Co-ramicor 5 mg25 mg - tablett (5mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Co-Ramicor 2,5 mg / 12,5 mg, tabletid

Co-Ramicor 5 mg / 25 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett Co-Ramicor 2,5 mg / 12,5 mg sisaldab: ramipriili 2,5 mg ja hüdroklorotiasiidi 12,5 mg.

Üks tablett Co-Ramicor 5 mg / 25 mg sisaldab: ramipriili 5 mg ja hüdroklorotiasiidi 25 mg.

INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Tablett.

Co-Ramicor 2,5 mg / 12,5 mg on valge piklik lamedate kaldservadega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjooned ning ühel küljel on märgistus „R 15“. Poolitusjoon on ainult kergendamaks tableti katki murdmist, et seda oleks kergem neelata, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Co-Ramicor 5 mg / 25 mg on valge piklik lamedate kaldservadega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjooned ning ühel küljel on märgistus „R 30“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

See fikseeritud kombinatsioon on näidustatud patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontroollitav ainult ramipriili või ainult hüdroklorotiasiidiga.

Annustamine ja manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Soovitatav on võtta Co-Ramicori üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal ajal, tavaliselt hommikul. Co-Ramicorʼi võib võtta enne või pärast sööki või söögi ajal, sest toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2)

Co-Ramicorʼi tablett tuleb koos vedelikuga tervelt alla neelata. Tabletti ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud

Annus tuleb määrata konkreetse patsiendi profiili (vt lõik 4.4) ja vererõhuväärtuste alusel. Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni kasutamine on tavaliselt soovitatav pärast seda, kui ühe üksikkomponendi annus on patsiendile sobivaks tiitritud.

Ravi Co-Ramicoriga tuleb alustada väikseimate võimalike annustega. Vajaduse korral võib annust järk-järgult suurendada, et saavutada vererõhu sihtväärtus; maksimaalsed lubatud annused on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Diureetilist ravi saavad patsiendid

Kui patsient saab samaaegselt ravi diureetikumidega, peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Enne ravi Co-Ramicoriga peab kaaluma, kas diureetikumi annust on vaja vähendada või diureetiline ravi üldse katkestada.

Kui ravi lõpetamine ei ole võimalik, on soovitatav alustada ravi väikseima võimaliku ramipriili annusega (1,25 mg päevas) sobivas kombinatsioonis. On soovitatav, et hiljem üle minnes ei oleks annus suurem kui 2,5 mg ramipriili / 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Neerukahjustusega patsiendid

Hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu on Co-Ramicor raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada Co-Ramicori annuse vähendamist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30…60 ml/min, tuleks pärast ramipriili monoteraapiat kasutada ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni madalaimat annust. Maksimaalne lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi Co-Ramicoriga alustada vaid hoolika meditsiinilise jälgimise all ning maksimaalsed ööpäevased annused on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Raske maksakahjustuse korral on Co-Ramicor vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad

Väga eakate ning nõrgestatud patsientide puhul on kõrvaltoimete võimalus suurem, mistõttu neil peavad olema algannused väiksemad ning edasine tiitrimine astmeline.

Lapsed

Co-Ramicori ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Anamneesis angioödeem (kaasasündinud, idiopaatiline või varem AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistidega seoses tekkinud angioödeem).
• Kehavälised ravimeetodid, mille käigus puutub veri kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne kahepoolne neeruarterite stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos.
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
• CoRamicori samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Raske neerufunktsiooni kahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min, dialüüsravi mittesaavatel patsientidel.
• Kliiniliselt oluline elektrolüütide tasakaalu häire, mis võib halvendada järgnevat ravi Co Ramicoriga (vt lõik 4.4).
• Raske maksafunktsiooni kahjustus, hepaatiline entsefalopaatia.

Patsientide erirühmad

Eriti suure hüpotensiooni riskiga patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemiga patsiendid

Patsientidel, kelle reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteem on tugevalt aktiveerunud, on AKE inhibitsioonist tingituna oht ägeda väljendunud vererõhulanguse tekkeks ning neerufunktsiooni halvenemiseks. Seda eelkõige AKE inhibiitori või samaaegselt diureetikumi esmakordsel manustamisel või annust esmakordselt suurendades.

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi märkimisväärset aktiveerumist tuleks oodata ning meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega on vajalik näiteks järgmistel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid,
• dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid,
• hemodünaamiliselt olulise vatsakese sisse või väljavoolu takistusega (nt aordi või mitraalklapi stenoos) patsiendid,
• ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsiendid, kellel teine neer funktsioneerib,
• vedeliku või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikume võtvad patsiendid),
• maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid,
• suuremahulise kirurgilise operatsiooni korral või kui anesteesia ajal kasutatavad ravimid

võivad esile kutsuda hüpotensiooni.

Üldjuhul soovitatakse dehüdratsioon, hüpovoleemia või soolade puudus korrigeerida enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel tuleb siiski sellist korrektsiooni hoolikalt kaaluda vedeliku ülekoormuse ohu tõttu).

Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemia riskiga patsiendid

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline jälgimine.

Primaarne hüperaldosteronism

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon ei ole primaarse hüperaldosteronismi korral valikravi. Kui ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutatakse primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel, on vajalik plasma kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.

Eakad patsiendid

Vt lõik 4.2.

Maksahaigusega patsiendid

Diureetilisest ravist (sh hüdroklorotiasiidist) tingitud elektrolüütide tasakaalu häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat.

Kirurgilised protseduurid

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor (nt ramipriil) tuleks võimalusel üks päev enne operatsiooni ära jätta.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi algust, ravi ajal ning annuseid kohandada eelkõige esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikas jälgimine on vajalik neerufunktsiooni kahjustusega patsientide korral (vt lõik 4.2). On risk neerufunktsiooni kahjustuse tekkeks, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist või renovaskulaarse haigusega patsientidel, sh hemodünaamiliselt olulise unilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel.

Neerukahjustus

Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid põhjustada ureemiat. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui ilmneb neerukahjustuse süvenemine, mis peegeldub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine ning tuleb kaaluda diureetilise ravi katkestamist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min) tuleb vältida aliskireeni kasutamist koos AKE inhibiitorite (sh ramipriil-hüdroklorotiasiid) või ARB-dega (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide tasakaalu häired

Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul tuleb teatud ajavahemike järel perioodiliselt määrata elektrolüütide sisaldust seerumis.

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga diureetikumidest tingitud hüpokaleemiat vähendada. Hüpokaleemia risk on suurim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüüte ning patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Esimest korda tuleks kaaliumi sisaldust seerumis määrata esimesel nädalal pärast ravi algust. Kui kaaliumisisaldus on väike, tuleb ravi korrigeerida.

Tekkida võib lahjendushüponatreemia. Naatriumitaseme langus võib alguses olla asümptomaatiline ning seetõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll.

On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia

Mõnedel AKE inhibiitoritega (sh Co-Ramicoriga) ravitud patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke riskirühma kuuluvad neerupuudulikkusega, eakad (> 70-aastased) ning kontrollimatu suhkurtõvega patsiendid, samuti kaaliumisoolasid, kaaliumi säästvaid diureetikume ning teisi plasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavad patsiendid või patsiendid selliste seisunditega nagu dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos. Kui eespool nimetatud aineid on vaja samaaegselt kasutada, soovitatakse regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia

Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumitaset vereseerumis.

Hepaatiline entsefalopaatia

Diureetilisest ravist (sh hüdroklorotiasiidist) tingitud elektrolüütide tasakaalu häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia tekke korral tuleb ravi otsekohe katkestada.

Hüperkaltseemia

Hüdroklorotiasiid stimuleerib kaltsiumi tagasiimendumist neerudest ning võib tekitada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme funktsiooni teste.

Angioödeem

AKE inhibiitoreid (sh ramipriili) saavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i (mammalian target of rapamycin, imetajate rapamütsiini märklaud) inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus), vildagliptiini või ratsekadotriili.

Angioödeemi korral tuleb ramipriil-hüdroklorotiasiid ravi katkestada. Kohe tuleb alustada erakorralist ravi. Patsienti tuleb jälgida vähemalt 12…24 tundi ning haiglast koju lubada alles pärast sümptomite täielikku taandumist.

AKE inhibiitoreid, sh ramipriil-hüdroklorotiasiid, saavatel patsientidel on teatatud intestinaalsest angioödeemist (vt lõik 4.8). Neil patsientidel tekkis kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma).

Intestinaalse angioödeemi sümptomid möödusid pärast ravi lõpetamist AKE-inhibiitoritega.

Anafülaktilised reaktsioonid densensibilisatsiooni ajal

AKE inhibitsiooni korral on putukamürgist ja teistest allergeenidest tingitud anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekke tõenäosus ja raskusaste suurem. Enne desensibilisatsiooni tuleks kaaluda ravi Co-Ramicoriga ajutist katkestamist.

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on täheldatud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. Võimaliku leukopeenia tuvastamiseks on soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu. Sagedasem kontroll on soovitav ravi alguses ning neerufunktsiooni kahjustuse korral, kaasuva kollageenhaiguse (nt erütematoosne luupus või skleroderma) puhul ning kõigil, keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis mõjutavad verepilti (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Äge müopaatia ja suletud nurga glaukoom

Sulfoonamiid hüdroklorotiasiid võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mis põhjustab ägedat mööduvat müopaatiat ja ägedat suletudnurga glaukoomi. Sümptomid hõlmavad ägeda algusega nägemisteravuse halvenemist või silmavalu ja tekivad tavaliselt tundide või nädalatega pärast ravi algust. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemise kaotust. Esmane ravi on hüdroklorotiasiidravi lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, tuleb kaaluda kohest ravi ravimitega või kirurgilist ravi. Suletudnurga glaukoomi riskitegurite hulka võivad kuuluda anamneesis olevad allergiad sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Etnilised erinevused

Mustanahalistel patsientidel on AKE inhibiitoritega seotud angioödeemi tekkerisk suurem.

Nagu teiste AKE inhibiitorite puhul võib ramipriil mustanahalistel patsientidel langetada vererõhku vähem tõhusalt, seda tõenäoliselt seetõttu, et mustanahaliste kõrgvererõhuhaigete seas on sagedamini madala reniinitasemega seotud hüpertensiooni.

Sportlased

Hüdroklorotiasiid võib anda positiivse dopingutesti tulemuse.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiidravi võib halvendada glükoosi tolerantsust. Suhkurtõvega patsientidel võib olla vaja insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid kohandada. Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne diabeet.

Tiasiiddiureetilise raviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Teatud patsientidel võib tiasiidravi ajal tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha

AKE-inhibiitorite võtmise ajal on teatatud köha tekkest. Köha on iseloomult mitteproduktiivne, püsiv ning laheneb pärast ravi lõppu. AKE inhibiitoritest tingitud köhaga tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Muu

Tundlikkusreaktsioonid võivad tekkida nii allergilise või bronhiaalastma olemasolul kui ka puudumisel.

Teatatud on süsteemse erütematoosluupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Kehavälised ravitoimingud, mille käigus puutub veri kokku negatiivselt laetud pindadega, nagu dialüüs või hemofiltratsioon teatud kõrgvoolutusmembraanidega (nt polüakrülonitiriilmembraanid) ning väikese tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga seoses suurenenud riskiga raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleks kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või muu klassi antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE- inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga

,AKE-inhibiitorite ja teiste RAAS süsteemi mõjutavate ravimite samaaegset kasutamist on seostatud suurema hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste esinemisega võrreldes monoteraapiaga. Patsientidel, kes tarvitavad ramipriili/hüdroklorotiasiidi koos teiste RAAS süsteemi mõjutavate ravimitega, on soovitatav jälgida vererõhku, neerufunktsiooni ja elektrolüütide sisaldust (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min) tuleb vältida AKE inhibiitorite (sh ramipriil- hüdroklorotiasiid) või ARB-de kasutamist koos aliskireeniga (vt lõik 4.4).

II tüüpi diabeediga patsientidel on vastunäidustatud AKE inhibiitorite (sh ramipriil-hüdroklorotiasiid) või ARB-de kasutamine koos aliskireeniga (vt lõik 4.3).

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised seerumis kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, trimetoprim, takroliimus, tsüklosporiin): tekkida võib hüperkaleemia ning seetõttu tuleb hoolikalt jälgida kaaliumi sisaldust seerumis.

Antihüpertensiivsed ained (nt diureetikumid) ning teised ained, mis võivad vererõhku langetada (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): tuleb arvestada hüpotensiooni riski suurenemisega (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressoorsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (epinefriin), mis võivad ramipriili antihüpertensiivset toimet vähendada: soovitatav on jälgida vererõhku.

Peale selle võib hüdroklorotiasiid nõrgendada vasopressoorsete sümpatomimeetikumide toimet.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad vererakkude arvu muuta: hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus on suurenenud (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: liitiumi eritumine võib AKE inhibiitorite mõjul väheneda ning seeläbi suureneda liitiumi toksilisus. Liitiumi sisaldust seerumis tuleb jälgida. Samaaegne tiasiiddiureetikumide kasutamine võib suurendada riski liitiumi toksilisuse tekkeks ning võimendada AKE inhibiitorite toimel juba suurenenud liitiumi toksilisuse riski. Seetõttu ei soovitata liitiumi kasutada samaaegselt ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga.

Antidiabeetilised ravimid, sh insuliin: tekkida võivad hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib diabeediravimite toimet nõrgendada. Seetõttu on eriti oluline kombinatsioonravi alguses vere glükoosisisaldust hoolikalt jälgida.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape: oodatav on Co-Ramicori vererõhku langetava toime vähenemine. Peale selle võib samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ning hüperkaleemia ohtu.

Suukaudsed antikoagulandid: antikoagulatiivne toime võib väheneda hüdroklorotiasiidiga samaaegsel kasutamisel.

Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, lahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ning teised kaliureetikumid või plasmas kaaliumisisaldust vähendavad ained: suurenenud hüpokaleemia risk.

Digitaalise preparaadid, QT-intervalli pikendavad toimeained ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäirete (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) olemasolul võib rütmihäireid soodustav toksilisus suureneda või arütmiavastane toime väheneda.

Metüüldopa: võimalik on hemolüüsi teke.

Kolestüramiin või teised enteraalselt manustatavad ioonivahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume tuleks võtta vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid.

Kuraare tüüpi lihaslõõgastid: lihaseid lõõgastava toime võimalik tugevnemine ja pikenemine.

Kaltsiumisoolad ja plasmas kaltsiumisisaldust suurendavad ravimid: samaaegse hüdroklorotiasiidi manustamise korral on oodata seerumis kaltsiumi sisalduse tõusu. Seetõttu tuleb kaltsiumi sisaldust hoolikalt jälgida.

Karbamasepiin: hüponatreemia risk tingitud aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.

Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest (sh hüdroklorotiasiidist) põhjustatud dehüdratatsiooni korral on suurenenud risk ägeda neerukahjustuse tekkeks, seda eelkõige joodi sisaldavate kontrastainete märkimisväärsete annuste manustamisel.

Penitsilliin: hüdroklorotiasiid väljutatakse distaalsete neerutorukeste kaudu, mistõttu väheneb penitsilliini eritumine.

Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

Hepariin: võimalik on seerumi kaaliumisisalduse suurenemine.

Trimetoprim ja selle fikseeritud annusekombinatsioonid sulfametoksasooliga (ko-trimoksasool) AKE-inhibiitoreid ja trimetoprimi ning selle fikseeritud annusekombinatsioone sulfametoksasooliga (ko-trimoksasool) võtvatel patsientidel on täheldati hüperkaleemia sagedasemat esinemist.

mTOR’i inhibiitorid või vildagliptiin: patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) või vildagliptiini, on võimalik angioödeemi riski suurenemine. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Ratsekadotriil

Angioödeemi võimalikust suurenenud riskist on teatatud samaaegsel AKE inhibiitorite ja NEP inhibiitorite, nagu nt ratsekadotriili kasutamisel (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ramipriil- hüdroklorotiasiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse ajal võib põhjustada loote või vastsündinu haigestumist või surma. Kirjandusest on teada mõnikümmend juhtu.

Pikaajaline kokkupuude ravimiga raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib olla toksiline nii lootele (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) kui ka vastsündinule (neonataalne neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). Lisaks on AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril seostatud sünnidefektide riski võimaliku suurenemisega.

Raseduse diagnoosimisel tuleb AKE inhibiitorite kasutamine lõpetada niipea kui võimalik ning regulaarselt jälgida loote arengut. Rasestuda planeerivad naised ei tohi AKE inhibiitorieid kasutada (sh ramipriil-hüdroklorotiasiid). Viljakas eas naised peavad olema teadlikud võimalikest riskidest ja AKE inhibiitoreid tuleb manustada ainult pärast hoolikat nõustamist ning individuaalse riski ja kasulikkuse suhte hindamist.

Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel kasutamisel raseduse kolmandal trimestril põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ning kasvupeetuse ohtu. Peale selle on teatatud harvadest hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia juhtudest vastsündinutel seoses ravimi kasutamisega enne raseduse lõppu. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasmamahtu ning samuti uteroplatsentaarset verevoolu.

Imetamine

Ramipriil/hüdroklorotiasiid on imetamise ajal vastunäidustatud.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid erituvad rinnapiima sellises koguses, et mõju imikule on tõenäoline, kui imetavale emale manustada terapeutilistes annustes ramipriili ja hüdroklorotiasiidi.

Ramipriil

Ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt andmeid, seetõttu tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, seda eelkõige vastsündinu või enneaegse lapse toitmisel rinnaga.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Tiasiidide kasutamist rinnaga toitmise ajal on seostatud laktatsiooni vähenemise ning isegi lakkamisega imetavatel emadel. Tekkida võib ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ning tuumikterus. Mõlemast toimeainest tingitud võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imikule tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravi, arvestades ravi tähtsust emale.

Toime reaktsioonikiirusele

Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhulangusest tingitud nähud nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning seetõttu põhjustada riski olukordades, kus need võimed on eriti olulised (nt käsitsedes mehhanisme või juhtides sõidukit).

See võib eelkõige juhtuda ravi alguses või preparaatide vahetamisel. Pärast esimest annust ning edasisel annuste suurendamisel ei ole soovitatav mõned tunnid sõidukit juhtida ja käsitseda mehhanisme.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi ohutusprofiil sisaldab kõrvaltoimeid, mis tekivad diureesi suurenemisest tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikupuuduse tõttu. Ramipriil võib esile kutsuda püsiva kuiva köha, samas kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi. Mõlemad toimeained mõjutavad kaaliumi sisaldust plasmas. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad muuhulgas angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomid on perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensiooni, šokiga), bradükardia, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, südame rütmihäired, teadvuse häired (sh kooma), tserebraalsed krambid, pareesid ja paralüütiline iileus.

Eelsoodumusega patsientidel (nt eesnäärme hüperplaasiaga) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamisega seoses tekkida äge uriini retentsioon.

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovitatavad ravimeetmed on primaarne detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ning meetmed hemodünaamika stabiliseerimiseks, sh alfa-1-adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensiinamiidi) manustamine. Ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat on üldisest vereringest hemodialüüsi teel halvasti eemaldatav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konventeeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid, ATC-kood: C09BA05.

Toimemehhanism

Ramipriil

Eelravimi ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm; kininaas II). Plasmas ja kudedes katalüüsib see

ensüüm angiotensiin I konversiooni aktiivseks vasokonstriktoriks angiotensiin II, kuid samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustumist. Angiotensiin II tekke vähenemine ning bradükiniini lõhustumise pärssimine viivad vasodilatatsiooni tekkeni.

Et angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli väiksem mustanahaliste (afro-kariibi) hüpertensiivsete patsientide (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) seas kui mittemustanahaliste patsientide seas.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide vereõhku langetava toime mehhanism ei ole täielikult teada. See pärsib naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalses tuubulis. Nende ioonide renaalse eritumise tõusuga kaasneb diureesi tõus (seoses vee osmootse sidumisega). Suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine, kusihappe eritumine väheneb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid on: naatriumi tasakaalu muutused, rakuvälise vedelikuhulga ja plasmamahu langus, neerude vaskulaarse resistentsuse muutus ning samuti vähenenud vastusreaktsioon norepinefriinile ja angiotensiini II-le.

Farmakodünaamilised toimed

Ramipriil

Ramipriili manustamine põhjustab olulist perifeerse arteriaalse resistentsuse langust. Üldiselt ei teki suuri muutusi neerude plasmaperfusioonis ega glomerulaarfiltratsiooni kiiruses. Ramipriili manustamisel hüpertensiooniga patsientidele alaneb vererõhk nii lamades kui püstiasendis, kuid südamelöögisagedus kompensatoorselt ei kiirene.

Enamusel patsientidest ilmneb ühekordse annuse vererõhku langetav toime 1…2 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 3…6 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi.

Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ramipriilravi korral ilmneb tavaliselt 3...4 nädalaga. Antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, kestes 2 aastat.

Ramipriili järsk ärajätmine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ning liigset vererõhu tõusu.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi puhul on diureesi algus 2 tunni pärast ning maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni pärast, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Antihüpertensiivne toime saabub 3…4 päeva möödudes ning kestab kuni ühe nädala pärast ravi katkestamist.

Vererõhku langetava toimega kaasneb filtratsiooni fraktsiooni, neeru vaskulaarse resistentsuse ning plasma reniiniaktiivsuse vähene suurenemine.

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine

Kliinilistes uuringutes langetas kombinatsioon vererõhku enam kui mõlema komponendi eraldi manustamine. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi tõttu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seostatavat kaaliumikadu. AKE inhibiitorite ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon tekitab sünergilise toime ning vähendab ainult diureetikumidest põhjustatud hüpokaleemia riski.

Farmakokineetilised omadused

Ramipriil

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub ramipriil seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ühe tunniga. Uriini analüüsi põhjal on imendumise ulatus vähemalt 56% ning toidu olemasolu seedetraktis ei mõjuta seda märkimisväärselt. Aktiivse metaboliidi ramiprilaadi biosaadavus on 45% pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist.

Ramiprilaadi (ainuke ramipriili aktiivne metaboliit) maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2…4 tundi pärast ramipriili manustamist. Ramiprilaadi püsitasakaalu plasmakontsentratsioonid, üks kord päevas manustamisel ramipriili tavaannuste juures, saavutatakse ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine

Ramipriil seondub seerumivalkudega ligikaudu 73% ulatuses ning ramiprilaat ligikaudu 56% ulatuses.

Biotransformatsioon

Ramipriil metaboliseeritakse praktiliselt täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ja ramipriili ning ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine

Metaboliidid väljutatakse peamiselt neerude kaudu. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Tugeva ning küllastava seondumise tõttu AKE-ga ja aeglase dissotsiatsiooni tõttu ensüümist on ramiprilaadi terminaalne eliminatsioonifaas pikenenud väga madalate plasmakontsentratsioonide juures.

Pärast korduvaid ramipriili ühekordsete annuste manustamist päevas olid ramiprilaadi efektiivsed poolväärtusajad 13…17 tundi 5…10 mg annuse juures ning 1,25…2,5 mg annuste juures pikemad. Erinevus tuleneb ensüümi küllastumisvõimest ramiprilaadi sidumisel. Ramipriili ühekordse suukaudse annuse manustamisel ei olnud ramipriil ning selle metaboliidid rinnapiimas sedastatavad. Korduvate annuste toime ei ole siiski teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Ramiprilaadi eritumine neerude kaudu on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähenenud ning ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni tõus, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud maksa esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ning ramipriili sisaldus plasmas suurenes. Ramiprilaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ei erine neil patsientidel siiski oluliselt normaalse maksafunktsiooniga patsientide omadest.

Imetamine

Üks 10 mg suukaudne ramipriili ühekordne annus andis rinnapiimas tuvastamatu ramipriili ja selle metaboliidi taseme. Korduvannuste toime ei ole teada.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne sisaldus plasmas saavutatakse 1,5…5 tunniga.

Jaotumine

Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega 40% ulatuses.

Biotransformatsioon

Hüdroklorotiasiid metaboliseerub minimaalselt maksas.

Eritumine

Hüdroklorotiasiid eritatakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu, 50…70% ühekordsest suukaudsest annusest väljutatakse 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on

5…6 tundi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Hüdroklorotiasiidi eritumine neerude kaudu on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähenenud ning hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsiooni tõus, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika märkimisväärselt muutunud. Südamepuudulikkusega patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat uuritud.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta ravimi üksikkomponentide biosaadavust.

Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtele ja rottidele ei ole ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ägedat toksilist aktiivsust annuses kuni 10 000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel läbi viidud korduvannustega uuringutes täheldati vaid elektrolüütide tasakaalu häireid.

Mutageensuse ja kartsinogeensuse riski ei ole ravimikombinatsioonil uuritud, kuna üksikkomponentidel ei ole uuringute põhjal riski täheldatud.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktsiooni uuringud näitasid, et kombinatsioon on teatud määral toksilisem kui üksikkomponendid eraldi, kuid ükski uuring ei viidanud kombinatsiooni teratogeensele toimele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Preželatiniseeritud tärklis

Naatriumvesinikkarbonaat

Naatriumstearüülfumaraat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blistrid, mis on pakendatud karpidesse.

Pakend sisaldab: 30, 60 või 100 tabletti.

HDPE pudelid.

Pakend sisaldab: 30, 60 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Hexal AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Co-Ramicor 2,5 mg /12,5 mg, tabletid: 426303

Co-Ramicor 5 mg / 25 mg, tabletid: 430003

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2003 / 25.11.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2017