Coryol 6,25 mg - tablett (6,25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Coryol 6,25 mg, tabletid

Coryol 12,5 mg, tabletid

Coryol 25 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Välimus:

6,25 mg tablett: ovaalne, kergelt kaksikkumer, valge tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja vastasküljel märgistus“S2”.

12,5 mg tablett: ovaalne, kergelt kaksikkumer, valge tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja vastasküljel märgistus “S3”.

25 mg tablett: ümmargune, kergelt kaksikkumer, valge, kaldservadega tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon.

Tabletid saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon Krooniline stabiilne stenokardia

Täiendava ravimina mõõduka kuni raske stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse korral.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Essentsiaalne hüpertensioon

Karvedilooli võib hüpertensiooni raviks kasutada üksi või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega, eeskätt tiasiidirühma diureetikumidega. Soovitatav on ravimit annustada üks kord

ööpäevas, kuid maksimaalne soovitatav ühekordne annus on 25 mg ja maksimaalne soovitatav ööpäevane annus 50 mg.

Täiskasvanud

Soovitatav algannus on 12,5 mg üks kord ööpäevas kahe päeva vältel. Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi järk-järgult, kahenädalaste või pikemate intervallidega suurendada.

Eakad patsiendid

Soovitatav algannus hüpertensiooni korral on 12,5 mg üks kord ööpäevas, mis võib olla piisav ka edasiseks raviks. Kui selle annuse kasutamisel ei ole ravitoime küllaldane, võib annust edaspidi järk- järgult, kahenädalaste või pikemate intervallidega suurendada.

Krooniline stabiilne stenokardia

Soovitatav on ravimit annustada kaks korda ööpäevas.

Täiskasvanud

Algannus esimesel kahel ravipäeval on 12,5 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi järk-järgult suurendada kahenädalaste intervallidega või veelgi harvemini maksimaalse soovitatava ööpäevase annuseni 100 mg, jagatuna kaheks annuseks (kaks korda ööpäevas).

Eakad patsiendid

Soovitatav algannus esimesel kahel ravipäeval on 12,5 mg kaks korda ööpäevas.

Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas, mis on ka maksimaalne soovitatav ööpäevane annus.

Südamepuudulikkus

Karvedilooli võib kasutada mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral osana tavapärasest põhiravist koos diureetikumide, AKE inhibiitorite, südameglükosiidide ja/või vasodilataatoritega. Patsient peab olema kliiniliselt stabiilne (ei tohi olla NYHA-klassi muutusi ega südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimisi) ning põhiravi peab olema stabiilne vähemalt 4 nädala jooksul enne karvediloolravi algust. Lisaks sellele peab patsiendil olema vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine ning südame löögisagedus peab olema üle 50 löögi minutis ja süstoolne vererõhk üle 85 mmHg (vt lõik 4.3).

Algannus on 3,125 mg kaks korda ööpäevas, mida manustatakse kahe nädala jooksul. Kui see annus on hästi talutav, võib karvedilooli annust mitte pikemate, kui kahenädalaste intervallidega vähehaaval suurendada, algul kuni annuseni 6,25 mg kaks korda ööpäevas, siis kuni annuseni 12,5 mg kaks korda ööpäevas ning seejärel kuni annuseni 25 mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada koguseni, mis on patsiendile talutav.

Kui südamepuudulikkus ei ole raske, on maksimaalne soovitatav annus alla 85 kg kaaluvatel patsientidel 25 mg kaks korda ööpäevas ning üle 85 kg kaaluvatel patsientidel 50 mg kaks korda ööpäevas. Annuse suurendamine 50 mg-ni kaks korda ööpäevas peab toimuma ettevaatusega ning hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Ravi algul või annuse suurendamisel võib eriti raske südamepuudulikkusega ja/või suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel esineda südamepuudulikkuse sümptomite ajutine halvenemine. Tavaliselt ei ole seetõttu ravi katkestamine vajalik, kuid teisest küljest ei tohi ka annuseid rohkem suurendada. Pärast ravi alustamist ja igakordset annuse suurendamist peab arst/kardioloog patsienti vähemalt 2 tunni jooksul jälgima. Enne igakordset annuse suurendamist peab patsiendi läbi vaatama, et avastada võimalikke südamepuudulikkuse halvenemisele või liigsele vasodilatatsioonile viitavaid sümptomeid (hinnatakse näiteks neerufunktsiooni, kehakaalu, vererõhku, südame löögisagedust ja südame rütmi). Südamepuudulikkuse halvenemise või vedelikupeetuse korral suurendatakse diureetikumi annust ning karvedilooli annuse suurendamist lükatakse edasi, kuni patsiendi seisund on

stabiliseerunud. Bradükardia tekkimisel või atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisel tuleb esmalt jälgida digoksiinisisaldust. Mõnikord võib olla vajalik ka karvedilooli annuse vähendamine või isegi ravimi kasutamise ajutine katkestamine. Isegi sellistel juhtudel võib tihti karvedilooli annuse tiitrimist hiljem edukalt jätkata.

Insuliin-sõltumatu diabeedi või insuliinsõltuva diabeedi korral tuleb annuse tiitrimise ajal regulaarselt hinnata neerufunktsiooni, trombotsüütide arvu ja glükoosisisaldust. Pärast annuse tiitrimise lõpetamist võib jälgimissagedust vähendada.

Kui karvedilooli kasutamine katkestatakse rohkem kui kaheks nädalaks, tuleb ravi uuesti alustada annusega 3,125 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust vähehaaval vastavalt eespool toodud soovitustele.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Annused määratakse igale patsiendile individuaalselt, kuid farmakokineetiliste näitajate põhjal otsustades ei ole karvedilooli annustamisskeemi kohandamine neerupuudulikkusega patsientidel vajalik.

Mõõduka maksakahjustusega patsiendid

Annuste kohandamine võib olla vajalik.

Lapsed

Karvedilooli ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel kindlaks määratud. Ohutuse ja efektiivsuse kohta nendel patsientidel on andmeid ebapiisavalt.

Eakad patsiendid

Eakad patsiendid võivad karvedilooli toimete suhtes olla tundlikumad, seetõttu tuleb neid hoolikamalt jälgida.

Sarnaselt teistele beetablokaatoritele ja eeskätt just nende kasutamisele koronaartõvega patsientidel, tuleb ravi karvedilooliga katkestada järk-järgult (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta koos piisava koguse vedelikuga. Tablette ei ole vaja võtta koos toiduga. Südamepuudulikkusega patsientidel on siiski soovitatav võtta karvedilooli koos toiduga, mis aeglustab toimeaine imendumist ning vähendab seega ortostaatilise hüpotensiooni ohtu.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus karvedilooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ebastabiilne/dekompenseeritud südamepuudulikkus.
• NYHA klassifikatsiooni järgi IV klassi kuuluv südamepuudulikkus, mille tõttu on vajalik intravenoosne inotroopne ravi.
• Obstruktiivne hingamisteede haigus.
• Anamneesis bronhospasm või astma.
• Kliiniliselt märkimisväärne maksafunktsiooni häire.
• II ja III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad (välja arvatud püsiva südamestimulaatori olemasolul).
• Raske bradükardia (<50 lööki/min).
• Siinussündroom (sh sinuatriaalblokaad).
• Kardiogeenne šokk.
• Raske hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 85 mmHg).
• Prinzmetali stenokardia.
• Ravimata feokromotsütoom.
• Metaboolne atsidoos.
• Rasked perifeerse arteriaalse vereringe häired.
• Samaaegne intravenoosne ravi verapamiili või diltiaseemiga (vt lõik 4.5).

Krooniline südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidel võib Coryol annuste tõstmine põhjustada südamepuudulikkuse süvenemist või vedelikupeetust. Vastavate sümptomite tekkimisel tuleb diureetikumide annuseid tõsta ning Coryol´i annused ei tohi edasi suurendada enne stabiilse seisundi saavutamist. Mõnikord võib olla vajalik Coryol annuste vähendamine või harvadel juhtudel ravi ajutine katkestamine. Sellised muutused ei välista Coryol annuste edukat tõstmist edaspidi.

Coryol´i tuleb manustada ettevaatusega kombinatsioonis digitaalise glükosiididega, kuna mõlemad ravimid võivad aeglustada AV ülejuhteaega (vt lõik 4.5).

Neerufunktsioon südame paispuudulikkuse korral

Kroonilisele südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb madal vererõhk (süstoolne vererõhk <100 mmHg), südame isheemiatõbi ja difuusne vaskulaarne haigus ja/või eelnev neerupuudulikkus, on karvediloolravi ajal täheldatud pöörduvat neerufunktsiooni halvenemist. Selliste riskifaktorite esinemisel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Coryol annuste tõstmise ajal jälgida neerufunktsiooni ja neerupuudulikkuse süvenemise korral vähendada annuseid või katkestada ravi.

Ägeda müokardi infarkti järgne vasaku vatsakese düsfunktsioon

Enne karvedilooliga ravi alustamist peab ägeda müokardiinfarkti järgse vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsient olema hemodünaamiliselt stabiilne ja saanud vähemalt 48 eelneva tunni jooksul AKE-inhibiitorit ning AKE-inhibiitori annus peab olema olnud vähemalt viimased 24 tundi stabiilne.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

Bronhospastilise komponendiga kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, kes ei kasuta suukaudseid või inhaleeritavaid ravimeid, tuleb karvedilooli kasutada ettevaatusega ja ainult juhul, kui oodatav kasu ületab ravimi kasutamisega seotud potentsiaalse ohu. Bronhospastiliste reaktsioonidele kalduvatel patsientidel võib võimaliku hingamisteede resistentsuse suurenemise tõttu tekkida respiratoorne distress. Karvediloolravi algfaasis ja annuse tiitrimisel peab patsiente hoolikalt jälgima ning mistahes bronhospasmi ilmingul tuleb vähendada kasutatavat karvedilooli annust.

Diabeet

Coryol´i manustamisel diabeetikutele tuleb rakendada ettevaatlikkust, sest see võib põhjustada vere glükoosisisalduse halvenemist või maskeerida või vähendada ägeda hüpoglükeemia varaseid nähtusid. Insuliinsõltuva diabeediga patsientide puhul eelistatakse üldiselt beetablokaatoritele alternatiivset ravi. Seetõttu tuleb diabeetikutel Coryol-ravi alustamisel või annuste tõstmisel regulaarselt jälgida vere glükoosisisaldust ja vajadusel korrigeerida hüpoglükeemilist ravi (vt lõik 4.5). Peale pikaajalist paastu tuleb samuti jälgida vere glükoosisisaldust.

Perifeerne vaskulaarne haigus ja Raynaud’ sündroom

Perifeerse vaskulaarse haigusega (nt Raynaud’ sündroom) patsientidel tuleb Coryol´i kasutada ettevaatusega, kuna beetablokaatorid võivad esile kutsuda või süvendada arteriaalse puudulikkuse sümptomeid.

Türeotoksikoos

Coryol võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.

Bradükardia

Coryol võib põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse langemisel alla 55 löögi/min tuleb Coryol´i annust vähendada.

Esimese astme südameblokaad

Kuna karvediloolil esineb negatiivne dromotroopne toime, tuleb seda I astme südameblokaadiga patsientidel kasutada ettevaatusega.

Ülitundlikkus

Tuleb olla tähelepanelik Coryol’i manustamisel sellistele patsientidele, kellel esineb anamneesis tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone ja kes saavad desensibiliseerivat ravi, kuna beetablokaatorid võivad suurendada nii tundlikkust allergeenidele kui ka ülitundlikkusreaktsioonide raskusastet.

Rasked naha kõrvaltoimed

Ravi ajal karvedilooliga on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad karvedilooliga seostatavad rasked naha kõrvaltoimed, tuleb ravi karvedilooliga püsivalt katkestada.

Psoriaas

Patsientidele, kellel on anamneesis beetablokaatorraviga seotud psoriaas, tuleb anda Coryol´i ainult peale riski-kasu suhte hindamist.

Koostoimed teiste ravimitega

On mitmeid olulisi farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid teiste ravimitega (nt digoksiin, tsüklosporiin, rifampitsiin, anesteetikumid, antiarütmikumid. Vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine debrisokviiniga

Patsiente, kellel debrisokviin metaboliseerub aeglaselt, tuleb ravi algul hoolikalt jälgida.

Feokromotsütoom

Feokromotsütoomiga patsientidele tuleb enne ravi alustamist beetablokaatoriga manustada alfablokeerivaid aineid. Kuigi karvediloolil on nii alfa- kui beetablokeerivad farmakoloogilised toimed, puudub kogemus kasutamise kohta selle seisundiga patsientidel. Seetõttu tuleb Coryol´i manustamisel feokromotsütoomi kahtlusega patsientidele rakendada ettevaatust.

Prinzmetal’i stenokardia

Mitteselektiivsed beetablokeeriva toimega ained võivad Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidel põhjustada valu rinnus. Karvedilooli kasutamise kogemus nendel patsientidel puudub, kuid Corylol´i alfa-blokeerivad omadused võivad selliseid sümptomeid ära hoida. Coryol´i kasutamisel Prinzmetal’i stenokardia kahtlusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust.

Kontaktläätsed

Kontaktläätsede kandjaid tuleb hoiatada võimalikust pisaravedeliku produktsiooni vähenemisest.

Ärajätusündroom

Karvediloolravi ei tohi lõpetada järsult, eriti patsientidel, kes kannatavad südame isheemiatõve all. Karvedilooli ära jätmine peab olema järk-järguline (2 nädalase perioodi jooksul).

Laktoos

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sahharoos

See ravimpreparaat sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Karvedilooli toime teiste ravimite farmakokineetikale

Karvedilool on P-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Seetõttu võib koos karvedilooliga koosmanustades P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite biosaadavus suureneda. Samuti võivad P-glükoproteiini indutseerijad või inhibiitorid mõjutada karvedilooli biosaadavust.

CYP2D6 ja CYP2C9 inhibiitorid ja indutseerijad võivad stereoselektiivselt mõjutada karvedilooli süsteemset ja/või presüsteemset metabolismi, mille tulemusena R ja S-karvedilooli plasmakontsentratsioon võib suureneda või väheneda. Mõned näited, mida on täheldatud patsientidel või tervetel vabatahtlikel, on kirjeldatud allpool, kuid see nimekiri ei ole täielik.

Digoksiin: mõnedes uuringutes on tervetel isikutel ja südamepuudulikkusega patsientidel täheldatud digoksiini ekspositsiooni suurenemist kuni 20% võrra. Mõju meespatsientidele on märgatavalt suurem, kui naissoost patsientidele. Seega on karvediloolravi alustamisel, annuse muutmisel või ravi lõpetamisel soovitatav jälgida digoksiini plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.4). Karvedilool ei mõjutanud intravenoosselt manustatavat digoksiini.

Tsimetidiin: suurendas AUC-d ligikaudu 30% võrra, kuid CMAX ei muutunud.

Patsientidel, kes saavad segafunktsiooniga oksüdaasi inhibiitoreid, nagu tsimetidiin, võib olla nõutav ettevaatus, sest karvedilooli kontsentratsioon seerumis võib suureneda.

Kuna tsimetidiini toime karvediloolisisaldusele on suhteliselt nõrk, on kliinilise tähtsusega koostoimete tõenäosus siiski minimaalne.

Tsüklosporiin: neeru- ja südamesiirdamise patsientidel läbiviidud kahes uuringus täheldati, et suukaudset tsüklosporiini tarvitavatel patsientidel suurenes pärast karvedilooliga ravi alustamist tsüklosporiini plasmakontsentratsioon. Ilmnes, et karvedilool suurendas suukaudse tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 10…20%. Tsüklosporiini terapeutiliste vahemike säilitamiseks oli vajalik keskmiselt 10...20%-line tsüklosporiini annuse vähendamine. Koostoimete mehhanism ei ole teada, kuid karvedilool võib olla seotud seedetraktis P-glükoproteiini inhibeerimisega. Kuna annuste kohandamise vajadus erines interindividuaalselt suurel määral, soovitatakse karvedilool-ravi alustamise järgselt hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone ja vajaduse korral tsüklosporiini annust korrigeerida. Tsüklosporiini intravenoosse manustamise korral ei ole koostoimeid karvedilooliga oodata.

Teiste ravimite toime karvedilooli farmakokineetikale

Rifampitsiin: 12-l tervel vabatahtlikul läbiviidud uuringus vähenes karvedilooli ekspositsioon rifampitsiini samaaegsel kasutamisel ligikaudu 60% ning täheldati karvedilooli toime nõrgenemist süstoolsele vererõhule. Koostoimete mehhanism ei ole teada, kuid see võib olla tingitud soole P-glükoproteiini indutseerimisest rifampitsiini poolt. Karvedilooli ja rifampitsiini samaaegselt saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida beetablokaadi aktiivsuse suhtes.

Amiodaroon: in vitro uuring inimese maksa mikrosoomidega näitas, et amiodaroon ja desetüülamiodaroon inhibeerisid R- ja S-karvedilooli oksüdatsiooni. R- ja S-karvedilooli minimaalne kontsentratsioon suurenes karvedilooli ja amiodarooni samaaegselt saanud südamepuudulikkusega patsientidel 2,2-kordselt võrreldes karvedilooli monoteraapiat saavate patsientidega. S-karvedilooli toime oli seotud amiodarooni metaboliidi, desetüülamiodarooniga, mis on tugev CYP2C9 inhibiitor. Soovitatav on jälgida beetablokaadi aktiivsust karvedilooli ja amiodarooni kombinatsiooniga ravitud patsientidel.

Fluoksetiin ja paroksetiin: randomiseeritud ristuvas uuringus 10-l südamepuudulikkusega patsiendil tõusis koosmanustamisel fluoksetiiniga, mis on tugev CYP2D6 inhibiitor, stereoselektiivse karvedilooli metabolismi inhibeerimise tulemusel keskmine R (+) enantiomeeri kurvialune piirkond 77% ja mittestatistiline S (-) enantiomeeri kurvialune piirkond 35%, võrreldes platseeborühmaga. Siiski ei märgatud ravigruppide vahel erinevusi kõrvaltoimetes, vererõhus või südame löögisageduses. Tugeva

CYP2D6 inhibiitori paroksetiini ühekordse annuse mõju karvedilooli farmakokineetikale uuriti 12-l tervel isikul ühekordse annuse suukaudsel manustamisel. Hoolimata R- ja S-karvedilooli ekspositsiooni olulisest suurenemisest, ei täheldatud nendel tervetel isikutel kliinilisi toimeid.

Farmakodünaamilised koostoimed

Insuliin või suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid: beetablokeerivate omadustega ravimid võivad tugevdada insuliini ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite vere glükoosisisaldust alandavat toimet. Hüpoglükeemia nähud võivad olla varjatud või nõrgenenud (peamiselt tahhükardia). Patsientidel, kes kasutavad insuliini või suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid on soovitatav vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida.

Katehoolamiine siduvad ained: patsiendid, kes võtavad nii beetablokeerivate omadustega kui ka katehhoolamiine siduvaid ravimeid (nt reserpiin ja monoamiini oksüdaasi inhibiitorid) tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni ja/või raske bradükardia nähtude suhtes.

Digoksiin: beetablokaatorite ja digoksiini kombineeritud kasutamine võib lõppeda atrioventrikulaarse (AV) ülejuhteaja aditiivse pikenemisega.

Mitte-dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid või teised antiarütmikumid: kombinatsioonis karvedilooliga võib suureneda risk AV juhtehäirete tekkeks (vt lõik 4.4). Karvedilooli ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel on üksikutel juhtudel täheldatud erutusjuhte häireid (harva koos hemodünaamika kahjustusega). Nagu teiste beetablokeerivate omadustega ravimite puhul, on soovitatav jälgida EKG-d ja vererõhku, kui karvedilooli manustatakse suukaudselt koos verapamiili või diltiaseemi tüüpi mitte-dihüdropüridiini kaltsiumikanalite blokaatoritega, amiodarooniga või teiste antiarütmikumidega.

Amiodarooni võtvatel patsientidel on kohe pärast beetablokaatoriga ravi alustamist teatatud bradükardia, südameseiskuse ja vatsakeste virvenduse tekkest. Samaaegsel kasutamisel koos Ia või Ic klassi antiarütmikumidega on risk südamepuudulikkuse tekkeks.

Klonidiin: klonidiini samaaegne manustamine beetablokeerivate omadustega ainetega võib potentseerida vererõhku langetavat ja südame löögisagedust vähendavat toimet. Kui on tarvis lõpetada samaaegne ravi beetablokeerivate omadustega ravimite ja klonidiiniga, tuleb kõigepealt ära jätta beetablokaator. Klonidiinravi võib seejärel ära jätta mõne päeva möödudes, annuseid järk-järguliselt vähendades.

Antihüpertensiivsed ravimid: sarnaselt teistele beetablokeeriva toimega ravimitele võib karvedilool tugevdada teiste samaaegselt manustatavate ravimite toimet, millel on antihüpertensiivne toime (nt alfa1-retseptorite antagonistid) või mille kôrvaltoimete profiili kuulub hüpotensioon.

Anesteetikumid: anesteesia ajal tuleb pöörata suurt tähelepanu karvedilooli ja anesteetikumide vahelisele sünergilisele negatiivsele inotroopsele ja hüpertensiivsele toimele (vt lõik 4.4).

MSPVA-d, östrogeenid ja kortikosteroidid: karvedilooli antihüpertensiivne toime nõrgeneb vee ja naatriumi retentsiooni tõttu. Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) ja beeta- adrenergiliste blokaatorite samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu tõusu ja halvemat kontrolli vererõhu üle.

Nitraadid: tugevnenud hüpotensiivne toime.

Ergotamiin: tugevneb vasokonstriktoorne toime.

Beetaagonistidest bronhodilataatorid: mitte-kardioselektiivsed beetablokaatorid toimivad beetaagonistides bronhodilataatoritel bronhodilateeriva toime vastu. Neid patsiente on soovitav hoolikalt jälgida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub piisav kliiniline kogemus karvedilooli kasutamise kohta rasedatel naistel.

Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata.

Karvedilooli tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ravimist ületab võimalikud riskid.

Beetablokaatorid vähendavad platsenta perfusiooni, mille tagajärjeks võib olla loote intrauteriinne surm ja abort või enneaegne sünnitus. Lisaks sellele võivad lootel või vastsündinul avalduda kõrvaltoimed (eelkõige hüpoglükeemia ja bradükardia). Sünnitusjärgses perioodis võib esineda vastsündinul suurenenud risk kardiaalsete ja pulmonaalsete tüsistuste tekkeks. Loomkatsetest ei ole ilmnenud olulisi tõendeid karvedilooli teratogeensuse kohta (vt ka lõik 5.3).

Imetamine

Loomkatsed näitasid, et karvedilool ja/või tema metaboliidid erituvad rottide piima. Ei ole tõestatud, kas karvedilool eritub inimese rinnapiima. Enamik beetablokaatoreid, eriti lipofiilsed ühendid, erituvad siiski rinnapiima, kuigi erineval määral. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine karvedilooli kasutamise järgselt soovitatav.

Toime reaktsioonikiirusele

Karvedilooli toime kohta patsiendi autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Reaktsioonide interindividuaalse erinevuse tõttu (nt pearinglus, väsimus) võib autojuhtimise, masinate käsitsemise või ilma kindla toetuspinnata töötamise võime olla kahjustunud. See kehtib eelkõige ravi alguses, pärast annuse suurendamist, ravimi muutmisel ja samaaegsel alkoholi tarvitamisel.

Kõrvaltoimed

Esinemissageduste kategooriad on järgnevad:

• Väga sage (≥1/10)
• Sage (≥1/100 kuni <1/10)
• Aegajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
• Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
• Väga harv (<1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid

• Sage: bronhiit, pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

• Sage: aneemia
• Harv:trombotsütopeenia
• Väga harv: leukopeenia

Immuunsüsteemi häired

• Väga harv: ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

Ainevahetus- ja toitumishäired

• Sage: kehakaalu tõus, hüperkolesteroleemia, vere glükeemilise kontrolli halvenemine (hüperglükeemia, hüpoglükeemia) olemasoleva suhkurtõvega patsientidel

Psühhiaatrilised häired

• Sage: depressioon, meeleolu langus
• Aegajalt: unehäired

Närvisüsteemi häired

• Väga sage: pearinglus, peavalu
• Aegajalt: presünkoop, sünkoop, paresteesia

Silma kahjustused

• Sage: nägemishäired, vähenenud pisaraeritus (kuiv silm), silma ärritus

Südame häired

• Väga sage: südamepuudulikkus
• Sage: bradükardia, tursed (sh generaliseerunud, perifeersed, sõltuvad ja genitaalödeem, jalgade turse), hüpervoleemia, vedelikupeetus
• Aegajalt: atrioventrikulaarblokaad, stenokardia

Vaskulaarsed häired

• Väga sage: hüpotensioon
• Sage: ortostaatiline hüpotensioon, perifeerse tsirkulatsiooni häired (külmad jäsemed, perifeersete veresoonte haigus, vahelduva lonkamise ja Raynaud’ sündroomi ägenemine), hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

• Sage: düspnoe, kopsuturse, astma eelsoodumusega patsientidel
• Harv: ninakinnisus, gripilaadsed sümptomid

Seedetrakti häired

• Sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu
• Aegajalt: kõhukinnisus
• Harv: suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

• Väga harv: alaniini aminotransferaasi (ALT), aspartaadi aminotransferaasi (AST) ja gamma glutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

• Aegajalt: nahareaktsioonid (nt allergiline eksanteem, dermatiit, urtikaaria, pruuritus, psoriaatilise ja lameda lihheni sarnased nahakolded), alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

• Sage: jäsemevalu

Neerude ja kuseteede häired

• Sage: neerupuudulikkus ja neerufunktsiooni häired patsientidel, kellel esineb difuusne vaskulaarne haigus ja/või olemasolev neerupuudulikkus
• Harv: urineerimishäired
• Väga harv: kusepidamatus naistel

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

• Aegajalt: erektiilne düsfunktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

• Väga sage: asteenia (väsimus)
• Sage: turse, valu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole annusest sõltuv, erandjuhtumiteks on pearinglus, nägemishäired ja bradükardia. Pearinglus, sünkoop, peavalu ja asteenia on tavaliselt kerged ja esinevad tõenäolisemalt ravi alguses.

Karvedilooli annuste tõstmisel võib südame paispuudulikkusega patsientidel esineda südamepuudulikkuse halvenemine ja vedeliku retentsioon (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkus oli väga sageli teatatud kõrvaltoime nii platseeboga (14,5%) kui karvedilooliga (15,4%) ravitud patsientidel, kellel on ägedale müokardiinfarktile järgnenud vasaku vatsakese düsfunktsioon.

Karvedilooli turuletulekujärgsel kasutamisel on täheldatud järgnevaid kõrvaltoimeid. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust ja/või tõestada põhjuslikku seost ravimiga.

Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad ravimiklassile omaselt põhjustada latentse diabeedi manifesteerumist, juba manifesteerunud diabeedi süvenemist ning vere glükoosisisalduse regulatsiooni pärssimist.

Rasked naha kõrvaltoimed (toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom) (vt lõik 4.4).

Karvedilool võib põhjustada naistel kusepidamatust, mis laheneb ravimi ärajätmisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisel võib esineda rasket hüpotensiooni, bradükardiat, südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki ja südameseiskumist. Samuti võivad tekkida hingamishäired, bronhospasm, oksendamine, teadvushäired ja generaliseerunud krambid.

Ravi

Patsiente tuleb ülaltoodud nähtude ja sümptomite suhtes jälgida ning ravida raviarsti parima äranägemise järgi ning beetablokaatorite üleannustamise (nt atropiin, transvenoosne stimulatsioon, glükagoon, fosfodiesteraasi inhibiitorid, nagu amrinoon või milrinoon, beetasümpatomimeetikud) kohta kehtivate tavapäraste käitumisjuhiste kohaselt.

Esimese paari tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist võib abi olla maoloputusest või oksendamise esile kutsumisest.

Raske üleannuse korral, šoki sümptomite esinemisel, tuleb kirjeldatud toetusravi jätkata küllalt pika aja vältel, st kuni patsiendi seisukord stabiliseerub, seda eeldatava pikenenud eliminatsiooni poolväärtusaja ja karvedilooli jaotumise tõttu sügavamatest kihtidest. Antidoodi kasutamise kestus sõltub üleannustamise raskusest. Toetusravi peab kestma kuni patsiendi seisundi stabiliseerumiseni.

Karvedilool seondub ulatuslikult vereplasma valkudega ning ei ole seetõttu dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa- ja beetablokaatorid, ATC kood: C07AG02.

Toimemehhanism

Karvedilool on vasodilatoorne mitteselektiivne beetablokaator, mis vähendab selektiivse alfa- retseptorite blokaadi kaudu perifeerset vaskulaarset resistentsust ja pärsib mitteselektiivse beetaretseptorite blokaadi kaudu reniini-angiotensiini süsteemi. Reniini aktiivsus vereplasmas väheneb, samas kui vedelikupeetust esineb harva. Osadel vasodilatatoorse toimega beetablokaatoritel, sh karvediloolil, ei näi olevat mõningaid traditsioonilistele beetablokaatoritele omaseid piiranguid.

Karvediloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus. Sarnaselt propranoloolile omab ka karvedilool membraane stabiliseerivaid omadusi.

Karvedilool on kahe stereoisomeeri ratseemiline segu. Loomuuringutes on mõlemal enantiomeeril leitud alfa-adrenergilisi retseptoreid blokeeriv aktiivsus. Mitteselektiivset beeta- ja beeta- adrenoretseptoreid blokeerivat toimet omistatakse peamiselt S(-)enantiomeerile.

Karvediloolil ja tema metaboliitidel on antioksüdantsed omadused, mida on näidatud nii in vitro kui in vivo loomkatsetes ning in vitro mitmetel inimese rakutüüpidel.

Farmakodünaamilised toimed

Erinevalt puhaste beetablokaatorite toimest ei ole hüpertensiivsetel patsientidel vererõhu alanemine karvedilooli kasutamisel seotud samaaegse perifeerse resistentsuse suurenemisega. Südame löögisagedus väheneb veidi. Südame väljutusmaht jääb muutumatuks. Neerude verevool ja neerufunktsioon jäävad muutumatuks, samuti ei muutu perifeerne verevoolutus, mistõttu jäsemete jahedust, mis on sagedaseks nähuks puhaste beetablokaatorite kasutamisel, esineb karvedilooli kasutamisel harva. Hüpertensiivsetel patsientidel suurendab karvedilool norepinefriini kontsentratsiooni vereplasmas.

Stenokardiaga patsientide pikaajalise ravi käigus on leitud, et karvedilool omab antiisheemilist toimet ning leevendab valu. Hemodünaamika uuringutes on näidatud, et karvedilool vähendab vatsakeste eel- ja järelkoormust. Vasaku vatsakese düsfunktsiooni või südame paispuudulikkusega patsientidel omab karvedilool soodsat toimet hemodünaamikale ning vasaku vatsakese väljutusfraktsioonile ja vatsakese mõõtmetele.

Karvedilool ei avalda negatiivset toimet vereseerumi lipiidi- ega elektrolüütide profiilile. HDL-i (kõrge tihedusega lipoproteiinide) ja LDL-i (madala tihedusega lipoproteiinide) suhe jääb normaalseks.

Kliiniline efektiivsus

Neerukahjustus

Mitmed avatud uuringud on näidanud, et karvedilool on tõhus vahend renaalse hüpertensiooniga patsientide ravis. Sama kehtib kroonilise neerupuudulikkusega patsientide või hemodialüüsi saavate või neerusiirdamise läbinud patsientide puhul. Karvedilool põhjustab vererõhu järk-järgulist alanemist nii dialüüsipäevadel kui ka dialüüsivabadel päevadel ja selle mõjul alaneb vererõhk normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga võrreldavale tasemele.

Hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud võrdlusuuringute tulemuste põhjal jõuti järeldusele, et karvedilool oli tõhusam kui kaltsiumikanali blokaatorid ja ka paremini talutav.

Karvedilool vähendab dialüüsi saavate dilateeruva kardiomüopaatiaga patsientide haigestumust ja suremust. Suurt hulka (> 4000) kerge kuni mõõduka kroonilise neeruhaigusega patsiente hõlmavate platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs toetab seisukohta, et karvedilool sobib raviks

vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidele sümptomaatilise südamepuudulikkusega või ilma, vähendades nii kõigist põhjustest tingitud suremuse kui ka südamepuudulikkusega seotud juhtumite määra.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 25 mg kapsli manustamist tervetele uuringus osalejatele imendub karvedilool kiiresti ja saavutab tippkontsentratsiooni plasmas (CMAX 21 mg/l) ligikaudu 1,5 tunni pärast (tMAX). -iMAXC väärtused on annusega lineaarses seoses. Karvedilool teeb pärast suukaudset manustamist läbi ulatusliku esmase passaaži metabolismi, mille tulemuseks on ligikaudu 25% tervete meessoost osalejate puhul absoluutne biosaadavus. Karvedilool on ratsemaat ja näib, et S-(-)-enantiomeer metaboliseerub kiiremini kui R-(+)-enantiomeer. S-(-)- ja R-(+)-enantiomeeri absoluutne suukaudne biosaadavus on vastavalt 15% ja 31%. R-karvedilooli maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu kaks korda suurem kui S-karvediloolil.

In vitro uuringud on näidanud, et karvedilool on väljavoolu transportija P-glükoproteiini substraat. P- glükoproteiini rolli karvedilooli farmakokineetikas on tõestatud ka tervete osalejatega in vivo uuringus. Patsientidel, kelle organismis hüdroksüülitakse debrisokviini aeglaselt, on vereplasmas kujunev karvedilooli kontsentratsioon kuni 2...3 korda suurem kui debrisokviini kiiretel metaboliseerijatel. Toit ei mõjuta biosaadavust, viibeaega ega maksimaalset seerumikontsentratsiooni, kuid pikendab vereplasma maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega.

Jaotumine

Karvedilool on tugevalt lipofiilne, seondudes plasmavalkudega ligikaudu 95% ulatuses. Jaotusruumala jääb vahemikku 1,5 ja 2 l/kg ning see on suurem maksatsirroosiga patsientidel.

Biotransformatsioon

Inimestel metaboliseerub karvedilool ulatuslikult maksas oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel mitmesugusteks erinevateks metaboliitideks, mis erituvad peamiselt sapiga. Inimestel läbi viidud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et karvedilooli oksüdatiivne metabolism on stereoselektiivne. In vitro uuringu tulemused andsid mõista, et erinevad tsütokroom P450 isoensüümid, sh CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 ja CYP1A2, võivad olla oksüdatsiooni- ja hüdroksüülimisprotsessidega seotud.

Tervete osalejatega ja patsientidega läbi viidud uuringud on näidanud, et R-enantiomeer metaboliseerub valdavalt CYP2D6 abil, S-enantiomeer peamiselt CYP2D6 ja CYP2C9 abil.

Geneetiline polümorfism

Inimestel läbi viidud kliiniliste farmakokineetiliste uuringute tulemused on näidanud, et CYP2D6-l on tähtis osa R- ja S-karvedilooli metabolismis. Seetõttu on CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel R- ja S- karvedilooli plasmakontsentratsioonid suuremad. CYP2D6 genotüübi tähtsust R- ja S-karvedilooli ainevahetuses on kinnitanud ka populatsiooni farmakokineetilised uuringud, samas teised uuringud seda ei kinnita. Jõuti järeldusele, et CYP2D6 geneetilise polümorfismi kliiniline tähtsus on vähene.

Eritumine

Karvedilooli ühekordse 50 mg annuse suukaudse manustamise järel eritatakse ligikaudu 60% sellest sapi ja roojaga metaboliitidena 11 päeva jooksul. Pärast ühekordset suukaudset annust väljutatakse uriiniga vaid 16%, karvedilooli või selle metaboliitidena. Muutumatul kujul väljutatakse ravimit uriiniga vaid 2% ulatuses. Pärast 12,5 mg manustamist tervetele uuringus osalejatele veenisisese infusioonina saavutas karvedilooli eritumine plasmas kiiruse ligikaudu 600 ml/min ja poolväärtusaja ligikaudu 2,5 tundi. Samadel isikutel oli 50 mg kapsli eritumise poolväärtusaeg 6,5 tundi, olles vastavuses kapsli imendumise poolväärtusajaga. S-karvedilooli kogu organismi kliirens on suukaudse manustamise järel ligikaudu kaks korda suurem kui R-karvediloolil.

Omadused erinevatel patsientidel

Eakad

Patsiendi vanus mõjutab karvedilooli farmakokineetikat. Eakatel patsientidel on karvediloolisisaldus vereplasmas ligikaudu 50% suurem kui noortel täiskasvanutel.

Lapsed

Uuringud lastel on näidanud, et kehakaaluga kohandatud kliirens on lastel palju suurem kui täiskasvanutel.

Maksakahjustus

Maksatsirroosiga patsientidel teostatud uuringus oli karvedilooli biosaadavus neli korda suurem, aine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas viis korda suurem ning jaotusruumala kolm korda suurem kui tervetel.

Neerukahjustus

Kuna karvedilooli väljutatakse peamiselt roojaga, on ebatõenäoline, et see neerukahjustusega patsientidel oluliselt akumuleeruks.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja hiirtel teostatud uuringutes ei leitud karvedilooli annuste 75 mg/kg ja 200 mg/kg (see vastab 38...100-kordsele maksimaalsele ööpäevasele annusele inimestel) kasutamisel ravimil kantserogeenset toimet.

Imetajatel ja teistel loomadel in vitro või in vivo läbiviidud uuringutes ei tuvastatud karvediloolil mutageenset toimet.

Karvedilooli suurte annuste manustamisel tiinetele rottidele (≥200 mg/kg, mis vastab 100-kordsele≥ maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel) täheldati ravimist tingitud kõrvaltoimeid tiinusele ja viljakusele. Annustes ≥60 mg/kg (see vastab 30-kordsele≥ maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel) täheldati loote füüsilise kasvu ja arengu aeglustumist. Täheldati küll embrüotoksilist toimet (embrüo implantatsioonijärgse suremuse suurenemist), kuid deformatsioone ei täheldatud rottidel 200 mg/kg annuste ja küülikutel 75 mg/kg suuruste annuste korral (see vastab 38...100-kordsele maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sahharoos

Laktoosmonohüdraat

Povidoon K25

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

PP-korgiga HDPE-pakend: hoida originaalmahutis.

Blisterpakend (OPA/Al/PVC-foolium-alumiiniumfoolium): hoida originaalpakendis.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/Al/PVC-foolium-alumiiniumfoolium) sisaldab 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ja 100 tabletti.

HDPE-pakend (PP-korgiga suletud, millesse on niiskust imava ainena lisatud PE-pakendisse suletud silikageel) sisaldab 100 ja 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Coryol 6,25 mg, tabletid: 463305

Coryol 12,5 mg, tabletid: 463105

Coryol 25 mg, tabletid: 463005

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.01.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018