Co-dalnessa - tablett (8mg +10mg +2,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Co-Dalnessa, 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletid

Co-Dalnessa, 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletid

Co-Dalnessa, 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletid

Co-Dalnessa, 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletid

Co-Dalnessa, 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Co-Dalnessa 2 mg/5 mg/0,625 mg

Üks tablett sisaldab 2 mg perindopriiltertbutüülamiini, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 0,625 mg indapamiidi.

Co-Dalnessa 4 mg/5 mg/1,25 mg

Üks tablett sisaldab 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 1,25 mg indapamiidi.

Co-Dalnessa 4 mg/10 mg/1,25 mg

Üks tablett sisaldab 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 1,25 mg indapamiidi.

Co-Dalnessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Üks tablett sisaldab 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 2,5 mg indapamiidi.

Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Üks tablett sisaldab 8 mg perindopriiltertbutüülamiini, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 2,5 mg indapamiidi.

INN. Perindoprilum, amlodipinum, indapamidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

2 mg/5 mg/0,625 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon, pikkus 9 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4 mg/5 mg/1,25 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega tabletid läbimõõduga 7 mm.

4 mg/10 mg/1,25 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon, pikkus 12 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

8 mg/5 mg/2,5 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid läbimõõduga 9 mm.

8 mg/10 mg/2,5 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon, pikkus 9 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriil/indapamiidi ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks.

Kui annust on vaja muuta, tuleb kombinatsiooni ükskkomponentide annuseid individuaalselt tiitrida.

Co-Dalnessa maksimaalne soovitatav annus on 8 mg/10 mg/2,5 mg ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid ja eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Eakatel ja neerupuudulikkusega patsientidel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud. Seetõttu peab tavapärane meditsiiniline kontroll hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens (Clcr) alla 30 ml/min) on ravi Co-Dalnessa’ga vastunäidustatud. 8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla

60 ml/min).

Co-Dalnessa’t võib manustada patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min. Nendel patsientidel on soovitatav üksikute toimeainete annuse individuaalne tiitrimine.

Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidele annustamissoovitused puuduvad. Seetõttu tuleb Co-Dalnessa’t manustada ettevaatusega.

Lapsed

Co-Dalnessa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Üks tablett ööpäevas ühe annusena, mis manustatakse eelistatult hommikul enne sööki.

Vajadusel võib Co-Dalnessa 4 mg/10 mg/1,25 mg ja Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg tablette jagada võrdseteks annusteks. Patsient saab Co-Dalnessa 4 mg/10 mg/1,25 mg või Co-Dalnessa

8 mg/10 mg/2,5 mg tableti poolitada, asetades selle tasasele pinnale poolitusjoonega ülespoole ja vajutades kahe sõrmega tableti kummalegi otsale.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite, indapamiidi või teiste sulfoonamiidide, amlodipiini või dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Anamneesis angioödeem, mis on seotud eelneva AKE inhibiitorraviga
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem
• Raske hüpotensioon
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos)
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min); 8 mg/5 mg/2,5 mg ja

8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min)

• Hepaatiline entsefalopaatia
• Raske maksakahjustus
• Hüpokaleemia
• Üldreeglina ei soovitata seda ravimit kasutada kombinatsioonis mitteantiarütmiliste ravimitega, mis põhjustavad torsade de pointes’t (vt lõik 4.5)
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
• Imetamine (vt lõik 4.6)
• CoDalnessa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Piisava ravikogemuse puudumise tõttu ei tohi Co-Dalnessa’t kasutada:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• dialüüsipatsientidel,
• ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Neutropeenia/agranulotsütoos

AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on kirjeldatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia teket. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja pole muid komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. Kollageenhaigusi põdevate patsientide, immunosupressiivset ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavate patsientide või nende kõigi tegurite kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui lisandub olemasolev neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellised patsiendid saavad perindopriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede arvu ja juhendada neid teatama igast infektsioonile viitavast nähust (nt kurguvalu, palavik).

Ülitundlikkus/angioödeem

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeemi. See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleks perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleks jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse haarab ainult nägu ja huuli, laheneb seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamiseks võib kasutada antihistamiinikume.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepilu piirkonna või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada esmaabi, näiteks süstida subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või hoida vabana patsiendi hingamisteed.

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel kui teistel. Patsientidel, kellel on varem esinenud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib AKE inhibiitorit kasutades olla suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.

mTOR'i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) samaaegne kasutamine

Angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) risk võib olla suurenenud patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal

On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult ning ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal

Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-afereesi ajal dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on ära hoitud peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne igat afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peaks kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumisoolad:

Perindopriili kombineerimine kaaliumisäästvate diureetikumidega, kaaliumisooladega ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Hepaatiline entsefalopaatia

Indapamiid: maksafunktsiooni häire kaasumisel võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe lõpetada.

Valgustundlikkus

Seoses tiasiidide ja tiasiididega sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide tekkest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Rasedus ja imetamine

Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui AKE inhibiitoriga ravi jätkamine on tingimata vajalik, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.

8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevused on vastunäidustatud raske ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min).

Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.

Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel).

Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse, sealhulgas neeruarteri stenoosi korral.

Ravim ei ole soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer. Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid vähesel määral halvenenud (täiskasvanutel kreatiniinisisaldus alla 25 mg/l, st 220 mikromooli/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi vastavalt Cockrofti valemile:

ClCR = (140 - vanus) x kehakaal / 0,814 x plasma kreatiniinisisaldus

See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.

Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.

Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel).

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine

Olemasoleva hüponatreemia korral (eriti algselt madala vererõhu, neeruarteri stenoosi, südame paispuudulikkuse või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral) esineb järsku tekkiva hüpotensiooni risk. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimine võib seetõttu põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning paaril esimesel ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või plasma kreatiniinisisalduse suurenemist, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev.

Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise kliinilisi nähte, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas.

Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidilahuse manustamine veeniinfusiooni teel.

Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib ravi taasalustada väiksemate annuste või ainult ühe komponendiga.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha.

Kui Co-Dalnessa kirjutatakse välja patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikese annusega, jälgides neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust, sest mõnedel patsientidel on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis oli ravi lõpetamise järgselt pöörduv. Ravi 8 mg/5 mg/2,5 mg ja 8 mg/10 mg/2,5 mg tugevusega ei ole sobiv patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi. Sellisel juhul tuleb ravi alustada haiglas väiksema annusega kui 8 mg/5 mg/2,5 mg või 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Ateroskleroosiga patsiendid

Hüpotensiooni oht esineb kõikidel patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõve või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nimetatud juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Koronaarpuudulikkusega hüpertensiivsetel patsientidel ei tule ravi beetablokaatoritega lõpetada: AKE inhibiitorit tuleb lisada ravile beetablokaatoriga.

Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsiendid, oli kopsuturse kirjeldatud esinemissagedus suurem amlodipiinravi rühmas platseeborühmaga võrreldes (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid (sh amlodipiini) kasutada ettevaatlikult, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja surma riski.

Aordi- või mitraalklapi stenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia

Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.

Diabeetikud

Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht) tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ja väiksema algannusega.

Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoositaset.

Köha

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kuiva köha. Köha on püsiv ning kaob ravi lõpetamise järgselt. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Operatsioon/anesteesia

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega.

Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne operatsiooni.

Maksakahjustus

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning lõpeb (mõnikord) isegi surmaga. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni häirete korral võivad tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb diureetikumi manustamine otsekohe lõpetada.

Maksafunktsiooni häiretega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikem ja AUC väärtused suuremad; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatlik peab olema nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse suurendamine ja hoolikas jälgimine.

Vee- ja elektrolüütide tasakaal

Naatriumisisaldus

Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravi diureetikumidega võib vähendada naatriumisisaldust, mis võib viia tõsiste tagajärgedeni. Naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumisisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Hüperkaleemia

Mõnedel patsientidel on ravi ajal AKE inhibiitoritega (sh perindopriiliga) tekkinud seerumi kaaliumisisalduse suurenemine. Hüperkaleemia riskitegurid on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (üle 70-aastased), diabeet, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumisäästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaatide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem patsientidel, kes kasutavad teisi seerumi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid (nt hepariin). Kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. Kui ülalmainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja soovitatav on sageli kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Hüpokaleemia

Kaaliumisisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamise suurimaks ohuks. Kaaliumisisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja/või alatoitumusega patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsiendid, koronaartõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu.

Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT-intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia soodustab bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsade de pointes), mis võivad lõppeda surmaga.

Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumisisalduse määramine. Esimest korda tuleb plasma kaaliumisisaldust määrata esimesel ravinädalal.

Kaaliumisisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.

Kaltsiumisisaldus

Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kerget ja mööduvat kaltsiumisisalduse suurenemist plasmas. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.

Kusihape

Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.

Liitium

Liitiumi samaaegne kasutamine ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Sportlased

Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab toimeainet (indapamiid), mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Etnilised erinevused

Nagu ka teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku langetav toime olla mustanahalistel patsientidel väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on madala reniinitaseme suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide seas.

Eakad patsiendid

Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust.

Järsku tekkiva hüpotensiooni vältimiseks peab algannusele järgnevaid annuseid kohandama vastavalt vererõhu vastusele, eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral. Annuse suurendamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Co-Dalnessa efektiivsus ja taluvus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium

Liitiumi ja AKE inhibiitorite koosmanustamisel on täheldatud liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Tiasiiddiureetikumide samaaegsel kasutamisel võib veelgi suureneda liitiumisisaldus ja AKE inhibiitoritega seotud liitiumi toksilisuse oht. Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni manustamist koos liitiumiga ei soovitata. Kui see kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust (vt lõik 4.4).

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid või kaaliumit sisaldavad soolaasendajad

Kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel perindopriiliga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaadid või kaaliumit sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu. Seetõttu ei ole perindopriili kasutamine koos ülalnimetatud ravimitega soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ning kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust ja EKG-d.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerutalitluse langus (k.a äge neerupuudulikkus) esinemissageduse tõusuga, võrreldes vaid ühe RAAS-ile mõjuva ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Estramustiin

Kõrvaltoimete suurenenud risk, nt angioneurootiline turse (angioödeem).

Ratsekadotriil

AKE inhibiitorid (sh perindopriil) põhjustavad teadaolevalt angioödeemi. Risk võib suureneda ratsekadotriili (ravim, mida kasutatakse ägeda kõhulahtisuse raviks) samaaegsel kasutamisel.

mTOR'i inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus)

Angioödeemi risk võib olla suurenenud patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel peab olema eriti ettevaatlik

Baklofeen

Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni või kohandada antihüpertensiivse ravimi annust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (sh atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes)

AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüühape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegsel kasutamisel võib suureneda risk neerufunktsiooni halvenemise (sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse) ja seerumi kaaliumisisalduse languse tekkeks, eriti eelneva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, hüpoglükeemilised sulfoonamiidid)

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel võib diabeetikutel suureneda insuliini või vere glükoositaset langetavate sulfoonamiidide hüpoglükeemiline toime. Hüpoglükeemilised episoodid tekkisid väga harva (tõenäoliselt paraneb glükoosi taluvus ja sellest tulenevalt väheneb insuliini vajadus).

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’t

Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb indapamiidi ettevaatlikult manustada koos ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes’t, nt IA klassi antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid); III klassi antiarütmilised ravimid (amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool); mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid) ja muud ravimid, nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin. Vajadusel tuleks ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT-intervalli.

Kaaliumisisaldust vähendavad ravimid (intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt manustatavad glüko- ja mineralokortikoidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid)

Suurenenud risk madala kaaliumisisalduse tekkeks (aditiivne toime). Kaaliumisisalduse jälgimine ja vajadusel korrigeerimine. Eriti tähelepanelik peab olema südameglükosiidide kasutamisel. Kasutada tuleks mittestimuleeriva toimega lahtisteid.

Südameglükosiidid

Madala kaaliumisisalduse korral on suurem risk südameglükosiidide toksiliste toimete tekkeks. Kontrollida kaaliumisisaldust ja jälgida EKG-d, vajadusel korrigeerida ravi.

Metformiin

Diureetikumidest ja eriti lingudiureetikumidest tingitud funktsionaalse neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniinisisaldus on meestel üle 15 mg/l

(135 mikromooli/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 mikromooli/l), ei tohi metformiini kasutada.

Joodi sisaldavad kontrastained

Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurem oht ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Kaltsium(soolad)

Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu uriiniga võib kaltsiumisisaldus suureneda.

Tsüklosporiin

Kreatiniinisisalduse suurenemise risk (ilma et muutuks ringleva tsüklosporiini sisaldus) indapamiidi tõttu esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust.

Koostoimeuuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel või muudel populatsioonidel läbi viidud, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kelle puhul täheldati tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist (keskmine 0%...40%). Siirdatud neeruga amlodipiini saaval patsiendil tuleb kaaluda tsüklosporiini taseme jälgimist ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegsel manustamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võivad põhjustada amlodipiini ekspositsiooni märkimisväärset suurenemist, mistõttu suureneb risk hüpotensiooni tekkeks. Nende farmakokineetiliste muutuste kliinilised ilmingud võivad olla rohkem väljendunud eakatel. Seega võib vajalikuks osutuda kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Klaritromütsiin

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini koosmanustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed CYP3A4 indutseerijate toime kohta amlodipiinile. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) samaaegsel manustamisel võib amlodipiini plasmakontsentratsioon väheneda. Koos CYP3A4 indutseerijatega tuleb amlodipiini manustada ettevaatusega.

Greibimahl

Amlodipiini manustamine koos greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnedel patsientidel võib suureneda ravimi biosaadavus, mille tulemusena suureneb vererõhku langetav toime.

Dantroleen (infusioon)

Loomadel täheldati pärast verapamiili ja dantroleeni intravenoosset manustamist tekkinud hüperkaleemiaga seoses surmaga lõppenud ventrikulaarse fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarse kollapsi teket. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav kaltsiumikanali blokaatorite (nt amlodipiini) manustamist vältida patsientidel, kellel esineb eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkeks või kes saavad maliigse hüpertermia ravi.

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse taseme suurenemiseks veres, kuigi selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et vältida takroliimuse mürgistust, peab takroliimusega ravitavatel patsientidel, kellele manustatakse ka amlodipiini, jälgima takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandama.

Simvastatiin

10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduvate annuste samaaegsel manustamisel suurenes simvastatiini ekspositsioon 77% ainult simvastatiini manustamisega võrreldes. Amlodipiini saaval patsiendil tuleb vähendada simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini või varfariini farmakokineetikat.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik mõningane ettevaatus

Tritsüklilised antidepressandid (imipramiini sarnased), neuroleptikumid

Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid

Antihüpertensiivse toime vähenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee peetus).

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine koos Co-Dalnessa’ga võib põhjustada täiendavat vererõhu langust.

Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemsed kortikosteroidid või prokaiinamiid

AKE inhibiitoritega kooskasutamisel võib suureneda leukopeenia tekkerisk.

Anesteetilised ravimid

AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide hüpotensiivset toimet.

Samaaegsel kasutamisel peab arvesse võtma

Diureetikumid

Diureetikume saavatel patsientidel ja eriti nendel, kellel on vähenenud organismi vedelikumaht ja/või soolasisaldus, võib AKE inhibiitoriga ravi alustamise järgselt tekkida ülemäärane vererõhu langus. Hüpotensiivse toime võimalus väheneb pärast diureetikumi ärajätmist, vedeliku ja soola tarbimise suurendamist enne ravi alustamist perindopriili väikeste ja järjest suurenevate annustega.

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Kuld

Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad samaaegset ravi süstitava kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, sh perindopriiliga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Co-Dalnessa’t ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Co-Dalnessa vastunäidustatud.

Perindopriiliga seotud

AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi AKE inhibiitoritega on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud

Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal plasmamahu vähenemist, samuti väheneb verevool platsentasse, mis võib põhjustada feto-platsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks on harva teatatud hüpoglükeemiast ja trombotsütopeeniast vastsündinutel, kui kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust.

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Co-Dalnessa on imetamise ajal vastunäidustatud. Seetõttu tuleb teha otsus, kas lõpetada imetamine või ravi Co-Dalnessa’ga, võttes arvesse ravi tähtsust emale.

Perindopriiliga seotud

Puuduvad andmed perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal.

Indapamiidiga seotud

Indapamiid eritub rinnapiima. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mis vähendavad või isegi pidurdavad rinnapiima teket, kui neid kasutada rinnaga toitmise ajal. Võib ilmneda ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja tuumikterus.

Amlodipiiniga seotud

Ei ole teada, kas amlodipiin eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Amlodipiiniga seotud

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Co-Dalnessa toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sõidukijuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et aeg-ajalt võib esineda pearinglust või väsimust.

Kõrvaltoimed

Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja tundub vähendavat indapamiidist tingitud kaaliumisisalduse vähenemist.

Kahel protsendil 2 mg perindopriili/0,625 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l).

Neljal protsendil 4 mg perindopriili/1,25 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l).

Kuuel protsendil 8 mg perindopriili/2,5 mg indapamiidi saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus alla 3,4 mmol/l).

Amlodipiinravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, õhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluude piirkonna turse, tursed ja väsimus.

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Amlodipiin: on teateid erandlikest ekstrapüramidaalse sündroomi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon

Sümptomid

Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon ning ka reflektoorne tahhükardia, millega mõnikord kaasnevad iiveldus, oksendamine, soolespasmid, pearinglus, unisus, segasus, anuuriani progresseeruda võiv oliguuria (hüpovoleemiast tingitud). Tekkida võivad ka soola- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi

Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel, seejärel vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamine haiglas kuni nende näitajate normaliseerumiseni.

Kui tekib väljendunud hüpotensioon, tuleb patsient panna lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel võib manustada veeniinfusiooni teel füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks.

Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel. Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

Amlodipiin

Andmed ravimi sihiliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid

Olemasolevate andmete põhjal võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni surmaga lõppeva šokini.

Ravi

Amlodipiini üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral tuleb aktiivselt toetada kardiovaskulaarsüsteemi, sealhulgas sageli jälgida kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, tõsta jäsemed kõrgemale ning jälgida ringleva vedeliku mahtu ja uriinieritust.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib vastunäidustuste puudumisel kasutada vasokonstriktorit. Kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine võib aidata kaasa kaltsiumikanalite blokaadi likvideerimisele.

Mõnedel juhtudel võib kasulikuks osutuda maoloputus. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09BX01

Co-Dalnessa on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori perindopriiltertbutüülamiini soola, klorosulfamoüül-diureetikumi indapamiidi ja kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kombinatsioonpreparaat. Ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad selles sisalduvatest toimeainetest ning neile lisandub kolme toimeaine kombineerimisel tekkiv aditiivne-sünergistlik toime.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Perindopriil

Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Lisaks stimuleerib ensüüm neerupealiste koores aldosterooni sekretsiooni ja vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Ravimi toimest on tingitud:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas

ning pikaajalise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee peetust või reflektoorset bradükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed.

Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See toime on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• kogu perifeerne vaskulaarne resistentsus väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb;

Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Indapamiid

Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumidega. Indapamiid pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb uriinieritus ja alaneb vererõhk.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumi antagonist, mis inhibeerib kaltsiumiioonide sissevoolu südame ja veresoonte silelihaskoe rakkudesse. Antihüpertensiivne toime on põhjustatud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastesse. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et see avaldab kahte järgnevat toimet:

1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab perifeerset vaskulaarset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. See südametöö koormuse vähendamine vähendab müokardi energiatarvet ja hapnikuvajadust.
2. Amlodipiini toimemehhanism on tõenäoliselt seotud ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide

laiendamisega. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust Prinzmetali stenokardia korral.

Annustamine üks kord ööpäevas vähendab kogu 24-tunnise perioodi vältel hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt olulisel määral vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST-segmendi 1 mm depressiooni aega. Amlodipiin vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiiniga ei ole seostatud ebasoodsaid metaboolseid toimeid või plasma lipiidide muutusi ning see sobib astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil

Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis.

Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tundi pärast manustamist ja toime kestab 24 tunni jooksul.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist.

Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksiata).

Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiid

Indapamiidil on monoteraapiana kasutades vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annuste puhul, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne.

Ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning kogu perifeerse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidiga sarnase diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime platoo, samal ajal kui kõrvaltoimed sagenevad ja süveneb nende raskusaste. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

On tõestatud, et nii lühiajalise, keskmise pikkusega kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriide, LDLkolesterooli ja HDLkolesterooli;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte hüpertensiooniga diabeeti põdevatel patsientidel.

Amlodipiin

Uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi selleks, et võrrelda uuemat ravimit (amlodipiin või AKE inhibiitor esmavaliku ravina) tiasiiddiureetikumiga kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Ei täheldatud olulisi erinevusi kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate osas amlodipiini ja tiasiiddiureetikumi sisaldava ravi vahel.

Perindopriil/indapamiid

1. Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest alandab perindopriil/indapamiid annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. See antihüpertensiivne toime kestab 24 tundi. Vererõhu alanemine saavutatakse kiiremini kui 1 kuu jooksul pärast ravi alustamist ning selle toime nõrgenemist ei ole täheldatud. Ravi katkestamisel ei teki tagasilöögi efekti. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi kooskasutamisel oli vererõhku alandav toime tugevam kui võinuks eeldada nende toimete liitumisel tekkivast. Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (left ventricular hypertrophy, LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga. Uuringus PICXEL randomiseeriti LVH (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 meestel ja >100 g/m2 naistel) hüpertensiivsed patsiendid üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiini 2 mg/indapamiidi 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriiltertbutüülamiini annuseni 8 mg ja indapamiidi annuseni 2,5 mg ning enalapriili annuseni 40 mg üks kord ööpäevas. Ainult 34% uuritavatest said raviks jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiini

2 mg/indapamiidi 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).

Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m) kui enalapriili rühmas (-1,1 g/m). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0,0001).

Parem LVMI-d vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste puhul. Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004), mis näitab, et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Lapsed

Amlodipiin

Uuringus, kus osales 268 peamiselt sekundaarse hüpertensiooniga patsienti vanuses 6...17 aastat, näitas amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annuste võrdlus platseeboga, et mõlemad annused alandasid süstoolset vererõhku oluliselt rohkem kui platseebo. Erinevus kahe annuse vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Amlodipiini pikaajalisi toimeid kasvule, puberteedile ja üldisele arengule ei ole uuritud. Ei ole tuvastatud ka lapseea amlodipiinravi pikaajalist efektiivsust, vähendamaks kardiovaskulaarset haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Farmakokineetilised omadused

Perindopriil

Imendumine, biotransformatsioon

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järel kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud perindopriilist jõuab vereringesse aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriili ühekordne suukaudne ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga ja mitteseotud fraktsiooni terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel. Neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse raskusest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Indapamiid

Imendumine, jaotumine

Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub inimestel ligikaudu 1 tund pärast ravimi suukaudset manustamist. Ravim seondub 79% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei toimu. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja väljaheitega (22%).

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. Toit ei mõjuta ravimi biosaadavust. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine

Terminaalne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja on kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega.

Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks. Ligikaudu 60% manustatud amlodipiini annusest eritub uriiniga, sellest 10% muutumatul kujul.

Eakad patsiendid

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võivad suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Kuigi soovitatav annustamisskeem eakatel on sama, tuleb ettevaatlik olla annuse suurendamisel.

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole indapamiidi farmakokineetika muutunud.

Maksakahjustus

Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nagu ka teiste kaltsiumi antagonistide puhul, pikeneb maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel amlodipiini poolväärtusaeg.

Lapsed

74-l hüpertensiivsel lapsel vanuses 1...17 aastat (34 patsienti vanuses 6...12 eluaastat ja 28 patsienti vanuses 13...17 eluaastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg...20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 eluaastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli ravimi kliirens suukaudse manustamise järel vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Eri indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil

Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rotid ja ahvid) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiid

Suurimad indapamiidi suukaudsed annused, mida on erinevatele katseloomadele manustatud (40...8000 korda suuremad kui terapeutilised annused inimestel), on põhjustanud ravimi diureetilise toime tugevnemist. Indapamiidi ägeda toksilisuse uuringutes, mille käigus manustati ravimit intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid peamised mürgistussümptomid näiteks bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon, mis on põhjustatud indapamiidi farmakoloogilisest toimest. Mutageenset- ega kartsinogeenset toimet ei ole uuringute käigus täheldatud.

Amlodipiin

Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

1. Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.
2. Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega. Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kehakaalust 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Kaltsiumkloriidheksahüdraat

Modifitseeritud tärklis (tüüp 1500)

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Naatriumvesinikkarbonaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat (E572)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Al/PVC/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 ja 90 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Co-Dalnessa 2 mg/5 mg/0,625 mg: 833013

Co-Dalnessa 4 mg/5 mg/1,25 mg: 833113

Co-Dalnessa 4 mg/10 mg/1,25 mg: 832813

Co-Dalnessa 8 mg/5 mg/2,5 mg: 833313

Co-Dalnessa 8 mg/10 mg/2,5 mg: 833213

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2017