Ciprinol - õhukese polümeerikattega tablett (750mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciprinol, 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ciprinol, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ciprinol, 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiin- vesinikkloriidmonohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiin- vesinikkloriidmonohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 750 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiin- vesinikkloriidmonohüdraadina).

INN. Ciprofloxacinum

Abiaite täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: ümmargused, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: ovaalsed, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ciprinol 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid: ovaalsed, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega mõlemal küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tsiprofloksatsiini õhukese polümeerikattega tabletid on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Enne raviga alustamist tuleb erilist tähelepanu pöörata olemasolevale informatsioonile tsiprofloksatsiini resistentsuse kohta.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Täiskasvanud

• Gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud alumiste hingamisteede infektsioonid:
• kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemine;
• bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosi ja bronhekstaasia korral;
• pneumoonia.
• Krooniline mädane keskkõrvapõletik.
• Kroonilise sinusiidi ägenemine, eriti kui need on põhjustatud gramnegatiivsetest bakteritest.
• Kuseteede infektsioonid.
• Suguteede infektsioonid.
• Gonokokkidest põhjustatud uretriit ja tservitsiit, mille põhjustajaks on ravimi suhtes tundlik

Neisseria gonorrhoeae.

• Epididümiitorhiit, sh ravimile tundliku Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud.
• Väikevaagnapõletik, sh ravimile tundliku Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud.
• Maosooletrakti infektsioonid (nt reisikõhulahtisus).
• Kõhuõõne infektsioonid.
• Gramnegatiivsete bakterite põhjustatud naha ja pehmete kudede infektsioonid.
• Pahaloomuline väliskõrvapõletik.
• Luude ja liigeste infektsioonid.
• Neisseria meningitidis’e põhjustatud invasiivsete infektsioonide profülaktika.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Tsiprofloksatsiini võib kasutada neutropeeniaga patsientidel, kellel on palavik, mis võib olla tingitud bakteriaalsest infektsioonist.

Lapsed ja noorukid

• Pseudomonas aeruginosa põhjustatud bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral.
• Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja püelonefriit.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Vajadusel võib tsiprofloksatsiini kasutada lastel ja noorukitel raskete infektsioonide raviks.

Ravi võivad alustada ainult arstid, kellel on laste ja noorukite tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravi kogemusi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamine sõltub näidustusest, infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist, haigustekitaja(te) tundlikkusest tsiprofloksatsiini suhtes, patsiendi neerufunktsioonist ja lastel ning noorukitel kehakaalust.

Ravi kestus sõltub haiguse raskusest ning selle kliinilisest ja bakterioloogilisest leiust.

Teatud tüüpi bakteriaalsete infektsioonide (nt. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter või Staphylococci) raviks võivad olla vajalikud suuremad tsiprofloksatsiini annused või manustamine koos teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega.

Sõltuvalt patogeeni(de)st võib teatud infektsioonide (nt väikevaagnapõletik, kõhuõõne infektsioonid, infektsioonid neutropeeniaga patsientidel, luude ja liigeste infektsioonid) raviks olla vajalik ka teiste vastavate antibakteriaalsete ravimite samaaegne manustamine.

Täiskasvanud

Lapsed

Eakad

Eakatele patsientidele tuleb annuse määramisel arvestada infektsiooni raskusega ning patsiendi kreatiniini kliirensiga.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Soovituslikud alg- ja säilitusannused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele:

Halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Annustamist neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Tablette ei tohi närida ning need neelatakse alla koos vedelikuga. Neid võib võtta sõltumata söögiaegadest. Ravimi võtmisel tühja kõhuga imendub toimeaine kiiremini. Ciprofloxacin tablette ei tohi võtta koos piimatoodetega (nt piim, jogurt) või mineraalainetega rikastatud puuviljamahladega (nt kaltsiumiga rikastatud apelsinimahl) (vt lõik 4.5).

Rasketel juhtudel või kui patsient ei ole võimeline tablette neelama (nt enteraalsel toitmisel olev

patsient) soovitatakse alustada tsiprofloksatsiini veenisisese manustamisega kuni ravimi suukaudne annustamine on võimalik.

Rasked infektsioonid ning grampositiivsetest ja anaeroobsetest patogeenidest põhjustatud segainfektsioonid

Tsiprofloksatsiini monoteraapia ei sobi raskete infektsioonide ja oletatavalt grampositiivsete ning anaeroobsete patogeenide põhjustatud infektsioonide raviks. Selliste infektsioonide korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada koos teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega.

Streptokokk-infektsioonid (sealhulgas Streptococcus pneumoniae)

Vähese efektiivsuse tõttu ei soovitata tsiprofloksatsiini kasutada streptokokk-infektsioonide raviks.

Suguteede infektsioonid

Gonokokkidest põhjustatud uretriit ja tservitsiit, epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste põhjustajaks võib olla fluorokinolooni suhtes resistentne Neisseria gonorrhoeae.

Seetõttu tuleb tsiprofloksatsiini manustada gonokokkidest põhjustatud uretriidi või tservitsiidi raviks ainult siis, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae

esinemine on välistatud. Kui pärast kolmepäevast ravi kliinilist paranemist ei saavutata, tuleb ravi muuta.

Epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada empiiriliselt ainult koos mõne teise sobiva antibakteriaalse ravimiga (nt tsefalosporiin), välja arvatud, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae esinemine on välistatud.

Kuseteede infektsioonid

Escherichia coli, mis on sagedasim kuseteede infektsioone põhjustav patogeen, resistentsus fluorokinoloonide suhtes varieerub Euroopa Liidu piires. Arstidel soovitatakse arvestada Escherichia coli piirkondliku resistentsuse esinemist fluorokinoloonide suhtes.

Tsiprofloksatsiini ühekordne annus, mida võib kasutada tüsistumata tsüstiidi raviks premenopausaalses eas naistel, on väiksema efektiivsusega kui pikemaajalisem ravi. Seda kõike tuleb arvestada seoses suureneva Escherichia coli resistentsusega kinoloonide suhtes.

Kõhuõõne infektsioonid

Andmed tsiprofloksatsiini kasutamise kohta operatsioonijärgsete kõhuõõne infektsioonide ravis on puudulikud.

Reisikõhulahtisus

Tsiprofloksatsiini valikul peab arvestama teavet tsiprofloksatsiin-resistentsuse kohta vastavate patogeenide osas külastatavates riikides.

Luude ja liigeste infektsioonid

Sõltuvalt mikrobioloogilisest hindamisest tuleb tsiprofloksatsiini manustada kombinatsioonis teiste antimikroobsete ravimitega.

Siberi katku kopsuvorm

Ravimi kasutamine inimestel põhineb in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Seoses siberi katku raviga peavad raviarstid juhinduma riiklikest ja/või rahvusvahelistest juhenditest.

Lapsed

Tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel ja noorukitel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid. Ravi tsiprofloksatsiiniga tohib alustada vaid arst, kellel on kogemused tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravimisel lastel ja noorukitel.

Noorloomadel on tsiprofloksatsiini kasutamisel tekkinud keharaskust kandvate liigeste artropaatia. Ohutusandmete põhjal, mis saadi randomiseeritud topeltpime-uuringust tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel (tsiprofloksatsiin: n = 335, keskmine vanus = 6,3 aastat; võrdlusravimid: n=349, keskmine vanus 6,2 aastat; vanusevahemik 1 kuni 17 aastat) ilmnes 42. päevaks ravimiga arvatavalt seotud artropaatia (hinnatud liigestega seotud kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal), mille esinemissagedus oli vastavalt 7,2% ja 4,6%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissagedus 1-aastase jälgimise lõpus oli vastavalt 9,0% ja 5,7%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissageduse suurenemine ajas ei olnud gruppide vahel statistiliselt oluline. Liigeste ja/või ümbritsevate kudede võimalike kõrvaltoimete tõttu tohib ravi alustada ainult pärast kasu/riski suhte hoolikat kaalumist (vt lõik 4.8).

Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral

Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 5...17 eluaastat. Kogemused 1...5 aastaste laste ravimisel on piiratud.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja püelonefriit

Tsiprofloksatsiini kasutamist kuseteede infektsioonide korral tuleb kaaluda vaid juhul, kui teisi ravimeid ei saa kasutada. Ravi peab põhinema mikrobioloogiliste uuringute tulemustel. Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 1...17 eluaastat.

Muud spetsiifilised rasked infektsioonid

Tsiprofloksatsiini kasutamine võib olla põhjendatud mikrobioloogiliste uuringute tulemuste põhjal ka muude raskete infektsioonide raviks kooskõlas kohalike ravijuhistega või pärast ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide hoolikat hindamist, kui teisi ravimeid ei ole võimalik kasutada või kui tavapärane ravi on ebaõnnestunud.

Tsiprofloksatsiini kasutamist spetsiifiliste raskete infektsioonide korral, mida ei ole ülevalpool mainitud, ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ning kliiniline kogemus on piiratud. Seepärast peab nende infektsioonidega patsientide ravimisel olema ettevaatlik.

Ülitundlikkus

Pärast ühekordse annuse manustamist võib esineda ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8). Sellise reaktsiooni tekkimisel peab katkestama tsiprofloksatsiini kasutamise ning alustama sobiva medikamentoosse raviga.

Lihas-skeletisüsteem

Tsiprofloksatsiini ei kasutata üldjuhul patsientidel, kellel on anamneesis kinoloonraviga seotud kõõlusepõletik/-haigus. Väga harvadel juhtudel on siiski pärast haigustekitaja mikrobioloogilist analüüsi ja riski/kasu suhte hindamist määratud tsiprofloksatsiini ka sellistele patsientidele teatud raskete infektsioonide raviks, eriti standardravi ebaõnnestumise või bakteri resistentsuse korral, kui mikrobioloogiliste analüüside tulemused õigustavad tsiprofloksatsiini kasutamist. Tsiprofloksatsiini kasutamisel, eriti 48 tunni jooksul peale ravi alustamist, on ilmnenud tendiniiti ja kõõluserebendit (eriti Achilleus´e kõõlus), mis on mõnikord kahepoolne. Tendinopaatia risk võib suureneda eakatel patsientidel või neil, keda samaaegselt ravitakse kortikosteroididega (vt lõik 4.8).

Tendiniidi sümptomite (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada. Haigestunud jäset tuleb hoida hoolikalt puhkeasendis.

Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on Myasthenia gravis (vt lõik 4.8).

Valgustundlikkus

Tsiprofloksatsiini kasutamisel on tekkinud valgustundlikkusreaktsioone. Tsiprofloksatsiini kasutavatele patsientidele tuleb soovitada ravi ajal vältida ereda päikesevalguse või ultraviolettkiirguse

otsest mõju (vt lõik 4.8).

Nägemiskahjustus

Kui nägemine halveneb või kui on tunda toimet silmadele, peab otsekohe konsulteerima silmaarstiga.

Kesknärvisüsteem

Teadaolevalt soodustab kinoloonide kasutamine krambihoogude teket või alandab krampide tekkimise läve. Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel, kuna see võib soodustada krambihoogude teket. Krambihoo tekkimisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga lõpetada (vt lõik 4.8). Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad tekkida isegi peale esimese tsiprofloksatsiini annuse manustamist. Harvadel juhtudel võib stress või psühhoos kujuneda ennastohustavaks käitumiseks. Sellistel juhtudel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada. Tsiprofloksatsiini saavatel patsientidel on teatatud polüneuropaatia juhtudest (tekivad neuroloogilised sümptomid nagu valu, põletustunne, tundlikkushäired või lihasnõrkus üksiku sümptomina või kombineeritult). Patsientidel, kellel ilmnevad neuropaatia sümptomid, sealhulgas valu, põletustunne, torkimistunne, tuimus ja/või nõrkus, tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada, et vältida pöörumatu seisundi tekkimist (vt lõik 4.8).

Südame häired

Fluorokinoloonide, sh tsiprofloksatsiini kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust, kui patsiendil on QT- intervalli pikenemise teadaolevaid riskifaktoreid, näiteks:

• kaasasündinud pika QTintervalli sündroom;
• teadaolevalt QTintervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid);
• elektrolüütide korrigeerimata tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia);
• südamehaigus (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia).

Eakad patsiendid ja naised võivad olla tundlikumad QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes. Seetõttu tuleb fluorokinoloonide (sh tsiprofloksatsiin) kasutamisel nendes populatsioonides olla ettevaatlik. (vt lõik 4.2 “Eakad”, lõik 4.5, 4.8, 4.9).

Hüpoglükeemia

Nagu teiste kinoloonide puhul, on hüpoglükeemiast teatatud peamiselt diabeediga patsientidel, eriti vanematel inimestel. Kõikidel diabeediga patsientidel on soovitatav hoolikas vere glükoosisisalduse jälgimine (vt lõik 4.8).

Seedetrakt

Kui ravi ajal või pärast ravi (isegi mitu nädalat peale ravi) tekib raske ja püsiv kõhulahtisus, võib see viidata antibiootikumravist tingitud koliidile (eluohtlik, võimaliku fataalse lõppega), mis vajab otsekohest ravi (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel tuleb tsiprofloksatsiini kasutamine koheselt lõpetada ja alustada asjakohase raviga. Antiperistaltiliste ravimite kasutamine on sellisel juhul vastunäidustatud.

Neerud ja kuseteed

Teatatud on tsiprofloksatsiini kasutamisega seotud kristalluuriast (vt lõik 4.8). Tsiprofloksatsiini kasutamise ajal tuleb tagada patsiendi küllaldane hüdreeritus ning vältida uriini muutumist ülemäära leeliseliseks.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kuna tsiprofloksatsiin eritub neerude kaudu peamiselt muutumatult kujul, on neerufunktsiooni häirega patsientidel vajalik annuse kohandamine nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, et vältida tsiprofloksatsiini kumuleerumise tõttu kõrvaltoimete tekke suurenemise ohtu.

Maks ja sapiteed

Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on teatatud maksanekroosist ja eluohtlikust maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mistahes maksahaiguse nähtude tekkimisel (nt anoreksia, ikterus, tume uriin, pruritus või pinge kõhus) tuleb ravi katkestada.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus

Patsientidel, kellel esineb glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, on teatatud seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega hemolüütiliste reaktsioonide tekkest. Tsiprofloksatsiini kasutamist nendel patsientidel tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui võimalik saadav kasu kaalub üles potentsiaalselt tekkiva riski. Sellisel juhul tuleb patsienti jälgida võimaliku hemolüüsi tekke suhtes.

Resistentsus

Tsiprofloksatsiinravi ajal või peale seda võib isoleerida tsiprofloksatsiinile resistentsed bakterid, koos ilmse superinfektsiooni tekkega või ilma. Eriti suur on risk resistentsete bakterite tekkeks pikaajalise ravi korral, haiglatekkeliste infektsioonide ravimisel ja/või Staphylococcus´e ja Pseudomonas´e põhjustatud infektsioonide ravimisel.

Tsütokroom P450

Tsiprofloksatsiin inhibeerib CYP1A2, mistõttu võib samaaegselt manustatavate selle ensüümi vahendusel metaboliseeritavate ravimite (nt teofülliin, klosapiin, ropinirool, tisanidiin, duloksetiin, agomelatiin) kontsentratsioon plasmas suureneda. Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine on vastunäidustatud. Seetõttu tuleb patsiente, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt koos tsiprofloksatsiiniga hoolikalt jälgida üleannustamise kliiniliste sümptomite suhtes, samuti võib olla vajalik ravimite kontsentratsioonide (nt teofülliini) määramine seerumis.

Metotreksaat

Tsiprofloksatsiini samaaegne kasutamine koos metotreksaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toime analüüsidele

Tsiprofloksatsiini saavatel patsientidel võib tsiprofloksatsiini in vitro aktiivsus Mycobacterium tuberculosis´e suhtes anda valenegatiivseid bakterioloogiliste analüüside tulemusi.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju tsiprofloksatsiinile:

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli

Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, tuleb tsiprofloksatsiini kasutamisel rakendada ettevaatust, kui patsient saab ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid - vt lõik 4.4).

Kelaatkompleksi moodustumine

Suukaudse tsiprofloksatsiini ja mitmevalentset katiooni sisaldavate ravimite ja mineraalide lisandite (nt kaltsium, magneesium, alumiinium, raud), polümeersete fosfaatide sidujate (nt sevelamer või lantaankarbonaat), sukralfaadi või antatsiidide ning magneesiumi, alumiiniumi või kaltsiumi sisaldavate kõrgpuhverdatud ravimite (nt didanosiini tabletid) samaaegse manustamise korral tsiprofloksatsiini imendumine väheneb.

Seetõttu tuleb tsiprofloksatsiini manustada kas 1…2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast nimetatud toodete manustamist.

Nimetatud piirang ei kehti H2 retseptoreid blokeerivate antatsiidide kohta.

Toit ja piimatooted

Toidus sisalduv kaltsium ei mõjuta oluliselt ravimi imendumist. Siiski tuleks piimatoodete või mineraalainetega rikastatud jookide (nt piim, jogurt, kaltsiumiga rikastatud apelsinimahl) samaaegset manustamist koos tsiprofloksatsiiniga vältida kuna tsiprofloksatsiini imendumine võib väheneda.

Probenetsiid

Probenetsiid inhibeerib tsiprofloksatsiini eritumist neerude kaudu. Probenetsiidi ja tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine suurendab tsiprofloksatsiini kontsentratsiooni seerumis.

Metoklopramiid

Metoklopramiid kiirendab (suukaudse) tsiprofloksatsiini imendumist, mistõttu lüheneb aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni. Tsiprofloksatsiini biosaadavust see ei mõjuta.

Omeprasool

Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel koos omeprasooli sisaldavate ravimitega on tulemuseks tsiprofloksatsiini CMAX ja AUC kerge vähenemine.

Tsiprofloksatsiini toime teistele ravimitele

Tisanidiin

Tisanidiini ei tohi koos tsiprofloksatsiiniga manustada (vt lõik 4.3). Tervetega läbiviidud kliinilises uuringus suurenes tisanidiini samaaegsel manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga tisanidiini kontsentratsioon seerumis (CMAX tõus: 7-kordne, vahemik: 4…21-kordne; AUC tõus: 10-kordne, vahemik: 6…24-kordne), mis on seotud suurenenud hüpotensiivse ja sedatiivse toimega.

Metotreksaat

Samaaegne tsiprofloksatsiinravi võib pärssida metotreksaadi tubulaarset transporti neerudes, mis võib suurendada metotreksaadi sisaldust seerumis ja sellega seotud toksiliste reaktsioonide riski. Samaaegne ravi ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Teofülliin

Tsiprofloksatsiini ja teofülliini samaaegne manustamine võib soovimatult suurendada teofülliini kontsentratsiooni seerumis. See võib viia teofülliinist põhjustatud kõrvaltoimete tekkeni, mis võivad harvadel juhtudel olla eluohtlikud või surmaga lõppeda. Samaaegsel manustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ning vajadusel teofülliini annust vähendada (vt lõik 4.4).

Teised ksantiini derivaadid

Tsiprofloksatsiini ja kofeiini või pentoksüfülliini (okspentifülliin) samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud nende ksantiini derivaatide kontsentratsioonide tõusu seerumis.

Fenütoiin

Tsiprofloksatsiini ja fenütoiini samaaegse manustamise tagajärjel võib fenütoiini kontsentratsioon vereseerumis tõusta või langeda, seetõttu on soovitatav ravimi kontsentratsiooni jälgida.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini sisaldavate ravimite ja tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel täheldati mööduvat kreatiniini sisalduse suurenemist seerumis. Seetõttu on vajalik nendel patsientidel sageli (kaks korda nädalas) kontrollida kreatiniinisisaldust seerumis.

K-vitamiini antagonistid

Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine K-vitamiini antagonistidega võib suurendada selle antikoagulatiivseid toimeid. Riskiaste võib muutuda sõltuvalt patsiendi olemasolevast infektsioonist, vanusest ja üldseisundist. Nii on tsiprofloksatsiini toimet INR (rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Tsiprofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistide (nt varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon või fluiindioon) samaaegse manustamise ajal ja natuke aega pärast manustamist tuleb INR taset korduvalt kontrollida.

Duloksetiin

Kliinilistes uuringutes on tõestatud, et duloksetiini samaaegne kasutamine koos CYP4501A2 isoensüümi tugevate inhibiitoritega nagu fluvoksamiin võib põhjustada duloksetiini AUC ja CMAX suurenemist. Ehkki tsiprofloksatsiiniga puuduvad kliinilised andmed võimalike koostoimete kohta, võib samaaegsel manustamisel oodata samasuguseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Ropinirool

Kliinilises uuringus näidati, et ropinirooli samaaegne manustamine tsiprofloksatsiiniga (mõõdukas

CYP4501A2 isoensüümi inhibiitor) suurendab ropinirooli CMAX ja AUC vastavalt 60% ja 84%. Tsiprofloksatsiini ja ropinirooli samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist on soovitatav jälgida ropinirooliga seotud kõrvaltoimete teket ning vajadusel annust kohandada (vt lõik 4.4).

Lidokaiin

Tervetel uuritavatel on tõestatud, et lidokaiini sisaldavate ravimite kasutamine koos tsiprofloksatsiiniga, mis on CYP4501A2 isoensüümi mõõdukas inhibiitor, vähendab intravenoosse lidokaiini kliirensit 22% võrra. Ehkki lidokaiinravi taluti hästi, võib samaaegsel manustamisel esineda kõrvaltoimeid, mis kaasnevad tsiprofloksatsiini koostoimetega.

Klosapiin

Tsiprofloksatsiini 250 mg annuse ja klosapiini samaaegse manustamise järel 7 päeva jooksul suurenes klosapiini ja N-desmetüülklosapiini kontsentratsioon seerumis vastavalt 29% ja 31%. Tsiprofloksatsiini ja klosapiini samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist soovitatakse patsienti kliiniliselt jälgida ning vajadusel klosapiini annust kohandada (vt lõik 4.4).

Sildenafiil

Pärast 50 mg sildenafiili ja 500 mg tsiprofloksatsiini samaaegset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele suurenesid sildenafiili CMAX ja AUC ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust tsiprofloksatsiini ja sildenafiili samaaegsel väljakirjutamisel, arvestades kasu-riski suhtega.

Agomelatiin

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et tugev CYP450 1A2 isoensüümi inhibiitor fluvoksamiin inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda. Kuigi kliinilised andmed võimaliku koostoime kohta mõõduka CYP450 1A2 inhibiitori tsiprofloksatsiiniga puuduvad, on samaaegsel manustamisel arvatavasti sarnased toimed (vt lõik 4.4 -

Tsütokroom P450).

Zolpideem

Tsiprofloksatsiini samaaegsel kasutamisel võib zolpideemi tase veres tõusta ja nende samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Olemasolevad andmed tsiprofloksatsiini manustamise kohta rasedatele ei viita tsiprofloksatsiini väärarenguid põhjustavatele omadustele ega loote/vastsündinu toksilisusele.

Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Kinoloonidega kokkupuutunud noorloomadel ja loomaloodetel on täheldatud toimet väljaarenemata kõhredele, seega ei saa välistada ravimi kahjustavat toimet väljaarenemata inimorganismi/loote liigesekõhredele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida tsiprofloksatsiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Tsiprofloksatsiin eritub rinnapiima. Liigeskahjustuse võimaliku riski tõttu ei tohi tsiprofloksatsiini imetamise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi neuroloogiliste toimete tõttu võib tsiprofloksatsiin mõjutada reaktsioonikiirust. Seega võib autojuhtimine ja masinate käsitsemise võime olla häiritud.

Kõrvaltoimed

• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine.

Allpool loetletud kõrvaltoimed pärinevad tsiprofloksatsiiniga (suukaudne, veenisisene ja järjestikune ravi) läbiviidud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest järelevalvest ning on järjestatud esinemissageduse järgi. Esinemissageduse analüüs arvestab tsiprofloksatsiini nii suukaudsel kui veenisisesel manustamisel saadud andmeid.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

* esialgne sõnastus hindamisaruande järgi, viiakse vastavusse ravimiohutuse järelevalve töörühma lõpliku sõnastusega.

Lapsed

Artropaatia juhud, mida on eelnevalt mainitud, põhinevad andmetel, mis on saadud täiskasvanutega läbiviidud uuringutest. On teateid, et lastel esineb artropaatiat sageli (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Toksilisuse kergeid sümptomeid on põhjustanud 12 g üleannus. Ägeda üleannustamise (16 g) korral on tekkinud äge neerupuudulikkus.

Üleannustamise sümptomid on pearinglus, treemor, peavalu, väsimus, krambid, hallutsinatsioonid, segasus, seedetrakti ärritusnähud, neeru- ja maksakahjustus ning kristalluuria ja hematuuria. Teatatud on pöörduvast toksilisusest neerudele.

Ravi

Peale rutiinsete esmaabimeetmete (nt mao tühjendamine koos sellele järgneva aktiivsöe manustamisega) soovitatakse jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas ka uriini pH ja happelisust, et vajadusel vältida kristalluuria teket. Patsiente tuleb hoida hästi hüdreerituna. Teoreetiliselt võivad tsiprofloksatsiini üleannustamisel imendumist vähendada ka kaltsiumi või magneesiumi sisaldavad antatsiidid.

Ainult väike osa tsiprofloksatsiinist (<10%) eemaldub organismist hemo- või peritoneaaldialüüsiga.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Tuleb rakendada EKG monitooringut, kuna esineb võimalus QT-intervalli pikenemiseks.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA02.

Toimemehhanism

Fluorokinolooni tüüpi antibiootikumina tuleb tsiprofloksatsiini bakteritsiidne toime nii topoisomeraas II (DNA-güraas) ja topoisomeraas IV inhibeerimisest, mis on vajalik bakteri DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks, parandamiseks ja taasühendamiseks.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

Efektiivsus sõltub põhiliselt tsiprofloksatsiini maksimaalse seerumikontsentratsiooni (CMAX) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) vahelisest suhtest bakteriaalse patogeeni suhtes ning kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja MIC vahelisest suhtest.

Resistentsuse mehhanism

In vitro resistentsus tsiprofloksatsiini suhtes võib olla omandatud järk-järgulise protsessina nii DNA- güraasi kui topoisomeraas IV genoomi muteerumisel. Tsiprofloksatsiini ristresistentsus teiste fluorokinoloonidega on varieeruv. Üksikud mutatsioonid ei põhjusta tavaliselt kliinilist resistentsust, kuid hulgimutatsioonid põhjustavad tavaliselt kliinilist resistentsust paljude või kõikide selle rühma toimeainete suhtes.

Läbitungimisvõimel ja/või toimeaine väljavoolupumba (efflux pump) resistentsusmehhanismidel võivad olla erinevad toimed fluorokinoloonide tundlikkusele, mis sõltub sellesse ravimrühma kuuluvate erinevate toimeainete füsiokeemilistest omadustest ning iga toimeaine transpordisüsteemi afiinsusest. Kõik in vitro resistentsuse mehhanismid on tavaliselt jälgitavad kliinilistel isolaatidel. Tundlikkust tsiprofloksatsiini suhtes võivad mõjutada ka teisi antibiootikume inaktiveerivad resistentsuse mehhanismid, näiteks läbitungimistõkked (sagedad Pseudomonas aeruginosa puhul) ja väljavoolumehhanismid.

Teatatud on plasmiidide poolt vahendatud resistentsusest, mida on seostatud qnr-geenidega.

Antibakteriaalse aktiivsuse toimespekter

Murdepunktid eristavad tundlikke tüvesid keskmise tundlikkusega tüvedest ning viimaseid omakorda resistentsetest tüvedest:

EUCAST soovitused

- Staphylococcus spp- tsiprofloksatsiini murdepunktid on seotud suureannuselise raviga.

* - Liigiga mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt PK/PD andmete põhjal ja ei sõltu spetsiifiliste liikide MIC-jaotumisest. Need on ette nähtud kasutamiseks ainult liikide puhul, millele kindlat piirväärtust ei ole määratud ja ei kasutata nende liikide puhul, mille suhtes ei soovitata tundlikkust testida.

Omandatud resistentsuse esinemismäär võib teatud tüvede puhul varieeruda nii geograafiliselt kui ajas, mistõttu on vajalik teada resistentsuse lokaalset staatust, eriti raskete infektsioonide ravimisel.

Kui lokaalsest reistentsusest tingituna on teatud infektsioonide ravis kasutatavate antibiootikumide efektiivsus küsitav, tuleb küsida nõu eksperdilt.

Oluliste liikide grupeerimine vastavalt tsiprofloksatsiini tundlikkusele (Streptococcus liike vt lõik 4.4)

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID

Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid

Bacillus anthracis (1)

Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri

Francisella tularensis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae*

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Salmonella spp.*

Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaeroobsed mikroorganismid

Mobiluncus

Teised mikroorganismid

Chlamydia trachomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

LIIGID, MILLE PUHUL VÕIB TEKKIDA OMANDATUD RESISTENTSUSE PROBLEEM

Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid

Enterococcus faecalis ($)

Staphylococcus spp. *(2)

Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia + *

Campylobacter spp.+ *

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas fluorescens

Serratia marcescens*

Anaeroobsed mikroorganismid

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

OLEMUSELT RESISTENTSED ORGANISMID

Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid

Actinomyces

Enteroccus faecium

Listeria monocytogenes

Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobsed mikroorganismid

Välja arvatud need, mis loetletud ülevalpool

Teised mikroorganismid

Mycoplasma genitalium

Ureaplasma urealitycum

* Kliinilist efektiivsust on tõestatud tundlike isolaatide suhtes heakskiidetud kliiniliste näidustuste puhul

+ Resistentsuse määr ≥50% ühes või rohkemas EL-i riigis

($): Loomulik keskmine tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel.

(1): Uuringud on teostatud katseloomadel, kellel on Bacillus anthracis’e infektsioon nende spooride sissehingamise tõttu; need uuringud näitavad, et antibiootikumravi alustamine vahetult pärast kokkupuudet tekitajaga aitab vältida haigestumist, kui ravi on määratud selliselt, et see vähendab spooride arvu organismis alla nakatava taseme. Inimesele soovitatav annus põhineb peamiselt in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Kahekuuline ravi täiskasvanutel suukaudse tsiprofloksatsiiniga, annuses 500 mg 2 korda ööpäevas, arvatakse olevat efektiivne siberi katku infektsiooni vältimiseks inimesel. Raviarst peab juhinduma riiklikest ja/või rahvusvahelistest siberi katku ravi puudutavatest konsensusdokumentidest.

(2): Metitsilliinresistentne S. aureus on väga sageli resistentne ka fluorokinoloonidele. Resistentsuse määr metitsilliini suhtes on ligikaudu 20…50%-l kõikidel stafülokokkide liikidel ja on tavaliselt kõrgem nosokomiaalsetel isolaatidel.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tsiprofloksatsiini 250 mg, 500 mg ja 750 mg tablettide ühekordse annuse suukaudse manustamise järgselt imendub tsiprofloksatsiin kiiresti ja ulatuslikult peamiselt peensoolest ning saavutab 1..2 tunni pärast maksimaalse seerumi kontsentratsiooni.

Ühekordsed annused 100…750 mg annavad tulemuseks annusest sõltuva maksimaalse seerumi kontsentratsiooni (CMAX) vahemikus 0,56…3,7 mg/l. Seerumi kontsentratsioonid suurenevad proportsionaalselt koos annustega (kuni 1000 mg). Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70...80%.

500 mg suukaudne annus, manustatud iga 12 tunni järel, on andnud tulemuseks samaväärse kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) kui tsiprofloksatsiini 400 mg veenisisene infusioon, mida manustatakse 60 minuti jooksul iga 12 tunni järel.

Jaotumine

Tsiprofloksatsiini seonduvus plasmavalkudega on madal (20…30%). Tsiprofloksatsiin on plasmas suurel määral mitteioniseeritud kujul ning tal on tasakaaluolekus suur jaotusruumala 2...3 l/kg. Tsiprofloksatsiin saavutab kõrged kontsentratsioonid mitmetes kudedes nagu kopsud (epiteelivedelik, alveolaarsed makrofaagid, biopsia kude), siinused, põletikulised kahjustuskolded (kantariidipulbri vedelik) ning urogenitaaltrakt (uriin, prostata, endomeetrium), kus üldkontsentratsioonid ületavad saavutatud plasmakontsentratsioonid.

Biotransformatsioon

Väikestes kontsentratsioonides on leitud 4 metaboliiti: desetüleentsiprofloksatsiin (M1), sulfotsiprofloksatsiin (M2), oksotsiprofloksatsiin (M3) ja formüültsiprofloksatsiin (M4). Metaboliidid näitavad in vitro antimikroobset aktiivsust, kuid madalama määrani, kui algühend.

Teadaolevalt on tsiprofloksatsiin CYP4501A2 isoensüümi mõõdukas inhibiitor.

Eritumine

Tsiprofloksatsiin eritub valdavalt muutumatul kujul nii neerude kaudu kui ka vähemal määral roojaga. Seerumi eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga inimestel on ligikaudu 4…7 tundi.

Tsiprofloksatsiini eritumine (% annusest)

Renaalne kliirens on vahemikus 180..300 ml/kg/h ning kogu keha kliirens on vahemikus 480…600 ml/kg/h. Tsiprofloksatsiin läbib nii glomerulaarse filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni. Oluliselt häirunud neerufunktsioon suurendab tsiprofloksatsiini poolväärtusaega kuni 12 h.

Tsiprofloksatsiini mitterenaalne kliirens sõltub peamiselt transintestinaalsest sekretsioonist ja metabolismist. 1% annusest eritub sapiteede kaudu. Tsiprofloksatsiini kontsentratsioon sapis on kõrge.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed lastel on piiratud.

Lastel läbiviidud uuringus ei sõltunud CMAX ja AUC vanusest (vanemad kui 1 aasta). CMAX ja AUC märkimisväärset tõusu mitmekordse annustamise (10 mg/kg 3 korda päevas) järel ei täheldatud. 10-l raske sepsisega alla 1-aastasel lapsel oli CMAX tund aega kestnud veenisisese infusiooni (annuses 10 mg/kg) järel 6,1 mg/l (vahemik 4,6…8,3 mg/l) võrreldes 1…5-aastaste lastega, kellel CMAX oli 7,2 mg/l (vahemik 4,7…11,8 mg/l). AUC väärtused vastavates vanusegruppides olid 17,4 mg*h/l (vahemik 11,8…32,0 mg*h/l) ning 16,5 mg*h/l (vahemik 11,0…23,8 mg*h/l).

Nimetatud väärtused on terapeutilises annuses täiskasvanutel kirjeldatud vahemike piires. Põhinedes erinevate infektsioonidega laste populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile on prognostiline keskmine poolväärtusaeg lastel ligikaudu 4…5 tundi ning suukaudse suspensiooni biosaadavus vahemikus 50…80%.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Nagu paljud teised kinoloonid, avaldab tsiprofloksatsiin loomadele kliiniliselt olulises ekspositsiooniväärtuses fototoksilist toimet. Fotomutageensuse/fotokartsinogeensuse andmed näitavad tsiprofloksatsiini nõrka fotomutageenset või

fototumorigeenset toimet in vitro ning loomkatsetes. See toime oli võrreldav teiste güraasi inhibiitoritega.

Liigeste taluvus

Sarnaselt teistele güraasi inhibiitoritele kahjustab tsiprofloksatsiin noorloomadel suuri kandvaid liigeseid. Kõhre kahjustuse ulatus varieerub vastavalt vanusele, liigile ja annusele. Kahjustusi saab vähendada koormuse vähendamisega liigestes. Täiskasvanud loomadel (rott, koer) läbiviidud uuringud ei näita mingeid viiteid kõhre kahjustustele. Noortel urukoertel läbiviidud uuringus põhjustas terapeutilises annuses tsiprofloksatsiin kahenädalase ravi järel raskeid liigese muutusi, mis olid 5 kuu möödudes endiselt jälgitavad.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Polümeerikate:

Hüdroksüpropüülmetüültselluloos

Talk

Titaandioksiid (E171)

Propüleenglükool

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (Al-foolium, PVC/PVDC-foolium): 10 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blisterpakend 10 tabletiga).

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 071994

Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 072094

Ciprinol 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 496305

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 26.04.2000

Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 26.04.2000

Ciprinol 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 11.11.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 22.10.2010

Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 22.10.2010

Ciprinol 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 22.10.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2017