Ciqorin - pehmekapsel (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L04AD01

Toimeaine: tsüklosporiin

Tootja: Teva Pharma B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciqorin, 10 mg pehmekapslid

Ciqorin, 25 mg pehmekapslid

Ciqorin, 50 mg pehmekapslid

Ciqorin, 100 mg pehmekapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 10 mg, 25 mg, 50 mg või 100 mg tsüklosporiini.

INN. Ciclosporinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 10 mg pehmekapsel sisaldab ligikaudu 16 mg veevaba etanooli, 4,43 mg 70% sorbitooli ja 43,40 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati.

Üks 25 mg pehmekapsel sisaldab ligikaudu 40 mg veevaba etanooli, 7,42 mg 70% sorbitooli ja 108,50 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati.

Üks 50 mg pehmekapsel sisaldab ligikaudu 80 mg veevaba etanooli, 16,67 mg 70% sorbitooli ja 217,00 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati.

Üks 100 mg pehmekapsel sisaldab ligikaudu 160 mg veevaba etanooli, 28,83 mg 70% sorbitooli ja 434,00 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Pehmekapsel.

10 mg: Läbipaistmatud valged kuni valkjad pehmed želatiinkapslid (ovaalne 2, ligikaudu 9,0 x 5,5 mm) sisaldavad värvitut kuni kergelt kollakat õlist lahust.

25mg: Läbipaistmatud kollased pehmed želatiinkapslid (ovaalne 5, ligikaudu 12,2 x 7,6 mm) sisaldavad värvitut kuni kergelt kollakat õlist lahust. Kapslile on trükitud märgistused IVAX „liivakella“ logo „25“.

50 mg: Läbipaistmatud ookerkollased pehmed želatiinkapslid (piklik 11, ligikaudu 20,7 x 7,8 mm) sisaldavad värvitut kuni kergelt kollakat õlist lahust. Kapslile on trükitud märgistused IVAX „liivakella“ logo „50“.

100 mg: Läbipaistmatud pruunid pehmed želatiinkapslid (piklik 20, ligikaudu 24,7 x 9,9 mm) sisaldavad värvitut kuni kergelt kollakat õlist lahust. Kapslile on trükitud märgistused IVAX „liivakella“ logo „100“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Siirdamisega seotud näidustused

Elundite siirdamine

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist.

Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante.

Luuüdi siirdamine

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist.

Transplantaat-peremehe-vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Endogeenne uveiit

Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behçet’i uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised leiud.

Nefrootiline sündroom

Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit.

Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta.

Reumatoidartriit

Raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi ravi

Psoriaas

Raskekujulise psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või ebaefektiivne.

Atoopiline dermatiit

Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Siin antud suukaudsete annuste vahemikud on mõeldud kasutamiseks üksnes üldiste ravijuhistena.

Tsüklosporiini ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Tsüklosporiini on soovitatav manustada püsiva raviskeemi alusel, mis arvestab kellaaegade ja söögikordadega.

Tsüklosporiini tohib patsiendile määrata üksnes arst, kes omab kogemusi immunosupressiivse ravi ja/või organi siirdamise alal või lähedases koostöös sellise arstiga.

Siirdamine

Elundi siirdamine

Tsüklosporiin-raviga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne kirurgilist operatsiooni, annusega 10 kuni 15 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Sellise ööpäevase annusega tuleb jätkata 1 kuni 2 nädalat pärast operatsiooni, hakates seda järk-järgult vähendama vastavalt

tsüklosporiini väärtusele veres ja kohalike immunosupressant-ravi protokollide alusel, kuni jõutakse soovitusliku säilitusannuseni ligikaudu 2 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse samuti jagatuna kaheks annuseks.

Kui tsüklosporiini manustatakse koos mõne teise immunosupressandiga (näiteks koos kortikosteroididega või osana 3- või 4-preparaadilisest raviskeemist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt ravi alustatakse annusega 3 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks).

Luuüdi siirdamine

Algannus manustatakse siirdamisele eelneval päeval. Enamikul juhtudel eelistatakse sel eesmärgil kasutada tsüklosporiini infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav intravenoosne annus on 3 kuni

5 mg/kg ööpäevas. Infusiooni jätkatakse selle annusega vahetu siirdamisjärgse perioodi jooksul kuni kaks nädalat, enne kui patsient viiakse üle suukaudsele säilitusravile tsüklosporiiniga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, jagatuna kaheks annuseks.

Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuu jooksul (kuid eelistatult 6 kuud), enne kui annust järk-järgult vähendatakse kuni ravi lõpetamiseni 1 aasta pärast siirdamist.

Kui tsüklosporiini kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12,5 kuni 15 mg/kg jagatuna kaheks annuseks, alustades siirdamisele eelneval päeval.

Seedetrakti häirete korral, millega võib kaasneda imendumise vähenemine, võib olla vajalik kasutada suuremaid tsüklosporiini annuseid või tsüklosporiini intravenoosset ravi.

Mõnel patsiendil tekib GVHD (graft versus host disease, transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon) pärast tsüklosporiin-ravi ärajätmist, mis tavaliselt allub hästi ravi taasalustamisele. Sellisel juhul manustatakse algul suukaudselt küllastusannus 10 kuni 12,5 mg/kg, seejärel manustatakse ööpäevased suukaudsed säilitusannused, mis eelnevalt olid tõhusaks osutunud. Kerge kroonilise GVHD raviks kasutatakse tsüklosporiini väikseid annuseid.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Kasutades tsüklosporiini ükskõik millisel siirdamisega mitteseotud registreeritud näidustusel, tuleb kinni pidada järgmistest üldreeglitest:

Enne ravi alustamist tuleb ravieelne neerufunktsiooni tase määrata kindlaks vähemalt kahe mõõtmise teel. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada arvestusliku glomerulaarfiltratsiooni (eGFR, estimated glomerular filtration rate) määramist MDRD valemi abil. Lastel tuleb eGFR hindamiseks kasutada vastavat valemit. Kuna tsüklosporiin võib kahjustada neerufunktsiooni, siis on vajalik neerufunktsiooni sageli kontrollida. Kui eGFR langeb ravieelsega võrreldes üle 25% rohkem kui ühel määramisel, tuleb tsüklosporiini annust vähendada 25 kuni 50% võrra. Kui eGFR langus ravieelsega võrreldes on suurem kui 35%, tuleb kaaluda tsüklosporiini annuse edasist vähendamist. Need soovitused kehtivad ka juhul, kui patsiendi neerufunktsiooni väärtused jäävad laboratoorse normi piiridesse. Kui ühe kuu jooksul annuse vähendamise abil eGFR ei parane, tuleb ravi tsüklosporiiniga lõpetada (vt lõik 4.4).

Nõutav on regulaarne vererõhu jälgimine.

Enne ravi alustamist on nõutav bilirubiini ja maksafunktsiooni parameetrite määramine ning ravi ajal on soovitatav nende hoolikas jälgimine. Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal on soovitav määrata seerumis lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe sisaldus.

Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral võib aeg-ajalt olla vajalik kontrollida tsüklosporiinitaset veres, nt kui tsüklosporiini manustatakse koos toimeainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini

farmakokineetikat või juhul, kui esineb ebatavaline kliiniline ravivastus (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, nt neerufunktsiooni häire korral).

Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse tsüklosporiini infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt jälgida, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemus tsüklosporiini kasutamisega.

Ööpäevane koguannus ei tohi kunagi ületada 5 mg/kg, välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel.

Säilitusraviks sobiv väikseim efektiivne ja hästi talutav annus tuleb määrata individuaalselt.

Patsientidel, kellel ettenähtud aja jooksul (vt vastav teave allpool) ei saavutata piisavat ravivastust või kellel efektiivne annus ei vasta kehtivatele ravijuhistele, tuleb ravi tsüklosporiiniga lõpetada.

Endogeenne uveiit

Remissiooni saavutamiseks on soovitatav manustada suukaudne algannus 5 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks, kuni on saavutatud ägeda soonkestapõletiku remissioon ning nägemisteravuse paranemine. Raskesti ravile alluvatel juhtudel võib annust piiratud ajaks suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas.

Esialgse remissiooni saavutamiseks või silmapõletiku ägenemiste vältimiseks võib lisada süsteemse kortikosteroidravi, kasutades prednisooni ööpäevaseid annuseid 0,2 kuni 0,6 mg/kg või sellega ekvivalentset ravimit, kui tsüklosporiini monoteraapia ei taga piisavat kontrolli haiguse üle. 3 kuu pärast võib kortikosteroidi annust järk-järgult vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse tasemeni. Remissioonifaaside ajal ei tohi annus ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Enne immunosupressantide kasutamist tuleb välistada uveiidi infektsioosne etioloogia.

Nefrootiline sündroom

Remissiooni saavutamiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus jagatuna kaheks suukaudseks annuseks.

Kui neerufunktsioon (välja arvatud proteinuuria) on normaalne, siis on soovitatavad ööpäevased annused järgmised:

-täiskasvanud: 5 mg/kg

-lapsed: 6 mg/kg.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Patsientidel, kellel tsüklosporiini toime on ebapiisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel, on soovitatav manustada koos tsüklosporiiniga väikeses annuses suukaudseid kortikosteroide.

Aeg paranemiseni võib varieeruda 3 kuust 6 kuuni, sõltuvalt glomerulopaatia tüübist. Kui patsiendi seisund ei parane selle aja jooksul, tuleb ravi tsüklosporiiniga lõpetada.

Annuseid tuleb kohandada individuaalselt, vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada täiskasvanutel 5 mg/kg ööpäevas ja lastel 6 mg/kg ööpäevas.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni.

Reumatoidartriit

Ravi esimese 6 nädala jooksul on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui toime ei ole piisav, võib ööpäevast annust vastavalt patsiendi

individuaalsele taluvusele järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik kuni 12-nädalane ravi tsüklosporiiniga.

Säilitusravi annus tuleb tiitrida individuaalselt kuni väikseima efektiivse annuseni, vastavalt patsiendi taluvusele.

Tsüklosporiini võib manustada kombinatsioonis väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d) (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini võib kombineerida ka väikeses annuses üks kord nädalas manustatava metotreksaadiga neil patsientidel, kellel ainult metotreksaadiga ei ole saavutatud piisavat ravivastust, kasutades alguses tsüklosporiini annust

2,5 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks ning vastavalt patsiendi taluvusele on võimalus suurendada annust.

Psoriaas

Tsüklosporiin-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Selle seisundi variaabluse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav algannus remissiooni saavutamiseks on 2,5 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui ühe kuu möödudes patsiendi seisund ei ole paranenud, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Patsientidel, kellel 6-nädalase ravi järel annusega 5 mg/kg ööpäevas ei saavutata psoriaasikollete piisavat paranemist või kellel toimiv annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Algannus 5 mg/kg ööpäevas on õigustatud patsientide puhul, kelle seisund nõuab kiiret paranemist. Niipea, kui saavutatakse rahuldav ravivastus, võib tsüklosporiini ära jätta ning retsidiivi tekkimisel alustada ravi uuesti eelnevalt tõhusaks osutunud annustes. Mõnedel patsientidel võib olla vajalik ka pidev säilitusravi.

Säilitusraviks peab kasutama individuaalselt tiitritud väikseimat toimivat tsüklosporiini annust, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Atoopiline dermatiit

Tsüklosporiin-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust atoopilise dermatiidi diagnoosimises ja ravis. Selle seisundi variaabluse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav annusevahemik on 2,5 kuni 5,0 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse jagatuna kaheks suukaudseks annuseks. Kui algannusega 2,5 mg/kg ööpäevas ei saavutata piisavat ravivastust kahe nädala jooksul, võib ööpäevast annust kiiresti suurendada maksimaalse annuseni 5,0 mg/kg. Väga rasketel juhtudel on kiire ja adekvaatse kontrolli saavutamine haiguse üle tõenäolisem algannusega 5,0 mg/kg ööpäevas. Rahuldava ravivastuse saavutamisel tuleb annust järk-järgult vähendada ning kui patsiendi seisund seda võimaldab, siis tsüklosporiin-ravi lõpetada. Edasise retsidiivi tekkimisel võib teha täiendava ravikuuri tsüklosporiiniga.

Kuigi paranemiseks võib olla piisav 8-nädalane ravikuur, on kuni 1 aasta pikkune ravi osutunud efektiivseks ja hästi talutavaks eeldusel, et järgitakse ravi monitooringu juhiseid.

Üleminek suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt suukaudsele mikroemulgeeritud tsüklosporiinile

Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 1:1 vahekorras üleminekut tsüklosporiinilt mikroemulgeeritud tsüklosporiinile, on tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldavad. Paljudel patsientidel võib aga esineda kõrgemaid maksimaalseid kontsentratsioone (CMAX) ja toimeaine plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist. Väikesel osal patsientidest on need muutused enam väljendunud ja võivad omada kliinilist tähendust. Lisaks sellele on tsüklosporiini imendumine mikroemulgeeritud tsüklosporiinist vähem varieeruv ning korrelatsioon tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide ja plasmakontsentratsiooni (AUC seisukohalt) vahel on tugevam kui tsüklosporiini puhul.

Kuna üleminekul tsüklosporiinilt mikroemulgeeritud tsüklosporiinile võib esineda tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemine, tuleb kinni pidada järgmistest reeglitest:

Siirdamise patsientidel alustatakse mikroemulgeeritud tsüklosporiin-ravi samas ööpäevases annuses nagu eelnevalt kasutatud tsüklosporiini puhul. Alguses kontrollitakse tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres 4 kuni 7 päeva pärast mikroemulgeeritud tsüklosporiinile üleminekut. Lisaks tuleb esimesel 2 üleminekujärgsel kuul jälgida kliinilisi ohutuse parameetreid, nt neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid veres jäävad terapeutilisest vahemikust väljapoole ja/või kliinilise ohutuse parameetrid on halvenenud, tuleb annust vastavalt kohandada.

Siirdamisega mitteseotud näidustusel ravi saavatel patsientidel tuleb ravi alustada mikroemulgeeritud tsüklosporiiniga sama ööpäevase annusega nagu eelnevalt kasutatud tsüklosporiini puhul. Kaks korda, 4 ja 8 nädalat pärast ravivahetust, tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui vererõhk ületab märkimisväärselt ravivahetusele eelnenud väärtusi või eGFR väärtus langeb rohkem kui 25% võrreldes tsüklosporiini ravile eelnenud väärtusega rohkem kui ühel määramisel, tuleb annust vähendada (vt ka „Täiendavad ettevaatusabinõud“ lõigus 4.4). Kui esineb tsüklosporiini ootamatu toksilisus või toime puudumine, tuleb kontrollida ka minimaalseid kontsentratsioone veres.

Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele

Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sh tuleb siirdamise patsientidel jälgida tsüklosporiinitaset veres.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Kõik näidustused

Tsüklosporiini renaalne eliminatsioon on minimaalne ning neerukahjustus ei mõjuta oluliselt selle farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Nefrotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 4.8) on siiski soovitatav neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Välja arvatud nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, ei tohi neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt lõik 4.4 alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel). Neerufunktsiooni häirega nefrootilise sündroomiga patsientide algannus ei tohi ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid

Tsüklosporiini metabolism maksas on ulatuslik. Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik vähendada annust, et säilitada veres tsüklosporiini tasemeid soovitatavas sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning on soovitatav jälgida tsüklosporiinitasemeid veres, kuni on saavutatud stabiilne kontsentratsioon.

Lapsed

Kliinilisi uuringuid on läbi viidud lastega alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapspatsiendid tsüklosporiini suuremaid annuseid kg/kehakaalu kohta kui täiskasvanutel kasutatavad annused.

Tsüklosporiini kasutamist lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootiline sündroom, ei soovitata (vt lõik 4.4).

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Tsüklosporiini kasutamisega eakatel on vähe kogemusi.

Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud tsüklosporiini kliinilistes uuringutes oli 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurem tõenäosus süstoolse hüpertensiooni tekkimiseks

hüpertensiooni ravi foonil ja pärast 3...4 kuud kestnud ravi oli neil suurem tõenäosus seerumi kreatiniinisisalduse tõusuks ≥50% algväärtusest.

Eakale patsiendile annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, alustades tavaliselt annustevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini maksa-, neeru- ja südamefunktsiooni langust ning neil on rohkem kaasuvaid haigusi ning teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid ning suurem vastuvõtlikkus infektsioonide suhtes.

Manustamisviis

Suukaudne

Tsüklosporiini kapslid tuleb neelata alla tervelt.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos preparaatidega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht- naistepuna) (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on substraadiks paljude ravimite väljavoolu transporterile P-glükoproteiinile või orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ja mille kontsentratsioonide suurenemine plasmas on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, nt bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik järelevalve

Tsüklosporiini tohib määrata ainult arst, kellel on küllalt kogemusi immunosupressiivse ravi läbiviimisega ning kellel on võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks, sh regulaarseks üldiseks arstlikuks läbivaatuseks, vererõhu mõõtmiseks ning laboratoorsete ohutusparameetrite määramiseks. Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas vajalikud laboratoorse ning meditsiinilise jälgimise võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku põhjalikku teavet.

Lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad

Sarnaselt teistele immunosupressantidele suurendab ka tsüklosporiin lümfoomide jt pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeriski. Suurenenud risk näib olevat seotud pigem immunosupressiooni määraga ja kestusega kui mingi spetsiifiliste toimeainete kasutamisega.

Raviskeemi, mis sisaldab mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini), tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega, kuna see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga.

Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate potentsiaalse riskiga, tuleb tsüklosporiini saavaid patsiente, eriti neid, kellel ravitakse psoriaasi või atoopilist dermatiiti, hoiatada, et nad väldiksid kaitsevahendeid kasutamata liigset päikese käes viibimist ja nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett- B kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Infektsioonid

Sarnaselt teistele immunosupressantidele soodustab ka tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide poolt. Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide ägenemist, mis võib viia polüoomiviiruse poolt põhjustatud nefropaatiani (PVAN, Polyomavirus associated nephropathy), eeskätt BK viirusega seotud nefropaatiani (BKVN, BK virus nephropathy) või JC viiruse poolt põhjustatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiani (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Need seisundid on tihti

seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ja neid tuleb arvesse võtta diferentsiaaldiagnostikas immunosupresseeritud patsientidel neerufunktsiooni halvenemisel või neuroloogiliste sümptomite tekkimisel. Teatatud on tõsistest ja/või surmaga lõppenud juhtudest. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eeskätt pikaajalist immunosupressiivset mitme ravimiga ravi saavate patsientide puhul.

Nefrotoksilisus

Tsüklosporiin-ravi ajal võib esineda sage ja potentsiaalselt tõsine tüsistus - seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, alludes tavaliselt annuse vähendamisele. Pikaajalise ravi korral võivad mõnedel patsientidel tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida siirdatud neeruga patsientidel tuleb eristada kroonilise äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Hepatotoksilisus

Sõltuvalt annusest võib tsüklosporiin põhjustada vere bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse pöörduvat tõusu (vt lõik 4.8). Tsüklosporiin-ravi saanud patsientide kohta on spontaanseid ja järelepärimisel saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus. Enamus teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasuv haigus, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8). Vajalik on maksafunktsiooni hindamiseks kasutatavate näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Eakatel patsientidel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Tsüklosporiinitaseme jälgimine (vt lõik 4.2)

Tsüklosporiini kasutamisel siirdamise patsientidel on üheks oluliseks ohutusabinõuks tsüklosporiinitaseme rutiinne kontrollimine veres. Tsüklosporiinitaseme jälgimiseks täisveres on eelistatud kasutada spetsiifilise monoklonaalse antikeha meetodit (lähteühendi määramiseks), samuti võib kasutada kõrgefektiivset vedelikkromatograafilist (HPLC, high-performance liquid chromatography) meetodit, mille abil määratakse samuti lähteühendit. Kui analüüsiks kasutatakse seerumit või plasmat, tuleb järgida standardset separatsiooni protokolli (kellaaeg ja temperatuur). Siirdatud maksaga patsientide jälgimise alustamisel tuleb kasutada kas spetsiifilisi monoklonaalseid antikehi või teostada paralleelselt määramisi nii spetsiifilise kui ka mittespetsiifilise monoklonaalse antikehaga, et tagada annustamine, mis kindlustab piisava immunosupressiooni.

Siirikuta patsientidel on soovitatav aeg-ajalt määrata tsüklosporiinitaset veres, nt kui tsüklosporiini manustatakse koos toimeainetega, mis võivad mõjutada tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise ravivastuse korral (nt toime puudumine või suurenenud talumatus ravimi suhtes, nt neerufunktsiooni häire korral).

Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on vaid üks paljudest teguritest, mis mõjutavad patsiendi kliinilist seisundit. Seetõttu on need tulemused ainult üheks juhiseks annustamisel, arvestades samaaegselt ka teisi kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid.

Hüpertensioon

Tsüklosporiin-ravi ajal on vajalik regulaarselt jälgida vererõhu väärtusi. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleks antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5).

Vere lipiididesisalduse suurenemine

Kuna on teatatud, et tsüklosporiin põhjustab vere lipiididesisalduse kerget pöörduvat suurenemist, siis on soovitatav enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud määrata vere lipiididesisaldust. Kui vere

lipiididesisaldus suureneb, on vajalik kaaluda rasvade piiramist toidus ja vajadusel ka annuse vähendamist.

Hüperkaleemia

Tsüklosporiin suurendab hüperkaleemia tekkeriski, seda eeskätt neerufunktsiooni häirega patsientidel. Samuti on nõutav ettevaatus, kui tsüklosporiini manustatakse koos kaaliumi säästvate ravimitega (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Sellistel juhtudel on soovitatav jälgida kaaliumitaset.

Hüpomagneseemia

Tsüklosporiin kiirendab magneesiumi eritumist. See võib viia sümptomaatilise hüpomagneseemiani, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu on siirdamisaegsel perioodil soovitatav kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti juhul, kui patsiendil esineb neuroloogilisi sümptomeid/nähtusid.

Vajadusel tuleb manustada magneesiumipreparaate.

Hüperurikeemia

Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel on nõutav ettevaatus.

Nõrgestatud elusvaktsiinid

Tsüklosporiin-ravi ajal võib vaktsineerimise efektiivsus väheneda. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Koostoimed

Ettevaatus on vajalik tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis oluliselt suurendavad või vähendavad tsüklosporiinisisaldust plasmas, inhibeerides või indutseerides CYP3A4 ja/või P- glükoproteiini (vt lõik 4.5).

Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse tsüklosporiinravi koos toimeainetega, mis suurendavad tsüklosporiinitasemeid või millel on tsüklosporiiniga nefrotoksiline sünergia (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini samaaegset manustamist koos takroliimusega tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada plasmatasemeid samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on selle ensüümi ja/või transporteri substraadid. Tsüklosporiini manustamisel koos nende ravimitega tuleb olla ettevaatlik või tuleb samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ekspositsiooni. Samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga tuleb statiinide annust vähendada ning teatud statiinide samaaegset kasutamist tuleb vältida, vastavalt teabele nende ravimite etiketil. Statiinravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada patsientidel, kellel esineb müopaatia nähtusid ja sümptomeid või kellel on raske neerukahjustuse riskitegurid, sh rabdomüolüüsist põhjustatud sekundaarne neerupuudulikkus (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel suurenes lerkanidipiini AUC kolmekordselt ja tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kombinatsiooni kooskasutamist. Manustades tsüklosporiini 3 tundi pärast lerkanidipiini, jäi lerkanidipiini AUC muutumatuks, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni kasutada ettevaatusega ja vähemalt 3-tunnise intervalliga.

Spetsiifilised abiained: makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat

Ciqorin sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.

Spetsiifilised abiained: etanool

Ciqorin sisaldab ligikaudu 14,7% etanooli. Ciqorin 500 mg annus sisaldab 797,5 mg etanooli, mis vastab ligikaudu 20 ml õllele või 8 ml veinile. See võib olla kahjulik alkohoolikutest patsientidele ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, maksahaigusega või epilepsiaga patsientide puhul ning juhul, kui patsiendiks on laps.

Spetsiifilised abiained: sorbitool

Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, sest see sisaldab sorbitooli.

Täiendavad ettevaatusabinõud siirdamisega mitteseotud näidustuste puhul

Tsüklosporiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on neerufunktsiooni kahjustus (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatud raskusega neerukahjustus), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või mistahes liiki pahaloomuline kasvaja.

Enne ravi alustamist tuleb ravieelset neerufunktsiooni vähemalt kahe eGFR mõõtmise abil usaldusväärselt hinnata. Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal sageli kontrollida, et vajadusel kohandada annust (vt lõik 4.2).

Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral

Tsüklosporiini tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on neuroloogiline Behceti sündroom. Selliste patsientide puhul tuleb hoolikalt jälgida neuroloogilist staatust.

Tsüklosporiini kasutamise kohta endogeense uveiidiga lastel on vähe kogemusi.

Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral

Ravieelselt halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel alustatakse ravi annusega 2,5 mg/kg ööpäevas ja nende seisundit tuleb jälgida väga hoolikalt.

Mõne patsiendi puhul võib olla raske kindlaks teha tsüklosporiinist põhjustatud neerukahjustust, sest muutused võivad olla tingitud nefrootilisest südroomist endast. See selgitab, miks on tsüklosporiiniga seostatud neerude strukturaalseid muutusi harva täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Patsientidel, kellel on steroidsõltuv minimaalsete muutustega nefropaatia ning tsüklosporiin-ravi on kestnud üle 1 aasta, tuleb kaaluda neerubiopsiat.

Patsientidel, kellel esines nefrootiline sündroom ja keda raviti immunosupressantidega (sh tsüklosporiin), on mõnikord teatatud pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) esinemisest.

Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral

Pärast 6-kuulist ravi tuleb neerufunktsiooni hinnata iga 4 kuni 8 nädala tagant sõltuvalt haiguse stabiilsusest, samaaegselt kasutatavatest teistest ravimitest ja kaasuvatest haigustest. Sagedasemad kontrollid on vajalikud juhul, kui tsüklosporiini annust suurendatakse või alustatakse ravi MSPVA-ga või selle annust suurendatakse. Tsüklosporiini manustamise lõpetamine võib olla vajalik ka juhul, kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu asjakohasele ravile.

Nagu ka muu pikaajalise immunosupressiivse ravi puhul, tuleb meeles pidada lümfoproliferatiivsete muutuste suuremat tekkeriski. Eriline ettevaatus on vajalik tsüklosporiini kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga, sest need ravimid omavad nefrotoksilist sünergiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral

Tsüklosporiin-ravi on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu asjakohasele ravile.

Eakaid patsiente tuleb ravida üksnes puuet põhjustava psoriaasi korral ning neil tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Tsüklosporiini kasutamise kohta psoriaasiga lastel on väga vähe kogemusi.

On täheldatud, et psoriaasiga patsientidel, kes saavad tsüklosporiini, nagu ka tavapärase immunosupressiivse ravi puhul, võivad tekkida pahaloomulised kasvajad (eriti nahakasvajad). Psoriaasile ebatüüpiliste nahakahjustuste korral, mil kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb teha biopsiauuring enne tsüklosporiin-ravi alustamist. Naha maliigsete või prekantseroossete muutustega patsiente tohib tsüklosporiiniga ravida ainult pärast nahakahjustuste asjakohast ravi ja kui puuduvad muud eduka ravi võimalused.

Vähestel psoriaasiga patsientidel, kes said ravi tsüklosporiiniga, on ilmnenud lümfoproliferatiivsed häired, mis reageerisid ravi kohesele lõpetamisele.

Tsüklosporiin-ravi saavad patsiendid ei tohi saada samaaegselt ultraviolett-B kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral

Tsüklosporiin-ravi on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu asjakohasele ravile.

Tsüklosporiini kasutamise kohta atoopilise dermatiidiga lastel on väga vähe kogemusi.

Eakaid patsiente tuleb ravida üksnes puuet põhjustava atoopilise dermatiidi korral ning neil tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Atoopilise dermatiidi ägenemistega on sageli seotud healoomuline lümfadenopaatia, mis taandub iseeneslikult või haiguse üldise paranemise käigus.

Tsüklosporiin-ravi ajal täheldatud lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida.

Kui lümfadenopaatia ei taandu ravi käigus vaatamata haiguse positiivsele dünaamikale, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoom.

Enne tsüklosporiin-ravi alustamist peab äge Herpes simplex’i infektsioon olema paranenud, kuid infektsioon ei ole tingimata põhjuseks katkestada ravi, kui see tekib ravi ajal, välja arvatud juhul, kui tegemist on raskekujulise infektsiooniga.

Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud nahainfektsioonid ei ole tsüklosporiin-ravi absoluutseks vastunäidustuseks, kuid neid tuleb ravida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Erütromütsiini suukaudset kasutamist tuleb vältida, kuna on teada, et see võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni tõusu veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel tuleb jälgida hoolikalt tsüklosporiinitaset veres, neerufunktsiooni ning tsükloporiini võimalike kõrvaltoimete teket.

Tsüklosporiin-ravi saavad patsiendid ei tohi saada samaaegselt ultraviolett-B kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel

Puudub piisav kogemus tsüklosporiini kasutamisega, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ravimi kasutamist alla 16-aastastel lastel muudel siirdamisega mitteseotud näidustustel kui nefrootiline sündroom, ei saa soovitada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed teiste ravimitega

Paljudest ravimitest, mille puhul on teatatud koostoimetest tsüklosporiiniga, on alljärgnevalt loetletud need, mille puhul koostoimed on piisavalt tõestatud ja millel on kliiniline tähendus.

Mitmed ravimid teadaolevalt kas suurendavad või langetavad tsüklosporiinitaset plasmas või täisveres, tavaliselt inhibeerides või indutseerides ensüüme, mis osalevad tsüklosporiini metabolismis, eriti CYP3A4.

Tsüklosporiin on samuti CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transportvalgu P- glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmatasemeid, kui need on selle ensüümi ja/või transporterite substraadiks.

Ravimid, mis teadaolevalt suurendavad või vähendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamise patsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiinitasemete määramine ja vajadusel kohandada tsüklosporiini annuseid, eeskätt samaaegselt kasutatavate ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel. Siirdamisega mitteseotud patsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliiniliste toimete vaheline seos nii hästi tõestatud. Kui samaaegselt manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad tsüklosporiinitaset, võib sage neerufunktsiooni kontrollimine ja tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete hoolikas jälgimine olla asjakohasem kui ravimi kontsentratsiooni mõõtmine veres.

Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiinisisaldust

Eeldatavasti langetavad tsüklosporiinitasemeid kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad. Tsüklosporiinitaset langetavad ravimid on näiteks:

Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistaat, liht-naistepuna (Hypericum perforatum), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan.

Ravimeid, mille koostises on liht-naistepuna (Hypericum perforatum), ei tohi kasutada koos tsüklosporiiniga, sest on risk tsüklosporiinitaseme languseks veres ja selle tagajärjel toime vähenemiseks (vt lõik 4.3).

Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuseid suurendada 3 kuni 5 korda.

Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla suurendada tsüklosporiini annust 50% või üle minna intravenoossele manustamisele.

Ravimid, mis suurendavad tsüklosporiinisisaldust

Kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näiteks:

Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, koolhape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon.

Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib suurendada tsüklosporiini ekspositsiooni 4 kuni 7 korda, mis mõnikord põhjustab nefrotoksilisust. Klaritromütsiini puhul on teatatud, et see

kahekordistab tsüklosporiini ekspositsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiinisisaldust ligikaudu 20%.

Asooli tüüpi antibiootikumid: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad suurendada tsüklosporiinisisaldust rohkem kui kahekordselt.

Verapamiil suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres 2 kuni 3 kordselt.

Telapreviiriga koosmanustamine põhjustas tsüklosporiini tavapärase annuse ekspositsiooni (AUC) tõusu ligikaudu 4,64 korda.

Amiodaroon suurendab oluliselt plasma tsüklosporiinisisaldust ja samal ajal ka seerumi kreatiniinisisaldust. See koostoime võib ilmneda pikka aega pärast amiodarooni ärajätmist, kuna ravimil on väga pikk poolväärtusaeg (ligikaudu 50 päeva).

On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ligikaudu 50% võrra.

Diltiaseem (annuses 90 mg ööpäevas) võib suurendada tsüklosporiini kontsentratsiooni plasmas kuni 50%.

Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini ekspositsiooni ja CMAX ligikaudu 20%.

Koostoimed toiduga

On teatatud, et samaaegne greibimahla joomine ja greibi söömine suurendavad tsüklosporiini biosaadavust.

Kombinatsioonid, mis suurendavad nefrotoksilisuse riski

Tuleb olla ettevaatlik tsüklosporiini kasutamisel koos teiste toimeainetega, millel on nefrotoksiline sünergia, nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool), fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat), MSPVA-d (sh diklofenak, naprokseen, sulindak), melfalaan, histamiin H-retseptori antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, mis võib põhjustada nefrotoksilisuse suurenemist, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb neerufunktsiooni märkimisväärne kahjustus, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi.

Tuleb vältida tsüklosporiini ja takroliimuse kombinatsiooni kasutamist, sest sellega kaasnevad nefrotoksilisuse risk ja CYP3A4 ja/või P-gp farmakokineetilised koostoimed (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini mõju teistele ravimitele

Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transportvalgu P-glükoproteiinile (P-gp) ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP). Tsüklosporiini samaaegne manustamine koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõsta.

Alljärgnevalt on loetletud mõned näited:

Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui ükskõik missugust nendest ravimitest kasutatakse samaaegselt koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et tuvastada varakult ravimite toksilisuse ilminguid, millele järgneb selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga tuleb vähendada statiinide annuseid ning tuleb hoiduda teatud statiinide samaaegsest kasutamisest vastavalt statiini dokumentatsioonis olevatele soovitustele. Sagedamini kasutatavate statiinide ekspositsiooni muutused tsüklosporiiniga kooskasutamisel on esitatud tabelis 1. Statiinravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada, kui patsiendil esineb müopaatia nähtusid või sümptomeid või kui esineb riskitegureid, mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkus) tekkimiseks sekundaarselt rabdomüolüüsile.

Tabel 1 Kokkuvõte ekspositsioonide muutustest sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel

Statiin	Saadaolevad	Ekspositsiooni muutus
	annused	tsüklosporiiniga
		koosmanustamisel (kordades)
Atorvastatiin	10…80 mg	8…10
Simvastatiin	10…80 mg	6…8
Fluvastatiin	20…80 mg	2…4
Lovastatiin	20…40 mg	5…8
Pravastatiin	20…80 mg	5…10

Rosuvastatiin	5…40 mg	5…10
Pitavastatiin	1…4 mg	4…6

Tsüklosporiini manustamisel koos lerkanidipiiniga on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Pärast tsüklosporiini manustamist koos aliskireeniga, mis on P-gp substraat, suurenes aliskireeni CMAX ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ei ole soovitatav manustada koos aliskireeniga (vt lõik 4.3).

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne koosmanustamine ei ole soovitatav tsüklosporiini P-gp-d inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3).

Nifedipiini samaaegne koosmanustamine tsüklosporiiniga võib suurendada igemete hüperplaasia ulatust võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini manustamisel.

On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegne kooskasutamine viib diklofenaki biosaadavuse märkimisväärse tõusuni, mille võimalikuks tagajärjeks on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse tõus on kõige tõenäolisemalt põhjustatud ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemisest. Kui koos tsüklosporiiniga manustatakse MSPVA-sid, millel on väike esmase maksapassaaži toime (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole oodata nende biosaadavuse tõusu.

Uuringutes, kus kasutati everoliimust või siroliimust kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega, täheldati kreatiniini sisalduse tõusu seerumis. See toime oli sageli pöörduv pärast tsüklosporiini annuse vähendamist. Everoliimus ja siroliimus omasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegne manustamine suurendab oluliselt everoliimuse ja siroliimuse taset veres.

Samaaegsel kasutamisel kaaliumisäästvate ravimite (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest need võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin võib suurendada repagliniidisisaldust plasmas ja seeläbi suurendada hüpoglükeemia riski.

Tervetele vabatahtlikele koosmanustatud bosentaan ja tsüklosporiin suurendasid bosentaani ekspositsiooni mitmekordselt ning tsüklosporiini ekspositsioon vähenes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani ei ole soovitatav manustada samaaegselt (vt eespool alalõik „Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiinisisaldust“ ja lõik 4.3).

Ambrisentaani korduvate annuste ja tsüklosporiini manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas ligikaudu 2-kordse ambrisentaani ekspositsiooni tõusu, samas kui tsüklosporiini ekspositsiooni tõus oli marginaalne (ligikaudu 10%).

Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume ja tsüklosporiini väga suurtes annustes, täheldati olulist antratsükliinantibiootikumide (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ekspositsiooni suurenemist.

Tsüklosporiin-ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne ning vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust rottidel ja küülikutel.

Tsüklosporiini kasutamise kogemus rasedatel on piiratud. Rasedatel, kes saavad immunosupressiivset ravi pärast siirdamist, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, on risk enneaegseks sünnituseks (< 37 nädalat).

Intrauteriinselt tsüklosporiinile eksponeeritud laste kohta kuni vanuseni ligikaudu 7 aastat, on piiratud hulgal andmeid. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhk normaalsed. Siiski puuduvad piisavad ja hästikontrollitud uuringud rasedatel, mistõttu tsüklosporiini ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu emale õigustab potentsiaalset riski lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka tsüklosporiini ravimvormide koostisse kuuluva etanooli kogusega (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsüklosporiin eritub rinnapiima. Imetavate naiste puhul tuleb arvestada ka tsüklosporiini ravimvormi koostisse kuuluva etanooli kogusega (vt lõik 4.4). Emad, kes saavad raviks tsüklosporiini, ei tohi toita last rinnaga, sest on võimalik, et tsüklosporiin põhjustab rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule tõsiseid kõrvaltoimeid. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada selle ravimi kasutamine, võttes arvesse käesoleva ravimi olulisust ema tervisele.

Fertiilsus

Tsüklosporiini toime kohta inimese viljakusele on vähe andmeid (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed tsüklosporiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Põhilised kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja mida seostati tsüklosporiini manustamisega, olid neerufunktsiooni häire, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine.

Paljud tsüklosporiin-raviga seostatud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; esinevad siiski erinevused esinemissageduses ja raskuses. Siirdamise patsientidel on kõrvaltoimed sagedasemad ja raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel, mis on tingitud siirdamisjärgse ravi suurematest algannustest ja vajadusest pikema kestusega säilitusravi järele.

Pärast intravenoosset manustamist on täheldatud ka anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk infektsioonide (viiruslikud, bakteriaalsed, seen-, parasitaarsed) tekkeks (vt lõik 4.4). Võib esineda nii generaliseerunud kui lokaliseerunud infektsioone. Ka olemasolevad infektsioonid võivad ägeneda ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukopaatia (PML) tekkeni. On teatatud tõsistest ja/või surmaga lõppenud juhtudest.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja teiste pahaloomuliste kasvajate tekkeks, eriti nahakasvajad. Pahaloomulise kasvaja esinemissagedus suureneb koos ravi kestuse ja intensiivsusega (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised protsessid võivad lõppeda surmaga.

Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed (Tabel 2) on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõrvaltoimed eespool. Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000); teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage	Leukopeenia.
Aeg-ajalt	Aneemia, trombotsütopeenia.
Harv	Mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, hemolüütilis-ureemiline sündroom.
Teadmata*	Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur.
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage	Hüperlipideemia.
Sage	Hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia.
Närvisüsteemi häired
Väga sage	Treemor, peavalu.
Sage	Krambid, paresteesia.
Aeg-ajalt	Entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES,
	Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), mille nähud ja sümptomid on
	krambid, segasus, desorienteeritus, vähenenud reageerimisvõime, agiteeritus,
	unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees ja tserebellaarne
	ataksia.
Harv	Motoorne polüneuropaatia.
Väga harv	Nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem koos võimaliku nägemiskahjustusega
	healoomulise intrakraniaalse hüpertensiooni tagajärjel.
Teadmata*	Migreen.
Vaskulaarsed häired
Väga sage	Hüpertensioon.
Sage	Nahaõhetus.
Seedetrakti häired
Sage	Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete
	hüperplaasia, peptiline haavand.
Harv	Pankreatiit.
Maksa ja sapiteede häired
Sage	Maksafunktsiooni normist kõrvalekalded (vt lõik 4.4).
Teadmata*	Maksatoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja
	maksapuudulikkus koos mõne surmajuhuga (vt lõik 4.4).
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage	Hirsutism.
Sage	Akne, hüpertrihhoos.
Aeg-ajalt	Allergilised lööbed.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage	Lihaskrambid, müalgia.
Harv	Lihasnõrkus, müopaatia.

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage	Neerude düsfunktsioon (vt lõik 4.4).
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Harv	Menstruatsioonihäired, günekomastia.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage	Püreksia, väsimus.
Aeg-ajalt	Tursed, kehakaalu suurenemine.

* Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest puudub õige nimetaja.

Turuletulekujärgse kogemuse jooksul täheldatud muud kõrvaltoimed

Tsüklosporiin-ravi saanud patsientidel on nii spontaanseid kui järelepärimisel saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus. Enamus teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasuv haigus, seisund ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.4).

Äge ja krooniline nefrotoksilisus

Kaltsineuriini inhibiitorit (KNI) (sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid) saavatel patsientidel on suurem risk ägeda või kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis seostuvad tsüklosporiini kasutamisega. Ägeda nefrotoksilisuse juhtude puhul teatati ioonide homöostaasi häiretest, nt hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Juhtudel, kui teatati kroonilistest morfoloogilistest muutustest, oli tegemist arterioolide hüalinoosi, tuubulite atroofia ja interstitsiaalse fibroosiga (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellele annustati tsüklosporiini standardannuses, ohutusprofiil oli võrreldav täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tsüklosporiini oraalne LD50 oli hiirtel 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel > 1000 mg/kg. Intravenoosne LD50 oli hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg.

Sümptomid

Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemused on minimaalsed. Kuni 10 g tsüklosporiini (ligikaudu 150 mg/kg) suukaudseid annuseid on talutud suhteliselt tagasihoidlike kliiniliste tagajärgedega, nt esines oksendamist, uimasust, peavalu, tahhükardiat ja mõnedel patsientidel mõõduka raskusega pöörduvat neerufunktsiooni kahjustust. Enneaegselt sündinud imikutel on pärast juhuslikku/tahtmatut parenteraalset üleannustamist täheldatud tõsiseid intoksikatsioonisümptomeid.

Ravi

Kõigil üleannustamise juhtudel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja üldisi toetavaid meetmeid. Oksendamise esilekutsumine ja maoloputus võivad kõne alla tulla mõne esimese tunni jooksul pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin ei ole kuigi suurel määral dialüüsitav, samuti ei eritu see oluliselt hemoperfusioonil aktiveeritud söega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid

ATC-kood: L04AD01.

Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, kõhunäärme, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete siirikute eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pidurdab raku poolt vahendatud reaktsioonide arengut, sh allogeense siiriku vastu suunatud immuunsust, hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni (GVHD) ja T-rakk-sõltuvate antikehade tootmist. Rakutasemel see pidurdab lümfokiinide, sh interleukiin 2 (T-raku kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin näib blokeerivat rakutsükli G0 või G1 faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatavat lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest.

Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiin mõjutab lümfotsüüte spetsiifiliselt ja pöörduvalt. Erinevalt tsütostaatikumidest ei pärsi see hemopoeesi ega oma toimet fagotsüütide funktsioonile.

Inimestel on teostatud edukaid elundite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja GVHD vältimiseks ning raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C- hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel siirdatud maksaga patsientidel. Tsüklosporiin-ravi tõhusat toimet on näidatud ka erinevate seisundite puhul, millel kas on teadaolev või arvatav autoimmuunne genees

Lapsed

On tõestatud tsüklosporiini efektiivsus steroidsõltuva nefrootilise sündroomi ravis.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel saabub tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1…2 tunniga. Tsüklosporiini manustamise järel on tsüklosporiini absoluutne suukaudne biosaadavus 20…50%. Tsüklosporiini manustamisel koos rasvarikka einega täheldati AUC langust ligikaudu 13% ja CMAX langust ligikaudu 33%. Terapeutilise annuse vahemikus on tsüklosporiini manustatud annuse ja ekspositsiooni (AUC) suhe lineaarne. AUC ja CMAX inter- ja intraindividuaalne erinevus on ligikaudu 10…20% piires. Tsüklosporiini lahus ja pehmekapslid on bioekvivalentsed.

Mikroemulgeeritud tsüklosporiini manustamisel on CMAX 59% suurem ja biosaadavus ligikaudu 29% suurem võrreldes tsüklosporiini algse ravimvormiga . Olemasolevad andmed näitavad, et tsüklosporiinilt mikroemulgeeritud tsüklosporiinile üleminekul vahekorras 1:1 on minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldaval tasemel ning jäävad soovitud terapeutilisse vahemikku. Mikroemulgeeritud tsüklosporiini manustamisel paraneb tsüklosporiini ekspositsiooni annuse lineaarsus (AUCB). See tagab püsivama imendumisprofiili, mis on vähem mõjutatud samaaegsest toidu manustamisest või ööpäevarütmist kui tsüklosporiini algne ravimvorm.

Jaotumine

Tsüklosporiin jaotub ulatuslikult väljaspool verevoluumenit, keskmise näiva jaotusruumalaga 3,5 l/kg: Veres leidub tsüklosporiini 33 kuni 47% plasmas, 4 kuni 9% lümfotsüütides, 5 kuni 12% granulotsüütides, 41 kuni 58% erütrotsüütides. Plasmas seondub ligikaudu 90% valkudele, enamasti lipoproteiinidele.

Biotransformatsioon

Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ning peamised metabolismirajad on mono- ja dihüdroksüleerimine ning N-demetüleerimine molekuli erinevates positsioonides. Kõik siiani kindlaks tehtud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõnel neist on nõrk immunosupressiivne aktiivsus (kuni üks kümnendik võrreldes muutumatul kujul toimeainega).

Eritumine

Eritumine toimub peamiselt sapiga, vaid 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning ainult 0,1% eritub uriiniga muutumatul kujul ravimina.

Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta on väga erinevaid andmeid, mis sõltuvad kasutatud uuringumeetodist ja sihtpopulatsioonist. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Siirdatud neeruga patsientidel oli eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi, vahemikus 4 kuni 25 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Terminaalse neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus oli süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku keskmisest süsteemsest kliirensist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Dialüüsiga saab eemaldada vähem kui 1% manustatud annusest.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel täheldati ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemist. Raske maksahaigusega, biopsiaga kinnitatud tsirroos, patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemikus 10,8 kuni 48,0 tundi), võrreldes 7,4 kuni 11,0 tunniga tervetel uuritavatel.

Lapsed

Farmakokineetilisi andmeid laste kohta, kellele manustati tsüklosporiini, on väga vähe. 15-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 3…16 eluaastat oli tsüklosporiini kliirens täisveres pärast tsüklosporiini intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (uuringumeetod: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus 7-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 2…16 aastat oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l siirdatud maksaga patsiendil vanuses 0,65...6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (uuringumeetod: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamise patsientidega on suukaudse tsüklosporiini ravimvormide biosaadavuse erinevused lastel võrreldavad täiskasvanutega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Tsüklosporiinil ei tuvastatud mutageenset ega teratogeenset toimet standardsetes katseseeriates suukaudsel manustamisel (rottidele kuni 17 mg/kg ööpäevas ja küülikutele kuni 30 mg/kg ööpäevas suukaudselt). Toksilistes annustes (rottidel 30 mg/kg ööpäevas ja küülikutel 100 mg/kg ööpäevas suukaudselt) avaldus tsüklosporiini embrüo- ja fetotoksiline toime, mida näitasid suurenenud pre- ja postnataalne suremus ning loote kehakaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti arengupeetusega.

Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg ööpäevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Tiinetel rottidel, kellele manustati tsüklosporiini annuses 12 mg/kg ööpäevas intravenoosselt (kahekordne soovitatav intravenoosne annus inimesele), esines loodetel sagedamini vatsakeste vaheseina defekti. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähendus inimesele on teadmata. Uuringutes isastel ja emastel rottidel fertiilsuse kahjustust ei täheldatud.

Tsüklosporiini on testitud arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, kuid ravimi kliiniliselt oluline mutageensuse potentsiaal ei ole tõendatud.

Kartsinogeensuse uuringud on läbi viidud isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus ööpäevaste annustega 1, 4 ja16 mg/kg/ööpäevas leiti lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt oluline esinemissageduse suurenemine emasloomadel ning hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus ületas oluliselt kontrollväärtust keskmisi annuseid saanud isasloomadel. 24 kuud kestnud uuringus rottidega kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg ööpäevas. Väikese annuse korral ületas pankrease Langerhansi saarekeste adenoomide esinemissagedus märgatavalt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja pankrease Langerhansi saarekeste adenoomid ei olnud annusest sõltuvad.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Makrogoolglütserool hüdroksüstearaat

Glütserool monolinoleaat

Dietüleenglükool monoetüüleeter

Veevaba etanool

D,L-α-tokoferool

(10 mg) kapsli kest: Želatiin

Glütserool (85 %)

Sorbitooli lahus (mittekristalluv) (E420) Glütsiin

Titaandioksiid (E171) Kerge vedel parafiin

(25 ja 50 mg) kapsli kest: Želatiin

Glütserool (85 %)

Sorbitooli lahus (mittekristalluv) (E420) Glütsiin

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Kerge vedel parafiin

(100 mg) kapsli kest: Želatiin

Glütserool (85 %)

Sorbitooli lahus (mittekristalluv) (E420) Glütsiin

Titaandioksiid (E171) Pruun raudoksiid (E172) Kerge vedel parafiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC – Alumiinium blistrid.

Pakendi suurused 20, 30, 50, 50x1, 60, 60x1, 90, 100 pehmekapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 818013

25 mg: 817913

50 mg: 817813

100 mg: 817713

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.06.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018