Convulex – Ravimi omaduste kokkuvõte (gastroresistentne pehmekapsel 300 mg, 500 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Convulex 300 mg, gastroresistentsed pehmekapslid Convulex 500 mg, gastroresistentsed pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Convulex 300 mg gastroresistentne pehmekapsel sisaldab 300 mg valproehapet. Üks Convulex 500 mg gastroresistentne pehmekapsel sisaldab 500 mg valproehapet.

INN. Acidum valproicum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentsed pehmekapslid. Vanaroosad, ovaalsed želatiinkapslid gastroresistentse kattega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi valproehappega tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia ravis. Valproehapet ei tohi kasutada tütarlastel ja rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates.

Valproehapet määratakse ja väljastatakse vastavalt valproehappe raseduse ennetusprogrammile (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Mehed On soovitatav, et ravi Convulex’iga alustab ja jälgib epilepsia ravikogemusega eriarst (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Valproehapet peab määrama eelistatult monoravimina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks (vt lõik 4.6).

Monoteraapia Tavalised annused on järgmised.

Täiskasvanud Algannus on 600 mg (5...10 mg/kg) ööpäevas, mida suurendatakse järk-järgult 5...10 mg/kg kaupa 3...7 päevaste intervallidega kuni kontrolli saavutamiseni hoogude üle. Üldjuhul jääb annus vahemikku 1000...2000 mg ööpäevas, st 20...30 mg/kg. Kui selle annusega ei saavutata piisavat toimet, võib annust suurendada kuni 2500 mg ööpäevas.

Lapsed Ravi alguses manustatakse 10…20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, seejärel suurendatakse annust 5…10 mg/kg kehakaalu kohta 3…7 päevaste intervallidega, kuni kontrolli saavutamiseni krambihoogude üle. Tavaliselt on ööpäevane annus vahemikus 20…30 mg/kg kehakaalu kohta (vt annustamistabel). Kui selle annusega ei saavutata kontrolli krambihoogude üle, võib annust suurendada kuni 35 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Üksikjuhtudel võib ööpäevane annus olla 40 mg/kg kehakaalu kohta. Suurte annuste (üle 40 mg/kg/ööpäev) korral tuleb lastel regulaarselt jälgida kliinilisi ja hematoloogilisi näitajaid. Lastel kehakaaluga üle 20 kg on soovitatav algannus 300 mg ööpäevas. Annuse tiitrimiseks lastel on saadaval Convulex’i suukaudne lahus ja siirup.

Eakad Eakatel võib valproehappe farmakokineetika muutuda. Annus määratakse vastavalt kontrolli saavutamisele hoogude üle (vt lõik 5.2).

Valproehappe soovitatavad ööpäevased annused (tabelis on orienteeruvad annused):

Vanus Kehakaal (kg) Keskmine annus (mg/ööpäev) 3...6 kuud ligikaudu 5,5...7,5 150 6...12 kuud ligikaudu 7,5...10 150...300 1...3 aastat ligikaudu 10...15 300...450 3...6 aastat ligikaudu 15...20 450...600 7...11 aastat ligikaudu 20...40 600...1200 12...17 aastat ligikaudu 40...60 1000...1500 Täiskasvanud ja eakad  60 1200...2100

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada või hemodialüüsravi saavatel patsientidel annust suurendada. Valproehape on dialüüsitav (vt lõik 4.9). Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilise jälgimise tulemusele (vt lõik 4.4), sest ravimi kontsentratsiooni jälgimine vereplasmas võib olla eksitav (vt lõik 5.2).

Kombinatsioonravi Alustades Convulex’i manustamist patsientidele, kes juba saavad ravi teiste antikonvulsantidega, tuleb nende ravimite annust aeglaselt vähendada. Ravi alustamisel Convulex’iga suurendatakse annust järk- järgult, jõudes sobiva annuseni ligikaudu 2 nädala jooksul. Teatud juhtudel võib osutuda vajalikuks annuse suurendamine 5...10 mg/kg kaupa ööpäevas, kui Convulex’i kasutatakse kombinatsioonis maksaensüümide aktiivsust indutseerivate krambivastaste ravimitega, nt fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin (vt lõik 4.5). Kui ravi ensüümindutseerijatega on lõpetatud, võib osutuda võimalikuks kontrolli säilitamine Convulex’i vähendatud annusega. Kui samaaegselt manustatakse barbituraate ja eriti kui ilmneb sedatsioon (eeskätt lastel), tuleb barbituraadi annust vähendada. Manustamisviis Gastroresistentsed pehmekapslid tuleb sisse võtta tervelt koos vähese vedelikuga söögi ajal või pärast sööki.

Ravi kestus Epilepsia ravi on pikaajaline. Arst (neuroloog, lasteneuroloog) otsustab Convulex’i annuse kohandamise, ravi kestuse ja lõpetamise vajalikkuse lähtuvalt individuaalsest situatsioonist. Reeglina kaalutakse annuse vähendamist või ravi lõpetamist alles pärast 2...3 krambivaba aastat. Järk-järguline annuse vähendamine kestab 1...2 aastat. Laste kasvades võib kehakaalul põhineva annuse pigem samaks jätta ja mitte kohandada seda vastavalt vanusele, kuid EEG leiud ei tohi selle käigus süveneda. Pikaajalise kasutamise kogemus lastel on piiratud, eriti vanuses kuni 6 aastat.

4.3 Vastunäidustused

Convulex on vastunäidustatud järgmistes olukordades: − ülitundlikkus valproehappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes; − äge hepatiit; − krooniline hepatiit; − tõsine maksahaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis, eriti ravimitest tingitud; − pankrease manifestne raske talitlushäire; − maksaporfüüria; − uureatsükli teadaolevate häiretega patsiendid (vt lõik 4.4); − valproehape on vastunäidustatud patsientidele, kellele on mitokondriaalne häire, mida põhjustab mutatsioon rakutuuma geenis, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), st Alpers-Huttenlocheri sündroomiga patsientidele, ning POLG puudulikkuse kahtlusega lastele, kes on nooremad kui 2 aastat (vt lõik 4.4).

Epilepsia ravi − rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.4 ja 4.6); − rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raseduse ennetusprogramm Valproehape on väga teratogeenne ja üsasiseselt valproehappega kokku puutunud lastel on kõrge risk kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks (vt lõik 4.6).

Convulex on vastunäidustatud järgmistes olukordades. Epilepsia ravi

− rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.6); − rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Raseduse ennetusprogrammi tingimused Arst peab tagama, et − iga juhtumi puhul hinnatakse individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus; arutatakse ravivõimalusi ning on veendunud patsiendi arusaamisest riskidest ja vajalikest meetmetest nende riskide minimeerimiseks; − raseduse võimalikkust hinnatakse iga naispatsiendi puhul; − patsient on mõistnud ja tunnistanud kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohtu ning selle ohu suurust lastel, kes on üsasiseselt valproehappega kokku puutunud; − patsient mõistab rasedusuuringu tegemise vajadust enne ravi alustamist ja vajadusel ravi ajal; − patsienti on nõustatud rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja patsient on suuteline täitma tõhusa kontratseptsiooni nõudeid (vt palun täpsema teabe saamiseks kontratseptsiooni alalõiku raamistatud hoiatustekstis) kogu ravi vältel valproehappega ilma katkestuseta; − patsient mõistab ravi regulaarse (vähemalt üks kord aastas) hindamise vajadust epilepsia ravis kogenud eriarsti poolt;

− patsient mõistab vajadust kohe konsulteerida oma arstiga, kui ta planeerib rasedust, et tagada õigeaegne arutelu ja üleminek alternatiivsele ravivõimalusele enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist; − patsient mõistab vajadust kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta on rasestunud; − patsient on saanud patsiendijuhise; − patsient on tunnistanud, et ta mõistab valproehappe kasutamisega seotud riske ja vajalikke ettevaatusabinõusid (iga-aastane ohtude teadvustamise vorm). Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole praegu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Tütarlapsed − Arstid peavad tagama, et tütarlaste vanemad/hooldajad mõistavad vajadust võtta ühendust eriarstiga, kui valproehappega ravitaval tütarlapsel on menarhe. − Arst peab tagama, et menarhega tütarlapse vanematele/hooldajatele antakse igakülgset teavet kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohust ning selle ohu suurusest lastel, kes on üsasiseselt valproehappega kokku puutunud. − Patsientidel, kellel on olnud menarhe, peab arst iga-aastaselt uuesti hindama ravi vajaduse valproehappega ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Kui valproehape on ainus sobiv ravim, tuleb arutada tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadust ja kõiki teisi raseduse ennetusprogrammi tingimusi. Eriarst peab tegema kõik võimaliku, et tütarlaste ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne täisikka jõudmist.

Rasedusuuring Rasedus peab olema välistatud enne ravi alustamist valproehappega. Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi valproehappega ilma rasedusuuringu (rasedusuuring vereplasmas) negatiivse tulemuseta, mille kinnitab tervishoiutöötaja, et vältida soovimatut kasutamist raseduse ajal.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, kellele määratakse ravi valproehappega, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel valproehappega ilma katkestuseta. Neile patsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Tuleb rakendada vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit (eelistatult kasutajast sõltumatut, nt emakasisenevahend või implantaat) või kahte teineteist täiendavat kontratseptsioonimeetodit, k.a barjäärimeetod. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine. Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa.

Östrogeeni sisaldavad ravimid Samaaegne ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega, k.a östrogeeni sisaldavate hormonaalsete kontratseptiividega, võib nõrgendada valproehappe toimet (vt lõik 4.5). Alustades ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega või seda lõpetades peab raviarst jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll). Valproehape ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

Ravi iga-aastane ülevaatamine eriarsti poolt Eriarst peab vähemalt üks kord aastas hindama, kas valproehape on patsiendile sobivaim ravim. Eriarst peab ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus arutama patsiendiga iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja tagama, et patsient on mõistnud selle sisu. Raseduse planeerimine Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproehappega ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt

nõustama valproehappe ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel. Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, tuleb konsulteerida epilepsia ravis kogenud eriarstiga, ravi valproehappega tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Raseduse korral Kui valproehappega ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproehappega ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Rasedana valproehappega kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks (vt lõik 4.6).

Apteeker peab tagama, et − ravimi iga väljastamisega antakse patsiendikaart ja patsiendid mõistavad selle sisu; − patsiente on nõustatud mitte lõpetama omaalgatuslikult ravi valproehappega ja võtma kohe ühendust eriarstiga planeeritava raseduse või raseduse kahtluse korral.

Õppematerjalid Aitamaks tervishoiutöötajaid ja patsiente vältida kokkupuudet valproehappega raseduse ajal on müügiloa hoidja esitanud õppematerjalid, mis rõhutavad hoiatusi ja annavad juhiseid valproehappe kasutamise kohta rasestumisvõimeliste naiste raviks ning kirjeldavad raseduse ennetusprogrammi üksikasju. Patsiendijuhis ja patsiendikaart tuleb anda kõigile valproehappega ravitavatele rasestumisvõimelistele naistele. Valproehappega ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus peab eriarst kasutama iga- aastast ohtude teadvustamise vormi.

Kasutamine meespatsientidel Üks retrospektiivne vaatlusuuring viitab närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud riskile lastel, kelle isad said monoravi valproehappega 3 kuu jooksul enne lapse eostamist, võrreldes lastega, kelle isad said monoravi lamotrigiini või levetiratsetaamiga (vt lõik 4.6).

Ettevaatusabinõuna peavad raviarstid teavitama meespatsiente sellest võimalikust riskist (vt lõik 4.6) ja arutama vajadust kaaluda tõhusa kontratseptsioonimeetodi kasutamist, sh nende naissoost partneril ravi ajal valproehappega ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Raviarstid peavad regulaarselt üle vaatama meespatsientide ravi valproehappega, et hinnata, kas valproehape on jätkuvalt patsiendile kõige sobivam ravim. Meespatsientide puhul, kes kavatsevad last eostada, tuleb kaaluda ja patsiendiga arutada teiste sobivate ravivõimaluste kasutamist. Iga patsiendi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel nõu pidada epilepsia ravis kogenud eriarstiga.

Saadaval on teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja meespatsientidele. Valproehapet kasutavatele meespatsientidele tuleb anda patsiendijuhend.

Maksakahjustus Maksatalitluse uuringud tuleb teha enne ravi alustamist ning esimese 6 ravikuu jooksul, eriti riskirühma patsientidel ja varasema maksahaigusega patsientidel. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8). Maksatalitluse laboriuuringutena tuleb muuhulgas määrata protrombiiniaeg, transaminaaside aktiivsus ja/või bilirubiin ja/või fibrinogeeni laguproduktid. Transaminaaside aktiivsus võib esialgu suureneda; see on tavaliselt mööduv ja taandub annust vähendades. Patsiente, kellel on biokeemiliste näitajate kõrvalekalded, tuleb kliiniliselt hinnata ja jälgida maksatalitlust kuni näitajate normaliseerumiseni (sh protrombiiniaeg). Protrombiiniaja märkimisväärse pikenemise korral, eriti koos teiste laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega, tuleb ravi katkestada.

Arst ei tohi tugineda üksnes vere biokeemiliste uuringute tulemustele, sest laboratoorsed näitajad ei pruugi tingimata muutuda. Kliiniliseks hindamiseks on esmatähtsad patsiendi haiguslugu ja kliiniline seisund. Vajadusel võib kaaluda annuse kohandamist. Raviarst peab arvestama, et üksikjuhtudel võib maksaensüümide aktiivsus suureneda ka ilma maksatalitluse häireta, eriti ravi alustamisel.

Valproehappega ravitud patsientidel on teatatud maksatalitluse häiretest, k.a maksapuudulikkus, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Kõige suurema riskiga patsiendid on lapsed, eriti vanuses kuni 3 aastat ja kombineeritud ravi korral mitme antiepileptilise ravimiga või kaasasündinud metaboolse või degeneratiivse häirega, ajukahjustusega või raskete krambihoogudega seotud vaimse peetusega lapsed. Enamikul juhtudest tekkis maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul, enamasti 2...12 nädalal. Üle 3 aasta vanustel lastel täheldati esinemissageduse olulist langust. Need kahjustused võivad lõppeda surmaga. Hepatiidi ja pankreatiidi samaaegne teke suurendab surma riski. Varases staadiumis maksapuudulikkust aitavad kliinilised sümptomid paremini diagnoosida kui laboratoorsed näitajad. Maksatalitluse raske häire või pankrease kahjustuse kahtlusel tuleb ravi valproehappega kohe lõpetada. Ettevaatusabinõuna tuleb lõpetada ka teiste ravimite samaaegne manustamine, kui need võivad ühiste metabolismiradade tõttu põhjustada sarnaseid kõrvaltoimeid. Üksikjuhtudel võib hoolimata ülaltoodud abinõudest kliiniline seisund halveneda.

Sümptomid Teadlikkus võimalikest kliinilistest sümptomitest on oluline varaseks diagnoosimiseks. Eriti riskirühma patsientidel tuleb silmas pidada järgnevaid sümptomeid ja nähte, mis võivad eelneda maksakahjustusele: − mittespetsiifilised ootamatult ilmnevad sümptomid, nt asteenia, isutus, letargia, uimasus, mõnikord koos korduva oksendamise ja kõhuvaluga; − krambihoogude taastekkimine epilepsiaga patsientidel. Nende sümptomite korral peab ravimi manustamise kohe lõpetama. Patsiente (või laste puhul nende pereliikmeid) peab juhendama mis tahes sellistest tunnustest kohe teavitama oma raviarsti, et teha uuringud. Sellisel juhul peab viivitamatult tegema kliinilise läbivaatuse ja hindama maksatalitlust.

Pankrease kahjustus Väga harva on teatatud raske pankreatiidi juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Risk on suurem väikelastel ning vanuse kasvades see väheneb. Raske pankreatiidi riskifaktoriteks võivad olla raskekujulised krambihood või raske neuroloogiline kahjustus koos kaasuva antikonvulsiivse raviga. Maksapuudulikkus koos pankreatiidiga suurendab letaalse lõppe riski. Patsientidele peab soovitama teavitada otsekohe oma arsti, kui tekivad pankreatiidile viitavad sümptomid (nt kõhuvalu, iiveldus, oksendamine). Sellistel patsientidel tuleb teha hoolikas meditsiiniline läbivaatus (k.a amülaaside sisaldus vereseerumis). Pankreatiidi korral tuleb ravi valproehappega lõpetada. Varasema pankreatiidiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8). Hematoloogilised uuringud Enne ravi alustamist ja enne kirurgilist protseduuri ning spontaansete veritsuste ja verevalumite korral tuleb teha vereanalüüs (vererakkude diferentsiaalloendus, k.a trombotsüütide arv, veritsusaeg ja hüübivusuuringud), et teha kindlaks võimalik veritsusoht (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui koos teiste laboratoorsete näitajate muutustega, nagu fibrinogeeni sisalduse vähenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, on tromboplastiiniaeg selgelt pikenenud.

Luuüdi kahjustus Varasema luuüdi kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Kehakaalu tõus Valproehape põhjustab väga sageli kehakaalu tõusu; see võib olla märkimisväärne ja progresseeruv. Kõiki patsiente tuleb sellest riskist ravi algul teavitada ning anda juhised kehakaalu langetamise asjakohaste meetmete kohta.

Süsteemne erütematoosne luupus Valproehape võib harva põhjustada süsteemse erütematoosse luupuse teket või süvendada olemasolevat süsteemset erütematoosset luupust. Süsteemse erütematoosse luupusega patsiente tohib valproehappega ravida ainult pärast kasu ja riski suhte väga hoolikat hindamist.

Naha rasked kõrvaltoimed ja angioödeem Seoses valproehappe kasutamisega on teatatud naha rasketest kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kui täheldatakse SCAR-i või angioödeemi nähte, on vajalik patsiendi seisundi kiire hindamine ning kui SCAR-i või angioödeemi diagnoos kinnitub, tuleb ravi lõpetada.

Karbapeneemid Samaaegne ravi valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Hüperammoneemia Valproehape võib põhjustada hüperammoneemiat. Kui tekivad sümptomid nagu apaatia, unisus, oksendamine, hüpotensioon või krambihood sagenevad, tuleb seetõttu määrata nii ammoniaagi kui ka valproehappe sisaldus vereseerumis. Uureatsükli ensüümpuudulikkuse kahtluse korral tuleb enne ravi alustamist teha metaboolse seisundi uuringud valproehappega kaasneva hüperammoneemia riski tõttu (vt lõik 4.8).

Kilpnäärmehormoonid Sõltuvalt kontsentratsioonist vereplasmas võib valproehape kilpnäärmehormoonid sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel välja tõrjuda ja suurendada nende biotransformatsiooni, mis võib viia hüpotüreoosi valediagnoosini.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Juhuslikustatud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud (vt ka lõik 5.1). Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism valproehappega ravitavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski välistada. Patsiente tuleb seetõttu jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole. Rasedus Rasestumisvõimelised naised ei tohi alustada ravi valproehappega enne neuroloogiga konsulteerimist. Valproehape on valikravimiks teatud tüüpi epilepsia korral, nt generaliseerunud epilepsia müokloonusega või valgustundlikkusega või ilma. Partsiaalse epilepsia korral tohib valproehapet kasutada ainult nendel patsientidel, kes on resistentsed muu ravi suhtes. Rasedust planeerivad naised peavad konsulteerima erialaspetsialistiga võimaliku teratogeense riski tõttu lootele (vt lõik 4.6).

Diabeediga patsiendid Valproehape eritub põhiliselt neerude kaudu, osalt ketoainetena, mis võib diabeetikutel põhjustada valepositiivseid tulemusi uriinianalüüsis.

Epilepsia Valproehappega ravi järsk lõpetamine võib põhjustada krambihoogude sagenemist.

Pikaajaline ravi Pikaajalise ravi korral kombinatsioonis teiste krambivastaste ravimitega, eriti fenütoiiniga, võivad tekkida ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid ja nähud (krambihoogude sagenemine, tahtejõuetus, stuupor, lihasnõrkus, motoorsed häired (parkinsonism, düstoonia, koorea-düskinees), rasked muutused EEG-s).

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada. Annust tuleb kohandada vastavalt kliinilisele ravivastusele, sest kontsentratsiooni jälgimine vereplasmas võib olla eksitav.

Karnitiin-palmitoüültransferaas (CPT) II puudulikkus Karnitiin-palmitoüültransferaas II puudulikkusega patsiente tuleb hoiatada rabdomüolüüsi tekkeriski suurenemisest ravi ajal valproehappega.

Lapsed vanuses kuni 3 aastat Kuni 3 aasta vanustele lastele on soovitatav monoravi valproehappega. Enne ravi alustamist tuleb alati hoolikalt kaaluda antiepileptilise raviga seotud kasu ja maksakahjustuse või pankreatiidi riski suhet. Neile patsientidele ei tohi maksakahjustuse ohu tõttu samaaegselt manustada salitsülaate (vt lõik 4.5).

Teadaoleva mitokondriaalse haiguse või selle kahtlusega patsiendid Valproehape võib vallandada või süvendada kaasuva, mitokondriaalse DNA või rakutuuma POLG- geeni mutatsioonist tingitud mitokondriaalse haiguse kliinilisi nähte. Valproehappest tingitud ägedast maksapuudulikkusest ning maksakahjustusega seotud surmajuhtudest on teatatud sagedamini just patsientidel, kellel on kaasasündinud neurometaboolne sündroom, mida põhjustab muteerunud geen, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), nt Alpers-Huttenlocheri sündroom. POLG puudulikkusega seotud häireid peab kahtlustama patsientidel, kellel on POLG häire perekondlik anamnees või POLG häire sümptomid, sealhulgas, kuid mitte ainult, entsefalopaatia, refraktaarne epilepsia (fokaalne, müoklooniline), epileptiline staatus haiguse avaldumisel, arengupeetus, psühhomotoorne taandareng, aksonaalne sensomotoorne neuropaatia, müopaatia, tserebellaarne ataksia, oftalmopleeia või raske migreen oksipitaalauraga. POLG mutatsiooni tuleb uurida vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale selliste häirete diagnoosimiseks (vt lõik 4.3).

Krambihoogude süvenemine Sarnaselt teiste antiepileptikumidega võib mõnel valproehappega ravitaval patsiendil seisundi paranemise asemel krambihoogude esinemissagedus ja tõsidus süveneda (sh status epilepticus) või tekkida uut tüüpi krambihood. Krambihoogude süvenemisel tuleb soovitada patsientidel koheselt oma arstiga ühendust võtta (vt lõik 4.8). Sorbitool Ravim sisaldab 7,7 mg sorbitooli 300 mg kapslis ja 12,7 mg sorbitooli 500 mg kapslis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproehappe toime teistele ravimitele

Antipsühhootilised ained, MAO-inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid Valproehape võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite (neuroleptikumid, MAO-inhibiitorid, antidepressandid, barbituraadid, bensodiasepiinid) toimet. Patsiente peab hoolikalt jälgima ja vajadusel kohandama ravimite annuseid. Kombinatsioonravi klonasepaamiga võib põhjustada absaanse. Valproehape võib samuti mõjutada teiste ainete, nt kodeiini, metabolismi ja seondumist vereplasmavalkudega.

Liitium Valproehape ei mõjuta liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Diasepaam Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproehape diasepaami välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ja pärssis selle biotransformatsiooni. Samaaegse ravi korral võib vaba diasepaami kontsentratsioon tõusta ning vaba diasepaami kliirens vereplasmas väheneda 25% ja jaotusruumala 20%. Poolväärtusaeg siiski ei muutu.

Lorasepaam Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati samaaegselt valproehapet ja lorasepaami, vähenes lorasepaami kliirens vereplasmas kuni 40%.

Alkohol Valproehape võib tugevdada alkoholi toimet. Seetõttu tuleb vältida alkoholi tarbimist ravi ajal valproehappega.

Fenobarbitaal Valproehape suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni vereplasmas (biotransformatsiooni pärssimine maksas) ja võib põhjustada tugevat sedatsiooni, eriti lastel. Seetõttu on vajalik pidev kliiniline jälgimine, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva vältel. Sedatsiooni tekkides peab fenobarbitaali annust kohe vähendama. Vajadusel võib määrata fenobarbitaali kontsentratsiooni vereplasmas.

Primidoon Valproehape suurendab primidooni kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib tugevdada primidooni kõrvaltoimeid (nt sedatsioon). Pikaajalisel ravil need kõrvaltoimed tavaliselt mööduvad. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombinatsioonravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada.

Fenütoiin Valproehape vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni vereplasmas. Lisaks suurendab valproehape vaba fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas ja võib põhjustada üleannustamise sümptomeid (valproehape tõrjub fenütoiini välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ning selle biotransformatsioon maksas väheneb). Soovitatav on patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine. Määrates fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb ennekõike määrata selle vaba fraktsioon.

Karbamasepiin Valproehappe ja karbamasepiini koosmanustamisel on täheldatud kliinilist toksilisust, sest valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada. Lamotrigiin Valproehape võib aeglustada lamotrigiini biotransformatsiooni ja pikendada keskmist poolväärtusaega. Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini annust vähendada). Lamotrigiini ja valproehappe kombineerimine võib suurendada (raskete) nahareaktsioonide riski, eriti lastel.

Zidovudiin Valproehape võib suurendada zidovudiini kontsentratsiooni vereplasmas, suurendades sellega zidovudiini toksilisust.

K-vitamiinist sõltuvad antikoagulandid ja atsetüülsalitsüülhape Varfariini ja teiste kumariini-tüüpi antikoagulantide hüübimist pidurdav toime ning atsetüülsalitsüülhappe trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime võib tugevneda, sest valproehape tõrjub need välja sidumiskohtadelt plasmavalkudega. Samaaegsel ravil suukaudsete antikoagulantidega tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega.

Felbamaat Valproehape võib suurendada felbamaadi kontsentratsiooni seerumis kuni 50%, vähendades felbamaadi keskmist kliirensit kuni 16%. Annust tuleb kohandada vastavalt kliinilisele jälgimisele.

Temosolomiid Temosolomiidi ja valproehappe samaaegne manustamine võib põhjustada temosolomiidi kliirensi vähest aeglustumist, mis ei ole kliiniliselt oluline.

Topiramaat, atsetasoolamiid Valproehappe ja topiramaadi või atsetasoolamiidi koosmanustamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Patsiente tuleb seetõttu asjakohaselt jälgida.

Olansapiin Valproehape võib vähendada olansapiini kontsentratsiooni vereplasmas.

Rufinamiid Valproehape võib suurendada rufinamiidi kontsentratsiooni vereplasmas. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kellel see toime on tugevam.

Propofool Valproehape võib suurendada propofooli kontsentratsiooni vereseerumis. Valproehappega koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Nimodipiin Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi valproehappe ja nimodipiiniga, võib nimodipiini süsteemne saadavus suureneda 50% võrra.

Klosapiin Samaaegne ravi valproehappe ja klosapiiniga võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist põhjustatud müokardiidi riski. Kui valproehappe ja klosapiini samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsienti nende riskide suhtes hoolikalt jälgida.

Teiste ravimite toime valproehappele

Ensüüme indutseerivad krambivastased ravimid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, karbamasepiin) Krambivastaste ravimite ensüüme indutseeriva toime tulemusena väheneb valproehappe kontsentratsioon vereplasmas. Kombineeritud ravi korral tuleb annust kohandada vastavalt kontsentratsioonile veres. Valproehappe samaaegsel kasutamisel fenütoiini või fenobarbitaaliga võib valproehappe metaboliitide sisaldus vereplasmas suureneda. Seetõttu tuleb nende toimeainete koosmanustamise korral patsiente hoolikalt jälgida hüperammoneemia nähtude või sümptomite suhtes. Felbamaat Valproehappe ja felbamaadi kombineerimine võib suurendada valproehappe kontsentratsiooni vereplasmas. Seetõttu tuleb vajadusel kohandada valproehappe annust.

Meflokviin ja klorokviin Meflokviin ja klorokviin võivad langetada krambiläve. Lisaks võib meflokviin vähendada valproehappe kontsentratsiooni vereplasmas. Vajadusel tuleb kohandada valproehappe annust.

Vereplasma valkudega ulatuslikult seonduvad ained Valproehappe ja vereplasma valkudega ulatuslikult seonduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutamisel võib tõusta vaba valproehappe kontsentratsioon vereplasmas. Valproehapet ja atsetüülsalitsüülhapet sisaldavate ravimite samaaegset kasutamist peab vältima lastel vanuses kuni 12 aastat. Täiskasvanutel võib seda kaaluda ainult pärast kasu/riski hoolikat hindamist.

Tsimetidiin, erütromütsiin Samaaegsel ravil tsimetidiini või erütromütsiiniga võib valproehappe kontsentratsioon vereplasmas suureneda (aeglustunud biotransformatsiooni tulemusel maksas).

Karbapeneemid (panipeneem, meropeneem, imipeneem) Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud valproehappe kontsentratsiooni langusest vereplasmas 60%...100% ligikaudu kahe päeva jooksul. Karbapeneemidega koosmanustamisel tekkiv valproehappe kontsentratsiooni ulatuslik langus vereplasmas ja järsk algus ei ole valproehappega stabiliseeritud patsiendil korrigeeritavad ning seetõttu tuleb kooskasutamist vältida (vt lõik 4.4). Kui ravi selle rühma antibiootikumiga on hädavajalik, tuleb hoolikalt jälgida valproehappe kontsentratsiooni veres.

Kolestüramiin Kolestüramiin võib vähendada valproehappe imendumist.

Fluoksetiin Fluoksetiini samaaegne manustamine võib suurendada või mõnikord vähendada valproehappe kontsentratsiooni vereseerumis. Seetõttu on soovitatav jälgida valproehappe kontsentratsiooni seerumis.

Rifampitsiin Rifampitsiin võib vähendada valproehappe kontsentratsiooni vereseerumis, mille tulemuseks on ravitoime puudumine. Rifampitsiiniga koosmanustamisel võib olla vajalik valproehappe annuse kohandamine.

Proteaasi inhibiitorid Samaaegne ravi proteaasi inhibiitoritega, nt lopinaviiri või ritonaviiriga võib põhjustada valproehappe metaboliitide kontsentratsiooni langust.

Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid Östrogeenid indutseerivad UDP-glükurononüültransferaasi (UGT) isovorme, mis osalevad valproehappe glükuronisatsioonis ja võivad kiirendada valproehappe kliirensit, mille tulemusena võib valproehappe kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproehappe toime nõrgenemine (vt lõik 4.4). Peab kaaluma valproehappe kontsentratsiooni jälgimist seerumis. Valproehappel ei ole ensüüme indutseerivat toimet, mistõttu ei vähenda valproehape östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonide efektiivsust hormonaalsel kontratseptsioonil.

Metamisool Valproehappe samaaegne manustamine metamisooliga, mis indutseerib muuhulgas ensüüme CYP2B6 ja CYP3A4, võib põhjustada valproehappe kontsentratsiooni langust vereplasmas koos kliinilise efektiivsuse võimaliku vähenemisega. Seetõttu peab samaaegsel ravil metamisooli ja valproehappega olema ettevaatlik ning asjakohaselt jälgima kliinilist ravivastust ja ravimite kontsentratsiooni vereplasmas. Teised koostoimed Valproehappe kasutamisel kombinatsioonis uuemate antiepileptikumidega, mille farmakodünaamilised ja farmakokineetilised omadused ei ole hästi teada, peab olema ettevaatlik.

Valproehappe hepatotoksilisuse tugevnemist teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi toimel ei saa välistada.

Peab arvestama, et valproehape biotransformeerub osaliselt ketokehadeks, mis diabeediga patsiendil võivad uriiniga eritudes anda valepositiivse tulemuse ketoatsidoosi suhtes.

Valproehappe ja kvetiapiini koosmanustamine võib suurendada neutropeenia ja leukopeenia tekkeriski.

Valproehape võib tõrjuda kilpnäärmehormoonid nende seondumiskohtadelt vereplasma valkudega, suurendades nende metabolismi. See võib põhjustada hüpotüreoosi valediagnoosi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestumisvõimelised naised

Epilepsia ravi

− Valproehape on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub. − Valproehape on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ravi valproehappega ei tohi lõpetada ilma arsti loata. Järsk ravi lõpetamine või annuse kontrollimatu vähendamine võib põhjustada epilepsiahooge, mis võivad kahjustada rasedat ja/või sündimata last. Teratogeensus ja arenguhäired üsasisesest kokkupuutest Valproehape nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproehappe kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral. Valproehape läbib platsentaarbarjääri nii loomadel kui inimestel (vt lõik 5.2). Loomkatsed hiirte, rottide ja küülikutega on näidanud teratogeenset toimet (vt lõik 5.3).

Kaasasündinud väärarendid üsasisesest kokkupuutest Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproehappega monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Üsasisesel kokkupuutel valproehappega võib tekkida ka kuulmiskahjustus või kurtus kõrva ja/või nina väärarengute tõttu (sekundaarne toime) ja/või otsese kuulmist kahjustava toime tõttu. On kirjeldatud nii ühe- kui ka kahepoolse kurtuse või kuulmiskahjustuse juhte. Kõigi juhtude tulemustest ei ole teatatud. Teatatud tulemuste puhul kuulmine enamasti ei taastunud.

Üsasisene kokkupuude valproehappega võib põhjustada silma väärarendeid (k.a koloboomid, mikroftalmia), millest on teatatud koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist.

Närvisüsteemi arenguhäired üsasisesest kokkupuutest Andmed näitavad, et üsasisene valproehappega kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt kõne ja kõndimise hilinenud algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40% eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproehappega. Kooliealistel lastel (6 aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproehappega, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproehappega kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ’st sõltumatu.

Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproehappega kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproehappega kokku puutunud lastel võib olla suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Rasestumisvõimelised naised

Östrogeeni sisaldavad ravimid Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid võivad kiirendada valproehappe kliirensit, mille tulemusena võib valproehappe kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproehappe toime nõrgenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kui naine plaanib rasedust Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproehappega ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproehappe ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel.

Rasedad Valproehape on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui valproehappega ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproehappega ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Raseda toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eluohtlikud lapseootel emale ja lootele. Kui hoolimata valproehappe teadaolevatest ohtudest raseduse ajal ja pärast alternatiivse ravimi hoolikat kaalumist peab rase erandlikel asjaoludel jätkama ravi valproehappega, on soovitatav: − kasutada väikseimat toimivat annust ja jagada ööpäevane annus mitmeks väikseks üksikannuseks, mida manustatakse ööpäeva jooksul. Eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme teistele ravimvormidele, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas (vt lõik 4.2).

Kõik rasedana valproehappega kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks. Tuleb rakendada spetsiaalset perinataalset jälgimist, et kindlaks teha neuraaltoru võimalikke defekte või teisi väärarendeid. Folaadi täiendav manustamine enne rasedust võib vähendada neuraaltoru defektide ohtu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad andmed ei viita siiski sellele, et see hoiaks ära sünnidefekte või väärarenguid, mis on tingitud kokkupuutest valproehappega. Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproehapet raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproehapet raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproehapet raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi juhtudest.

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproehapet raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Mehed ja potentsiaalne risk närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks lastel, kelle isad said ravi valproehappega 3 kuu jooksul enne lapse eostamist Üks retrospektiivne vaatlusuuring kolme Põhjamaa riigi andmetega viitab närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud riskile lastel (vanuses 0…11 aastat), kelle isad said monoravi valproehappega 3 kuu jooksul enne lapse eostamist, võrreldes lastega, kelle isad said monoravi lamotrigiini või levetiratsetaamiga, kohandatud riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) 1,50 (95% CI: 1,09...2,07). Närvisüsteemi arenguhäirete kohandatud kumulatiivne risk oli vahemikus 4,0%...5,6% valproehappe monoravi rühmas ja 2,3%...3,2% lamotrigiini/levetiratsetaami monoravi koondrühmas. Uuring ei olnud piisavalt suur, et hinnata seoseid närvisüsteemi konkreetsete arenguhäirete alamtüüpidega, ning uuringu piirangud hõlmasid võimalikke segavaid tegureid seoses näidustusega ja erinevusi jälgimisaja kestuses ravirühmade vahel. Laste keskmine jälgimisaeg valproehappe rühmas oli vahemikus 5,0...9,2 aastat ja lamotrigiini/levetiratsetaami rühmas 4,8...6,6 aastat.

Võimalik, et lastel, kelle isad said ravi valproehappega 3 kuu jooksul enne eostamist, on suurenenud risk närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks, kuid põhjuslik seos valproehappega ei ole kindel. Uuring ei hinnanud närvisüsteemi arenguhäirete tekkeriski lastel, kelle isad olid lõpetanud ravi valproehappega rohkem kui 3 kuud enne lapse eostamist (st toimunud oli uus spermatogenees pärast kokkupuudet valproehappega).

Ettevaatusabinõuna peavad raviarstid teavitama meespatsiente sellest võimalikust riskist ja arutama vajadust kaaluda tõhusa kontratseptsioonimeetodi kasutamist, sh nende naissoost partneril, ravi ajal valproehappega ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Meespatsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Raviarstid peavad regulaarselt üle vaatama meespatsientide ravi valproehappega, et hinnata, kas valproehape on jätkuvalt patsiendile kõige sobivam ravim. Meespatsientide puhul, kes kavatsevad last eostada, tuleb kaaluda ja patsiendiga arutada teiste sobivate ravivõimaluste kasutamist. Iga patsiendi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel nõu pidada epilepsia ravis kogenud eriarstiga.

Imetamine Valproehape eritub rinnapiima kontsentratsioonis, mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnapiimaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8). Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnapiimaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Convulex’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Valproehappega ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproehape võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi valproehappega võib tagada kontrolli krambihoogude üle, mis võimaldab patsiendil liikluses aktiivselt osaleda. Patsiente, kes juhivad autot või käsitsevad masinaid, tuleb hoiatada mööduvast uimasusest, eriti kombineeritud epilepsiavastase ravi või bensodiasepiinide samaaegse kasutamise korral (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ /10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Organ- süsteemi klass Hea-, Müelo- pahaloomulised düsplastiline ja täpsustamata sündroom kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia, Pan- Luuüdi lümfisüsteemi trombo- tsütopeenia**, puudulikkus (k.a häired tsütopeenia leukopeenia** puhas punavere Immuun- Allergilised süsteemi häired reaktsioonid Endokriin- Antidiureetilise Hüpotüreoos, süsteemi häired hormooni testosterooni Ainevahetus- ja Hüponatreemia, Hüper- toitumishäired anoreksia**, ammoneemia**, Psühhiaatrilised Ärrituvus*, Ebatavaline häired hallutsi- käitumine*,

Sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Organ- süsteemi klass Närvi- Treemor** Ekstra- Kooma**, Krooniline entse- süsteemi häired püramidaalsed spastilisus, falopaatia**, Silma Diploopia kahjustused Kõrva ja Kuulmislangus labürindi kahjustused Vaskulaarsed Verejooks Vaskuliit häired Respiratoorsed, Pleuraefusioon rindkere ja (eosinofiilne) mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Oksendamine, Süljevoolus, häired igemehaigused pankreatiit** Maksa ja Maksatalitluse sapiteede häired kahjustus (vt Naha ja Ülitundlikkus- Angioödeem, Toksiline Hüper- nahaaluskoe reaktsioonid, lööve, juuste epidermaalne pigmentatsioon kahjustused mööduv ja/või kahjustused (nt nekrolüüs, Lihaste, Luu mineraalse Süsteemne luustiku ja tiheduse erütematoosne sidekoe vähenemine**, luupus, kahjustused osteopeenia**, rabdomüolüüs

Sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Organ- süsteemi klass Neerude ja Kusepidamatus Neeru- Enurees*, tubulo- kuseteede puudulikkus interstitsiaalne häired nefriit, mööduv Reproduktiivse Düsmenorröa Amenorröa Viljatus meestel, süsteemi ja polütsüstiliste rinnanäärme munasarjade häired sündroom Üldised häired Hüpotermia, ja manustamis- perifeerne turse koha reaktsioonid Uuringud Verehüübe- * Neid soovimatuid reaktsioone on täheldatud peamiselt lastel ja noorukitel. ** Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere ja lümfisüsteemi häired Valproehape pärsib trombotsüütide agregatsiooni teist faasi, mistõttu pikeneb veritsusaeg (esinemissagedus teadmata) ja tekib trombotsütopeenia (sage). Need muutused on tavaliselt seotud soovituslikust suurema annusega ja on mööduvad. VIII/von Willebrand faktori puudulikkusest tingitud trombotsütopaatia võib samuti põhjustada veritsusaja pikenemist. Samuti võib tekkida fibrinogeenisisalduse isoleeritud vähenemine. Sageli võib tekkida kerge mööduv luuüdi supressioon. Spontaanse verevalumi või veritsuse tekkel tuleb ravi katkestada seniks, kuni põhjus on leitud. Võib tekkida agranulotsütoos ja mõnikord lümfotsütoos. Harva võib tekkida agranulotsütoos ja aeg-ajalt lümfotsütoos. Harva on teatatud erütrotsüütide hüpoplaasiast, leukopeeniast ja pantsütopeeniast; pärast ravi lõppu normaalne verepilt taastub.

Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu võib suureneda ja ravi valproehappega võib väga sageli põhjustada kehakaalu tõusu, mis võib olla märkimisväärne ja progresseeruv (vt lõik 4.4). Kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt jälgida, sest see võib olla polütsüstiliste munasarjade sündroomi ohutegur. Harvadel juhtudel on teatatud rasvumisest. Võib tekkida ka anoreksia. Võib tekkida hüperammoneemia ilma muutusteta maksatalitluse laboratoorsetes näitajates. Sageli võib tekkida isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia, mis tavaliselt on mööduv ja ei vaja ravi katkestamist. Võimalik on siiski kliiniline avaldumine oksendamise, ataksia ja teadvuse hägustumisena. Nende sümptomite ilmnemisel tuleb ravi valproehappega katkestada. On teatatud ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega (vt lõik 4.4). Sellistel juhtudel on soovitatav teha lisauuringuid. Psühhiaatrilised häired Teadmata esinemissagedusega võib tekkida depressioon.

Erksus võib suureneda. Üldiselt on see kasulik, kuid üksikjuhtudel on teatatud agressiivsuse, hüperaktiivsuse ja käitumishäirete tekkest.

Närvisüsteemi häired Teatatud on paresteesiast. Treemor, unisus, ataksia ja vertiigo võivad tekkida mööduvate ja annusest sõltuvate kõrvaltoimetena.

Harva on teatatud sedatiivsest toimest, tavaliselt kombinatsioonravi ajal teiste krambivastaste ravimitega. Monoravi korral on see tekkinud harva ravi alguses ja tavaliselt on olnud mööduv.

Segasusseisund progresseerus mõnikord letargiaks ja stuuporiks kuni mööduva koomani (entsefalopaatia), isoleeritult või seoses krambihoogude või hallutsinatsioonide sagenemisega (sümptomid mööduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel). Need juhud olid sageli seotud liiga suure algannuse, annuse liiga kiire suurendamise või teiste antikonvulsantide (eriti fenobarbitaali või topiramaadi) samaaegse manustamisega. Sageli on teatatud peavalust ja nüstagmidest.

Entsefalopaatia võib tekkida vahetult pärast valproehapet sisaldavate ravimite kasutamist. See toime on ravimi kasutamise lõpetamisel mööduv; selle patogenees jääb ebaselgeks. Selle toimega seoses on teatatud suurenenud ammoniaagisisaldusest ja fenobarbitaali samaaegsel kasutamisel fenobarbitaali kontsentratsiooni tõusust. Need on olnud tavaliselt mööduvad pärast ravimi ärajätmist või annuse vähendamist (vt lõik 4.5).

Neuroloogiliste sümptomitega kroonilised entsefalopaatiad ja kõrgemate kortikaalsete talitluste häired võivad tekkida eriti suuremate annuste või polüteraapia korral. Nende mõjude patogenees jääb ebaselgeks.

On teatatud mööduvatest ekstrapüramidaalsümptomitest (k.a parkinsonism) või mööduva tserebraalse atroofiaga seotud mööduvast dementsusest.

Kõrva ja labürindi kahjustused Harva on teatatud tinnituse tekkest ja kurtusest (pöörduv või mittepöörduv); põhjuslik seos ei ole kindlaks tehtud.

Seedetrakti häired Teatatud on pankreatiidist, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Risk on märkimisväärselt suurenenud lastel, eriti kombinatsioonravi korral teiste epilepsiavastaste ravimitega (vt lõik 4.4). Ravi alguses võivad sageli tekkida kerged seedetrakti ärritusnähud ja harvem iiveldus. Need kõrvaltoimed taanduvad tavaliselt mõne päevaga ilma ravi katkestamata. Neid probleeme aitab tavaliselt vähendada Convulex’i võtmine söögi ajal või pärast sööki. Võivad tekkida oksendamine, kõhulahtisus, isutus ja kõhukinnisus. Söögiisu võib suureneda ja valproehape põhjustab väga sageli kehakaalu tõusu, mis võib olla märgatav ja progresseeruv (vt lõik 4.4). Teatatud on kehakaalu langusest. Maksa ja sapiteede häired Ravi alguses võib transaminaaside aktiivsus mööduvalt tõusta. Harva on teatatud raskest maksakahjustusest pärast valproehappe manustamist, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Harva on teatatud porfüüriast. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Mõnel patsiendil on täheldatud mööduvat juuste väljalangemist. See toime ei ole ilmselt annusest sõltuv. Tavaliselt taastub juustekasv kuue kuu jooksul, kuid juuksed võivad olla varasemast enam lokkis. On teatatud nahareaktsioonidest, nt eksanteemne lööve. Harvadel juhtudel on tekkinud toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Patsientidel, keda on pikka aega ravitud valproehapet sisaldavate ravimitega, on teatatud luu mineraalse tiheduse langusest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Toimemehhanismi, mille kaudu valproehape mõjutab luu ainevahetust, ei ole kindlaks tehtud.

Neerude ja kuseteede häired Üksikjuhtudel on teatatud mööduvast Fanconi sündroomist (proksimaalse neerutoru talitluse defekt, mis põhjustab metaboolse atsidoosi, glükosuuria, aminoatsiduuria, fosfatuuria ja urikosuuria) seoses valproehappega, mille põhjus on seni ebaselge.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harva on tekkinud günekomastia.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Võivad tekkida kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Uuringud Hüübimisfaktorite kontsentratsioon veres võib langeda, võimalikud on kõrvalekalded hüübivusuuringute tulemustes (nt pikenenud protrombiiniaeg, aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg, trombiiniaeg või INR).

Lapsed Valproehappe ohutusprofiil lastel on võrreldav täiskasvanute omaga, kuid mõned kõrvaltoimed on raskemad või täheldatud peamiselt lastel. Raskete maksakahjustuste risk on eriti imikutel ja väikelastel vanuses kuni 3 aastat. Pankreatiidi oht on samuti eriti väikelastel. Vanuse kasvades need riskid vähenevad (vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilisi häireid, nt agressiivsus, agitatsioon, tähelepanuhäired, ebatavaline käitumine, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja õppimishäired täheldatakse peamisel lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on juhusliku või tahtliku üleannustamise juhtudest. Maksimaalset terapeutilist taset 5…6 korda ületav kontsentratsioon vereplasmas põhjustab tõenäoliselt ainult iiveldust, oksendamist ja pööritustunnet. Massiivne üleannustamine, mille korral kontsentratsioon vereplasmas ületab maksimaalset terapeutilist taset 10…20 korda (vt lõik 5.2) võib pärssida kesknärvisüsteemi ja hingamist. Sümptomid Massiivse üleannustamise nähud ja sümptomid on muuhulgas kooma, lihasnõrkus, hüporefleksia või arefleksia, mioos, pärsitud hingamine, metaboolne atsidoos, hüpotensioon ja vereringe kollaps või šokk. Sümptomid võivad siiski märkimisväärselt varieeruda. Valproehappe väga kõrge kontsentratsioon vereplasmas põhjustab neuroloogilisi häireid, nt suurendab krambivalmidust. Teatatud on koljusisese rõhu tõusust ja ajutursest. Kirjeldatud on surmaga lõppenud massiivse üleannustamise üksikjuhte. Valproehappe preparaatide naatriumisisaldus võib üleannustamise korral põhjustada hüpernatreemiat.

Ravi Spetsiifilist antidooti ei teata. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline, k.a tegevused toimeaine eemaldamiseks organismist ning elutähtsate funktsioonide toetamine: esile kutsutud oksendamine, maoloputus (10…12 tunni jooksul pärast sisse võtmist koos aspiratsiooni vältimisega) ja jälgimine intensiivravi tingimustes koos toetava ventilatsiooniga vajadusel.

Edukalt on kasutatud hemodialüüsi, hemoperfusiooni ja forsseeritud diureesi, kuid eemaldatav on ainult valproehappe vaba fraktsioon (ligikaudu 10%). Peritoneaaldialüüsi kasu on vähene. Aktiivsöega

hemoperfusiooni, vereplasma täieliku vahetuse ja vereplasma ülekande kohta on kogemused ebapiisavad. Seetõttu soovitatakse intensiivset mitteinvasiivset ravi koos ravimi sisalduse jälgimisega, ilma mis tahes spetsiifilist detoksikatsioonimeetodit rakendamata, eriti lastel. Kasutatud on ka naloksooni intravenoosselt, mõnikord koos suukaudse aktiivsöega, et parandada patsiendi teadvuseseisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid ATC-kood: N03AG01

Toimemehhanism Kõige tõenäolisem toime on gammaaminovõihappe (GABA) pidurdava toime tugevdamine mõjutades GABA sünteesi või biotransformatsiooni. Glutamiinhappe dekarboksülaasi aktiveerimine ja GABA transaminaasi pärssimine suurendavad oluliselt GABA kontsentratsiooni sünaptosoomides ja sünapsipilus. Pidurdava virgatsainena takistab GABA aktsioonipotentsiaali pre- ja postsünaptilist levikut ning seeläbi konvulsiivse aktiivsuse levikut.

Farmakodünaamilised toimed Valproehape on krambivastane aine. Valproehappe psühhotroopse toime tulemuseks on parem visuomotoorne koordinatsioon ja kontsentratsioonivõime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Juhuslikustatud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs (kokku 199 uuringut 27863 patsiendiga ravimrühmades ja 16029 patsiendiga platseeborühmades), mis hõlmas 11 epilepsiaravimi kasutamist epilepsia, psühhiaatriliste häirete (k.a bipolaarne meeleoluhäire, skisofreenia, ärevushäire) või muud seisundite (k.a neuropaatiline valu) raviks, näitas epilepsiaravimitega ravitud patsientidel suuremat suitsiidiriski (suitsidaalsed mõtted ja käitumine) kui platseebot saanutel. Juhud jagunesid ühtlaselt kõikide ravimite vahel ning tekkisid 2. kuni 24. ravinädalal. Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk epilepsiaravi saavatel patsientidel on hinnanguliselt 0,43%, mis on peaaegu kaks korda kõrgem kui 0,24% platseeborühmas, ja vastab 2 täiendavale juhule 1000 epilepsiaravi saava patsiendi kohta platseeboga võrreldes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tänu kapslite enterokattele vabastavad nad toimeainet ainult peensooles, kus see imendub. Absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 2...3 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendunud toimeaine kogust. Tasakaalukontsentratsioon vereplasmas saabub 2...4 päeva möödudes, sõltuvalt manustamisintervallist. Efektiivne terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas epilepsiaga patsientidel on vahemikus 40...100 mg/l (278...694 mol/l). Täheldatud on taseme varieeruvust vereplasmas nii samal indiviidil kui ka eri isikute vahel.

Jaotumine Valproehappe seondub seerumvalkudega ligikaudu 80%...95%. Kui kontsentratsioon vereplasmas ületab 100 mg/l, suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Valproehape jaotub peamiselt vere kaudu. Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on võrreldav seondumata ravimi kontsentratsiooniga vereplasmas. Valproehape läbib platsentat ja eritub ka rinnapiima (1%…10% üldkontsentratsioonist vereseerumis).

Biotransformatsioon Valproehape metaboliseeritakse maksas, peamiselt glükuroniseeritakse. Valproehape pärsib tsütokroom P450 ensüüme.

Eritumine Valproehape eritub peamiselt neerude kaudu glükoronidaatidena. Eritumise poolväärtusaeg on 10…15 tundi ja lastel on märkimisväärselt lühem, 6…10 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel võib farmakokineetika olla muutunud, tingituna suuremast jaotusruumalast ja valkudega seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta vaba ravimi kontsentratsioon.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel võib valproehappe farmakokineetika olla muutunud, tingituna valkudega seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta seondumata ravimi kontsentratsioon.

Maksatalitlusehäirega patsiendid Tsirroosiga ja ägedast pankreatiidist taastuvatel patsientidel võib eritumise poolväärtusaeg märkimisväärselt pikeneda võrreldes kontrollrühmaga, mis viitab kahjustatud kliirensile maksatalitlusehäirega patsientidel.

Lapsed Lastel vanuses üle 10 aasta ja noorukitel on valproehappe kliirens sarnane täiskasvanute omaga. Kuni 10-aastastel lastel varieerub valproehappe süsteemne kliirens koos vanusega. Vastsündinutel ja kuni 2 kuu vanustel imikutel on valproehappe kliirens võrreldes täiskasvanutega väiksem, olles madalaim vahetult pärast sündi. Teaduskirjanduse ülevaates oli valproehappe poolväärtusaeg kuni 2 kuu vanustel lastel märkimisväärselt varieeruv vahemikus 1…67 tundi. Lastel vanuses 2…10 aastat on valproehappe kliirens 50% suurem kui täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed on tõendanud valproehappe teratogeensust. Inimese terapeutilisest annusest tunduvalt suuremad annused põhjustasid hiirte ja rottide järglastel skeleti väärarenguid, eeskätt roiete ja lülide osas, kuid leiti ka näodeformatsioone ja neuraaltoru defekte. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati täiskasvanud rottidel ja koertel pärast suukaudset manustamist annustes 1250 mg/kg ööpäevas ja 150 mg/kg ööpäevas munandite degeneratsiooni/atroofiat või spermatogeneesi kõrvalekaldeid ning munandite kaalu vähenemist. Noortel rottidel täheldati munandite kaalu vähenemist ainult maksimaalset talutavat annust (240 mg/kg ööpäevas intraperitoneaalselt või intravenoosselt) ületavate annuste korral, ilma kaasnevate histopatoloogiliste muutusteta. Talutavate annuste (kuni 90 mg/kg ööpäevas) manustamisel ei täheldatud mõju isasloomade reproduktiivorganitele. Nende andmete põhjal ei peetud noorloomi munandite leidude suhtes vastuvõtlikumaks kui täiskasvanuid. Nende leidude kohalduvus inimesele ei ole teada. Fertiilsusuuringus rottidega ei muutnud valproehape annustes kuni 350 mg/kg ööpäevas isaste reproduktiivsust. Meeste viljatus on siiski tõendatud kõrvaltoime inimesel (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Genotoksilisuse uuringutes ei leitud mutageenset toimet. Kartsinogeensusuuringutes täheldati nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse suurenemist isastel rottidel. Nende leidude kohalduvus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu hüdrogeenitud tärklise hüdrolüsaat (sisaldab sorbitooli E420 ja mannitooli E421); 85% glütserool; želatiin; titaandioksiid (E 171); punane raudoksiid (E 172); vesinikkloriidhape.

Kapsli kate metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon; trietüültsitraat; makrogool 6000; glütseroolmonostearaat 44-55 tüüp II.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

60 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas. Hoida välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 gastroresistentset pehmekapslit aluminium/PVC blisterpakendis.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 A-8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Convulex 300 mg gastroresistentsed pehmekapslid: 443304 Convulex 500 mg gastroresistentsed pehmekapslid: 443404

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.04.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024