Caspofungin xellia - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (70mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caspofungin Xellia 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Caspofungin Xellia 70 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Caspofungin Xellia 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber:

iga viaal sisaldab 50 mg kaspofungiini (atsetaadina). Valmistatud lahuse kontsentratsioon viaalides on 5,2 mg/ml.

Caspofungin Xellia 70 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber:

iga viaal sisaldab 70 mg kaspofungiini (atsetaadina). Valmistatud lahuse kontsentratsioon viaalides on 7,2 mg/ml.

INN. Caspofunginum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.Ravimvorm

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber on valge või kahvatuvalge.

4.Kliinilised andmed

4.1Näidustused

•Invasiivse kandidiaasi ravi täiskasvanutel või lastel.

•Invasiivse aspergilloosi ravi täiskasvanutel või lastel, kellel amfoteritsiin B, amfoteritsiin B lipiidvormid ja/või itrakonasool on ebaefektiivsed või esineb nende suhtes talumatus. Ebaefektiivsust defineeritakse kui infektsiooni progresseerumist või paranemise puudumist pärast seenevastase ravimi terapeutiliste annuste kasutamist vähemalt 7 päeva jooksul.

•Eeldatava seeninfektsiooni (nt Candida või Aspergillus) empiiriline ravi palavikus ja neutropeeniaga täiskasvanutel või lastel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi kaspofungiiniga peab alustama invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Esimesel ravipäeval tuleb manustada ühekordne 70 mg algannus, järgnevalt 50 mg ööpäevas. Üle 80 kg kaaluvatel patsientidel soovitatakse pärast 70 mg algannuse manustamist kasutada 70 mg kaspofungiini ööpäevas (vt lõik 5.2). Soo või rassi alusel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat)

Lastel (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) tuleb annus määrata patsiendi kehapinna suuruse järgi (vt „Kasutamisjuhend lastel“, Mostelleri1 valem). Kõikide näidustuste puhul tuleb esimesel päeval manustada ühekordne algannus 70 mg/m2 (mitte ületada tegelikku annust 70 mg), millele järgneb 50 mg/m2 manustamine päevas (mitte ületada tegelikku annust 70 mg ööpäevas). Kui 50 mg/m2 ööpäevane annus on hästi talutav, kuid ei taga piisavat kliinilist ravivastust, võib ööpäevast annust suurendada 70 mg/m-ni (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

Kaspofungiini ohutust ja efektiivsust ei ole piisavalt uuritud kliinilistes uuringutes vastsündinutel ja alla 12 kuu vanustel imikutel. Selle vanuserühma ravimisel peab olema ettevaatlik. Piiratud andmed näitavad, et vastsündinutel ja imikutel (alla 3 kuu vanused) võib kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses 25 mg/m2 ööpäevas ning väikelastel (vanuses 3..11 kuud) annuses 50 mg/m2 ööpäevas (vt lõik 5.2).

Ravi kestus

Empiirilise ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel vastusel. Pärast neutropeenia lahenemist (absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count, ANC) ≥ 500) peab ravi kestma 72 tundi. Seeninfektsiooniga patsiente tuleb ravida vähemalt 14 päeva ja ravi peab kestma seni, kuni nii neutropeenia kui ka kliinilised sümptomid on paranenud.

Invasiivse kandidiaasi ravi kestuse üle peab otsustama lähtuvalt patsiendi kliinilisest ja mikrobioloogilisest vastusest ravile. Invasiivse kandidiaasi kliiniliste sümptomite paranemise ning negatiivsete külvide järgselt võib kaaluda suukaudsele seenevastasele ravile üleminekut. Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvi tulemust.

Ravi kestus invasiivse aspergilloosi korral määratakse individuaalselt ja see sõltub haiguse raskusest, immunosupressioonist paranemisest ja kliinilisest ravivastusest. Üldjuhul peab ravi kestma vähemalt 7 päeva pärast haigusnähtude taandumist.

Ohutusinformatsioon enam kui 4 nädalat kestnud ravi kohta on piiratud. Siiski näitavad teadaolevad andmed, et ka pikema ravi ajal (täiskasvanute puhul kuni 162 päeva ja laste puhul kuni 87 päeva) talutakse kaspofungiini jätkuvalt hästi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (65 aastased ja vanemad) suureneb kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 30%. Samas ei ole annuse korrigeerimine vajalik. 65-aastaste ja vanemate patsientide ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Puudub vajadus annuse korrigeerimiseks neerukahjustuse põhjal (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (Child-Pugh skoor 5...6) ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (Child-Pugh skoor 7...9) soovitatakse farmakokineetiliste andmete põhjal kasutada kaspofungiini annuses 35 mg ööpäevas. Esimesel ravipäeval manustatakse 70 mg algannus. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh skoor > 9) täiskasvanud patsientide ja ükskõik millise raskusastme maksakahjustusega laste kohta puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos metaboolsete ensüümide indutseerijatega

Piiratud andmed näitavad, et kaspofungiini ööpäevase annuse suurendamist 70 mg-ni, mis järgneb 70 mg algannuse manustamisele, tuleb kaaluda juhul, kui kaspofungiini kasutatakse täiskasvanud

patsientidel koos teatud metaboolsete ensüümide indutseerijatega (vt lõik 4.5). Kui kaspofungiini manustatakse lastele (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) koos nende samade metaboolsete ensüümide indutseerijatega (vt lõik 4.5), tuleb kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses 70 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

Manustamisviis

Pärast lahustamist ja lahjendamist tuleb lahus manustada aeglase veeniinfusioonina ligikaudu 1 tunni jooksul. Manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Saadaval on 70 mg ja 50 mg viaalid.

Kaspofungiini manustatakse ühe infusioonina ööpäevas.

Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaspofungiini manustamise ajal on kirjeldatud anafülaksia teket. Kui see tekib, tuleb kaspofungiini kasutamine lõpetada ning alustada sobivat ravi. Kirjeldatud on võimalikke histamiini vahendatud kõrvaltoimeid, sh löövet, näoturset, angioödeemi, sügelust, soojatunnet või bronhospasmi, mille tõttu võib olla vajalik kaspofungiini kasutamise lõpetamine ja/või sobiva ravi alustamine.

Väheste andmete põhjal võib järeldada, et kaspofungiin ei avalda toimet vähemlevinud pärmseentele, mis ei ole Candida ja hallitusseentele, mis ei ole Aspergillus. Kaspofungiini efektiivsus selliste haigust tekitavate seente vastu ei ole kindlaks tehtud.

Kaspofungiini üheaegset kasutamist koos tsüklosporiiniga on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja täiskasvanud patsientidel. Mõnel tervel täiskasvanud vabatahtlikul, kes said kaks tsüklosporiini 3 mg/kg annust koos kaspofungiiniga, tekkis alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivuse mööduv suurenemine (≤ 3 korda normi ülempiirist), mis taandus pärast ravi lõpetamist. Retrospektiivses uuringus, kus turuletulekujärgselt raviti 40 patsienti kaspofungiini ja tsüklosporiiniga 1...290 päeva (mediaan 17,5 päeva), tõsiseid maksa kõrvaltoimeid ei täheldatud. Need andmed viitavad, et kaspofungiini tohib koos tsüklosporiiniga kasutada patsientidel, kellel ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud. Kaspofungiini ja tsüklosporiini koosmanustamisel tuleb kaaluda maksaensüümide aktiivsuse täpset jälgimist.

Kerge ja mõõduka raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel on AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 20% ja 75%. Mõõduka raskusega maksakahjustusega täiskasvanutel soovitatakse vähendada ööpäevast annust 35 mg-ni. Puudub ravimi kliinilise kasutamise kogemus raske maksakahjustusega täiskasvanutel või ükskõik millise raskusastme maksakahjustusega lastel. Oodata on kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui mõõduka raskusega maksakahjustuse korral ning nendel patsientidel tuleb kaspofungiini kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kaspofungiiniga ravitud tervetel vabatahtlikel, lastel ja täiskasvanud patsientidel on täheldatud normist kõrvalekaldeid maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside tulemustes. Mõnedel raskete kaasnevate seisunditega lastel ja täiskasvanud patsientidel, kes said koos kaspofungiiniga samaaegselt mitmeid ravimeid on teatatud kliiniliselt olulistest maksafunktsiooni häire, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest – põhjuslikku seost kaspofungiiniga ei ole tõestatud. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal kaspofungiiniga kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüside tulemustesse, tuleb jälgida märke maksafunktsiooni halvenemisest ja uuesti hinnata jätkuva kaspofungiinravi kasu/riski suhet.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kaspofungiin ei ole ühegi tsütokroom P450 (CYP) ensüümi inhibiitor. Kliinilistes uuringutes ei indutseerinud kaspofungiin teiste ainete CYP3A4 metabolismi. Kaspofungiin ei ole P-glükoproteiini substraat ja ta on vähetähtis substraat tsütokroom P450 ensüümidele. Samas on farmakoloogilistes ja kliinilistes uuringutes täheldatud kaspofungiini koostoimeid teiste ravimpreparaatidega (vt allpool).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbiviidud kahes kliinilises uuringus suurenes tsüklosporiin A toimel (üks 4 mg/kg annus või kaks 3 mg/kg annust 12-tunnise intervalliga) kaspofungiini AUC ligikaudu 35%. See AUC suurenemine on arvatavasti tingitud kaspofungiini vähenenud sidumisest maksas. Kaspofungiini toimel ei suurenenud tsüklosporiini plasmakontsentratsioon. Kaspofungiini ja tsüklosporiini koosmanustamisel täheldati maksaensüümide aktiivsuse mööduvat suurenemist

(≤ 3 korda normi ülempiirist), mis taandus pärast ravi lõpetamist. Retrospektiivses uuringus, kus turustamise ajal raviti 40 patsienti kaspofungiini ja tsüklosporiiniga 1...290 päeva (mediaan

17,5 päeva) tõsiseid maksa kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt lõik 4.4). Nimetatud ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida maksaensüümide aktiivsust.

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas kaspofungiin takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni 26%. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb jälgida takroliimuse plasmakontsentratsiooni ja vajadusel annust korrigeerida.

Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud kliinilised uuringud näitavad, et itrakonasool, amfoteritsiin B, mükofenolaat, nelfinaviir või takroliimus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral kaspofungiini farmakokineetikat. Kaspofungiin ei mõjutanud amfoteritsiin B, itrakonasooli, rifampitsiini või mükofenolaatmofetiili farmakokineetikat. Kuigi ohutusandmed on piiratud, näib puuduvat vajadus eriliste ettevaatusabinõude järele amfoteritsiin B, itrakonasooli, nelfinaviiri või mükofenolaatmofetiili manustamisel koos kaspofungiiniga.

Rifampitsiin põhjustas kaspofungiini AUC 60% ja minimaalse kontsentratsiooni 170% suurenemist esimesel päeval, kui alustati nende ravimite koosmanustamist tervetel täiskasvanud vabatahtlikel. Kaspofungiini minimaalne kontsentratsioon langes järkjärgult korduval manustamisel. Pärast kahenädalast manustamist oli rifampitsiini toime AUC-le vähene, kuid minimaalne kontsentratsioon oli 30% madalam kui täiskasvanutel, kes said ainult kaspofungiini. Koostoime mehhanism võib olla tingitud transportvalkude esialgsest inhibeerimisest ja sellele järgnevast indutseerimisest. Sarnast toimet võib oodata ka teiste metaboolseid ensüüme indutseerivate ravimite puhul. Piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika uuringutest näitavad, et kaspofungiini samaaegne kasutamine koos indutseerijate efavirensi, nevirapiini, rifampitsiini, deksametasooni, fenütoiini või karbamasepiiniga võib viia kaspofungiini AUC vähenemiseni. Metaboolsete ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel tuleb täiskasvanud patsientidel kaaluda kaspofungiini ööpäevase annuse suurendamist 70 mg-ni, mille kasutamine järgneb 70 mg algannuse manustamisele (vt lõik 4.2).

Kõikides ülalkirjeldatud täiskasvanutel läbi viidud ravimite koostoimeuuringutes kasutati kaspofungiini ööpäevases annuses 50 või 70 mg. Kaspofungiini suuremate annuste koostoimeid teiste ravimitega ei ole nõuetekohaselt uuritud.

Lastelt saadud farmakokineetiliste andmete regressioonianalüüsi tulemused näitavad, et deksametasooni manustamine koos kaspofungiiniga võib viia kaspofungiini minimaalse kontsentratsiooni kliiniliselt olulise vähenemiseni. See leid võib viidata sellele, et lastel avaldavad indutseerijad samasugust toimet nagu täiskasvanutel. Kui kaspofungiini manustatakse lastele (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) koos ravimi kliirensi indutseerijatega, nagu rifampitsiin, efavirens, nevirapiin, fenütoiin, deksametasoon või karbamasepiin, tuleb kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses

70 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kaspofungiini kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid või need on piiratud. Kaspofungiini ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Loomadega teostatud uuringutes on ilmnenud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsetest on ilmnenud, et kaspofungiin läbib platsentaarbarjääri.

Imetamine

Ei ole teada, kas kaspofungiin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et kaspofungiini eritub piima. Kaspofungiini saavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Isaste ja emaste rottidega teostatud uuringud ei näidanud kaspofungiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliiniliste andmete puudumisel kaspofungiini kohta ei saa hinnata selle mõju fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaksia ja võimalikud histamiini poolt vahendatud kõrvaltoimed) (vt lõik 4.4).

Invasiivse aspergilloosi patsientidel on teatatud ka kopsuturset, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi ja radioloogilistel uuringutel sedastatavaid infiltraate.

Täiskasvanud patsiendid

Kliinilistes uuringutes on kaspofungiini ühe- või mitmekordseid annuseid manustatud

1865 täiskasvanud inimesele: I faasi uuringutes osales 564 palavikuga neutropeenia patsienti (empiirilise ravi uuring), 382 invasiivse kandidiaasiga, 228 invasiivse aspergilloosiga, 297 lokaalse Candida infektsiooniga patsienti ja 394 isikut. Empiirilise ravi uuringus said patsiendid kemoteraapiat pahaloomulise kasvaja vastu või neile oli siirdatud vereloome tüvirakke (kaasaarvatud 39 allogeenset siirdamist). Uuringutes, kus osalesid dokumenteeritud Candida infektsiooniga patsiendid, põdes enamik invasiivse kandidiaasi patsientidest ka mõnda muud tõsist haigust (nt hematoloogilised või muud pahaloomulised kasvajad, hiljutine suurem kirurgiline operatsioon, HIV), mille tõttu nad vajasid mitmeid erinevaid ravimeid. Aspergilloosi mittevõrdlevas uuringus oli patsientidel samuti sageli raske seisund (nt luuüdi või perifeersete tüvirakkude siirdamine, vereloomekasvaja, soliidtuumor, organi siirdamine), mille tõttu neile manustati mitmeid erinevaid ravimeid.

Kõigis patsiendigruppides sageli kirjeldatud lokaalne süstekoha kõrvaltoime oli flebiit. Muud lokaalsed reaktsioonid olid erüteem, valu/hellus, sügelus, eritus ja kõrvetustunne.

Kaspofungiiniga ravitud täiskasvanutel (kokku 1780) kirjeldatud kliinilised ja laboratoorsed kõrvaltoimed olid tüüpiliselt kerged ja põhjustasid harva ravi katkestamist.

Teatatud on järgmistest kõrvaltoimetest:

[Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)]

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: hemoglobiinisisalduse, hematokriti ja valgete vererakkude arvu vähenemine.

Aeg-ajalt: aneemia, trombotsütopeenia, koagulopaatia, leukopeenia, eosinofiilide arvu suurenemine, trombotsüütide arvu vähenemine, trombotsüütide arvu suurenemine, lümfotsüütide arvu langus, valgete vererakkude arvu suurenemine, neutrofiilide arvu langus.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: hüpokaleemia.

Aeg-ajalt: vedeliku ülekoormus, hüpomagneseemia, isutus, elektrolüütide tasakaalu häired, hüperglükeemia, hüpokaltseemia, metaboolne atsidoos.

Psühhiaatrilised häired:

Aeg-ajalt: ärevus, desorientatsioon, unetus.

Närvisüsteemi häired:

Sage: peavalu.

Aeg-ajalt: pearinglus, maitsehäire, paresteesia, somnolentsus, treemor, hüpesteesia.

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt: silmade kollasus, ähmane nägemine, silmalaugude turse, suurenenud pisaravool.

Südame häired:

Aeg-ajalt: südamepekslemine, tahhükardia, arütmia, kodade virvendus, südame paispuudulikkus.

Vaskulaarsed häired:

Sage: flebiit.

Aeg-ajalt: tromboflebiit, õhetus, kuumahood, hüpertensioon, hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: düspnoe.

Aeg-ajalt: ninakinnisus, neelu-kõri valu, tahhüpnoe, bronhospasm, köha, paroksüsmaalne öine düspnoe, hüpoksia, räginad kopsus, vilisev hingamine.

Seedetrakti häired:

Sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine.

Aeg-ajalt: kõhuvalu, ülakõhuvalu, suukuivus, düspepsia, ebamugavustunne maos, meteorism, astsiit, kõhukinnisus, düsfaagia, kõhupuhitus.

Maksa ja sapiteede häired:

Sage: maksafunktsiooni näitajate tõus (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, vere alkaalne fosfataas, konjugeeritud ja üldbilirubiin).

Aeg-ajalt: kolestaas, hepatomegaalia, hüperbilirubineemia, ikterus, maksafunktsiooni häired, hepatotoksilisus, maksakahjustus, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: lööve, sügelemine, erüteem, liighigistamine.

Aeg-ajalt: multiformne erüteem, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, urtikaaria, allergiline dermatiit, generaliseerunud sügelus, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, morbilliformne lööve, nahakahjustus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: liigesvalu.

Aeg-ajalt: seljavalu, jäsemevalu, luuvalu, lihasnõrkus, lihasvalu.

Neerude ja kuseteede häired:

Aeg-ajalt: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: palavik, külmavärinad, infusioonikoha sügelus.

Aeg-ajalt: valu, valu kateetri piirkonnas, väsimus, külmatunne, kuumatunne, infusioonikoha punetus, infusioonikoha induratsioon, infusioonikoha valu, infusioonikoha turse, veenipõletik süstekohas, perifeersed tursed, valulikkus, ebamugavustunne rindkeres, rindkerevalu, näo turse, kehatemperatuuri muutuse tunne, induratsioon, ekstravasatsioon infusioonikohas, infusioonikoha ärritus, veenipõletik infusioonikohas, lööve infusioonikohas, nõgestõbi infusioonikohas, süstekoha punetus, süstekoha turse, süstekoha valu, süstekoha turse, halb enesetunne, tursed.

Uuringud

Sage: vere kaaliumisisalduse vähenemine, albumiini sisalduse langus veres.

Aeg-ajalt: vere kreatiniinisisalduse suurenemine, erütrotsüütide leid uriinis, üldvalgu langus, valgusisaldus uriinis, protrombiiniaja pikenemine, protrombiiniaja lühenemine, vere naatriumisisalduse langus, vere naatriumisisalduse tõus, vere kaltsiumisisalduse langus, vere kaltsiumisisalduse tõus, vere kloriidisisalduse langus, vere glükoosisisalduse tõus, vere magneesiumisisalduse langus, vere fosforisisalduse langus, vere fosforisisalduse tõus, vere uureasisalduse tõus, aktiveeritud partsiaalse tromboplastiiniaja pikenemine, vere bikarbonaatide sisalduse langus, vere kloriidisisalduse tõus, vere kaaliumisisalduse tõus, vererõhu tõus, vere kusihappesisalduse langus, vere leid uriinis, ebanormaalsed hingamiskahinad, süsinikdioksiidi sisalduse vähenemine, immunosupressantide sisalduse suurenemine, rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemine, silindrid uriinis, leukotsüütide leid uriinis ja uriini pH-taseme tõus.

Kaspofungiini on uuritud ka annuses 150 mg ööpäevas (kuni 51 päeva vältel) 100 täiskasvanud patsiendil (vt lõik 5.1). Uuringus võrreldi kaspofungiini annuseid 50 mg ööpäevas (pärast 70 mg algannuse manustamist 1. päeval) ja 150 mg ööpäevas invasiivse kandidiaasi ravis. Selles patsientide rühmas oli kaspofungiini suurema annuse ohutus üldiselt sarnane kaspofungiini 50 mg ööpäevases annuses saanud patsientidel täheldatuga. Patsientide protsent, kellel tekkis tõsine ravimiga seotud kõrvaltoime või kaspofungiinravi katkestamiseni viinud ravimiga seotud kõrvaltoime, oli võrreldav kahes ravirühmas.

Lapsed

Andmed 171 lapsega läbi viidud 5 kliinilisest uuringust näitavad, et kliiniliste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus (26,3%; 95% CI -19,9; 33,6) ei ole halvem, kui on teatatud kaspofungiiniga ravitud täiskasvanutel (43,1%; 95% CI -40,0; 46,2). Siiski on lastel arvatavasti erinev kõrvaltoimete profiil võrreldes täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemad ravimiga seotud kliinilised kõrvaltoimed kaspofungiiniga ravitud lastel olid püreksia (11,7%), lööve (4,7%) ja peavalu (2,9%).

Kirjeldati järgimisi kõrvaltoimeid:

[Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)]

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: eosinofiilide arvu suurenemine

Närvisüsteemi häired:

Sage: peavalu.

Südame häired:

Sage: tahhükardia

Vaskulaarsed häired:

Sage: õhetus, hüpotensioon

Maksa ja sapiteede häired:

Sage: maksa aminotransferaaside (ASAT, ALAT) aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: lööve, sügelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik

Sage: külmavärinad, valu kateetri piirkonnas

Uuringud

Sage: kaaliumisisalduse vähenemine, hüpomagneseemia, glükoosisisalduse suurenemine, fosforisisalduse vähenemine või suurenemine.

Turuletulekujärgne kogemus

Turuletuleku järgselt on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Maksa ja sapiteede häired:

maksafunktsiooni häire, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: tursed ja perifeersed tursed.

Uuringud:

hüperkaltseemia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on ööpäevas kuni 400 mg kaspofungiini kogemata manustamisest. Neil puhkudel ei ole täheldatud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete esinemist. Kaspofungiin ei ole dialüüsitav.

5.Farmakoloogilised omadused

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: J02AX04

Toimemehhanism

Kaspofungiinatsetaat on poolsünteetiline lipopeptiid (ehhinokandiin), mida sünteesitakse Glarea lozoyensis’e fermentatsiooniproduktist. Kaspofungiinatsetaat inhibeerib beeta-(1,3)-D-glükaani sünteesi, mis on paljude niitseente ja pärmide rakuseina olulise tähtsusega komponent. Beeta-(1,3)-D- glükaani ei esine imetaja rakkudes.

Kaspofungiini fungitsiidset toimet on demonstreeritud Candida pärmseente vastu. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et Aspergillus’e kokkupuude kaspofungiiniga viib hüüfi apikaalosa ja hargnemiskohtade, kus toimub raku kasv ning jagunemine, lüüsi ja hävimiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Kaspofungiinil on in vitro aktiivsus Aspergillus spp (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] ja Aspergillus candidus [N = 3]) vastu. Kaspofungiinil on ka in vitro aktiivsus Candida spp vastu (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N= 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] ja

Candida tropicalis [N = 258]), sealhulgas isolaadid multiresistentsuse transportmutatsioonidega ning omandatud või sisemise resistentsusega flukonasooli, amfoteritsiin B ja 5-flutsütosiini suhtes. Tundlikkustestid viidi läbi vastavalt Kliiniliste ja Laboratoorsete Standardite Instituudi (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), varem nimetatud Kliiniliste Laboristandardite Riiklik Komitee (National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)) meetodi M38-A2 (Aspergillus sp) ja meetodi M27-A3 (Candida sp) modifikatsioonile. Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Hindamise Komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on välja töötanud pärmseente tundlikkuse testimise standardiseeritud meetodid. Kui EUCAST ei ole kinnitanud

kaspofungiini kliinilisi tundlikkuslävesid. Väikesel arvul patsientidel on ravi ajal kindlaks tehtud kaspofungiinile vähenenud tundlikkusega Candida isolaadid (teatatud on kaspofungiini MIC väärtustest > 2 mg/l (4-kuni 30-kordsed MIC väärtuste suurenemised) kasutades CLSI poolt kinnitatud standardseid MIC-i määramise meetodeid). Kindlaks määratud resistentsusemehhanismiks oli FKS1/FKS2 geeni mutatsioon. Neid juhtusid on seostatud kehvade kliiniliste tulemustega. Aspergilluse in vitro resistentsuse kujunemine kaspofungiini suhtes on kindlaks tehtud. Piiratud kliiniline kogemus on näidanud resistentsuse teket kaspofungiinile invasiivse aspergilloosiga patsientidel. Resistentsuse mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Candida ja Aspergilluse erinevate kliiniliste tüvede resistentsuse esinemissagedus kaspofungiini suhtes on harv.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Invasiivne kandidiaas täiskasvanud patsientidel: 239 invasiivse kandidiaasi patsienti randomiseeriti esialgsesse uuringusse, mis võrdles kaspofungiini ja amfoteritsiin B'd. 24 patsienti olid neutropeenilised. Kõige sagedasemad diagnoosid olid vereringe infektsioonid (kandideemia) (77%, n = 186) ning Candida peritoniit (8%, n = 19); uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines Candida endokardiit, osteomüeliit või meningiit. Pärast 70 mg algannust manustati kaspofungiini 50 mg üks kord ööpäevas, amfoteritsiin B'd manustati neutropeeniata patsientidele 0,6...0,7 mg/kg/ööpäevas ning neutropeeniaga patsientidele 0,7...1,0 mg/kg/ööpäevas. Veenisisene ravi kestis keskmiselt 11,9 päeva, vahemikus 1...28 päeva. Efektiivseks loeti ravi, kus lahenesid kliinilised sümptomid ning mikrobioloogiliselt ei olnud Candida infektsioon sedastatav. Esmasesse efektiivsuse analüüsi (MITT analüüs) lülitati veenisisese ravi lõpetamise järgselt 224 patsienti. Invasiivse kandidiaasi ravi efektiivsus oli kaspofungiini (73% [80/109] ja amfoteritsiin B (62% [71/115]) grupis võrreldav [erinevus 12,7% (95,6%, CI -0,7; 26,0)]. Esmane efektiivsuse analüüs (MITT analüüs) näitas, et kandideemiaga patsientidel veenisisese ravi järgselt oli efektiivsus kaspofungiini (72% [66/92]) ja amfoteritsiin B (63% [59/94]) grupis samuti võrreldav [erinevus 10,0% (95,0% CI -4,5; 24,5)]. Andmed vereringe väliste infektsioonide kohta on piiratud. Neutropeenilistel patsientidel oli kaspofungiin efektiivne 7/14 juhul (50%) ja amfoteritsiin B 4/10 juhul (40%). Neid väheseid andmeid toetavad empiirilise ravi uuringu tulemused.

Teises uuringus said invasiivse kandidiaasiga patsiendid kaspofungiini ööpäevases annuses 50 mg (pärast 70 mg algannuse manustamist 1. päeval) või 150 mg (vt lõik 4.8). Selles uuringus manustati kaspofungiini annus 2 tunni jooksul (tavalise 1 tunni asemel). Uuringust arvati välja patsiendid, kellel kahtlustati Candida endokardiiti, meningiiti või osteomüeliiti. Kuna tegemist oli esmase ravi uuringuga, arvati uuringust välja ka patsiendid, kes ei olnud allunud eelnevalt kasutatud seentevastastele ravimitele. Sellesse uuringusse kaasatud neutropeeniaga patsientide arv oli samuti piiratud (8,0%). Selles uuringus oli efektiivsus teisene tulemusnäitaja. Efektiivsuse analüüsi kaasati patsiendid, kes vastasid uuringuga liitumise kriteeriumidele ja said ühe või rohkem annust kaspofungiini uuringuravi. Soodne üldise ravivastuse sagedus kaspofungiinravi lõppedes oli sarnane kahes ravirühmas: 72% (73/102) ja 78% (74/95) vastavalt kaspofungiini 50 mg ja 150 mg ravirühmades (erinevus 6,3% [95% CI -5,9, 18, 4]).

Invasiivne aspergilloos täiskasvanud patsientidel: 69 invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsienti (vanuses 18...80 aastat) osales avatud mittevõrdlevas uuringus, mille eesmärk oli hinnata kaspofungiini ohutust, talutavust ja efektiivsust. Patsiendid pidid olema kas refraktoorsed teiste standardsete seentevastaste ravimite suhtes (haiguse progresseerumine või mitte paranemine teiste seentevastaste ravimite toimel, mida manustati vähemalt 7 päeva jooksul) (84% uuringusse kaasatud patsientidest) või ei talunud neid (16% uuringusse kaasatud patsientidest). Enamikel patsientidel oli kaasuvaid haigusi (pahaloomulised vereloomekasvajad [n = 24], allogeenne luuüdi siirdamine või tüvirakkude siirdamine [n = 18], organtransplantatsioon [n = 8], soliidtuumor [n = 3] või teised haigused [n = 10]). Invasiivse aspergilloosi diagnoosimiseks ja ravi efektiivsuse hindamiseks kasutati rangeid definitsioone (kohandatud mükooside uurimisgrupi (Mycoses Study Group) kriteeriumide järgi, efektiivne ravi tähendas nii röntgenülesvõtte leiu kui ka haigusnähtude kliiniliselt olulist paranemist). Keskmine ravi kestus oli 33,7 päeva (vahemikus 1...162 päeva). Sõltumatu ekspertgrupi hinnangul oli ravi efektiivne 41% (26/63) patsientidest, kes said vähemalt ühe annuse kaspofungiini. Ravi oli efektiivne 50% (26/52) nendest patsientidest, kes said kaspofungiinravi üle 7 päeva. Efektiivse ravitoime sagedus patsientidel, kes olid kas refraktoorsed eelnevate ravimite suhtes või ei

talunud neid, oli vastavalt 36% (19/53) ja 70% (7/10). 5 patsiendil, kes lülitati uuringusse kui refraktoorsed, olid eelnevalt kasutatud seentevastaste ravimite annused väiksemad annustest, mida sageli kasutatakse invasiivse aspergilloosi raviks. Sellele vaatamata oli nendel patsientidel efektiivse ravitoime rabedus kaspofungiinravi ajal sarnane ülejäänud refraktoorsete patsientidega (vastavalt 2/5 versus 17/48). Kopsuhaiguse ja ekstrapulmonaalse haigusega patsientidel oli ravi efektiivsus vastavalt 47% (21/45) ja 28% (5/18). Kaheksast ekstrapulmonaalse haigusega patsiendist (kellel esines ka kindel, tõenäoline või võimalik kesknärvisüsteemi haaratus) oli ravi efektiivne kahel.

Empiiriline ravi palavikus ja neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel: 1111 püsiva palaviku ja neutropeeniaga patsienti osales kliinilises uuringus ja neid raviti kas üks kord päevas 50 mg kaspofungiiniga mis järgnes 70 mg küllastusannusele või siis liposoomvormis amfoteritsiin B'ga 3,0 mg/kg/ööpäevas. Valitud patsiendid olid saanud kemoteraapiat pahaloomulise kasvaja vastu või neile oli siirdatud vereloome tüvirakke, ja neil oli neutropeenia (< 500 raku/mm3 96 tundi) ja palavik

(> 38,0 °C), mis ei muutunud ≥ 96 tundi saadud parenteraalse antibakteriaalse ravi tulemusena. Pärast neutropeenia taandumist pidi patsiente ravitama kuni 72 tundi, kõige kauem 28 päeva. Kuid dokumenteeritud seeninfektsiooniga patsiente võidi ravida kauem. Kui ravimit taluti hästi, kuid patsiendi palavik püsis ja kliiniline seisund halvenes pärast viiepäevast ravi, siis uuringu ravimi annust võidi tõsta kas kuni 70 mg/ööpäevas kaspofungiini (13,3% ravitud patsientidest) või kuni

5,0 mg/kg/ööpäevas liposoomvormis amfoteritsiin B korral (14,3% ravitud patsientidest). Efektiivse ravi esmasesse muudetud ravikavatsuse (Modified Intention-To-Treat, MITT) efektiivsuse analüüsi kuulus 1095 patsienti; kaspofungiin (33,9%) oli sama efektiivne kui liposoomvormis amfoteritsiin B (33,7%) [% erinevus: 0,2 (95,2% KI –5,6; 6,0)]. Efektiivne ravi pidi vastama viiele nõudele: (1) iga algse seeninfektsiooni edukas ravi (kaspofungiin 51,9% [14/27], liposoomvormis amfoteritsiin B 25,9% [7/27]), (2) seeninfektsiooni taastekke puudumine uuringu ravimi manustamise ajal ja seitsme päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (kaspofungiin 94,8% [527/556], liposoomvormis amfoteritsiin B 95,5% [515/539]), (3) elulemus 7 päeva pärast uuringu ravi lõpetamist (kaspofungiin 92,6% [515/556], liposoomvormis amfoteritsiin B 89,2% [481/539]), (4) ei ole uuringu ravimi manustamise katkestamist ravimist põhjustatud toksilisuse või efektiivsuse puudumise tõttu (kaspofungiin 89,7% [499/556], liposoomvormis amfoteritsiin B 85,5% [461/539]) ja (5) palaviku alandamine neutropeenia ajal (kaspofungiin 41,2% [229/556], liposoomvormis amfoteritsiin B 41,4% [223/539]). Kaspofungiini ja liposoomvormis amfoteritsiin B ravi efektiivsus algsete infektsioonide vastu, mida põhjustasid Aspergillus'e liigid olid vastavalt 41,7% (5/12) ja 8,3% (1/12) ja Candida liikide korral 66,7% (8/12) ja 41,7% (5/12). Kaspofungiini rühma patsientidel taastekitasid infektsioone järgmised aeg-ajalt esinevad pärmi- ja hallitusseened: Trichosporon'i liigid (1), Fusarium'i liigid (1), Mucor'i liigid (1) ja Rhizopus'e liigid (1).

Lapsed

Kaspofungiini ohutust ja efektiivsust on hinnatud 3 kuu kuni 17 aasta vanustel lastel kahes prospektiivses mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuringute ülesehitus, diagnostilised kriteeriumid ja efektiivsuse hindamise kriteeriumid olid sarnased vastavate uuringutega täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Esimene uuring 82 patsiendi osalusega vanuses 2...17 aastat oli randomiseeritud topeltpimeuuring, mis võrdles kaspofungiini 50 mg/m2 i.v. üks kord päevas pärast 70 mg/m2 algannuse manustamist esimesel päeval [mitte ületada 70 mg ööpäevas] liposomaalse amfoteritsiin B-ga (3 mg/kg i.v. ööpäevas) vahekorras 2:1 (56 patsienti said kaspofungiini ja 26 patsienti liposomaalset amfoteritsiin B-d) empiirilise ravina püsiva palaviku ja neutropeeniaga lastel. Üldine efektiivsuse määr MITT analüüsi tulemuste põhjal, mida kohandati riskitasemete järgi, oli järgmine: 46,6% (26/56) kaspofungiini ja 32,2% (8/25) liposomaalse amfoteritsiin B puhul.

Teine uuring oli prospektiivne avatud mittevõrdlev uuring, mis hindas kaspofungiini ohutust ja efektiivsust invasiivse kandidiaasi, söögitoru kandidiaasi ja invasiivse aspergilloosiga lastel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) (teise valiku ravina). Uuringusse kaasati 49 patsienti, kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 i.v. üks kord päevas pärast 70 mg/m2 algannuse manustamist esimesel päeval (mitte ületada 70 mg ööpäevas), nendest 48 kaasati MITT analüüsi. Nendest patsientidest 37-l oli invasiivne kandidiaas, 10-l invasiivne aspergilloos ja 1-l söögitoru kandidiaas. MITT analüüsi põhjal oli

kaspofungiinravi lõppedes soodne ravivastuse määr näidustuse järgi: 81% (30/37) invasiivse kandidiaasi, 50% (5/10) invasiivse aspergilloosi ja 100% (1/1) söögitoru kandidiaasi puhul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Kaspofungiin seondub ulatuslikult albumiiniga. Vaba kaspofungiini sisaldus plasmas on 3,5% tervetel vabatahtlikel ning 7,6% invasiivse kandidiaasiga patsientidel. Jaotumisel on tähtis roll kaspofungiini farmakokineetikas ja see on nii alfa- kui beeta-dispositsioonifaasi kiirust määrav etapp. Jaotumine kudedesse oli maksimaalne 1,5...2 päeva pärast manustamist, kusjuures kudedesse jaotus 92% annusest. On tõenäoline, et plasmasse jõuab hiljem muutumatul kujul tagasi vaid väike osa kudedesse jaotunud kaspofungiinist. Seega toimub eliminatsioon jaotumistasakaalu puudumisel ja kaspofungiini jaotusruumala tõelist väärtust on hetkel võimatu kindlaks määrata.

Biotransformatsioon

Kaspofungiin lõhustub spontaanselt avatud struktuuriga ühendiks. Edasine metabolism hõlmab peptiidhüdrolüüsi ja N-atsetüülimist. Kaks vaheprodukti, mis tekivad kaspofungiini lõhustumise käigus, moodustavad kovalentsed sidemed plasmavalkudega, mille tulemuseks on vähene ja pöördumatu seondumine plasmavalkudega.

In vitro uuringud näitavad, et kaspofungiin ei ole tsütokroom P450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ega 3A4 inhibiitor. Kliinilistes uuringutes ei indutseerinud ega inhibeerinud kaspofungiin teiste ravimite CYP3A4 metabolismi. Kaspofungiin ei ole P-glükoproteiini substraat ja ta on vähetähtis substraat tsütokroom P450 ensüümidele.

Eritumine

Kaspofungiini eliminatsioon plasmast on aeglane kliirensiga 10...12 ml/min. Pärast ühekordset 1-tunnist veeniinfusiooni langeb kaspofungiini plasmakontsentratsioon mitmefaasiliselt. Lühike alfa- faas leiab aset vahetult pärast infusiooni, sellele järgneb beeta-faas poolväärtusajaga 9...11 tundi. Aset leiab ka täiendav gamma-faas poolväärtusajaga 45 tundi. Plasmakliirensit mõjutav põhimehhanism on pigem jaotumine kui eritumine või biotransformatsioon.

Ligikaudu 75% radioaktiivsest annusest leiti 27 päeva jooksul: 41% uriinis ja 34% roojas. Esimese 30 tunni jooksul pärast manustamist on kaspofungiini eritumine või biotransformatsioon vähene. Eritumine on aeglane ja radioaktiivsuse lõplik poolväärtusaeg oli 12...15 päeva. Väike kogus kaspofungiini eritub muutumatul kujul uriiniga (ligikaudu 1,4% annusest).

Kaspofungiinil on mõõdukas mittelineaarne farmakokineetika, ravimi kuhjumine suureneb annuse suurendamisel ning püsikontsentratsiooni saavutamise aeg ravimi korduval manustamisel sõltub annusest.

Patsientide erirühmad

Kaspofungiini kontsentratsiooni suurenemist täheldati neerukahjustuse ja kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel, samuti naispatsientidel ja eakatel. Suurenemine oli üldjuhul mõõdukas ega vajanud annuse korrigeerimist. Mõõduka raskusega maksakahjustuse korral ja suurema kehakaaluga täiskasvanud patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse korrigeerimine (vt allpool).

Kehakaal. Kandidiaasiga täiskasvanud patsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et kehakaal mõjutab kaspofungiini farmakokineetikat. Suurema kehakaalu puhul täheldati madalamat plasmakontsentratsiooni. 80 kg kaaluval täiskasvanud patsiendil on ravimi arvutuslik keskmine plasmakontsentratsioon umbes 23% madalam kui 60 kg kaaluvatel täiskasvanud patsiendil (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus. Kerge ja mõõduka raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel suurenes AUC vastavalt ligikaudu 20% ja 75%. Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ja ükskõik millise raskusastme maksakahjustusega lastel puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus. Korduva annustamise uuringus leiti, et päevase annuse vähendamine 35 mg-ni mõõduka raskusega

maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel andis samasuguse AUC kui normaalse maksafunktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kes said standardannuseid (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus. Ühekordsete 70 mg annuste kliinilises uuringus oli kaspofungiini farmakokineetika sarnane kerge neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja kontrollisikutel. Mõõduka raskusega (kreatiniini kliirens 31…49 ml/min), kaugelearenenud (kreatiniini kliirens 5…30 ml/min) ja lõpp-staadiumi (kreatiniini kliirens < 10 ml/min ja vajadus dialüüsi järele) neerukahjustuse korral oli kaspofungiini plasmakontsentratsioon pärast ühekordse annuse manustamist mõõdukalt suurenenud (vahemik AUC puhul: 30…49%). Samas ei täheldatud invasiivse kandidiaasi, söögitoru kandidiaasi või invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsientidel, kes said kaspofungiini 50 mg korduvaid ööpäevaseid annuseid, kerge või kaugelearenenud neerukahjustuse olulist mõju kaspofungiini kontsentratsioonidele. Neerukahjustusega patsientidel puudub vajadus annuse korrigeerimise järele. Kaspofungiin ei ole dialüüsitav, seetõttu ei ole pärast hemodialüüsi vaja manustada lisaannust.

Sugu. Kaspofungiini plasmakontsentratsioon oli naistel keskmiselt 17...38% kõrgem kui meestel.

Eakad patsiendid. Eakatel meespatsientidel täheldati AUC ja CH mõõdukat suurenemist (vastavalt 28% ja 32%) noorte meespatsientidega võrreldes. Sarnast tagasihoidlikku toimet täheldati võrreldes nooremate patsientidega ka eakatel, kes olid saanud empiirilist ravi või kes põdesid invasiivset kandidiaasi.

Rass. Farmakokineetiliste andmete põhjal puuduvad kliiniliselt olulised erinevused kaspofungiini farmakokineetika osas erinevate rasside vahel.

Lapsed:

Noorukitel (vanuses 12...17 aastat), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR üldiselt võrreldav 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanutega. Kõik noorukid said annuseid > 50 mg ööpäevas ning tegelikult said

6 patsienti kaheksast maksimaalset annust 70 mg ööpäevas. Nendel noorukitel vähenes kaspofungiini plasmakontsentratsioon sarnaselt täiskasvanutega, kes said 70 mg ööpäevas, mis on noorukitele kõige sagedamini manustatav annus.

Lastel (vanuses 2...11 aastat), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR korduvate annuste manustamise järgselt võrreldav 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanutega.

Imikutel ja väikelastel (vanuses 12...23 kuud), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR korduvate annuste manustamise järgselt võrreldav 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanutega ja 50 mg/m2 ööpäevas saanud suuremate lastega (vanuses 2...11 aastat).

Üldiselt on 3...10 kuu vanuste patsientide kohta farmakokineetilised, efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud. Ühelt 10 kuu vanuselt lapselt, kellele manustati 50 mg/m2 ööpäevas, saadud farmakokineetilised andmed näitasid AUC0-24HR väärtusi samas vahemikus nagu suurematel lastel ja täiskasvanutel vastavalt 50 mg/m2 ja 50 mg annuse kasutamisel, samal ajal kui ühel 50 mg/m2 ööpäevas saanud 6 kuu vanusel lapsel oli AUC0-24HR mõnevõrra kõrgem.

Vastsündinutel ja imikutel (< 3 kuud), kes said kaspofungiini annuses 25 mg/m2 ööpäevas (vastav keskmine ööpäevane annus 2,1 mg/kg), olid kaspofungiini maksimaalne kontsentratsioon (CHR) ja minimaalne kontsentratsioon (CHR) korduvate annuste manustamise järgselt võrreldavad 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanutel täheldatuga. Esimesel päeval oli CHR nendel vastusündinutel ja imikutel täiskasvanutega võrreldav ja C24 HR mõõdukalt kõrgenenud (36%). Kuid varieeruvust täheldati nii CHR (4. päeva geomeetriline keskmine 11,73 µg/ml, vahemik 2,63...22,05 µg/ml) kui CHR (4. päeva geomeetriline keskmine 3,55 µg/ml, vahemik

0,13…7,17 µg/ml) osas. Selles uuringus ei tehtud AUC0-24HR mõõtmisi plasmaproovide vähesuse tõttu.

Tuleb märkida, et kaspofungiini efektiivsust ja ohutust ei ole piisavalt uuritud prospektiivsetes kliinilistes uuringutes vastsündinutel ja alla 3 kuu vanustel lastel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega, kus kasutati veenisiseseid annuseid kuni 7…8 mg/kg, on ilmnenud lokaalseid reaktsioone nii rottidel kui ahvidel, histamiini vabanemise

nähtusid rottidel ja maksakõrvaltoimeid ahvidel. Rottidega teostatud arengutoksilisuse uuringutest ilmnes, et kaspofungiin põhjustas loote kehakaalu vähenemist ning lülide, rinnaku ja koljuluude mittetäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist annuste 5 mg/kg kasutamisel, mida seostati kõrvaltoimetega (nt histamiini vabanemise nähud) tiinetel rottidel. Täheldati ka kaelaribide esinemissageduse suurenemist. In vitro potentsiaalse genotoksilisuse uuringutes ja in vivo hiire luuüdi kromosomaalses testis andis kaspofungiin negatiivse tulemuse. Pikaajalisi loomkatseid ravimi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud. Isaste ja emaste rottidega teostatud uuringud ei näidanud kaspofungiini toimet fertiilsusele kuni annuste 5 mg/kg/päevas kasutamisel.

6.Farmatseutilised andmed

6.1Abiainete loetelu

Sahharoos

Mannitool

Merevaikhape

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2Sobimatus

Mitte segada glükoosi sisaldavate lahustitega, kuna kaspofungiin ei ole nendes lahustites stabiilne. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Lahustatud kontsentraat: kasutada kohe. Infusioonilahuse kontsentraadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C, kui lahustamiseks on kasutatud süstevett. Patsiendile manustamiseks ettevalmistatud lahjendatud infusioonilahus: kasutada kohe. Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C või 48 tundi, kui veeniinfusiooni kotti (pudelit) hoitakse külmkapis (2 °C...8 °C) ning seda on lahjendatud 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) või 2,25 mg/ml (0,225%) naatriumkloriidi infusioonilahuse või Ringeri laktaasi lahusega. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutuseelsete säilitusaegade ja -tingimuste eest ravimi kasutaja ja see ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid: hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Caspofungin Xellia 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber:

10 ml I tüüpi klaasviaal, millel on bromobutüülist punnkork ja punane alumiiniumsulgur läbipaistva eemaldatava kaanega.

Caspofungin Xellia 70 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: 10 ml I tüüpi klaasviaal, millel on bromobutüülist punnkork ja oranž alumiiniumsulgur läbipaistva eemaldatava kaanega.

Pakendis 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Caspofungin Xellia lahustamine

MITTE KASUTADA GLÜKOOSI SISALDAVAID LAHUSTEID, kuna Caspofungin Xellia ei ole nendes lahustites stabiilne. CASPOFUNGIN XELLIA’t EI TOHI SEGADA EGA INFUNDEERIDA KOOS TEISTE RAVIMITEGA, kuna puuduvad andmed Caspofungin Xellia sobivuse kohta teiste veenisiseselt manustatavate ainete, lisaainete või ravimpreparaatidega. Infusioonilahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu või värvuse muutuse suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

KASUTAMISJUHEND TÄISKASVANUD PATSIENTIDEL

I etapp Pulbri lahustamine

Enne pulbri lahustamist peab viaal saavutama toatemperatuuri, seejärel lisada aseptilistes tingimustes 10,5 ml süstevett. Saadud kontsentraadi kontsentratsioon on 5,2 mg/ml (50 mg viaal) või 7,2 mg/ml (70 mg viaal).

Valge kuni valkjas kompaktne lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult. Segada ettevaatlikult, kuni lahus on selge ja läbipaistev. Lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu või värvuse muutuse suhtes. Kontsentraati võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

II etapp Lahustatud Caspofungin Xellia lisamine patsiendi infusioonilahusele

Lõpliku infusioonilahuse saamiseks sobivad lahustid on järgmised: naatriumkloriidi süstelahus ja Ringeri laktaadi lahus. Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes, lisades sobiva koguse infusioonikontsentraati (vt alltoodud tabelit) 250 ml infusioonikotti või -pudelisse. Vajadusel võib 50 mg või 35 mg ööpäevaste annuste puhul vähendada infusioonimahtu 100 ml-ni. Mitte kasutada lahust, mis on hägune või milles on nähtav sade.

INFUSIOONILAHUSE VALMISTAMINE TÄISKASVANUTEL

* Kõikide viaalide puhul tuleb lahustamiseks kasutada 10,5 ml

** Juhul kui 70 mg viaal ei ole saadaval, võib 70 mg annuse ettevalmistamiseks kasutada kaht 50 mg viaali

KASUTAMISJUHEND LASTEL

Kehapinnasuuruse (Body Surface Area, BSA) arvutamine ravimi annustamiseks lastele

Enne infusioonilahuse valmistamist tuleb arvutada patsiendi kehapinna suurus (BSA), kasutades järgmist valemit: (Mostelleri valem)

70 mg/m2 infusioonilahuse valmistamine lastele vanuses > 3 kuud (kasutades 50 mg või 70 mg viaali).

1. Määrake kindlaks tegelik algannus lapse jaoks, kasutades patsiendi kehapinna suurust (arvutatud ülaltoodud juhiste järgi) ja järgmist valemit:

BSA (m) × 70 mg/m2 = algannus

Maksimaalne algannus esimesel päeval ei tohi ületada 70 mg hoolimata patsiendi jaoks arvutatud annusest.

2. Laske külmkapis hoitud Caspofungin Xellia viaalil soojeneda toatemperatuurini.

3.Lisage aseptiliselt 10,5 ml süstevett.A Saadud lahust võib hoida kuni 24 tundi temperatuuril kuni

°C.B See annab kaspofungiini lõplikuks kontsentratsiooniks viaalis 5,2 mg/ml (kui kasutate 50 mg viaali) või 7,2 mg/ml (kui kasutate 70 mg viaali).

4.Eemaldage viaalist ravimi kogus, mis vastab arvutatud algannusele (I etapp). Viige see kogus (ml)C lahustatud Caspofungin Xellia’t aseptiliselt üle veeniinfusiooni kotti (või pudelisse), mis sisaldab

ml 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi süstelahust või Ringeri laktaadi süstelahust. Teise võimalusena võib lahustatud Caspofungin Xellia koguse (ml)C lisada vähendatud kogusele 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi süstelahusele või Ringeri laktaadi süstelahusele, mitte ületades lõplikku kontsentratsiooni 0,5 mg/ml. Saadud infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril kuni 25 °C, või 48 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril

2 °C...8 °C.

50 mg/m2 infusioonilahuse valmistamine lastele vanuses > 3 kuud (kasutades 50 mg või 70 mg viaali).

1. Määrake kindlaks tegelik ööpäevane säilitusannus lapse jaoks, kasutades patsiendi kehapinna suurust (arvutatud ülaltoodud juhiste järgi) ja järgmist valemit:

BSA (m) × 50 mg/m2 = ööpäevane säilitusannus

Ööpäevane säilitusannus ei tohi ületada 70 mg hoolimata patsiendi jaoks arvutatud annusest.

2.Laske külmkapis hoitud Caspofungin Xellia viaalil soojeneda toatemperatuurini.

3.Lisage aseptiliselt 10,5 ml süstevett.A Saadud lahust võib hoida kuni 24 tundi temperatuuril kuni

°C.B See annab kaspofungiini lõplikuks kontsentratsiooniks viaalis 5,2 mg/ml (kui kasutate 50 mg viaali) või 7,2 mg/ml (kui kasutate 70 mg viaali).

4.Eemaldage viaalist ravimi kogus, mis vastab arvutatud algannusele (I etapp). Viige see kogus (ml)C lahustatud Caspofungin Xellia’t aseptiliselt üle veeniinfusiooni kotti (või pudelisse), mis sisaldab

ml 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi süstelahust või Ringeri laktaadi süstelahust. Teise võimalusena võib lahustatud Caspofungin Xellia koguse (ml)c lisada vähendatud kogusele 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi süstelahusele või Ringeri laktaadi süstelahusele, mitte ületades lõplikku kontsentratsiooni 0,5 mg/ml. Saadud infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril kuni 25 °C, või 48 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril

2 °C...8 °C.

Ettevalmistuse märkused.

a.Valge kuni valkjas pulber lahustub täielikult. Segage õrnalt, kuni lahus on selge ja värvitu.

b.Kontrollige manustamiseks ettevalmistatud lahust visuaalselt ettevalmistamise ajal ja enne infundeerimist tahkete osakeste või värvi muutuse suhtes. Ärge kasutage, kui lahus on hägune või selles on sade.

c.Caspofungin Xellia valmistatakse manustamiseks ette nii, et viaalist 10 ml eemaldamisel manustatakse patsiendile täielik viaalile märgitud annus (50 mg või 70 mg).

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 Kopenhaagen S

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 920816

70 mg: 920916

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2016