma ravi katkestamist, arvestades individuaalset kasu ja riski suhet.

Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga Turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, kes katkestasid ravi fingolimoodiga, täheldatud harva haiguse rasket ägenemist. Üldiselt on seda täheldatud 12 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, aga sellest on teatatud ka kuni 24 nädalat pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Ravi katkestamisel fingolimoodiga tuleb seetõttu olla ettevaatlik. Kui ravi katkestamist fingolimoodiga peetakse vajalikuks, tuleb arvesse võtta erakordselt kõrge aktiivsusega haiguse retsidiivi võimalust ning patsiente tuleb jälgida oluliste nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobiva raviga vastavalt vajadusele (vt „Ravi lõpetamine“ allpool).

Ravi lõpetamine Kui otsustatakse lõpetada ravi Chanticoga, tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades teha ravis 6- nädalane paus, et fingolimood vereringest täielikult eemaldada (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv muutub enamikul patsientidest progressiivselt uuesti normaalseks 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1), kuigi täielik taastumine võib mõnedel patsientidel võtta märkimisväärselt rohkem aega. Muu ravi alustamine sellel ajal põhjustab samaaegset kokkupuudet fingolimoodiga. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist Chanticoga võib põhjustada toimete liitumist immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik.

Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Ettevaatlik tuleb olla ravi katkestamisel fingolimoodiga ka tagasilöögi riski tõttu (vt „Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“ eespool). Kui ravi katkestamine Chanticoga osutub vajalikuks, peab patsiente selle aja jooksul võimaliku tagasilöögi tunnusmärkide osas jälgima. Mõju seroloogilistele uuringutele Fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu nende ümberpaiknemise tõttu sekundaarsetesse lümfoidorganitesse, mistõttu ei saa fingolimoodiga ravitud patsientidel perifeersete lümfotsüütide arvu kasutada lümfotsüütide alaklasside hindamiseks. Laboratoorsed uuringud, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte ringlevate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lapsed Ohutusprofiil lastel sarnaneb täiskasvanute omaga ning hoiatused ning ettevaatusabinõud täiskasvanutele kehtivad seega ka lastele.

Chantico määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgnevat. − Esimese annuse manustamise ajal peab järgima ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool). Esimese annusega sarnased ettevaatusabinõud on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle annusele 0,5 mg. − Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 teatati krambihoogudest, ärevusest, meeleolu langusest ja depressioonist sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel võrreldes beeta-1a- interferooniga ravitud patsientidega. Selles patsientide alarühmas on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8 „Lapsed“). − Fingolimoodiga ravitud lastel on märgatud isoleeritud bilirubiinisisalduse kerget suurenemist.

− Lastel on soovitatav teha kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne ravi alustamist Chanticoga (vt „Infektsioonid“ eespool). − Väga piiratud hulgal andmeid on kättesaadavad laste kohta vanuses 10…12 aastat, kehakaaluga vähem kui 40 kg või Tanneri arengustaadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Nendes alarühmades tuleb olla ettevaatlik, sest kliinilisest uuringust on saadud väga vähe teadmisi. − Pikaajalise ohutuse kohta lastel andmed puuduvad.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi samaaegselt manustada toimete liitumise riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide üleviimisel ravilt pika toimeajaga immuunsust mõjutavatelt ravimitelt, nagu natalizumab, teriflunomiid või mitoksantroon (vt lõik 4.4). SM-i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste kaasuv lühiajaline ravi kortikosteroididega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine Ravi ajal Chanticoga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib sisaldada infektsioonide ohtu ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat põhjustavad ravimid Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, vähenes südame löögisagedus täiendavalt 15% ravi alustamisel fingolimoodiga , seda toimet ei nähtud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, nt Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (nt verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini manustavatel patsientidel ei tohi alustada ravi Chanticoga südame löögisagedust mõjutavate toimete võimaliku liitumise tõttu (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kaaludes selliste patsientide ravi Chanticoga, tuleb arutada kardioloogiga üleminekut ravimitele, mis ei vähenda südame löögisagedust või sobivat jälgimist ravi alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite kasutamist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine.

Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga Fingolimood metaboliseerub peamiselt CYP4F2 vahendusel. Metabolismis võivad osaleda ka teised ensüümid, nt CYP3A4, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Eeldatavasti ei mõjuta transportvalkude tugevad inhibiitorid fingolimoodi metabolismi. Fingolimoodi ja ketokonasooli koosmanustamine suurendas fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi süsteemset saadavust (AUC) 1,7 korda, pärssides CYP4F2. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, mõned makroliidid, nt klaritromütsiin või telitromütsiin). Karbamasepiini 600 mg kaks korda ööpäevas koosmanustamine püsikontsentratsioonil 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega vähendas fingolimoodi ja selle metaboliitide süsteemset saadavust ligikaudu 40%. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nt rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja naistepuna, võivad fingolimoodi ja selle metaboliitide süsteemset saadavust vähendada vähemalt samavõrra. See võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust, seetõttu tuleb koosmanustamisel olla ettevaatlik. Manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Fingolimoodi farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega Fingolimoodil ei ole tõenäoliselt koostoimet ainetega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP450 ensüümide vahendusel või on peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei põhjustanud muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi süsteemses saadavuses. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudab CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat.

Fingolimoodi koosmanustamine suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) ei muutnud suukaudsete kontratseptiivide süsteemset saadavust. Koostoimeuuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole läbi viidud, kuid ei ole oodata fingolimoodi mõju nende süsteemsele saadavusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Fingolimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel olema rasedustesti tulemus negatiivne ning neid tuleb nõustada seoses tõsise ohuga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist Chanticoga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4). Arsti teabepaketti on lisatud ka spetsiifilised meetmed. Neid meetmeid peab rakendama enne fingolimoodi väljakirjutamist naispatsientidele ja ravi ajal. Ravi lõpetamisel fingolimoodiga raseduse planeerimiseks tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4).

Rasedus Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad, et fingolimoodi manustamine raseduse ajal on seotud kaasasündinud raskete väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2%…3%; EUROCAT).

Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini: − kaasasündinud südamehaigus, nt kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’ tetraad; − neerude väärarengud; − lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust, k.a loote kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ja vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte moodustamises embrüogeneesi ajal.

Fingolimood on seetõttu raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi fingolimoodiga tuleb peatada 2 kuud enne plaanitavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda raviga seotud meditsiinilist nõustamist ja teostada ultraheliuuringud. Imetamine Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Chanticoga ravitavad naised ei tohi imetada fingolimoodi tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu imikutele.

Fertiilsus Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise riski tõusuga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Chantico ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ravi alustamisel võib siiski aeg-ajalt tekkida pööritustunne või uimasus. Ravi alustamisel Chanticoga on soovitatav patsiente jälgida 6 tunni jooksul (vt lõik 4.4, „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Annuse 0,5 mg manustamisel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansetes teatistes või kirjanduses avaldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool. Esinemissagedused on määratletud kokkuleppeliselt järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Gripp Sage Herpesviirusinfektsioonid Aeg-ajalt Pneumoonia Teadmata Progresseeruv mitmekoldeline leukoentsefalopaatia** Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Sage Basaalrakuline kartsinoom Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom**** Harv Lümfoom*** Väga harv Kaposi sarkoom**** Teadmata Merkelirakk-kartsinoom*** Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Lümfopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Teadmata Autoimmuunne hemolüütiline aneemia*** Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, k.a lööve, urtikaaria ja angioödeem ravi Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Aeg-ajalt Depressiivne meeleolu Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pööritustunne Aeg-ajalt Krambihood Harv Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)* Teadmata Haiguse raske ägenemine pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga*** Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Aeg-ajalt Maakula turse

Südame häired Sage Bradükardia Väga harv T-saki inversioon*** Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus*** Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Ekseem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Sage Müalgia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi, gamma- Sage Kehakaalu vähenemine*** Aeg-ajalt Neutrofiilide hulga vähenemine * Sageduskategooria põhineb hinnangul ligikaudu 10 000 patsiendi kohta kõikides uuringutes, kes said ravi fingolimoodiga. ** Progresseeruvast mitmekoldelisest leukoentsefalopaatiast (PML), põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (IRIS) ja krüptokokk-infektsioonidest (sh krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest. **** Sageduskategooria ja riskianalüüs põhinevad enam kui 24 000 patsiendi hinnangulisel kokkupuutel 0,5 mg fingolimoodiga kõigis kliinilistes uuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide üldine esinemissagedus (65,1%) 0,5 mg annuse korral sarnane platseeboga. Alumiste hingamisteede infektsioone, eelkõige bronhiiti ja vähemal määral herpesinfektsiooni ning pneumooniat oli siiski sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel.

Dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, k.a surmlõppega juhtudest, on teatatud isegi annuse 0,5 mg puhul.

Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirusinfektsioonid (nt varicella zoster viirus, progresseeruvat mitmekoldelist leukoentsefalopaatiat põhjustav John Cunninghami viirus, herpes simplex viirus), seeninfektsioonid (nt krüptokokk, k.a krüptokokk- meningiit) või bakteriaalsed infektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on ravi ajal fingolimoodiga teatatud inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonist, k.a papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud vähist (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne ravi alustamist fingolimoodiga kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhistele.

Kollatähni turse SM-i kliinilistes uuringutes tekkis kollatähni turse 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava annusega 0,5 mg ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema, 1,25 mg annusega. Enamikul juhtudest tekkis kollatähni turse esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil oli nägemise hägustumine või nägemisteravuse vähenemine, kuid teised olid asümptomaatilised ja said diagnoosi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Kollatähni turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist. Ägenemise riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Kollatähni turse esinemissagedus oli suurem SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel on suhkurtõbi, mida seostatakse kollatähni turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, suurendas ravi fingolimoodiga annustes 2,5 mg ja 5 mg kollatähni turse esinemissagedust 2 korda.

Bradüarütmia Ravi alustamine fingolimoodiga põhjustab südame löögisageduse mööduvat aeglustumist ja seda võib seostada ka atrioventrikulaarse erutusjuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati südame löögisageduse suurimat aeglustumist 6 tunni jooksul pärast ravi algust, südame löögisagedus vähenes keskmiselt 12...13 löögi võrra minutis fingolimoodi annuse 0,5 mg puhul. Südame löögisagedust vähem kui 40 korda minutis täiskasvanutel ja vähem kui 50 korda minutis lastel täheldati fingolimoodi annuse 0,5 mg korral harva. Keskmine südame löögisagedus taastus algväärtuseni 1-kuulise pideva ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel olid kerged kuni mõõdukad sümptomid, k.a hüpotensioon, pööritustunne, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

SM-i kliinilistes uuringutes leiti esimese astme atrioventrikulaarne blokaad (pikenenud PR-intervall elektrokardiogrammis) pärast ravi alustamist täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanute kliinilistes uuringutes oli see 4,7% patsientidest, kellele manustati fingolimoodi annuses 0,5 mg, 2,8% patsientidest, kellele manustati intramuskulaarselt beeta-1a-interferooni ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarne blokaad leiti vähem kui 0,2% täiskasvanud patsientidest, kellele manustati fingolimoodi annuses 0,5 mg. Turuletulekujärgselt on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast fingolimoodi esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseeneslikult. Nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt täheldatud juhtehäired olid tavaliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist. Ehkki enamus patsiente ei vajanud meditsiinilist sekkumist, manustati ühele fingolimoodi 0,5 mg annusega ravitud patsiendile isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu. Turuletulekujärgselt on tekkinud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, k.a mööduv asüstoolia ja seletamatu surm 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Neil juhtumitel on segavaks teguriks olnud kaasuvad ravimid ja/või eelnev haigus. Seos nende juhtude ja fingolimoodi vahel ei ole selge.

Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati fingolimoodi annuses 0,5 mg süstoolse vererõhu keskmise tõusuga ligikaudu 3 mmHg ja diastoolse vererõhu tõusuga ligikaudu 1 mmHg, mis avaldus ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes manustasid 0,5 mg fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgselt on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist ja esimesel ravipäeval teatatud hüpertensiooni juhtudest, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või ravi katkestamist fingolimoodiga (vt ka lõik 4.4, „Toime vererõhule“).

Maksatalitlus Fingolimoodiga ravitavatel SM-iga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest. Kliinilistes uuringutes 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidest täheldati 8,0% ALAT asümptomaatilist aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja 1,8% ≥ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus on mõnel patsiendil uuesti tekkinud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes oli transaminaaside aktiivsuse suurenemist igas ravietapis, kuigi peamiselt ilmnes see esimese 12 kuu jooksul. ALAT tase normaliseerus ligikaudu 2 kuud pärast ravi lõpetamist. Vähesel arvul patsientidest (N = 10 annuse 1,25 mg korral, N = 2 annuse 0,5 mg korral), kellel ALAT tõusis ≥ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri ning kes jätkasid ravi fingolimoodiga, normaliseerus ALAT ligikaudu 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4 „Maksatalitlus“).

Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes oli patsientidel, keda raviti fingolimoodi suuremate annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harva närvisüsteemi mõjutavaid toimeid, k.a isheemilisi ja hemorraagilisi insulte ning ebatüüpilisi neuroloogilisi häireid, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi laadsed haigusjuhud.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud fingolimoodiga seotud krambihoogudest, k.a epileptilisest staatusest.

Vaskulaarsed häired Patsientidel, keda raviti fingolimoodiga suuremas annuses (1,25 mg), tekkis harva perifeersete arterite oklusiivne haigus.

Respiratoorne süsteem Forsseeritud ekspiratoorse mahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) vähest annusest sõltuvat langust täheldati ravi korral fingolimoodiga alates 1. kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli prognoositava FEV langus lähteväärtusega võrreldes 0,5 mg fingolimoodiga 2,7% ja platseeboga 1,2% ning see erinevus taandus ravi lõpetamisel. DLCO langus 24. kuul oli 0,5 mg fingolimoodiga 3,3% ja platseeboga 2,7% (vt ka lõik 4.4 „Respiratoorsed toimed“). Lümfoomid Nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt on olnud erinevat tüüpi lümfoomi juhte, k.a üks surmaga lõppenud Epstein Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud üldpopulatsioonis oodatavast suurem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus. Turuletulekujärgselt on teatatud mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, k.a naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides; vt ka lõik 4.4 „Pahaloomulised kasvajad“). Hemofagotsütootiline sündroom Seoses infektsioonidega on fingolimoodiga ravitud patsientidel väga harva teatatud surmaga lõppenud hemofagotsütootilise sündroomi (haemophagocytic syndrome, HPS) juhtudest. HPS on haruldane seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega. Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1), kus manustati 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, sarnanes ohutusprofiil lastel (vanuses 10...18 aastat) üldiselt täiskasvanud patsientide omaga. Uuringus täheldati siiski rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Selles alarühmas tuleb olla ettevaatlik, sest kliinilisest uuringust on saadud väga vähe teadmisi.

Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% patsientidest, keda raviti fingolimoodiga, ja 0,9% patsientidest, keda raviti beeta-1a-interferooniga.

Depressioon ja ärevus tekivad SM-iga patsientidel teadaolevalt sagedamini. Depressioonist ja ärevusest on teatatud ka lastel, keda raviti fingolimoodiga.

Fingolimoodiga ravitud lastel on täheldatud ainult bilirubiinisisalduse kerge tõusu juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis olid kuni 80 korda suuremad soovitatavast annusest (0,5 mg). Annusega 40 mg teatasid kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Fingolimood võib ravi alustamisel põhjustada bradükardiat. Südame löögisagedus aeglustub tavaliselt ühe tunni jooksul pärast esimese annuse manustamist ja on suurim 6 tunni jooksul. Fingolimoodi negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt täpsemalt lõik 4.4). On teatatud ka atrioventrikulaarse juhtivuse aeglustumisest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi üksikjuhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui üleannustamine toimub Chantico esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4).

Kui 6 tunni pärast on südame löögisagedus täiskasvanutel < 45 lööki minutis, lastel alates vanusest 12 aastat < 55 lööki minutis või lastel vanuses 10 aastat kuni < 12 aastat < 60 lööki minutis või kui 6 tundi pärast esimest annust on EKG-s teise või kõrgema astme AV blokaad või QTc intervalli ≥ 500 msek, siis tuleb jälgimist pikendada vähemalt ühe ööpäevani ja kuni sümptomite taandumiseni. Kolmanda astme AV blokaadi korral mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada ühe ööpäevani.

Dialüüs ega vereplasma vahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AE01.

Toimemehhanism Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseerub sfingosiini kinaasi vahendusel aktiivseks metaboliidiks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, ning läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri, seondudes seejärel S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis. Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro katsed viitavad, et fingolimood võib mõjuda ka närvirakkudel olevatele S1P retseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed 4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv perifeerses veres ligikaudu 75%- ni esialgsest. Jätkuval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv

vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku mikroliitris ehk ligikaudu 30% esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 rakku mikroliitris vähemalt ühel korral. Jätkuva igapäevase manustamise korral jääb lümfotsüütide väike arv püsima. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15%…20% T-lümfotsüütidest on efektor- mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerseks immuunjärelevalveks. Et see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood seda ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arvu suurenemine on nähtav päevade jooksul pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Fingolimoodi jätkuv manustamine põhjustab neutrofiilide arvu kerget vähenemist kuni ligikaudu 80%-ni esialgsest. Fingolimood ei mõjuta monotsüüte.

Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat langust ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast manustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel päeval. Korduval manustamisel muutub südame löögisagedus tagasi esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi põhjustatud südame löögisageduse langus on kõrvaldatav atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti tõendatud mõõdukas positiivne kronotroopne toime. Ravi alustamisel fingolimoodiga sagenevad südamekodade enneaegsed kontraktsioonid, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame autonoomseid vastuseid, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele.

S1P4 võib osaliselt toimesse panustada, kuid pole põhiline retseptor, mis vastutab lümfoidse ammendumise eest. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni toimemehhanismi uuriti ka in vitro merisigadel ning jänese isoleeritud aordis ja pärgarteris. Jõuti järeldusele, et bradükardiat võib vahendada peamiselt kaaliumi sissevoolukanali või G-valgu poolt aktiveeritud K+ sissevoolukanali (IKACh/GIRK) aktivatsioon ning vasokonstriktsiooni vahendab tõenäoliselt Rho-kinaas ja kaltsium- sõltuv mehhanism.

Ravi fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava tõusuga, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse 25…75 abil. Fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (soovitatavast 10 korda suurem annus) on siiski seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse tõusuga. Ravi fingolimoodi 0,5 mg; 1,25 mg või 5 mg korduvannustega ei ole seotud oksügenisatsiooni vähenemise või hapniku desaturatsiooniga koormusel või hingamisteede suurenenud vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beetaagonistidele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on tõendatud kahes uuringus, milles hinnati fingolimoodi, manustatuna annuses 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-iga täiskasvanud patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul olnud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Puudeseisundi laiendatud skoor (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0…5,5. Samale täiskasvanute populatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist. Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, III faasi uuring, mis hõlmas 1272 patsienti (n = 425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Lähteparameetrite mediaanväärtused olid järgmised: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 1. Uuringu D2301 (FREEDOMS) põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aasta kohta (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,40 24 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 70%** 46% 3 kuu järel puude kinnitatud süvenemisega patsientide 17% 24% osakaala Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52…0,96)* MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete arvu mediaan (keskmine) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24 kuu jooksul Gadoliiniumiga esiletulevate kollete arvu mediaan 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) (keskmine) 24 kuu jooksul Aju ruumala protsentuaalse muutuse mediaan (keskmine) -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) 24 kuu jooksul a Puude süvenemine oli määratletud EDSS skoori 1-punktilise tõusuna, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001; * p < 0,05, võrreldes platseeboga. Kõikide kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuse alusel; MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata ravi fingolimoodiga jätku-uuringus (D2301E1), milles rakendati pimemeetodit annuse suhtes. Kokku jätkas 920 patsienti (n = 331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155-l vahetati platseebo 0,5 mg annuse vastu ja 145-l vahetati platseebo 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus ravi 0,5 mg fingolimoodiga ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel ägenemiste määr aasta kohta (annualized relapse rate, ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo 0,5 mg fingolimoodi vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42).

Samasuguses 2-aastases juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga III faasi uuringus (D2309; FREEDOMS 2) saadi samasugused tulemused ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i ravis fingolimoodiga 1083 patsiendil (n = 358 annusega 0,5 mg, 370 annusega 1,25 mg, 355 platseeboga). Lähteparameetrite mediaanväärtused olid järgmised: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5.

Tabel 2. Uuringu D2309 (FREEDOMS 2) põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aasta kohta (esmane tulemusnäitaja) 0,21** 0,40 24 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 71,5%** 52,7% 3 kuu järel puude kinnitatud süvenemisega patsientide 25% 29% osakaala Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61…1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete arvu mediaan (keskmine) 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) 24 kuu jooksul Gadoliiniumiga esiletulevate kollete arvu mediaan 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) (keskmine) 24 kuu jooksul Aju ruumala protsentuaalse muutuse mediaan (keskmine) -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) 24 kuu jooksul

a Puude süvenemine oli määratletud EDSS skoori 1-punktilise tõusuna, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, võrreldes platseeboga. Kõikide kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuse alusel; MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane juhuslikustatud topeltpime- ja topeltpeitemeetodil III faasi võrdlusuuring beeta-1a-interferooniga, mis hõlmas 1280 patsienti (n = 429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg intramuskulaarselt üks kord nädalas). Lähteparameetrite mediaanväärtused olid järgmised: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on tabelis 3. Olulisi erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud.

Tabel 3. Uuringu D2302 (TRANSFORMS) põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aasta kohta (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33 12 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 83%** 71% 3 kuu järel puude kinnitatud süvenemisega patsientide 6% 8% osakaala Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42…1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete arvu mediaan 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) (keskmine) 12 kuu jooksul Gadoliiniumiga esiletulevate kollete arvu mediaan 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) (keskmine) 12 kuu jooksul Aju ruumala protsentuaalse muutuse mediaan (keskmine) -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) 12 kuu jooksul a Puude süvenemine oli määratletud EDSS skoori 1-punktilise tõusuna, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,01; ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõikide kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid ravikavatsuse alusel; MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata ravi fingolimoodiga jätku-uuringus (D2301E1), milles rakendati pimemeetodit annuse suhtes. Kokku jätkas 1030 patsienti, neist 3 patsienti siiski ravi ei saanud (n = 356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg; 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus ravi 0,5 mg fingolimoodiga ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12 ja 24 kuu vahel ARR 0,20 (põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferoon 0,5 mg fingolimoodi vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48).

Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid aastase ägenemiste määra püsivat ja statistiliselt olulist vähenemist võrdlusravimi suhtes alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, SM-i varasema ravi, haiguse aktiivsuse või puude uuringueelse raskusastme alusel.

Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud ühetaolist ravitoimet väga aktiivse, ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i patsientide alarühmades.

Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i ravis on tõendatud lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat, manustatuna annustes 0,25 mg või 0,5 mg üks kord ööpäevas (annus valiti vastavalt kehakaalule ja süsteemse saadavuse mõõtmistele).

Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime- ja topeltpeitemeetodil võrdlusuuring beeta-1a- interferooniga, paindliku kestusega kuni 24 kuud, mis hõlmas 215 patsienti vanuses 10 kuni < 18 aastat (n = 107 fingolimoodi rühmas, n = 108 beeta-1a-interferooni rühmas, kes said 30 µg intramuskulaarselt üks kord nädalas).

Lähteparameetrite mediaanväärtused olid järgmised: vanus 16 aastat, haiguse kestuse mediaan 1,5 aastat ja EDSS väärtus 1,5. Enamus patsientidest oli 2. või kõrgemas arengustaadiumis Tanneri määratluse alusel (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg (95,3%). Plaanilise põhiravi uuringuravimiga läbis kokku 180 (84%) patsienti (n = 99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on tabelis 4.

Tabel 4. Uuringu D2311 (PARADIGMS) põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad N = 107 N = 107# Ägenemiste määr aasta kohta (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675 24 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide osakaal 85,7%** 38,8% MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete määr aasta kohta n = 106 n = 102 Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gadoliiniumiga esiletulevate T1-kollete arv skaneeringu n = 106 n = 101 kohta kuni 24 kuu jooksul Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Ajuatroofia määr aasta kohta võrreldes uuringueelsega n = 96 n = 89 kuni 24 kuu jooksul Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks patsient, kes juhuslikustati saama ravi beeta-1a-interferooniga intramuskulaarselt, ei olnud suuteline neelama suu kaudu imitatsioonravimit ja lahkus uuringust. Patsient jäeti täisanalüüsist ja ohutusandmestikust välja. * p < 0,05; ** p < 0,001, võrreldes beeeta-1a-interferooniga. Kõikide kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid olid täisanalüüsi andmestikust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetelt täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Fingolimoodi efektiivsus tuleneb farmakoloogiliselt aktiivsest metaboliidist, fingolimoodfosfaadist.

Imendumine Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79%…111%). Püsikontsentratsioon veres saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja püsikontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav. Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ) ega süsteemset saadavust (AUC). Fingolimoodfosfaadi C oli pisut madalam, 34% võrra, kuid AUC ei muutunud. Seetõttu võib fingolimoodi võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati haaravad vererakud vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%). Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu 1200 ± 260 liitrit. Uuring nelja terve isikuga, kellele manustati intravenoosselt ühekordne annus

fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et fingolimood tungib ajju. Uuringus, kus SM-iga 13 meessoost patsiendile manustati 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus püsikontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 10 000 korda madalam kui manustatud suukaudse annuse (0,5 mg) puhul.

Biotransformatsioon Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik, et teiste isoensüümide vahendusel ning järgneva rasvhappelaadse lagundamise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on ka farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4.

[14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 päeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid (M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)).

Eritumine Fingolimoodi verekliirens on 6,3 ± 2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne poolväärtusaeg (t ) on 6…9 päeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema puhul sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus on mõlemal alla 2,5% annusest. Pärast 34 päeva on manustatud annusest eritunud 89%.

Lineaarsus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid manustamisi 0,5 mg või 1,25 mg üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Sugu, etniline päritolu ja neerukahjustus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra. Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Eakad Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. 65-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel fingolimoodiga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (alates vanusest 10 aastat) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid annusevahemikus 0,25 mg kuni 0,5 mg selgelt annusega võrdeliselt.

Fingolimoodfosfaadi püsikontsentratsioon on lastel (alates vanusest 10 aastat), kellele manustati fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg ööpäevas, ligikaudu 25% madalam kui kontsentratsioon täiskasvanutel patsientidel, kellele manustati 0,5 mg fingolimoodi.

Kuni 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, mis on ligikaudu 4 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel (AUC) annusega 0,5 mg ööpäevas.

2-aastases loomkatses rottidega ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta fingolimoodi manustamisel suu kaudu kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis on ligikaudu 50 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel (AUC) annusega 0,5 mg ööpäevas. 2-aastases loomkatses täheldati hiirtel siiski pahaloomulise lümfoomi esinemissageduse tõusu fingolimoodi manustamisel annustes 0,25 mg/kg ja üle selle, mis on ligikaudu 6 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel (AUC) annusega 0,5 mg ööpäevas.

Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimate katseaannusteni (10 mg/kg), mis on ligikaudu 150 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel (AUC) annusega 0,5 mg ööpäevas.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg ja üle selle. Selle annusega oli ravimi süsteemne saadavus rottidel sarnane terapeutilise annusega inimesel (0,5 mg). Kõige sagedasemad vistseraalsed väärarendid loodetel olid muuhulgas persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annustega 1,5 mg/kg ja üle selle täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning annusega 5 mg/kg täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste korral oli ravimi süsteemne saadavus küülikutel sarnane terapeutilise annusega inimesel. Rottidel oli F1 põlvkonna järglaste elulemus vähenenud varases poegimisjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad emaslooma vereplasmas olevast. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri.

Noorloomade uuringud Noortel rottidel tehtud kahes toksilisusuuringus ilmnes vähene mõju neuroloogilis-käitumuslikule vastusele, suguküpsuse hilinemine ja vähenenud immuunvastus korduvale stimulatsioonile meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KHL). Neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel võrreldavad nendega, mida täheldati täiskasvanud rottidel samal annusetasemel, v.a muutused luu mineraalses tiheduses ja neuroloogilis-käitumuslikud kahjustused (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida

täheldati noorloomadel annustega 1,5 mg/kg ja üle selle, ning kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Kaaliumtsitraatmonohüdraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli korpus Želatiin Titaandioksiid (E171)

Kapsli kaas Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blisterpakend, milles on 7, 10, 28, 30, 56, 60, 98 või 100 kõvakapslit. oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforeeritud üheannuseline blisterpakend, milles on 7, 28 või 98 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

1007020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.06.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026