Co-Ramicor 2,5 mg - Co-Ramicor 2,5 mg ravimi omaduste kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Co-Ramicor 2,5 mg/12,5 mg, tabletid Co-Ramicor 5 mg/25 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett Co-Ramicor 2,5 mg/12,5 mg sisaldab: ramipriili 2,5 mg ja hüdroklorotiasiidi 12,5 mg.
Üks tablett Co-Ramicor 5 mg/25 mg sisaldab: ramipriili 5 mg ja hüdroklorotiasiidi 25 mg.
INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Tablett.
Co-Ramicor 2,5 mg/12,5 mg on valge piklik lamedate kaldservadega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjooned ning ühel küljel on märgistus „R 15“. Poolitusjoon on ainult kergendamaks tableti katki murdmist, et seda oleks kergem neelata, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks. Co-Ramicor 5 mg/25 mg on valge piklik lamedate kaldservadega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjooned ning ühel küljel on märgistus „R 30“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.
See fikseeritud kombinatsioon on näidustatud patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt
kontroollitav ainult ramipriili või ainult hüdroklorotiasiidiga.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne.

Co-Ramicor’i soovitatakse võtta üks kord ööpäevas, alati samal ajal, tavaliselt hommikuti.
Co-Ramicor’i võib võtta enne sööki, söögi ajal või järel, sest toit ei mõjuta selle ravimi biosaadavust
(vt lõik 5.2).
Co-Ramicor tuleb alla neelata koos vedelikuga. Tabletti ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud
Annus peab olema individualiseeritud vastavalt patsiendiprofiilile (vt lõik 4.4) ning kontrollile
vererõhu üle. Enne ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni manustamist on
soovitatav ühe toimeaine annust eraldi tiitrida.

Ravi Co-Ramicor’iga tuleks alustada väikseima saadaoleva annusega. Vajadusel võib annust progresseeruvalt suurendada kuni on saavutatud vererõhu eesmärkväärtus. Maksimaalsed lubatud annused on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.
Patsientide erirühmad
Diureetilist ravi saavad patsiendid
Kui patsient saab samaaegselt ravi diureetikumidega, peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Enne ravi Co-Ramicor’iga peab kaaluma, kas diureetikumi annust on vaja vähendada või diureetiline ravi üldse katkestada.
Neerukahjustusega patsiendid
Hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu on Co-Ramicor raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens
< 30 ml/min) korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada Co-Ramicor’i annuse vähendamist.
Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30…60 ml/min, tuleks pärast ramipriili
monoteraapiat kasutada ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni madalaimat annust.
Maksimaalne lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi Co-Ramicor’iga alustada vaid hoolika meditsiinilise jälgimise all ning maksimaalsed ööpäevased annused on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Raske maksakahjustuse korral on Co-Ramicor vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Eakad
Väga eakate ning nõrgestatud patsientide puhul on kõrvaltoimete võimalus suurem, mistõttu neil peavad olema algannused väiksemad ning edasine tiitrimine astmeline.
Lapsed
Co-Ramicor’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu.
4.3  Vastunäidustused 
- Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite, 
hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või Co-Ramicor’i ükskõik 
millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1). 
- Anamneesis angioödeem (kaasasündinud, idiopaatiline või varem AKE inhibiitorite või 
angiotensiin II retseptorite antagonistidega seoses tekkinud angioödeem). 
- Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega 
(vt lõik 4.5). 
- Märkimisväärne kahepoolne neeruarterite stenoos või neeruarteri stenos ühe funktsioneeriva 
neeru korral. 
- Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). 
- Imetamine (vt lõik 4.6). 
- Raske neerufunktsiooni kahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min, dialüüsravi 
mittesaavatel patsientidel. 
- Kliiniliselt oluline elektrolüütide tasakaalu häire, mis võib halvendada järgnevat ravi Co
Ramicor’iga (vt lõik 4.4). 
- Raske maksafunktsiooni kahjustus, hepaatiline entsefalopaatia. 


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Patsientide erirühmad
Rasedus
Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitorite (nagu ramipriil) ega angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutus rasedusele on teada, v.a juhul, kui ravi jätkamine AKE inhibiitoriga on hädavajalik. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Eriti suure hüpotensiooni riskiga patsiendid
Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid Patsientidel, kelle reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteem on tugevalt aktiveerunud, on AKE inhibitsioonist tingituna oht ägeda väljendunud vererõhu languse tekkeks ning neerufunktsiooni halvenemiseks. Seda eelkõige AKE inhibiitori või samaaegselt diureetikumi esmakordsel manustamisel või annust esmakordselt suurendades. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärset aktiveerumist tuleks oodata ning meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega on vajalik näiteks järgmistel juhtudel: -raske hüpertensiooniga patsiendid, -dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid, -hemodünaamiliselt olulise vatsakese sisse- või väljavoolu takistusega (nt aordi- või mitraalklapi
stenoos) patsiendid, -ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsiendid, kellel teine neer funktsioneerib, -vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikume võtvad
patsiendid), -maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid, -suuremahulise kirurgilise operatsiooni korral või kui anesteesia ajal kasutatavad ravimid võivad
esile kutsuda hüpotensiooni. Üldjuhul soovitatakse dehüdratsioon, hüpovoleemia või soolade puudus korrigeerida enne, kui ravi alustatakse (südamepuudulikkusega patsientidel tuleb siiski sellist korrektsiooni hoolikalt kaaluda vedelikumahu ületäitumisohu tõttu).
Kirurgilised protseduurid
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor (nt ramipriil) tuleks võimalusel üks päev enne operatsiooni ära jätta.
Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemia riskiga patsiendid Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline jälgimine.
Primaarne hüperaldosteronism
Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon ei ole primaarse hüperaldosteronismi korral valikravi. Kui ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutatakse primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel, on vajalik plasma kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.
Eakad patsiendid
Vt lõik 4.2
Maksahaigusega patsiendid
Diureetilisest ravist (sh hüdroklorotiasiidist) tingitud elektrolüütide tasakaalu häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat.
Neerufunktsiooni jälgimine
Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi algust, ravi ajal ning annuseid kohandada eelkõige esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikas jälgimine on vajalik neerufunktsiooni kahjustusega patsientide korral (vt lõik 4.2). On risk neerufunktsiooni kahjustuse tekkeks, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.
Neerukahjustus Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid põhjustada ureemiat. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui ilmneb neerukahjustuse süvenemine, mis peegeldub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine ning kaaluda diureetilise ravi katkestamist (vt lõik 4.3).
Elektrolüütide tasakaalu häired Nagu iga diureetilist ravi saaval patsiendil puhul tuleb teatud ajavahemike järel perioodiliselt määrata elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga diureetikumidest tekitatud hüpokaleemiat vähendada. Hüpokaleemia risk on kõrgeim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüütide ning patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Esimest korda tuleks kaaliumi sisaldust seerumis määrata esimesel nädalal pärast ravi algust. Kui kaaliumisisaldus on madal, tuleb ravi korrigeerida. Tekkida võib lahjendushüponatreemia. Naatriumitaseme langus võib alguses olla asümptomaatiline ning seetõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll.
On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.
Hüperkaleemia Mõnedel AKE inhibiitoritega (sh Co-Ramicor’iga) ravitud patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke riskirühma kuuluvad neerupuudulikkusega, eakad (>70-aastased) ning kontrollimatu suhkurtõvega patsiendid, samuti kaalumisoolasid, kaaliumi säästvaid diureetikume ning teisi plasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavad patsiendid või patsiendid seisunditega, nagu dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos. Kui eespool nimetatud aineid on vaja samaaegselt kasutada, soovitatakse regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.5).
Hepaatiline entsefalopaatia Diureetilisest ravist (sh hüdroklorotiasiidist) tingitud elektrolüütide tasakaalu häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia tekke korral tuleb ravi otsekohe katkestada.
Hüperkaltseemia Hüdroklorotiasiid stimuleerib kaltsiumi tagasiimendumist neerudest ning võib tekitada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme funktsiooni teste.
Angioödeem
AKE inhibiitoreid (sh ramipriili) saavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8).
Angioödeemi korral tuleb ravi Co-Ramicor’iga katkestada. Kohe tuleb alustada erakorralist ravi.
Patsienti tuleb jälgida vähemalt 12…24 tundi ning haiglast koju lubada alles pärast sümptomite
täielikku taandumist.
AKE inhibiitoreid (sh Co-Ramicor’i) saavatel patsientidel on teatatud intestinaalsest angioödeemist (vt
lõik 4.8). Neil patsientidel tekkis kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma).

Anafülaktilised reaktsioonid densensibilisatsiooni ajal AKE inhibitsiooni korral on putukamürgist ja teistest allergeenidest tingitud anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekke tõenäosus ja raskusaste suurem. Enne desensibilisatsiooni tuleks kaaluda ravi Co-Ramicor’iga ajutist katkestamist.
Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on täheldatud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. Võimaliku leukopeenia tuvastamiseks on soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu. Sagedasem kontroll on soovitav ravi alguses ning neerufunktsiooni kahjustuse korral, kaasuva kollageenhaiguse (nt erütematoosne luupus või skleroderma) puhul ning kõigil, keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis mõjutavad verepilti (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Etnilised erinevused
Mustanahalistel patsientidel on AKE inhibiitoritega seotud angioödeemi tekkerisk suurem.
Nagu teiste AKE inhibiitorite puhul võib ramipriil mustanahalistel patsientidel langetada vererõhku
vähem tõhusalt, seda tõenäoliselt seetõttu, et mustanahaliste kõrgvererõhuhaigete seas on sagedamini
madala reniinitasemega seotud hüpertensiooni.

Sportlased
Hüdroklorotiasiid võib anda positiivse dopingutulemuse.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Tiasiidravi võib kahjustada glükoosi tolerantsust. Suhkurtõvega patsientidel võib olla vajalik insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid kohandada. Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne diabeet.
Tiasiiddiureetilise raviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Teatud
patsientidel võib tiasiidravi ajal tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha
AKE-inhibiitorite võtmise ajal on teatatud köha tekkest. Köha on iseloomulikult mitteproduktiivne,
püsiv ning laheneb pärast ravi lõppu. AKE inhibiitoritest tingitud köhaga tuleb arvestada
diferentsiaaldiagnoosimisel.

Muu
Tundlikkusreaktsioonid võivad tekkida nii allergilise või bronhiaalastma olemasolul kui ka
puudumisel.
Teatatud on süsteemse erütematoosluupuse ägenemise või aktivatsiooni võimalusest.


4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Vastunäidustatud kombinatsioonid Kehavälised ravitoimingud, mille tõttu tekib vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega, nagu dialüüs või hemofiltratsioon teatud kõrgvoolutusmembraanidega (nt polüakrülonitiriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraasulfaadiga seoses suurenenud riskiga raske anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleks kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või muu klassi antihüpertensiivse ravimi kasutamist.
Ettevaatusabinõud kasutamisel
Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised seerumis kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, trimetoprim, takrolimus, tsüklosporiin):
tekkida võib hüperkaleemia ning seetõttu tuleb hoolikalt jälgida kaaliumi sisaldust seerumis.
Antihüpertensiivsed ained (nt diureetikumid) ning teised ained, mis võivad vererõhku langetada (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): tuleb arvestada hüpotensiooni riski suurenemisega (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).
Vasopressoorsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (epinefriin), mis võivad ramipriili antihüpertensiivset toimet vähendada: soovitatav on jälgida vererõhku.
Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokainamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad vererakkude arvu muuta: hematoloogiliste reaktsioonide võimalus on suurenenud (vt lõik 4.4).
Liitiumisoolad: liitiumi eritumine võib AKE inhibiitorite mõjul väheneda ning seeläbi suureneda liitiumi toksilisus. Liitiumi sisaldust seerumis tuleb jälgida. Samaaegne tiasiiddiureetikumide kasutamine võib suurendada liitiumi toksilisust ning võimendada juba AKE inhibiitorite toimel suurenenud liitiumi toksilisust. Seetõttu ei soovitata liitiumi kasutada samaaegselt ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga.
Antidiabeetilised ravimid, sh insuliin: tekkida võivad hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib diabeediravimite toimet nõrgendada. Seetõttu on eriti oluline kombinatsioonravi alguses vere glükoosisisaldust hoolikalt jälgida.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape: oodatav on Co-Ramicor’i vererõhku langetava toime vähenemine. Peale selle samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA’dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ning hüperkaleemia ohtu.
Suukaudsed antikoagulandid: antikoagulatiivne toime võib väheneda hüdroklorotiasiidiga samaaegsel kasutamisel.
Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, lahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ning teised kaliureetikumid või plasmas kaaliumisisaldust vähendavad ained: suurenenud hüpokaleemia risk.
Digitaalise preparaadid, QT-intervalli pikendavad toimeained ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäirete (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) olemasolul võib rütmihäireid soodustav toksilisus suureneda või arütmiavastane toime väheneda.
Metüüldopa: võimalik on hemolüüsi teke.
Kolestüramiin või teised enteraalselt manustatavad ioonivahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume tuleks võtta vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid.
Kuraare tüüpi lihaslõõgastid: lihaseid lõõgastava toime võimalik tugevnemine ja pikenemine.
Kaltsiumisoolad ja plasmas kaltsiumisisaldust suurendavad ravimid: samaaegse hüdoklorotiasiidi manustamise korral on oodata seerumis kaltsiumi sisalduse tõusu. Seetõttu tuleb kaltsiumi sisaldust rohkem jälgida.
Karbamasepiin: hüponatreemia risk tingitud additiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.
Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest (sh hüdroklorotiasiidist) põhjustatud dehüdratatsiooni korral on suurenenud risk ägeda neerukahjustuse tekkeks, seda eelkõige joodi sisaldavate kontrastainete märkimisväärsete annuste manustamisel.
Penitsilliin: hüdroklorotiasiid väljutatakse distaalsete neerutorukeste kaudu, mistõttu väheneb penitsilliini eritumine.
Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Ramipriil
AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse 2. ja 3.
trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Puuduvad ühesed epidemioloogilised tõestusmaterjalid AKE inhibiitorite kasutamisega seotud teratogeensuse riski kohta raseduse esimesel trimestril. Väikest riski tõusu ei saa aga välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile (mille ohutus rasedusele on kinnitatud), v.a juhul, kui AKE inhibiitoriga jätkamine on hädavajalik. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoriga kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.
AKE inhibiitori/angiotensiin II retseptori antagonisti (AIIRA) kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on toksiline nii lootele (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) kui ka vastsündinule (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (vt ka lõik 5.3). Kui raseduse teisest trimestrist alates on kasutatud AKE inhibiitorit, on soovitatav teha ultraheliuuring, et kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Kui vastsündinu ema on võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb last hoolikalt jälgida hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).
Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel kasutamisel raseduse kolmandal trimestril põhjustada fetoplatsentaalse isheemia ning kasvupeetuse ohtu. Peale selle on teatatud harvadest hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia juhtudest vastsündinutel seoses ravimi kasutamisega enne raseduse lõppu. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasmamahtu ning samuti uteroplatsentaarset verevoolu.
Imetamine
Co-Ramicor on imetamise ajal vastunäidustatud.
Ramipriil ja hüdroklorotiasiid erituvad rinnapiima sellises koguses, et mõju imikule on tõenäoline, kui imetavale emale manustada terapeutilistes annustes ramipriili ja hüdroklorotiasiidi. Ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt andmeid, seetõttu tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, seda eelkõige vastsündinu või enneaegse lapse toitmisel rinnaga. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Tiasiidide kasutamist rinnaga toitmise ajal on seostatud laktatsiooni vähenemise ning isegi lakkamisega imetavatel emadel. Tekkida võib ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ning tuumikterus. Mõlemast toimeainest tingitud võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imikule, tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravi, arvestades ravi tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhulangusest tingitud nähud nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning seetõttu põhjustada riski olukordades, kus need võimed on eriti olulised (nt käsitsedes mehhanisme või juhtides sõidukit). See võib eelkõige juhtuda ravi alguses või preparaatide vahetamisel. Pärast esimest annust ning edasisel annuste suurendamisel ei ole soovitatav mõned tunnid sõidukit juhtida ja käsitseda mehhanisme.

4.8 Kõrvaltoimed
Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi ohutusprofiil sisaldab kõrvaltoimeid, mis tekivad diureesi
suurenemisest tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikupuuduse tõttu. Ramipriil võib esile kutsuda
püsiva kuiva köha, samas kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe
metabolismi. Mõlemad toimeained mõjutavad kaaliumi sisaldust plasmas. Tõsiste kõrvaltoimete hulka
kuuluvad muuhulgas angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus,
pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)
Sage: (≥ 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt: (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)
Harv: (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
Väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Sage  Aeg-ajalt  Väga harv  Teadmata 
Südame häired  Müokardi isheemia, sh stenokardia, tahhükardia,   Müokardiinfarkt 

arütmia, südamepekslemine, perifeersed tursed 
Vere ja   vere valgeliblede   Luuüdi puudulikkus, 
lümfisüsteemi  arvu langus,  neutropeenia sh 
häired  vere punaliblede arvu langus, hemoglobiini langus, hemolüütiline aneemia, trombotsüütide arvu langus  agranulotsütoos, pantsütopeenia, eosinofiilia, hemokontsentratsioon seoses vedelikupuudusega 
Närvisüsteemi  Peavalu,  Vertiigo,   Ajuisheemia, sh 
häired  pearinglus  paresteesia, treemor, tasakaaluhäired, põletusetunne, maitsetundlikkuse häired või -puudus  isheemiline insult ja transitoorne isheemiline atakk, psühhomotoorsed häired, parosmia 
Silma   Nägemishäired, sh  Ksantopsia, 
kahjustused  hägune nägemine, konjunktiviit pisaraerituse vähenemine hüdroklorotiasiidi mõjul 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Tinnitus  Kuulmise kahjustus 
Respiratoorsed,  Mitteproduktiivne  Sinusiit, düspnoe,   Bronhospasm, sh 
rindkere ja  ärritusköha,  ninalimaskesta turse  astma ägenemine, 
mediastiinumi  bronhiit  allergiline alveoliit, 
häired  mittekardiogeenne kopsuturse hüdroklorotiasiidi mõjul 
Seedetrakti   Seedetrakti põletik,  Oksendamine,  Pankreatiit (väga 
häired  seedehäired, ebamugavustunne kõhus, düspepsia, gastriit, iiveldus, kõhukinnisus, hüdroklorotiasiidiga seotud gingiviit  aftoosne stomatiit, glossiit, kõhulahtisus, ülakõhuvalu, suukuivus  harva surmaga lõppenud juhud, teatatud ainult seoses AKE inhibiitoritega), pankrease ensüümide aktiivsuse tõus, peensoole angioödeem, hüdroklorotiasiidiga seotud sialoadeniit 
Neerude ja   Neerukahjustus, sh   Olemasoleva 
kuseteede häired  äge neerupuudulikkus, suurenenud uriinihulk, uurea tõus veres, seerumi kreatiniini tõus  proteinuuria süvenemine hüdroklorotiasiidist tingitud interstitsiaalne nefriit 
Naha ja   Angioödeem: väga  Toksiline 
nahaaluskoe  erandlikult võib  epidermolüüs, 
kahjustused  angioödeemist tulenevalt  Stevensi-Jonhsoni sündroom, 

hingamisteede  multiformne erüteem, 
ummistus lõppeda  pemfigus, psoriaasi 
surmaga;  ägenemine, 
psoriasiformne  eksfoliatiivne 
dermatiit,  dermatiit, 
hüperhidroos,  valgustundlikkuse 
nahalööve, eelkõige  reaktsioon, 
maakulopapuloosne,  onühholüüs, 
pruritus, alopeetsia  pemfigoidne või lihhenoidne eksanteem või enanteem, urtikaaria, hüdroklorotiasiidiga seotud süsteemne erütematoosne luupus 
Lihas-skeleti ja  Lihasvalu  Liigesevalu, 
sidekoe  lihasspasmid, 
kahjustused  lihasnõrkus, lihasluukonna jäikus hüdroklorotiasiidi tõttu 
Ainevahetus- ja  Diabeedi  Anoreksia, isu  Kaaliumisisalduse  Naatriumi sisalduse 
toitumishäired  ebapiisav kontroll, glükoosi tolerantsuse vähenemine, veresuhkru tõus, kusihappe tõus veres, podagra ägenemine, vere kolesterooli ja/või triglütseriidide tõus hüdroklorotiasiidi mõjul  langus, veres kaaliumi langus, janu hüdroklorotiasiidi mõjul  tõus veres ramipriili tõttu   langus veres, glükosuuria, metaboolne alkaloos, hüpokloreemia, hüpomagneseemia, hüperkaltseemia, dehüdratsioon hüdroklorotiasiidi mõjul 
Vaskulaarsed   Hüpotensioon,  Raskest 
häired  ortostaatiline vererõhu langus, minestamine, õhetus vedelikupuudusest tingitud tromboos, vaskulaarne stenoos, hüpoperfusioon, Raynaud’ fenomen, vaskuliit 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Jõuetus, väsimus  Valu rindkeres, püreksia 
Immuunsüsteemi  Anafülaktilised või 
häired  anafülaktoidsed reaktsioonid ramipriili tõttu või anafülaktiline reaktsioon hüdroklorotiasiidi tõttu, tuumavastaste antikehade tõus 
Maksa ja sapiteede häired   Kolestaatiline või tsütolüütiline hepatiit (väga harva  Äge maksapuudulikkus, kolestaatiline ikterus, 

surmaga lõppenud) maksaensüümi ja/või konjugeeritud bilirubiini tõus, kalkuloosne koletsüstiit hüdroklorotiasiidi tõttu  hepatotsellulaarne kahjustus 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired   Mööduv erektiilne impotentsus   Libiido langus, günekomastia 
Psühhiaatrilised häired   Depressiivsus, apaatia, ärevus, närvilisus, unehäired, sh somnolentsus   Segasusseisund, rahutus, tähelepanu häired 


4.9 Üleannustamine
AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomid on perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensiooni, šokiga), bradükardia, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, südame rütmihäired, teadvuse häired (sh kooma), tserebraalsed krambid, pareesid ja paralüütiline iileus.
Eelsoodumusega patsientidel (nt eesnäärme hüperplaasiaga) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamisega seoses tekkida äge uriini retentsioon.
Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovitatavad ravimeetmed on primaarne detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ning meetmed hemodünaamika stabiliseerimiseks, sh alfa-1-adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiidi) manustamine. Ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat on üldisest vereringest hemodialüüsi teel halvasti eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiini konventeeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid,  ATC-kood: C09BA05.
Toimemehhanism
Ramipriil Eelravimi ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm; kininaas II). Plasmas ja kudedes katalüüsib see ensüüm angiotensiin I konversiooni aktiivseks vasokonstriktoriks angiotensiin II, kuid samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustumist. Angiotensiin II tekke vähenemine ning bradükiniini lõhustumise pärssimine viivad vasodilatatsiooni tekkeni. Et angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli väiksem mustanahaliste (afro-kariibi) hüpertensiivsete patsientide (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) seas kui mittemustanahaliste patsientide seas. 
Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide vereõhku langetava toime mehhanism ei ole täielikult teada. See pärsib naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalses tuubulis. Nende ioonide renaalse eritumise tõusuga kaasneb diureesi tõus (seoses vee osmootse sidumisega). Suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine, kusihappe eritumine väheneb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid on: naatriumi tasakaalu muutused, rakuvälise vedelikuhulga ja plasmamahu langus, neerude vaskulaarse resistentsuse muutus ning samuti vähenenud vastusreaktsioon norepinefriinile ja angiotensiini II-le.
Farmakodünaamilised toimed
RamipriilRamipriili manustamine põhjustab olulist perifeerse arteriaalse resistentsuse langust. Üldiselt ei teki suuri muutusi neerude plasmaperfusioonis ega glomerulaarfiltratsiooni kiiruses. Ramipriili manustamisel hüpertensiooniga patsientidele alaneb vererõhk nii lamades kui püstiasendis, kuid südamelöögisagedus kompensatoorselt ei kiirene. Enamusel patsientidest ilmneb ühekordse annuse vererõhku langetav toime 1…2 tundi pärast ravimisuukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 3…6 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ramipriilravi korral ilmneb tavaliselt 3...4 nädalaga. Antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, kestes 2 aastat. Ramipriili järsk ärajätmine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ning liigset vererõhu tõusu.
Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi puhul on diureesi algus 2 tunni pärast ning maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni pärast, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi. Antihüpertensiivne toime saabub 3…4 päeva möödudes ning kestab kuni ühe nädala pärast ravi katkestamist. Vererõhku langetava toimega kaasneb filtratsiooni fraktsiooni, neeru vaskulaarse resistentsuse ning plasma reniiniaktiivsuse vähene suurenemine.
Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine Kliinilistes uuringutes langetas kombinatsioon vererõhku enam kui mõlema komponendi eraldi manustamine. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi tõttu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seostatavat kaaliumikadu. AKE inhibiitorite ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon tekitab sünergilise toime ning vähendab ainult diureetikumidest põhjustatud hüpokaleemia riski.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Ramipriil
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub ramipriil seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ühe tunniga. Uriini analüüsi põhjal on imendumise ulatus vähemalt 56% ning toidu olemasolu seedetraktis ei mõjuta seda märkimisväärselt. Aktiivse metaboliidi ramiprilaadi biosaadavus on 45% pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist. Ramiprilaadi (ainuke ramipriili aktiivne metaboliit) maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2…4 tundi pärast ramipriili manustamist. Ramiprilaadi püsitasakaalu plasmakontsentratsioonid, üks kord päevas manustamisel ramipriili tavaannuste juures, saavutatakse ligikaudu neljandal ravipäeval.
Jaotumine
Ramipriil seondub seerumivalkudega ligikaudu 73% ulatuses ning ramiprilaat ligikaudu 56% ulatuses.
Metabolism
Ramipriil metaboliseeritakse praktiliselt täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ja ramipriili ning ramiprilaadi glükuroniidideks.
Eliminatsioon
Metaboliidid väljutatakse peamiselt neerude kaudu. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Tugeva ning küllastava seondumise tõttu AKE-ga ja aeglase dissotsiatsiooni tõttu ensüümist on ramiprilaadi terminaalne eliminatsioonifaas pikenenud väga madalate plasmakontsentratsioonide juures. Pärast korduvaid ramipriili ühekordsete annuste manustamist päevas olid ramiprilaadi efektiivsed poolväärtusajad 13…17 tundi 5…10 mg annuse juures ning 1,25…2,5 mg annuste juures pikemad. Erinevus tuleneb ensüümi küllastumisvõimest ramiprilaadi sidumisel. Ramipriili ühekordse suukaudse annuse manustamisel ei olnud ramipriil ning selle metaboliidid rinnapiimas sedastatavad. Korduvate annuste toime ei ole siiski teada.
Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Ramiprilaadi eritumine neerude kaudu on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähenenud ning ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni tõus, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.
Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud maksa esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ning ramipriili sisaldus plasmas suurenes. Ramiprilaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ei erine neil patsientidel siiski oluliselt normaalse maksafunktsiooniga patsientide omadest.
Hüdroklorotiasiid
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne sisaldus plasmas saavutatakse 1,5…5 tunniga.
Jaotumine
Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega 40% ulatuses.
Metabolism
Hüdroklorotiasiid metaboliseerub minimaalselt maksas.
Eliminatsioon
Hüdroklorotiasiid eritatakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu, 50…70% ühekordsest suukaudsest annusest väljutatakse 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5…6 tundi.
Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Hüdroklorotiasiidi eritumine neerude kaudu on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähenenud ning hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsiooni tõus, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.
Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika märkimisväärselt muutunud. Südamepuudulikkusega patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat uuritud.
Ramipriil ja hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta ravimi üksikkomponentide biosaadavust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Hiirtele ja rottidele ei ole ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ägedat toksilist aktiivsust annuses kuni 10 000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel läbi viidud korduvannustega uuringutes täheldati vaid elektrolüütide tasakaalu häireid. Mutageensuse ja kartsinogeensuse riski ei ole ravimikombinatsioonil uuritud, kuna üksikkomponentidel ei ole uuringute põhjal riski täheldatud. Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktsiooni uuringud näitasid, et kombinatsioon on teatud määral toksilisem kui üksikkomponendid eraldi, kuid ükski uuring ei viidanud kombinatsiooni teratogeensele toimele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Hüpromelloos Mikrokristalne tselluloos Preželatiniseeritud tärklis Naatriumvesinikkarbonaat Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/Al blistrid, mis on pakendatud karpidesse.
Pakend sisaldab: 30, 60 või 100 tabletti.

HDPE pudelid.
Pakend sisaldab: 30, 60 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Co-Ramicor 2,5 mg/12,5 mg, tabletid: 426303 Co-Ramicor 5 mg/25 mg, tabletid: 430003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

5.12.2003/15.12.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2010.