Caspofungin sandoz - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (70mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caspofungin Sandoz 70 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 70 mg kaspofungiini (atsetaadina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml infusioonilahuse kontsentraati 7,2 mg kaspofungiini.

INN. Caspofunginum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Valge kuni valkjas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Annustamine ja manustamisviis

• Invasiivse kandidiaasi ravi täiskasvanutel või lastel.
• Invasiivse aspergillioosi ravi täiskasvanutel või lastel, kellel amfoteritsiin B, amfoteritsiin B lipiidvormid ja/või itrakonasool on ebaefektiivsed või esineb nende suhtes talumatus. Ebaefektiivsust defineeritakse kui infektsiooni progresseerumist või paranemise puudumist pärast seenevastase ravimi terapeutiliste annuste kasutamist vähemalt 7 päeva jooksul.
• Eeldatava seeninfektsiooni (nt Candida või Aspergillus) empiiriline ravi palavikus neutropeeniaga täiskasvanutel või lastel.

Ravi Caspofungin Sandozega peab alustama invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Esimesel ravipäeval tuleb manustada ühekordne 70 mg algannus, edaspidi 50 mg ööpäevas. Üle 80 kg kaaluvatel patsientidel soovitatakse pärast 70 mg algannuse manustamist kasutada 70 mg kaspofungiini ööpäevas (vt lõik 5.2). Soo või rassi alusel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat)

1. Lastel (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) tuleb annus määrata patsiendi kehapinna suuruse järgi (vt „Kasutamisjuhend lastel“, Mostelleri1 valem). Kõikide näidustuste puhul tuleb esimesel päeval manustada ühekordne algannus 70 mg/m2 (mitte ületada tegelikku annust 70 mg), millele järgneb 50 mg/m2 manustamine ööpäevas (mitte ületada tegelikku annust 70 mg ööpäevas). Kui 50 mg/m

ööpäevane annus on hästi talutav, kuid ei taga piisavat kliinilist ravivastust, võib ööpäevast annust suurendada 70 -nimg/m (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

1. Kaspofungiini ohutust ja efektiivsust ei ole vastsündinutel ega alla 12 kuu vanustel imikutel kliinilistes uuringutes piisavalt uuritud. Selle vanuserühma ravimisel peab olema ettevaatlik. Piiratud andmed näitavad, et vastsündinutel ja imikutel (alla 3 kuu vanused) võib kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses 25 mg/m2 ööpäevas ning väikelastel (vanuses 3…11 kuud) annuses 50 mg/m2 ööpäevas (vt lõik 5.2).

Ravi kestus

Empiirilise ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel vastusel. Pärast neutropeenia lahenemist (absoluutne neutrofiilide arv, absolute neutrophil count, ANC ≥ 500) peab ravi kestma kuni 72 tundi. Seeninfektsiooniga patsiente tuleb ravida vähemalt 14 päeva ja ravi peab kestma seni, kuni nii neutropeenia kui ka kliinilised sümptomid on paranenud.

Invasiivse kandidiaasi ravi kestuse üle peab otsustama lähtuvalt patsiendi kliinilisest ja mikrobioloogilisest vastusest ravile. Invasiivse kandidiaasi kliiniliste sümptomite paranemise ja negatiivsete külvide järel võib kaaluda üleminekut suukaudsele seenevastasele ravile. Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvi tulemust.

Ravi kestus invasiivse aspergilloosi korral määratakse individuaalselt ja see sõltub haiguse raskusest, immunosupressioonist paranemisest ja kliinilisest ravivastusest. Üldjuhul peab ravi pärast haigusnähtude taandumist kestma vähemalt 7 päeva.

Ohutusteave enam kui 4 nädalat kestnud ravi kohta on piiratud. Siiski näitavad teadaolevad andmed, et ka pikema ravi ajal (täiskasvanute puhul kuni 162 päeva ja laste puhul kuni 87 päeva) talutakse kaspofungiini hästi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) suureneb kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 30%. Samas ei ole annuse kohandamine vajalik. 65-aastaste ja vanemate patsientide ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerukahjustuse korral puudub vajadus annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (Child-Pugh' skoor 5…6) ei ole annuse kohandamine vajalik. Keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (Child-Pugh' skoor 7…9) soovitatakse farmakokineetiliste andmete põhjal kasutada kaspofungiini annuses 35 mg ööpäevas. Esimesel ravipäeval manustatakse 70 mg algannus. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh' skoor > 9) täiskasvanud patsientide ja mis tahes raskusastmega maksakahjustusega laste kohta puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos metaboolsete ensüümide indutseerijatega

1. Piiratud andmed näitavad, et kaspofungiini ööpäevase annuse suurendamist 70 mg-ni, mis järgneb 70 mg algannuse manustamisele, tuleb kaaluda juhul, kui kaspofungiini kasutatakse täiskasvanud patsientidel koos teatud metaboolsete ensüümide indutseerijatega (vt lõik 4.5). Kui kaspofungiini manustatakse lastele (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) koos nendesamade metaboolsete ensüümide indutseerijatega (vt lõik 4.5), tuleb kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses 70 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

Manustamisviis

Pärast lahustamist ja lahjendamist tuleb lahus manustada aeglase veeniinfusioonina ligikaudu 1 tunni jooksul. Manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Caspofungin Sandoze viaalid on saadaval 50 mg kaspofungiiniga.

Kaspofungiini manustatakse ühe infusioonina ööpäevas.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaspofungiini manustamise ajal on kirjeldatud anafülaksia teket. Kui see tekib, tuleb ravi lõpetada ja alustada sobivat ravi. Kirjeldatud on võimalikke histamiini vahendatud kõrvaltoimeid, sh löövet, näoturset, angioödeemi, sügelust, soojatunnet või bronhospasmi, mille tõttu võib olla vajalik ravi lõpetamine ja/või sobiva ravi alustamine.

Piiratud andmed lubavad oletada, et kaspofungiin ei avalda toimet vähemlevinud pärmiseentele, mis ei ole Candida ja hallitusseentele, mis ei ole Aspergillus. Kaspofungiini efektiivsus selliste haigusttekitavate seente vastu ei ole kindlaks tehtud.

Kaspofungiini samaaegset kasutamist koos tsüklosporiiniga on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja täiskasvanud patsientidel. Mõnel tervel täiskasvanud vabatahtlikul, kes said kaks tsüklosporiini 3 mg/kg annust koos kaspofungiiniga, tekkis alaniintransaminaasi (ALAT) ja aspartaattransaminaasi (ASAT) aktiivsuse mööduv suurenemine (≤ 3 korda normi ülempiirist), mis taandus pärast ravi lõpetamist. Retrospektiivses uuringus, mille käigus raviti turustamise ajal 40 patsienti kaspofungiini ja tsüklosporiiniga 1...290 päeva (mediaan 17,5 päeva), ei täheldatud tõsiseid maksa kõrvaltoimeid. Need andmed viitavad, et kaspofungiini tohib koos tsüklosporiiniga kasutada patsientidel, kelle puhul ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Kaspofungiini ja tsüklosporiini koosmanustamisel tuleb kaaluda maksaensüümide aktiivsuse täpset jälgimist.

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel on AUC suurenenud ligikaudu vastavalt 20% ja 75%. Keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanutel soovitatakse vähendada ööpäevast annust 35 mg-ni. Puudub ravimi kliinilise kasutamise kogemus raske maksakahjustusega täiskasvanutel või ükskõik millise raskusastme maksakahjustusega lastel. Oodata on suuremat plasmakontsentratsiooni kui keskmise raskusega maksakahjustuse korral ning nendel patsientidel tuleb kaspofungiini kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kaspofungiiniga ravitud tervetel vabatahtlikel, lastel ja täiskasvanud patsientidel on täheldatud normist kõrvalekaldeid maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside tulemustes. Mõnedel raskete kaasnevate seisunditega lastel ja täiskasvanud patsientidel, kes said koos kaspofungiiniga samal ajal mitmeid ravimeid, on teatatud kliiniliselt olulistest maksafunktsiooni häirete, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest – põhjuslik seos kaspofungiiniga ei ole tõestatud. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal kaspofungiiniga kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüside tulemustes, tuleb jälgida märke maksafunktsiooni halvenemisest ja uuesti hinnata jätkuva kaspofungiinravi kasulikkuse ja riski suhet.

Kaspofungiini turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) juhtudest. Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis allergilised nahareaktsioonid (vt lõik 4.8).

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, st põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kaspofungiin ei ole ühegi tsütokroom P450 (CYP) ensüümi inhibiitor. Kliinilistes uuringutes ei indutseerinud kaspofungiin teiste ainete CYP3A4 metabolismi. Kaspofungiin ei ole P-glükoproteiini substraat ja see on vähetähtis substraat tsütokroom P450

ensüümidele. Samas on farmakoloogilistes ja kliinilistes uuringutes täheldatud kaspofungiini koostoimeid teiste ravimpreparaatidega (vt allpool).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbi viidud kahes kliinilises uuringus suurenes tsüklosporiin A toimel (üks 4 mg/kg annus või kaks 3 mg/kg annust 12-tunnise intervalliga) kaspofungiini AUC ligikaudu 35%. AUC suurenemine on arvatavasti tingitud kaspofungiini vähenenud sidumisest maksas. Kaspofungiin ei suurendanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Kaspofungiini ja tsüklosporiini koosmanustamisel täheldati maksaensüümide (ALAT ja ASAT) aktiivsuse mööduvat suurenemist (≤ 3 korda normi ülempiirist), mis taandus pärast ravi lõpetamist. Retrospektiivses uuringus, mille käigus raviti turuletulekujärgselt 40 patsienti kaspofungiini ja tsüklosporiiniga 1...290 päeva (mediaan 17,5 päeva), ei täheldatud tõsiseid maksa kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4). Nimetatud ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida maksaensüümide aktiivsust.

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas kaspofungiin takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni 26%. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb jälgida takroliimuse plasmakontsentratsiooni ja vajaduse korral annust kohandada.

Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud kliinilised uuringud näitavad, et itrakonasool, amfoteritsiin B, mükofenolaat, nelfinaviir või takroliimus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral kaspofungiini farmakokineetikat. Kaspofungiin ei mõjutanud amfoteritsiin B, itrakonasooli, rifampitsiini ega mükofenolaatmofetiili farmakokineetikat. Kuigi ohutusandmed on piiratud, näib puuduvat vajadus eriliste ettevaatusabinõude järele amfoteritsiin B, itrakonasooli, nelfinaviiri või mükofenolaatmofetiili manustamisel koos kaspofungiiniga.

Kui nende ravimite koosmanustamist alustati tervetel täiskasvanud vabatahtlikel, põhjustas rifampitsiin esimesel päeval kaspofungiini AUC 60% ja minimaalse kontsentratsiooni 170% suurenemist. Korduval manustamisel vähenes kaspofungiini minimaalne kontsentratsioon järk-järgult. Pärast kahenädalast manustamist oli rifampitsiini toime AUC-le vähene, kuid minimaalne kontsentratsioon oli 30% väiksem kui täiskasvanutel, kes said ainult kaspofungiini. Koostoime mehhanism võib olla tingitud transportvalkude esialgsest inhibeerimisest ja sellele järgnevast indutseerimisest. Sarnast toimet võib oodata ka teiste metaboolseid ensüüme indutseerivate ravimite puhul. Piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika uuringutest näitavad, et kaspofungiini samaaegne kasutamine koos indutseerijate efavirensi, nevirapiini, rifampitsiini, deksametasooni, fenütoiini või karbamasepiiniga võib viia kaspofungiini AUC vähenemiseni. Metaboolsete ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel tuleb täiskasvanud patsientidel kaaluda kaspofungiini ööpäevase annuse suurendamist 70 mg-ni, mille kasutamine järgneb 70 mg küllastusannuse manustamisele (vt lõik 4.2).

Kõikides ülalkirjeldatud täiskasvanutel läbi viidud ravimite koostoime uuringutes kasutati kaspofungiini ööpäevases annuses 50 või 70 mg. Kaspofungiini suuremate annuste koostoimeid teiste ravimitega ei ole nõuetekohaselt uuritud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

1. Lastelt saadud farmakokineetiliste andmete regressioonianalüüsi tulemused näitavad, et deksametasooni manustamine koos kaspofungiiniga võib viia kaspofungiini minimaalse kontsentratsiooni kliiniliselt olulise vähenemiseni. See leid võib viidata sellele, et lastel avaldavad indutseerijad samasugust toimet nagu täiskasvanutel. Kui kaspofungiini manustatakse lastele (vanuses 12 kuud kuni 17 aastat) koos ravimi kliirensi indutseerijatega, nagu rifampitsiin, efavirens, nevirapiin, fenütoiin, deksametasoon või karbamasepiin, tuleb kaaluda kaspofungiini kasutamist annuses 70 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada tegelikku ööpäevast annust 70 mg).

Rasedus

Kaspofungiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Kaspofungiini ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Loomkatsed on näidanud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsetes on näidatud, et kaspofungiin läbib platsentaarbarjääri.

Imetamine

Ei ole teada, kas kaspofungiin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et kaspofungiin eritub piima. Kaspofungiini saavad naised ei tohi last imetada.

Fertiilsus

Uuringud isaste ja emaste rottidega ei näidanud kaspofungiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliiniliste andmete puudumisel kaspofungiini kohta ei saa hinnata selle mõju fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

Kirjeldatud on ülitundlikkusreaktsioonide (anafülaksia ja võimalikud histamiini vahendatud kõrvaltoimed) teket (vt lõik 4.4).

Invasiivse aspergilloosiga patsientidel on teatatud ka kopsutursest, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomist (ARDS) ja radioloogilistel uuringutel sedastatavatest infiltraatidest.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes on kaspofungiini ühe- või mitmekordseid annuseid manustatud 1865 täiskasvanule: I faasi uuringutes osales 564 palavikus neutropeeniaga patsienti (empiirilise ravi uuring), 382 invasiivse kandidiaasiga, 228 invasiivse aspergilloosiga, 297 lokaalse Candida infektsiooniga patsienti ja 394 isikut. Empiirilise ravi uuringus said patsiendid kemoteraapiat pahaloomulise kasvaja vastu või neile oli siiratud vereloome tüvirakke (sealhulgas 39 allogeenset siirdamist). Uuringutes, kus osalesid dokumenteeritud Candida infektsiooniga patsiendid, põdes enamik invasiivse kandidiaasiga patsientidest ka mõnda muud tõsist haigust (nt hematoloogilised või muud pahaloomulised kasvajad, hiljutine suurem kirurgiline operatsioon, HIV), mille tõttu nad vajasid mitut erinevat ravimit. Aspergilloosi mittevõrdlevas uuringus oli patsientidel samuti sageli raske seisund (nt luuüdi või perifeersete tüvirakkude siirdamine, vereloomekasvaja, soliidtuumor, elundi siirdamine), mille tõttu neile manustati mitut erinevat ravimit.

Kõigis patsiendirühmades sageli kirjeldatud lokaalne süstekoha kõrvaltoime oli flebiit. Muud lokaalsed reaktsioonid olid erüteem, valu/hellus, sügelus, eritise eraldumine ja kõrvetustunne.

Kaspofungiiniga ravitud täiskasvanutel (kokku 1780) kirjeldatud kliinilised ja laboratoorsed kõrvaltoimed olid tüüpiliselt kerged ning põhjustasid harva ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete loetelu tabel

Kliinilistes uuringutes ja/või turustamisjärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Kaspofungiini on uuritud ka annuses 150 mg ööpäevas (kuni 51 päeva vältel) sajal täiskasvanud patsiendil (vt lõik 5.1). Uuringus võrreldi kaspofungiini annuseid 50 mg ööpäevas (pärast 70 mg algannuse manustamist 1. päeval) ja 150 mg ööpäevas invasiivse kandidiaasi ravis. Selles patsientide

rühmas oli kaspofungiini suurema annuse ohutus üldiselt sarnane kaspofungiini 50 mg ööpäevases annuses saanud patsientidel täheldatuga. Patsientide protsent, kellel tekkis tõsine ravimiga seotud kõrvaltoime või kaspofungiinravi katkestamiseni viinud ravimiga seotud kõrvaltoime, oli võrreldav kahes ravirühmas.

Lapsed

Andmed 171 lapsega läbi viidud viiest kliinilisest uuringust näitavad, et kliiniliste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus (26,3%; 95% CI –19,9; 33,6) ei ole halvem, kui on teatatud kaspofungiiniga ravitud täiskasvanutel (43,1%; 95% CI –40,0; 46,2). Siiski on lastel arvatavasti erinev kõrvaltoimete profiil võrreldes täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedamad ravimiga seotud kliinilised kõrvaltoimed kaspofungiiniga ravitud lastel olid palavik (11,7%), lööve (4,7%) ja peavalu (2,9%).

Kõrvaltoimete loetelu tabel

Teatatud on järgmistest kõrvaltoimetest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teatatud on ööpäevas kuni 400 mg kaspofungiini kogemata manustamisest. Neil juhtudel ei täheldatud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete esinemist. Kaspofungiin ei ole dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood J02AX04

Toimemehhanism

Kaspofungiinatsetaat on poolsünteetiline lipopeptiid (ehhinokandiin), mida sünteesitakse Glarea lozoyensis'e fermentatsioonisaadusest. Kaspofungiinatsetaat inhibeerib beeta(1,3)-D-glükaani sünteesi, mis on paljude niitseente ja pärmide rakuseina olulise tähtsusega komponent. Beeta(1,3)-D-glükaani ei esine imetaja rakkudes.

Kaspofungiini fungitsiidset toimet on demonstreeritud Candida pärmseente vastu. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et Aspergillus'e kokkupuude kaspofungiiniga viib hüüfi apikaalosa ja hargnemiskohtade, kus toimub raku kasv ning jagunemine, lüüsi ja hävimiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Kaspofungiinil on in vitro toime järgmiste Aspergillus 'e liikide vastu: (Aspergillus fumigatus [n = 75],

Aspergillus flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillus terreus [n = 52] ja Aspergillus candidus [n = 3]). Kaspofungiinil on samuti in vitro toime järgmiste

Candida liikide vastu: (Candida albicans [n = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215],

Candida rugosa [N = 1]) ja Candida tropicalis [N = 258]), sealhulgas isolaadid multiresistentsuse transportmutatsioonidega ning omandatud või sisemise resistentsusega flukonasooli, amfoteritsiin B ja 5-flutsütosiini suhtes. Tundlikkustestid viidi läbi kliiniliste ja laboratoorsete standardite instituudi (Clinical and Laboratory Standards Institute, [CLSI], varem kliiniliste laboristandardite riiklik komitee [National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS]) meetodi M38-A2 (Aspergillus spp) ja meetodi M27-A3 (Candida spp) modifikatsiooni järgi. Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on välja töötanud pärmseente tundlikkuse testimise standardmeetodid. Kuid EUCAST ei ole määranud kaspofungiini kliinilisi tundlikkuslävesid olulise laboritevahelise varieeruvuse tõttu kaspofungiini MIK vahemikes. Tundlikkuslävede asemel tuleb pidada kaspofungiini suhtes tundlikuks Candida isolaate, mis on tundlikud anidulafungiini ja mikafungiini suhtes. Samamoodi võib C. parapsilosis'e isolaate, mis on mõõdukalt tundlikud anidulafungiini ja mikafungiini suhtes, pidada mõõdukalt tundlikuks kaspofungiini suhtes.

Resistentsuse mehhanism

Väikesel arvul patsientidel on ravi ajal kindlaks tehtud kaspofungiini suhtes vähenenud tundlikkusega Candida isolaadid (teatatud on kaspofungiini MIK väärtustest > 2 mg/l (4- kuni 30-kordne MIK väärtuste suurenemine), kasutades CLSI kinnitatud standardseid MIK määramise meetodeid). Kindlaksmääratud resistentsusmehhanism oli FKS1/FKS2 (C. Glabrata jaoks) geeni mutatsioon. Neid juhtusid on seostatud kehvade kliiniliste tulemustega.

Aspergillus'e in vitro resistentsuse kujunemine kaspofungiini suhtes on kindlaks tehtud. Piiratud kliiniline kogemus on invasiivse aspergilloosiga patsientidel näidanud resistentsuse teket kaspofungiini suhtes. Resistentsuse mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Aspergillus'e erinevate kliiniliste isolaatide resistentsust kaspofungiini suhtes esineb harva. Täheldatud on Candida resistentsust kaspofungiini suhtes, kuid esinemissagedus võib liigiti või piirkonniti erineda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Invasiivne kandidiaas täiskasvanud patsientidel

239 invasiivse kandidiaasiga patsienti randomiseeriti esialgsesse uuringusse, mis võrdles kaspofungiini ja amfoteritsiin B-d. 24 patsiendil oli neutropeenia. Kõige sagedamad diagnoosid olid vereringe infektsioonid (kandideemia) (77%, n = 186) ning Candida peritoniit (8%, n = 19); uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines Candida endokardiit, osteomüeliit või meningiit. Pärast 70 mg algannust manustati 50 mg kaspofungiini üks kord ööpäevas, amfoteritsiin B-d manustati neutropeeniata patsientidele 0,6…0,7 mg/kg ööpäevas ning neutropeeniaga patsientidele 0,7..1,0 mg/kg ööpäevas. Veenisisene ravi kestis keskmiselt 11,9 päeva, vahemikus 1…28 päeva. Efektiivseks loeti ravi, mille käigus lahenesid kliinilised sümptomid ning mikrobioloogiliselt ei olnud Candida infektsioon sedastatav. Esmasesse efektiivsuse analüüsi (MITT analüüs) kaasati veenisisese ravi lõpetamise järel 224 patsienti. Invasiivse kandidiaasi ravi efektiivsus oli kaspofungiini (73% [80/109]) ja amfoteritsiin B (62% [71/115]) rühmas võrreldav [erinevus 12,7% (95,6%, CI –0,7; 26,0)]. Esmane efektiivsuse analüüs (MITT analüüs) näitas, et kandideemiaga patsientidel oli veenisisese ravi järel efektiivsus kaspofungiini (72% [66/92]) ja amfoteritsiin B (63% [59/94]) rühmas samuti võrreldav [erinevus 10,0% (95,0%, CI –4,5; 24,5)]. Andmed vereringeväliste infektsioonide kohta on piiratud. Neutropeenilistel patsientidel oli kaspofungiin efektiivne 7/14 juhul (50%) ja amfoteritsiin B 4/10 juhul (40%). Neid väheseid andmeid toetavad empiirilise ravi uuringu tulemused.

Teises uuringus said invasiivse kandidiaasiga patsiendid kaspofungiini ööpäevases annuses 50 mg (pärast 70 mg algannuse manustamist 1. päeval) või 150 mg (vt lõik 4.8). Selles uuringus manustati kaspofungiini annus 2 tunni jooksul (tavalise 1 tunni asemel). Uuringust arvati välja patsiendid, kellel kahtlustati Candida endokardiiti, meningiiti või osteomüeliiti. Kuna tegemist oli esmase ravi uuringuga, arvati uuringust välja ka patsiendid, kes ei olnud allunud eelnevalt kasutatud seenevastastele ravimitele. Sellesse uuringusse kaasatud neutropeeniaga patsientide arv oli samuti piiratud (8,0%). Selles uuringus oli efektiivsus teisene tulemusnäitaja. Efektiivsuse analüüsi kaasati patsiendid, kes vastasid uuringuga liitumise kriteeriumidele ja said ühe annuse või rohkem kaspofungiini. Soodne üldise ravivastuse sagedus kaspofungiinravi lõppedes oli kahes ravirühmas sarnane: 72% (73/102) ja 78% (74/95) vastavalt 50 mg ja 150 mg kaspofungiini ravirühmades (erinevus 6,3% [95% CI –5,9; 18,4]).

Invasiivne aspergilloos täiskasvanud patsientidel

69 invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsienti (vanuses 18…80 aastat) osales avatud mittevõrdlevas uuringus, mille eesmärk oli hinnata kaspofungiini ohutust, talutavust ja efektiivsust. Patsiendid pidid olema refraktoorsed teiste standardsete seenevastaste ravimite suhtes (haiguse progresseerumine või mitteparanemine teiste seenevastaste ravimite toimel, mida manustati vähemalt 7 päeva jooksul) (84% uuringusse kaasatud patsientidest) või ei talunud neid (16% uuringusse kaasatud patsientidest). Enamikul patsientidel oli kaasuvaid haigusi (pahaloomulised vereloomekasvajad [n = 24], nad olid läbinud allogeense luuüdi siirdamise või tüvirakkude siirdamise [n = 18], elundi siirdamise [n = 8], neil oli soliidtuumor [n = 3] või teised haigused [n = 10]). Invasiivse aspergilloosi diagnoosimiseks ja ravi efektiivsuse hindamiseks kasutati rangeid definitsioone (kohandatud mükooside uurimisrühma kriteeriumide järgi, efektiivne ravi tähendas nii röntgeniülesvõtte leiu kui ka haigusnähtude kliiniliselt olulist paranemist). Ravi kestis keskmiselt 33,7 päeva, vahemikus 1…162 päeva. Sõltumatu eksperdirühma hinnangul oli ravi efektiivne 41% (26/63) patsientidest, kes said vähemalt ühe annuse kaspofungiini. Ravi oli efektiivne 50% (26/52) nendest patsientidest, kes said kaspofungiinravi üle 7 päeva. Efektiivse ravitoime sagedus patsientidel, kes olid refraktoorsed eelnevate ravimite suhtes või ei talunud neid, oli vastavalt 36% (19/53) ja 70% (7/10). Viiel patsiendil, kes kaasati uuringusse kui refraktoorsed, olid eelnevalt kasutatud seenevastaste ravimite annused väiksemad annustest, mida sageli kasutatakse invasiivse aspergilloosi raviks. Sellele vaatamata oli nendel patsientidel efektiivse ravitoime sagedus kaspofungiinravi ajal sarnane ülejäänud refraktoorsete patsientide omaga (vastavalt 2/5 versus 17/48). Kopsuhaiguse ja ekstrapulmonaalse haigusega patsientidel oli ravi efektiivsus vastavalt 47% (21/45) ja 28% (5/18). Kaheksast ekstrapulmonaalse haigusega patsiendist (kellel esines ka kindel, tõenäoline või võimalik kesknärvisüsteemi haaratus) oli ravi efektiivne kahel.

Empiiriline ravi palavikus neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel

1.111 püsiva palaviku ja neutropeeniaga patsienti osales kliinilises uuringus ja neid raviti üks kord päevas 50 mg kaspofungiiniga, mis järgnes 70 mg küllastusannusele, või siis liposoomivormis amfoteritsiin B-ga 3,0 mg/kg ööpäevas. Valitud patsiendid olid saanud kemoteraapiat pahaloomulise kasvaja vastu või neile oli siiratud vereloome tüvirakke ning neil oli neutropeenia (< 500 raku/mm³ 96 tundi) ja palavik (> 38,0 °C), mis ei muutunud ≥ 96 tundi saadud parenteraalse antibakteriaalse ravi tulemusena. Pärast neutropeenia taandumist pidi patsiente ravitama kuni 72 tundi, kõige kauem 28 päeva. Dokumenteeritud seeninfektsiooniga patsiente võidi ravida kauem. Kui ravimit taluti hästi, kuid patsiendi palavik püsis ja kliiniline seisund pärast viiepäevast ravi halvenes, siis võidi uuringuravimi annust suurendada kaspofungiini annuseni kuni 70 mg ööpäevas (13,3% ravitud patsientidest) või liposoomivormis amfoteritsiin B annuseni kuni 5,0 mg/kg ööpäevas (14,3% ravitud patsientidest). Efektiivse ravi esmasesse muudetud ravikavatsuse (Modified Intention-To-Treat, MITT) efektiivsuse analüüsi kuulus 1.095 patsienti; kaspofungiin (33,9%) oli sama efektiivne kui liposoomivormis amfoteritsiin B (33,7%) [% erinevus 0,2 (95,2% CI –5,6; 6,0)]. Efektiivne ravi pidi vastama viiele kriteeriumile:

(1)iga algse seeninfektsiooni edukas ravi (kaspofungiin 51,9% [14/27], liposoomivormis amfoteritsiin B 25,9% [7/27]);

(2)seeninfektsiooni taastekke puudumine uuringuravimi manustamise ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (kaspofungiin 94,8% [527/556], liposoomivormis amfoteritsiin B 95,5% [515/539]);

(3)elumus 7 päeva pärast uuringuravi lõpetamist (kaspofungiin 92,6% [515/556], liposoomivormis amfoteritsiin B 89,2% [481/539]);

(4)ei ole uuringuravimi manustamise katkestamist ravimist põhjustatud toksilisuse või efektiivsuse puudumise tõttu (kaspofungiin 89,7% [499/556], liposoomivormis amfoteritsiin B 85,5% [461/539]) ja

(5)palaviku alandamine neutropeenia ajal (kaspofungiin 41,2% [229/556], liposoomivormis amfoteritsiin B 41,4% [223/539]).

Kaspofungiini ja liposoomivormis amfoteritsiin B ravi efektiivsus algsete infektsioonide vastu, mida põhjustasid Aspergillus'e liigid, olid vastavalt 41,7% (5/12) ja 8,3% (1/12), ning Candida liikide korral 66,7% (8/12) ja 41,7% (5/12). Kaspofungiini rühma patsientidel taastekkis infektsioon järgmiste aeg- ajalt esinevate pärm- ja hallitusseente tõttu: Trichosporon'i liigid (1), Fusarium'i liigid (1), Mucor'i liigid (1) ja Rhizopus'e liigid (1).

Lapsed

Kaspofungiini ohutust ja efektiivsust on hinnatud 3 kuu kuni 17 aasta vanustel lastel kahes prospektiivses mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuringute ülesehitus, diagnostilised kriteeriumid ja efektiivsuse hindamiskriteeriumid olid sarnased vastavate uuringukriteeriumidega täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Esimene uuring 82 patsiendi osalusega vanuses 2 kuni 17 aastat oli randomiseeritud topeltpime uuring, mis võrdles kaspofungiini (50 mg/m² i.v. üks kord päevas pärast 70 mg/m² algannuse manustamist esimesel päeval [mitte ületada 70 mg ööpäevas]) liposomaalse amfoteritsiin B-ga (3 mg/kg i.v. ööpäevas) vahekorras 2 : 1 (56 patsienti said kaspofungiini ja 26 patsienti liposomaalset amfoteritsiin B-d) empiirilise ravina püsiva palaviku ja neutropeeniaga lastel. Üldine efektiivsuse määr MITT analüüsi tulemuste põhjal, mida kohandati riskitasemete järgi, oli järgmine: 46,6% (26/56) kaspofungiini ja 32,2% (8/25) liposomaalse amfoteritsiin B puhul.

Teine uuring oli prospektiivne avatud mittevõrdlev uuring, mis hindas kaspofungiini ohutust ja efektiivsust invasiivse kandidiaasi, söögitoru kandidiaasi ja invasiivse aspergilloosiga lastel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) (teise valiku ravina). Uuringusse kaasati 49 patsienti, kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m² i.v. üks kord ööpäevas pärast 70 mg/m² algannuse manustamist esimesel päeval (mitte ületada 70 mg ööpäevas), nendest kaasati MITT analüüsi 48 patsienti. Nendest patsientidest 37- l oli invasiivne kandidiaas, 10-l invasiivne aspergilloos ja 1-l söögitoru kandidiaas. MITT analüüsi põhjal oli kaspofungiinravi lõppedes soodne ravivastuse määr näidustuse järgi) söögitoru kandidiaasi puhul: 81% (30/37) invasiivse kandidiaasi, 50% (5/10) invasiivse aspergilloosi ja 100% (1/1) söögitoru kandidiaasi puhul.

Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Kaspofungiin seondub ulatuslikult albumiiniga. Tervetel vabatahtlikel oli vaba kaspofungiini sisaldus plasmas 3,5% ning invasiivse kandidiaasiga patsientidel 7,6%. Jaotumisel on tähtis osa kaspofungiini farmakokineetikas ja see on nii alfa- kui ka beeta-dispositsioonifaasi kiirust määrav etapp. Jaotumine kudedesse oli maksimaalne 1,5…2 päeva pärast manustamist, kusjuures kudedesse jaotus 92% annusest. On tõenäoline, et plasmasse jõuab hiljem muutumatul kujul tagasi vaid väike osa kudedesse jaotunud kaspofungiinist. Seega toimub eritumine jaotumistasakaalu puudumisel ja kaspofungiini jaotusruumala tõelist väärtust on hetkel võimatu kindlaks määrata.

Biotransformatsioon

Kaspofungiin lõhustub iseenesest avatud struktuuriga ühendiks. Edasine metabolism hõlmab peptiidhüdrolüüsi ja N-atsüülimist. Kaks vahesaadust, mis tekivad kaspofungiini lõhustumise käigus avatud struktuuriga ühendiks, moodustavad kovalentsed sidemed plasmavalkudega, mille tulemuseks on vähene ja pöördumatu seondumine plasmavalkudega.

In vitro uuringud näitavad, et kaspofungiin ei ole tsütokroom P450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ega 3A4 inhibiitor. Kliinilistes uuringutes ei indutseerinud ega inhibeerinud kaspofungiin teiste

ravimite CYP3A4 metabolismi. Kaspofungiin ei ole P-glükoproteiini substraat ja see on vähetähtis substraat tsütokroom P450 ensüümidele.

Eritumine

Kaspofungiini eritumine plasmast on aeglane, kliirensiga 10…12 ml/min. Lühike alfa-faas leiab aset vahetult pärast infusiooni, sellele järgneb beeta-faas poolväärtusajaga 9…11 tundi. Toimub ka täiendav gamma-faas poolväärtusajaga 45 tundi. Plasmakliirensit mõjutav põhimehhanism on pigem jaotumine kui eritumine või biotransformatsioon.

Ligikaudu 75% radioaktiivsest annusest leiti 27 päeva jooksul: 41% uriinis ja 34% roojas. Esimese 30 tunni jooksul pärast manustamist on kaspofungiini eritumine või biotransformatsioon vähene. Eritumine on aeglane ja radioaktiivsuse lõplik poolväärtusaeg oli 12…15 päeva. Väike kogus kaspofungiini eritub muutumatul kujul uriiniga (ligikaudu 1,4% annusest).

Kaspofungiinil on mõõdukas mittelineaarne farmakokineetika, ravimi kuhjumine suureneb annuse suurendamisel ning püsikontsentratsiooni saavutamise aeg ravimi korduval manustamisel sõltub annusest.

Patsientide erirühmad

Kaspofungiini kontsentratsiooni suurenemist täheldati neerukahjustuse ja kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel, samuti naispatsientidel ja eakatel. Suurenemine oli üldjuhul mõõdukas ega vajanud annuse kohandamist. Keskmise raskusega maksakahjustuse korral ja suurema kehakaaluga täiskasvanud patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt allpool).

Kehakaal

Kandidiaasiga täiskasvanud patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et kehakaal mõjutab kaspofungiini farmakokineetikat. Suurema kehakaalu puhul täheldati väiksemat plasmakontsentratsiooni. 80 kg kaaluval täiskasvanud patsiendil on ravimi arvutuslik keskmine plasmakontsentratsioon ligikaudu 23% väiksem kui 60 kg kaaluval täiskasvanud patsiendil (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel on AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 20 ja 75%. Puudub ravimi kliinilise kasutamise kogemus raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel või ükskõik millise raskusastme maksakahjustusega lastel. Korduva annustamise uuringus leiti, et päevase annuse vähendamine 35 mg-ni keskmise raskusega maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel andis samasuguse AUC kui normaalse maksafunktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kes said standardannuseid (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Ühekordsete 70 mg annuste kliinilises uuringus oli kaspofungiini farmakokineetika sarnane kerge neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja kontrollisikutel. Mõõduka raskusega (kreatiniini kliirens 31…49 ml/min), kaugelearenenud (kreatiniini kliirens 5…30 ml/min) ja lõppstaadiumi (kreatiniini kliirens < 10 ml/min ja vajadus dialüüsi järele) neerukahjustuse korral oli kaspofungiini plasmakontsentratsioon pärast ühekordse annuse manustamist mõõdukalt suurenenud (vahemik AUC puhul: 30…49%). Samas ei täheldatud invasiivse kandidiaasi, söögitoru kandidiaasi või invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsientidel, kes said korduvaid 50 mg kaspofungiini ööpäevaseid annuseid, kerge või kaugelearenenud neerukahjustuse olulist mõju kaspofungiini kontsentratsioonidele. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kaspofungiin ei ole dialüüsitav, seetõttu ei ole pärast hemodialüüsi vaja lisaannust manustada.

Sugu

Kaspofungiini plasmakontsentratsioon oli naistel keskmiselt 17…38% suurem kui meestel.

Eakad

1. Eakatel meespatsientidel täheldati AUC ja C24 H mõõdukat suurenemist (vastavalt 28% ja 32%) võrreldes noorte meespatsientidega. Sarnast tagasihoidlikku toimet täheldati võrreldes nooremate patsientidega ka eakatel, kes olid saanud empiirilist ravi või kes põdesid invasiivset kandidiaasi.

Rass

Farmakokineetiliste andmete põhjal puuduvad kliiniliselt olulised erinevused kaspofungiini farmakokineetika osas europiidse, negriidse, latiino ja aasia rassi vahel.

Lapsed

Prekliinilised ohutusandmed

1. Noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR üldiselt võrreldav 50 mg kaspofungiini ööpäevas saanud täiskasvanute omaga. Kõik noorukid said annuseid > 50 mg ööpäevas ja tegelikult said kuus patsienti kaheksast maksimaalse annuse 70 mg ööpäevas. Nendel noorukitel vähenes kaspofungiini plasmakontsentratsioon samamoodi nagu täiskasvanutel, kes said 70 mg ravimit ööpäevas, mis on noorukitele kõige sagedamini manustatav annus.
2. Lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR korduvate annuste manustamise järel võrreldav 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanute omaga.
3. Imikutel ja väikelastel (vanuses 12 kuni 23 kuud), kes said kaspofungiini annuses 50 mg/m2 ööpäevas (maksimaalselt 70 mg ööpäevas), oli kaspofungiini plasma AUC0-24HR korduvate annuste manustamise järel võrreldav 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanute omaga ja 50 mg/m2 ööpäevas saanud suuremate laste omaga (vanuses 2 kuni 11 aastat).
4. Üldiselt on 3 kuni 10 kuu vanuste patsientide farmakokineetilised, efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud. Ühelt 10 kuu vanuselt lapselt, kellele manustati 50 mg/m2 ööpäevas, saadud farmakokineetilised andmed näitasid AUC0-24HR väärtusi samas vahemikus nagu suurematel lastel ja täiskasvanutel vastavalt 50 mg/m2 ja 50 mg annuse kasutamisel, samal ajal kui ühel 50 mg/m2 ööpäevas saanud 6 kuu vanusel lapsel oli AUC0-24HR mõnevõrra suurem.
5. Vastsündinutel ja imikutel (< 3 kuud), kes said kaspofungiini annuses 25 mg/m2 ööpäevas (vastav keskmine ööpäevane annus 2,1 mg/kg), olid kaspofungiini maksimaalne kontsentratsioon (C1 hr) ja minimaalne kontsentratsioon (C24 HR) korduvate annuste manustamise järel võrreldavad 50 mg ööpäevas kaspofungiini saanud täiskasvanutel täheldatuga. Esimesel päeval oli C1 HR nendel vastusündinutel ja imikutel täiskasvanutega võrreldav ja C24 HR mõõdukalt suurenenud (36%). Kuid varieeruvust täheldati nii C1 HR (4. päeva geomeetriline keskmine 11,73 µg/ml, vahemik 2,63...22,05 µg/ml) kui ka C24 HR (4. päeva geomeetriline keskmine 3,55 µg/ml, vahemik 0,13…7,17 µg/ml) osas. Selles uuringus ei tehtud AUC0-24HR mõõtmisi plasmaproovide vähesuse tõttu. Tuleb märkida, et kaspofungiini efektiivsust ja ohutust ei ole piisavalt uuritud prospektiivsetes kliinilistes uuringutes vastsündinutel ja alla 3 kuu vanustel lastel.

Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega, mille käigus kasutati veenisiseseid annuseid kuni 7…8 mg/kg, on ilmnenud paikseid reaktsioone nii rottidel kui ka ahvidel, histamiini vabanemise nähtusid rottidel ja maksa kõrvaltoimeid ahvidel. Rottide arengutoksilisuse uuringutest ilmnes, et kaspofungiin põhjustas loote kehamassi vähenemist ning lülide, rinnaku ja koljuluude mittetäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist annuste 5 mg/kg kasutamisel, mida seostati kõrvaltoimetega (nt histamiini vabanemise nähud) tiinetel rottidel. Täheldati ka kaelaribide esinemissageduse suurenemist. In vitro potentsiaalse genotoksilisuse uuringutes ja in vivo hiire luuüdi kromosomaalses testis andis kaspofungiin negatiivse tulemuse. Pikaajalisi loomkatseid ravimi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud. Isaste ja emaste rottide uuringud ei näidanud kaspofungiini toimet fertiilsusele kuni annuste 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sahharoos,

Mannitool

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid 3,9% (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Mitte segada glükoosi sisaldavate lahustitega, sest Caspofungin Sandoz ei ole nendes lahustites stabiilne. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

18 kuud

Lahustatud kontsentraat

Kasutada kohe. Infusioonilahuse kontsentraadi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C, kui lahustamiseks on kasutatud süstevett.

Patsiendile manustamiseks ettevalmistatud lahjendatud infusioonilahus

Kasutada kohe. Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C või 48 tundi, kui veeniinfusiooni kotti (pudelit) hoitakse külmkapis (2 °C…8 °C) ning seda on lahjendatud 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) või 2,25 mg/ml (0,225%) naatriumkloriidi infusioonilahuse või Ringeri laktaadi lahusega.

Caspofungin Sandoz ei sisalda säilitusaineid. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid: hoida külmkapis (2...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasist viaal halli bromobutüülkummist korgi ja eemaldatava plastist kattega. Pakendis on 1 viaal.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Caspofungin Sandoze lahustamine

MITTE KASUTADA GLÜKOOSI SISALDAVAID LAHUSTEID, sest Caspofungin Sandoz ei ole nendes lahustites stabiilne. Caspofungin Sandozt EI TOHI SEGADA EGA INFUNDEERIDA KOOS TEISTE RAVIMITEGA, sest puuduvad andmed Caspofungin Sandoze sobivuse kohta teiste veenisiseselt manustatavate ainete, lisaainete või ravimpreparaatidega. Infusioonilahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu või värvuse muutuse suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

KASUTAMISJUHEND TÄISKASVANUD PATSIENTIDE JAOKS

I etapp - Konventsionaalse viaali sisu lahustamine

Pulbri lahustamiseks laske viaalil soojeneda toatemperatuurini ja lisage aseptilistes tingimustes 10,5 ml süstevett. Lhustatud viaali kontsentratsioon on 7,2 mg/ml.

Valge kuni valkjas kompaktne lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult. Segage ettevaatlikult, kuni moodustub selge lahus. Lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu või värvuse muutuse suhtes. Seda lahustatud lahust võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

Etapp 2 - Lahustatud Caspofungin Sandoze lisamine patsiendi infusioonilahusele

Lõpliku infusioonilahuse saamiseks sobivad lahustid on naatriumkloriidi süstelahus ja Ringeri laktaadilahus.

Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes, lisades sobiva koguse infusioonikontsentraati (vt alltoodud tabel) 250 ml infusioonikotti või -pudelisse.

Vajaduse korral võib 50 mg või 35 mg ööpäevaste annuste puhul vähendada infusioonimahtu 100 ml- ni.

Mitte kasutada lahust, mis on hägune või milles on näha sadet.

INFUSIOONILAHUSE VALMISTAMINE TÄISKASVANUTE JAOKS

KASUTAMISJUHEND LASTEL JAOKS

• *Kõikide viaalide puhul tuleb lahustamiseks kasutada 10,5 ml
• **Kui 70 mg viaal ei ole kättesaadav, saab 70 mg annuse valmistada kahest 50 mg viaalist

Kehapinna suuruse (Body Surface Area, BSA) arvutamine ravimi annustamiseks lastele

Enne infusioonilahuse valmistamist tuleb arvutada patsiendi kehapinna suurus (BSA), kasutades järgmist valemit (Mostelleri valem):

1. mg/m2 infusioonilahuse valmistamine lastele vanuses > 3 kuud (kasutades 70 mg viaali)
2. Määrake kindlaks tegelik algannus lapse jaoks, kasutades patsiendi kehapinna suurust (arvutatud ülaltoodud juhiste järgi) ja järgmist valemit:

BSA (m²) x 70 mg/m² = küllastusannus

Maksimaalne küllastusannus esimesel päeval ei tohi ületada 70 mg hoolimata patsiendi jaoks arvutatud annusest.

1. Laske külmkapis hoitud Caspofungin Sandoze viaalil soojeneda toatemperatuurini.
2. Lisage aseptilistes tingimustes 10,5 ml süstevett.A Saadud lahust võib hoida kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.B See annab Caspofungin Sandoze lõplikuks kontsentratsiooniks viaalis 7,2 mg/ml.
3. Eemaldage viaalist ravimikogus, mis vastab arvutatud küllastusannusele (I etapp). Viige see kogus (ml)C lahustatud Caspofungin Sandozt aseptilistes tingimustes üle veeniinfusiooni kotti (või pudelisse), mis sisaldab 250 ml 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi infusioonilahust või Ringeri laktaadi infusioonilahust. Teise võimalusena võib lahustatud Caspofungin Sandoze koguse (ml)C lisada vähendatud kogusele 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi infusioonilahusele või Ringeri laktaadi infusioonilahusele, mitte ületades lõplikku kontsentratsiooni 0,5 mg/ml. Saadud infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril kuni 25 °C, või 48 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril 2°C…8°C.
4. mg/m2 infusioonilahuse valmistamine lastele vanuses > 3 kuud (kasutades 70 mg viaali)
5. Määrake kindlaks tegelik säilitusannus lapse jaoks, kasutades patsiendi kehapinna suurust (arvutatud ülaltoodud juhiste järgi) ja järgmist valemit:

BSA (m²) x 50 mg/m² = ööpäevane säilitusannus

Ööpäevane säilitusannus ei tohi ületada 70 mg hoolimata patsiendi jaoks arvutatud annusest.

1. Laske külmkapis hoitud Caspofungin Sandoze viaalil soojeneda toatemperatuurini.
2. Lisage aseptilistes tingimustes 10,5 ml süstevett.A Saadud lahust võib hoida kuni 24 tundi temperatuuril 25 °C või alla selle.B See annab Caspofungin Sandoze lõplikuks kontsentratsiooniks viaalis 7,2 mg/ml.
3. Eemaldage viaalist ravimikogus, mis vastab arvutatud säilitusannusele (I etapp). Viige see kogus (ml)C lahustatud Caspofungin Sandozt aseptilistes tingimustes üle veeniinfusiooni kotti (või pudelisse), mis sisaldab 250 ml 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi infusioonilahust või Ringeri laktaadi infusioonilahust. Teise võimalusena võib lahustatud Caspofungin Sandoze koguse (ml)C lisada vähendatud kogusele 0,9%, 0,45% või 0,225% naatriumkloriidi infusioonilahusele või Ringeri laktaadi infusioonilahusele, mitte ületades lõplikku kontsentratsiooni 0,5 mg/ml. Saadud infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril 25 °C või alla selle, või 48 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril 2°C…8°C.

Valmistamise märkused

a.Valge kuni valkjas kompaktne lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult. Segage ettevaatlikult, kuni moodustub selge lahus.

b.Kontrollige lahust lahustamise ajal ja enne manustamist visuaalselt sademe esinemise või värvuse muutuse suhtes. Mitte kasutada lahust, mis on hägune või milles on näha sadet.

c.Caspofungin Sandoze kogu viaali sildil märgitud annuse (70 mg) saab siis, kui viaalist eemaldada 10 ml.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 02.10.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018