Näidustus: Osteoartroosi (OA), reumatoidartriidi (RA) ja anküloseeriva spondüliidi (AS) sümptomaatiline ravi täiskasvanutel. Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX 2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

kõvakapsel (100mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Celebrex ja milleks seda kasutatakse

Ravim Celebrex kuulub ravimirühma, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks aineteks (MSPVA-d) ning täpsemalt alarühma, mida kutsutakse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitoriteks. Teie organismis toodetakse aineid, mida nimetatakse prostaglandiinideks, mis võivad põhjustada valu ja põletikku. Selliste haiguste nagu reumatoidartriidi ja osteoartriidi puhul toodab teie organism rohkem prostaglandiine. Celebrexi toime seisneb prostaglandiinide tootmise vähendamises ning seega ka valu ja põletiku vähendamises.

Celebrexi kasutatakse täiskasvanutel reumatoidartriidi, osteoartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomite leevendamiseks.

Pärast esimese annuse võtmist peaks teie ravim toimima mõne tunni jooksul, aga te ei pruugi kogeda täielikku toimet mitme päeva jooksul.

2. Mida on vaja teada enne Celebrexi võtmist

Celebrexi on teile määranud teie arst. Järgnev teave aitab teil Celebrexiga parimaid tulemusi saavutada. Lisaküsimuste tekkimisel pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Celebrexi ei tohi võtta Rääkige oma arstiga, kui midagi alltoodust kehtib teie kohta:

• kui te olete toimeaine tselekoksiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone „sulfoonamiidide” rühma ravimite suhtes (nt mõned infektsioonide raviks kasutatavad antibiootikumid);
• kui teil on praegu aktiivne mao või seedetrakti haavand või mao või seedetrakti verejooks;
• kui teil on pärast atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) võtmist esinenud astma, ninapolüübid, raske ninakinnisus või allergilised reaktsioonid, nagu kihelev nahalööve, näo-, huulte-, keele- või kõritursed, hingamisraskused või vilistav hingamine;

• kui te olete rase. Kui te võite rasestuda ravi ajal, siis arutage oma arstiga, millist rasestumisvastast meetodit kasutada;
• kui te toidate last rinnapiimaga;
• kui teil on raske maksahaigus;
• kui teil on raske neeruhaigus;
• kui teil on tegemist põletikulise soolehaigusega nagu näiteks haavandiline koliit või Crohni tõbi;
• kui teil on südamepuudulikkus, tõsine südame isheemiatõbi või ajuveresoonte ateroskleroos, näiteks kui teil on esinenud südameatakk, insult või transitoorne ajuisheemia (aju verevarustuse ajutine vähenemine, mida nimetatakse ka “mini-insuldiks”), stenokardia, või südame või aju veresoonte ummistumine;
• kui teil on vereringehäired (perifeersete arterite haigus) või kui teil on olnud jalaarterite operatsioon.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Celebrexi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• kui teil varem on olnud mao- või sooletrakti haavand või verejooks (ärge võtke Celebrexi, kui teil on praegu mao- või sooletrakti haavand või verejooks);
• kui te võtate atsetüülsalitsüülhapet sisaldavat ravimit (ka väikeses annuses südame kaitseks);
• kui te saate tromboosivastast ravi;
• kui te kasutate vere hüübimise vastaseid ravimeid (nt varfariin/varfariini taolisi ravimeid või uudseid suukaudseid antikoagulante (näiteks apiksabaan);
• kui te kasutate ravimeid mida nimetatakse kortikosteroidideks (näiteks prednisoon);
• kui te kasutate Celebrexi samal ajal koos teiste MSPVA-dega, mis ei ole atsetüülsalitsüülhape (nt ibuprofeen või diklofenak), nende samaaegset kasutamist tuleb vältida;
• kui te suitsetate, kui teil on suhkurtõbi, kõrgenenud vererõhk või tõusnud kolesteroolitase;
• kui teil on südame-, maksa- või neeruprobleemid, on võimalik, et teie arst peab teid regulaarselt jälgima;
• kui teil on vedelikupeetus (nt pahkluupiirkondade või jalgade tursed);
• kui teil on näiteks haigusest, kõhulahtisusest või diureetikumide (kasutatakse organismist vedeliku väljaviimiseks) kasutamisest tingitud vedeliku kaotus;
• kui teil on mingite ravimite suhtes olnud tõsiseid allergilisi reaktsioone või tõsiseid nahareaktsioone);
• kui te tunnete end haigena infektsiooni tõttu või arvate, et teil on infektsioon, kuna Celebrex võib palavikku ja teisi infektsiooni sümptomeid varjata;
• kui te olete üle 65-aastane, on võimalik, et teie arst tahab teid regulaarselt jälgida;
• alkoholi tarbimine ja MSPVA-d võivad suurendada seedetraktihäirete tekkimise riski.

Nagu teiste MSPVA-de (nt ibuprofeeni või diklofenaki) puhul, võib ka see ravim tõsta vererõhku ja seetõttu on võimalik, et teie arst peab teie vererõhku regulaarselt jälgima. Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud mõnedest tõsistest maksareaktsioonidest, sealhulgas tõsisest maksapõletikust, maksakahjustusest ja maksapuudulikkusest (millest mõned juhud on olnud letaalsed või nõudnud maksasiirdamist). Nende kõrvaltoime teatiste alusel, kus oli olemas reaktsiooni tekkeaeg, võib öelda, et enamus tõsistest maksareaktsioonidest tekkis ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist tselekoksiibiga.

Seoses Celebrexi raviga on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest. Lõpetage Celebrexi kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate ükskõik millist lõigus 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“ kirjeldatud tõsiste nahareaktsioonide sümptomitest.

Celebrex võib raskendada rasestumist. Te peaksite informeerima oma arsti kui te planeerite rasestumist või teil on raskusi rasedaks jäämisega (vt lõik Rasedus ja imetamine).

Muud ravimid ja Celebrex

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Dekstrometorfaan (kasutatakse köha raviks).
• AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, beetablokaatorid ja diureetikumid (kasutatakse kõrge vererõhu ja südamepuudulikkuse raviks).
• Flukonasool ja rifampitsiin (kasutatakse seen- ja bakteriaalsete infektsioonide raviks).
• Varfariin ja teised varfariini taolised ravimid („verd vedeldavad” aineid, mis vähendavad vere hüübimist) kaasaarvatud uued ravimid nagu apiksabaan.
• Liitium (kasutatakse teatud tüüpi depressiooni raviks).
• Teised depressiooni, unehäirete, kõrgvererõhutõve või südame rütmihäirete ravimid.
• Neuroleptikumid (kasutatakse teatud vaimsete häirete raviks).
• Metotreksaat (kasutatakse reumatoidartriidi, psoriaasi ja leukeemia raviks).
• Karbamasepiin (kasutatakse epilepsia/krampide ja teatud tüüpi valude või depressiooni raviks).
• Barbituraadid (kasutatakse epilepsia/krampide ja mõningate unehäirete raviks).
• Tsüklosporiin ja takroliimus (kasutatakse immuunsüsteemi pärssimiseks, nt pärast elundisiirdamist).

Celebrexi võib võtta väikeste atsetüülsalitsüülhappe annustega 75 mg ööpäevas või vähem. Enne mõlema ravimi samaaegset kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus Rasedad või rasestuda võivad naised (st naised, kes võivad rasestuda, kui nad ei kasuta mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit) ei tohi Celebrexi kasutada. Kui te Celebrexi kasutamise ajal rasestute, peate ravi katkestama ja pöörduma oma arsti poole alternatiivse ravi saamiseks.

Imetamine Celebrexi ei tohi võtta imetamisperioodil.

Viljakus MSPVA-d, ka Celebrex võivad raskendada rasestumist. Te peate rääkima oma arstiga, kui te plaanite rasestuda või teil on probleeme rasestumisega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te peate teadma, kuidas te reageerite ravile Celebrexiga, enne kui te autot juhite või masinaid käsitsete. Kui tunnete pärast Celebrexi võtmist väsimust või peapööritust, siis ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui tunnete ennast jälle normaalselt. Celebrex sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) Kui arst on öelnud, et te ei talu teatuid suhkruid, peate enne ravimi kasutamist arstiga nõu pidama.

Celebrex sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Celebrexi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil on tunne, et Celebrexi toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst ütleb teile, millise annuse te peate võtma. Kuna südameprobleemidega seotud kõrvaltoimete tekkerisk suureneb koos annuse suurenemise ja kasutamise kestuse pikenemisega, siis on oluline kasutada kõige väiksemat valuvaigistavat Celebrexi annust ja mitte kauem, kui on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks. Manustamisviis

Celebrex on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid võib võtta suu kaudu igal ajal päeva jooksul ning koos toiduga või ilma. Proovige võtta Celebrexi annuseid iga päeva ühel ja samal kellaajal.

Kui teil on raskusi kapslite neelamisega: kogu kapsli sisu võib puistata lusikatäiele pooltahkele toidule (nagu jogurt, purustatud banaan või toatemperatuuril olev õunapüree) ja neelata kohe koos klaasitäie veega.

Et kapsel avada, hoidke püsti graanuleid sisaldav allosa, pigistage õrnalt ja eemaldage keerates ülemine osa, hoolitsege, et sisu ei pudeneks maha. Ärge närige ega purustage graanuleid.

Kui te kahe nädala jooksul pärast ravi alustamist ei tähelda mingit paranemist, võtke ühendust oma arstiga.

Soovitatav annus on:

Osteoartroosi raviks on soovitatav annus 200 mg üks kord ööpäevas. Seda annust võib teie arst vajadusel suurendada annuseni 400 mg ööpäevas. Tavaline annus on:

• üks 200 mg kapsel üks kord ööpäevas; või
• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Reumatoidartriidi raviks on soovitatav annus 200 mg ööpäevas, mida teie arst vajadusel suurendab suurima annuseni 400 mg. Tavaline annus on:

• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Anküloseeriva spondüliidi raviks on soovitatav annus 200 mg üks kord ööpäevas, mida teie arst vajadusel suurendab maksimaalse annuseni 400 mg. Tavaline annus on:

• üks 200 mg kapsel üks kord ööpäevas või
• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Neeru- või maksaprobleemid: öelge kindlasti oma arstile, kui teil on tegemist neeru- või maksaprobleemidega, sest sellisel juhul võite vajada väiksemat annust. Eakad patsiendid, eelkõige siis, kui te kaalute alla 50 kg: kui te olete vanem kui 65-aastane ja eelkõige kui te kaalute alla 50 kg, peab teie arst teid võib-olla hoolikamalt jälgima.

Te ei tohi võtta üle 400 mg ööpäevas.

Kasutamine lastel Celebrex on mõeldud kasutamiseks ainult täiskasvanutele ja lapsed seda kasutada ei tohi.

Kui te võtate Celebrexi rohkem kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem kapsleid kui arst on teile määranud. Kui olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid, siis pöörduge oma arsti või apteekri poole või haiglasse ja võtke ravim endaga kaasa.

Kui te unustate Celebrexi võtta Kui te unustate kapsli võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Celebrexi võtmise Celebrexi võtmise järsk lõpetamine võib teie sümptomeid süvendada. Ärge lõpetage Celebrexi võtmist enne, kui teie arst on teile seda öelnud. Teie arst võib teile soovitada annuse vähendamist mitme päeva jooksul enne ravimi kasutamise täielikku lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allpool loetletud kõrvaltoimeid täheldati liigesehaigustega patsientidel, kes võtsid Celebrexi. Tärnikesega (*) tähistatud kõrvaltoimed on allpool ära toodud suurema esinemissagedusega kui täheldati patsientidel, kes võtsid Celebrexi jämesoolepolüüpide tekke ärahoidmiseks. Nendes uuringutes võtsid patsiendid Celebrexi suures annuses ja pika aja vältel.

Kui teil tekib mõni järgnevatest kõrvaltoimetest, lõpetage Celebrexi võtmine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole. Kui teil on:

• Allergiline reaktsioon, nagu nahalööve, näoturse, vilistav hingamine või hingamisraskused;
• Südameprobleemid, nagu näiteks valu rinnus;
• Tugev kõhuvalu või mingid mao- või seedetrakti verejooksu sümptomid, nagu must või veresegune väljaheide või veriokse;
• Nahareaktsioonid, nagu lööve, villid või naha koorumine;
• Maksapuudulikkus [selle sümptomid võivad olla iiveldus, kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus)].

Väga sage: võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st

• Kõrge vererõhk, kõrge vererõhu edasine tõus*.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st

• Infarkt*.
• Vedelike kogunemine organismi, mis võib põhjustada pahkluupiirkondade ja jalgade turseid.
• Kuseteede infektsioonid.
• Lõõtsutamine*, sinusiit (põskkoopa põletik, põskkoopa infektsioon, põskkoobaste blokaad või valulikkus), kinnine või tilkuv nina, valus kurk, köha, külmetus, gripitaolised sümptomid.
• Pearinglus, unehäired.
• Oksendamine*, kõhuvalu, kõhulahtisus, seedehäired, kõhupuhitus.
• Lööve ja kihelus.
• Lihasekangus.
• Neelamisraskused*.
• Peavalu.
• Iiveldus.
• Liigesevalu.
• Olemasolevate allergiate süvenemine.
• Trauma.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st

• Insult*.
• Südamepuudulikkus, südamepekslemine (tuntavad südamelöögid), südame löögisageduse kiirenemine.
• Muutused maksafunktsiooni kajastavates vereproovides.
• Muutused neerufunktsiooni kajastavates vereproovides.
• Aneemia (punaste vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada väsimust ning hingeldust).
• Ärevus, depressioon, väsimus, uimasus, torkiv tunne nahal (nõeltega torkimise tunne).
• Suurenenud kaaliumisisaldus veres (võib põhjustada iiveldust (süda paha), väsimust, lihasenõrkust või südamepekslemist).
• Nägemishäired või hägune nägemine, helin kõrvus, suuvalu või suuhaavandid kuulmisraskused*.
• Kõhukinnisus, röhitsused, maopõletikud (seedehäire, maovalu või oksendamine (mao või soolestiku põletiku halvenemine).
• Jalakrambid.
• Sügelev kublaline lööve (nõgeslööve).
• Silma põletik.
• Hingamisraskused.
• Naha värvuse muutused (verevalumid).
• Valu rindkeres (üldine valu, ei ole seotud südamega).
• Näo turse.

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000-st

• Mao, söögitoru või seedekulgla haavandid (veritsus); või seedekulgla rebend (võib põhjustada kõhuvalu, palavikku, iiveldust, oksendamist, seedekulgla blokaadi), tume või must väljaheide, kõhunäärmepõletik (võib põhjustada kõhuvalu), söögitorupõletik (ösofagiit).
• Madal naatriumi sisaldus veres (hüponatreemia).
• Valgete vererakkude (mis aitavad keha nakkuse eest kaitsta) või vereliistakute (suureneb veritsuse ja verevalumite tekkeoht) arvu vähenemine.
• Liigutuste koordinatsioonihäired.
• Segasus, maitsetundlikkuse muutused.
• Valgustundlikkuse suurenemine.
• Juuste kaotus.
• Hallutsinatsioonid.
• Verejooks silmast.
• Äge reaktsioon, mis võib põhjustada kopsupõletikku.
• Ebaregulaarne südametegevus.
• Näopunetus.
• Verehüüve kopsuveresoontes, mille sümptomiteks võivad olla äkki tekkinud hingeldus, tugev valu hingamisel või kollaps.
• Mao- või seedetrakti verejooks (võib põhjustada veresegust väljaheidet või oksendamist), peen- või jämesoolepõletik.
• Raske maksapõletik (hepatiit). Sümptomite hulka võivad kuuluda iiveldus, kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus), tume uriin, hele väljaheide, kalduvus veritsuste tekkeks, nahasügelus ja külmavärinad.
• Äge neerupuudulikkus.
• Menstruaaltsükli häired.
• Näo, huulte, suu, keele või kõri turse või neelamisraskused.

Väga harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10 000-st

• Tõsised allergilised reaktsioonid (sealhulgas surmaga lõppeda võiv anafülaktiline šokk).

• Tõsised nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit ja epidermise toksiline nekrolüüs (võib põhjustada löövet, ville ja naha koorumist) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (punane tursunud nahapiirkond, millel on palju väikseid mädaville).
• Allergiliste reaktsioonide süvenemine koos võimalike sümptomitega nagu nahalööve, näoturse, palavik, suurenenud lümfisõlmed ja normaalsest erinevad analüüside tulemused (nt maks, vererakud (eosinofiilia, normaalsest suurem valgevererakkude arv)).
• Surmaga lõppevad ajuverejooksud.
• Meningiit (aju ja seljaaju ümbritseva kesta põletik).
• Maksapuudulikkus, maksakahjustus ja tõsine maksapõletik (fulminantne hepatiit) (millest mõned juhud on olnud letaalsed või nõudnud maksasiirdamist). Sümptomite hulka võivad kuuluda iiveldus (süda paha), kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus), tume uriin, hele väljaheide, kalduvus veritsuste tekkeks, nahasügelus ja külmavärinad).
• Maksaprobleemid (nagu kolestaas ja kolestaatiline hepatiit, millega võivad kaasneda väljaheite värvuse muutus, iiveldus ning naha ja silmade kollasus).
• Neerupõletik ja teised neeruprobleemid (nagu nefrootiline sündroom ja haigus, millega võivad kaasneda sellised sümptomid nagu veepeetus (turse), vahutav uriin, väsimus ja isutus.)
• Epilepsia süvenemine (võimalik krampide sagedasem ja/või raskekujulisem esinemine).
• Arteri või veeni ummistus silmas, mis võib põhjustada osalise või täieliku nägemise kaotuse.
• Veresoonte põletik (võib põhjustada palavikku, valusid, lillakaid laike nahal).
• Valgete ja punaste vereliblede ja vereliistakute arvu vähenemine (võib põhjustada väsimust, kergesti tekkivaid sinikaid, sagedasi ninaverejookse, suurenenud infektsioonide tekke riski).
• Lihasevalu ja nõrkus.
• Lõhnataju häired.
• Maitsetundlikkuse kadu.

Esinemissagedus teadmata: olemasolevate andmete põhjal ei saa esinemissagedust hinnata

• Vähenenud viljakus naistel, mis on tavaliselt pöörduv ravi katkestamisel.
• Teised tõsised nahareaktsioonid nagu fikseeritud ravimilööve (eristuv naha allergiline reaktsioon, mis tavaliselt kordub samas kohas ravimi uuesti manustamisel ja võib välja näha nagu ümmargused või ovaalsed punetavad ja turses naha laigud, villid (nõgestõbi), sügelus) ja üldine bulloosne fikseeritud ravimilööve (võib põhjustada ulatuslikke nahareaktsioone).

Kliinilistes uuringutes, kus ei uuritud artriiti ega artriiditaolisi seisundeid ning kus Celebrexi võeti annustes 400 mg ööpäevas kuni 3 aasta jooksul, täheldati järgnevaid täiendavaid kõrvaltoimeid.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st

• Südameprobleemid: rinnaangiin (valu rinnus).
• Kõhuprobleemid: ärritunud jämesoole sündroom (võib põhjustada kõhuvalu, kõhulahtisust, seedehäiret, kõhupuhitust).
• Neerukivid (mis võivad põhjustada kõhu- või seljavalu ja verikusesust), urineerimisraskused.
• Kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st

• Süvaveeni tromboos (trombi teke tavaliselt jala sääreosas, mis võib põhjustada valu, turset või punetust sääremarjas või hingamisprobleeme).
• Kõhuprobleemid: maopõletik (võib põhjustada mao ja sooletrakti ärritust ning haavandeid).
• Jalaluumurrud.
• Vöötohatis, nahainfektsioon, ekseem (kuiv sügelev nahk), kopsupõletik [rindkere infektsioon, mis võib põhjustada (köha, palavikku, hingamisraskust)].

• Hõljumid silmas, mis põhjustavad nägemise halvenemist või ähmast nägemist, sisekõrva probleemidest tingitud peapööritus, igemete haavandid, põletik või verejooks, suuhaavandid.
• Ülemäära sage öine urineerimine, verejooks pärasoole veenikomudest/hemorroididest, sagenenud roojamine.
• Rasvakogumid (lipoomid) naha alla või mujal, ganglionitsüst (valutu mügar käe või jala liigeste ja kõõluste ümber), kõnelemisraskus, ebatavaline või rohke veritsus tupest, valu rinnanäärmes.
• Suur naatriumisisaldus vereanalüüsi tulemustes.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Celebrexi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Celebrex sisaldab:

• Toimeaine on tselekoksiib. Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg või 200 mg tselekoksiibi.
• Teised abiained on laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat, povidoon K30, kroskarmelloosnaatrium, magneesiumstearaat. Kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid E171, tint sisaldab indigotiini E132 (100 mg kapsel) või raudoksiidi E172 (200 mg kapsel).

Kuidas Celebrex välja näeb ja pakendi sisu Celebrex on saadaval kapslitena. Läbipaistmatud valged kapslid kahe sinise ribaga, millele on märgitud 7767 ja 100 (Celebrex 100 mg). Läbipaistmatud valged kapslid kahe kuldse ribaga, millele on märgitud 7767 ja 200 (Celebrex 200 mg).

Kapslid on pakendatud läbipaistvatesse ja läbipaistmatutesse PVC-blistritesse või alumiiniumblistritesse.

Celebrex on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 100 mg 20, 30, 40, 50, 60, 100, 300 või 500 kapslit 200 mg 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 300 või 500 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti Tootjad: R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35 89257 Illertissen Saksamaa

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Celebrex, 100 mg kõvakapslid Celebrex, 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kapslid sisaldavad 100 mg või 200 mg tselekoksiibi.

INN. Celecoxibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Laktoos (iga kapsel sisaldab vastavalt 149,7 mg või 49,8 mg laktoosmonohüdraati; vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid, (kapsel). Läbipaistmatud valged kahe sinise ribaga kapslid tähistusega 7767 ja 100 (Celebrex 100 mg). Läbipaistmatud valged kahe kuldse ribaga kapslid tähistusega 7767 ja 200 (Celebrex 200 mg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kuna tselekoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla kõrgemad suurema annuse ja pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat ööpäevast annust võimalikult lühikest aega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1). Osteoartroos Tavaline soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Patsientidel, kellel nimetatud annus ei taga vaevuste piisavat leevenemist, võib vajadusel kasutada ka annust 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala jooksul ei ilmne ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Reumatoidartriit Soovitatav ööpäevane algannus on 200 mg jagatuna kaheks üksikannuseks. Vajadusel võib annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala pärast ei suurene ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Anküloseeriv spondüliit Soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Mõnedel patsientidel, kellel nimetatud annus ei leevenda vaevusi piisavalt, võib annust suurendada 400 mg üks kord päevas või jagada kaheks üksikannuseks. Kui ravimist saadav kasu ei suurene pärast kahte nädalat, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus kõikide näidustuste puhul on 400 mg.

Patsientide erirühmad

Eakad Nagu nooremate täiskasvanute puhul, tuleb ravi alustada annusega 200 mg ööpäevas. Vajadusel võib ööpäevast annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Erilise ettevaatusega tuleb ravida eakaid patsiente, kellel kehamass on alla 50 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Tselekoksiibi kasutamine lastel ei ole näidustatud.

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsientidele, kelle kohta on teada või keda kahtlustatakse, et nad on CYP2C9 aeglased metaboliseerijad (lähtudes genotüübist või eelnevast anamneesist/kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega), tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega, sest annusest sõltuvate kõrvaltoimete tekkeoht on suurenenud. Kaaluge annuse langetamist pooleni väikseimast soovitatud annusest (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus 25...35 g/l) tuleb ravi alustada poole väiksema annusega, kui on normaalse maksafunktsiooniga patsientidele soovitatav annus. Ravikogemus sellistel patsientidel piirdub maksatsirroosi põdevate haigetega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Tselekoksiibi kasutamise kogemus kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on üsna piiratud, mistõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne Tselekoksiibi kapsleid võib võtta kas koos toiduga või ilma. Patsientidel, kellel on raskusi kapslite neelamisega, võib tselekoksiibi kapsli sisu lisada õunamahlale, riisipudrule, jogurtile või purustatud banaanile. Selleks tuleb kogu kapsli sisu hoolikalt tühjendada teelusikatäiele jahedale või toatemperatuuril õunamahlale, riisipudrule, jogurtile või purustatud banaanile ning võtta kohe sisse koos 240 ml veega. Õunamahlale, riisipudrule või jogurtile puistatud kapsli sisu on külmkapis (2…8 °C) stabiilne kuni 6 tunni vältel. Purustatud banaanile puistatud kapsli sisu ei tohi kunagi külmkapis säilitada ja see tuleb kohe sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes.

Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe (aspiriin) või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de), sealhulgas COX-2 inhibiitorite võtmise järgselt esinenud astma, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid. Rasedad ja fertiilses eas naised, välja arvatud juhul, kui kasutatakse mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6). Uuringud kahel loomaliigil on näidanud, et tselekoksiib võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada.

Rinnaga toitmine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Raske maksapuudulikkus (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l või Child-Pugh ≥ 10).

Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on hinnanguliselt < 30 ml/min.

Põletikulised soolehaigused.

Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti toimed Tselekoksiibiga ravitud patsientidel on esinenud seedetrakti üla- või alaosa tüsistusi (perforatsioone haavandeid või verejookse), millest mõned on olnud letaalse lõppega. Tselekoksiibi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on suurim risk MSPVA-dega seotud gastrointestinaalsete kõrvaltoimete tekkeks: eakad patsiendid; patsiendid, kes kasutavad mõnda teist MSPVA-d või trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid ravimeid (nt atsetüülsalitsüülhape) või glükokortikosteroide samaaegselt; alkoholi tarbivad patsiendid või patsiendid, kellel esineb anamneesis varasem seedetrakti haigus, nagu seedetrakti haavand või seedetrakti verejooks.

Tselekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetraktihaavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk.

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole leitud olulist erinevust gastrointestinaalses ohutuses, kui koos kasutatakse selektiivseid COX-2 inhibiitoreid ja atsetüülsalitsüülhapet või MSPVA-d ja atsetüülsalitsüülhapet (vt lõik 5.1).

Samaaegne MSPVA-de kasutamine Tselekoksiibi samaaegset kasutamist koos atsetüülsalitsüülhapet mittesisaldavate MSPVA-dega tuleb vältida. Kardiovaskulaarsed toimed Tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude, peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga on leitud pikaajalises platseebokontrollitud uuringus isikutel, kellel olid sporaadilised adenomatoossed polüübid, mida raviti tselekoksiibiga ööpäevases annuses 200 mg kaks korda ööpäevas (BID) ja 400 mg BID (vt lõik 5.1).

Et kardiovaskulaarne risk võib olla suurem tselekoksiibi suurema annuse ja ravi pikema kestuse puhul, peab ravi olema võimalikult lühiajaline ja kasutada tuleb väikseimat efektiivset ööpäevast annust. MSPVA-sid, sh selektiivseid COX-2 inhibiitoreid, on pikaaajalisel kasutamisel seostatud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete suurenenud tekkeriskiga. Üksikannusega seotud riski täpset suurust ei ole kindlaks määratud, samuti ei ole teada täpne ravi kestus, mis on seotud riski suurenemisega.

Sümptomaatilise ravi vajadust ja ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1). Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1).

Vedelikupeetus ja tursed Nii nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral, on ka tselekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seetõttu tuleb südamepuudulikkuse, südame vasaku vatsakese funktsioonihäire või hüpertensiooni korral ja mis tahes muu geneesiga tursetega patsientidel tselekoksiibi kasutamisel olla ettevaatlik, sest prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib endaga kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse. Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegset diureetilist ravi saavatel või mõnel muul põhjusel hüpovoleemiast ohustatud patsientidega.

Hüpertensioon Nagu kõigi MSPVA-de puhul, võib tselekoksiibi kasutamine põhjustada hüpertensiooni tekkimise või süvendada olemasolevat hüpertensiooni. Mõlemal juhul võib suureneda kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Seetõttu tuleb vererõhku hoolikalt jälgida nii tselekoksiibravi alustamisel ajal kui ka kogu ravikuuri vältel.

Toime maksale ja neerudele Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusest ja südamefunktsiooni häiretest on eelkõige ohustatud eakad patsiendid ja seetõttu tuleb neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

MSPVA-d, sh tselekoksiib, võivad põhjustada neerutoksilisust. Tselekoksiibiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on leitud samasuguseid toimeid neerudele kui muude sarnaste MSPVA-de puhul. Kõige suurem oht neerutoksilisuse tekkimiseks on patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus, südamepuudulikkus või maksafunktsiooni häire, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori antagoniste, samuti eakatel patsientidel (vt lõik 4.5). Selliseid patsiente tuleb kogu tselekoksiibravi ajal hoolikalt jälgida.

Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud mõnedest tõsistest maksareaktsioonidest, sealhulgas fulminantsest hepatiidist (millest mõned juhud on lõppenud letaalselt), maksanekroosist ja maksapuudulikkusest (millest mõned juhud on olnud letaalsed või nõudnud maksasiirdamist). Nende kõrvaltoime teatiste alusel, kus oli olemas reaktsiooni tekkeaeg, võib öelda, et enamus tõsistest maksareaktsioonidest tekkis ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist tselekoksiibiga (vt lõik 4.8).

Kui patsientidel ravi ajal mõne ülalnimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, siis tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ja kaaluda tselekoksiibi ravi lõpetamist. CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib inhibeerib CYP2D6 ensüümi. Ehkki tselekoksiib ei ole nimetatud ensüümi eriti tugev inhibiitor, võib tselekoksiibi kasutamisel osutuda vajalikuks teiste samaaegselt kasutatavate CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsiente, kes teadaolevalt on CYP2C9 ensüümi poolt metaboliseeritavate ravimite aeglased metaboliseerijad, tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid ja süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud rasketest väga harva esinevatest nahareaktsioonidest (mõned neist on olnud fataalsed) nagu eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs (vt lõik 4.8). Fikseeritud ravimilööbest (FDE), mis võib esineda raskemal kujul, mida tuntakse generaliseerunud bulloosse fikseeritud ravimilööbena (GBFDE), on samuti teatatud

seoses tselekoksiibi kasutamisega (vt lõik 4.8). Enamusel juhtudest on reaktsioon alanud ravi esimesel kuul. Tselekoksiibiga ravitud patsientidel on täheldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone (nagu anafülaksia, angioödeem ja ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS või ülitundlikkus sündroom)) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes, võib olla suurem oht raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Patsientidel on nende reaktsioonide tekkerisk kõige suurem ravi alguses: enamikul juhtudel ilmneb reaktsioon esimese ravikuu jooksul. Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb tselekoksiibravi katkestada. Üldine Tselekoksiib võib varjata palavikku ja muid põletikunähte.

Kasutamine koos suukaudsete antikoagulantidega Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi varfariiniga, on teatatud tõsistest verejooksudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Samaaegsel ravil on teatatud protrombiini aja (INR) pikenemisest. Seetõttu tuleb varfariini/kumariini tüüpi suukaudseid antikoagulante võtvatel patsientidel seda tähelepanelikult jälgida, eriti kui ravi alustatakse tselekoksiibiga või kui tselekoksiibi annust muudetakse (vt lõik 4.5). MSPVA-de samaaegne kasutamine koos antikoagulantidega võib suurendada verejooksu riski. Ettevaatlik tuleb olla kui tselekoksiibi kombineeritakse koos varfariiniga või teiste uudsete suukaudsete antikoagulantidega (näiteks apiksabaan, dabigatraan, rivaroksabaan).

Abiained Celebrex 100 mg ja 200 mg kapslid sisaldavad laktoosi (vastavalt 149,7 mg ja 49,8 mg). Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoos-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Celebrex 100 mg ja 200 mg sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Antikoagulandid Samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini või muid antikoagulante kasutavatel patsientidel tuleb jälgida verehüübivuse näitajaid, seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibiannuse muutmist, sest nimetatud patsientidel on suurem risk verejooksude tekkeks. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel hoolikalt jälgida protrombiini aega (INR), seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibiannuse muutmist (vt lõik 4.4). Protrombiiniaja pikenemisega seoses on täheldatud verejookse (mõnel juhul letaalse lõppega), seda eelkõige eakatel samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini kasutanud patsientidel. Hüpertensioonivastased ravimid Hüpertensioonivastased MSPVA-d võivad vähendada hüpertensioonivastaste ravimite, sealhulgas AKE inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide, diureetikumite ja beetablokaatorite mõju. MSPVA-de puhul võib mõnedel neerufunktsiooni häirega patsientidel (nt vedelikupuudusega, diureetikume kasutavad või eakad patsiendid) suureneda ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk (neerupuudulikkus on tavaliselt pöörduv), kui AKE inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste ja/või diureetikume kombineeritakse MSPVA-dega, sealhulgas tselekoksiibiga (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb selliseid kombinatsioone manustada ettevaatusega, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja neerufunktsiooni tuleb jälgida kaasuva ravi alustamisel ning seejärel perioodiliselt.

28-päevases kliinilises uuringus patsientidega, kelle I ja II astme hüpertensiooni hoiti kontrolli all lisinopriiliga, ei suurendanud tselekoksiibi manustamine annuses 200 mg BID võrreldes platseebo

manustamisega kliiniliselt olulisel määral keskmist ööpäevast süstoolset ega diastoolset vererõhku – seda määrati 24-tunnise ambulatoorse vererõhu jälgimisega. Patsientidest, keda raviti tselekoksiibiga annuses 200 mg BID, loeti viimasel kliinilisel visiidil lisinopriilile mitte reageerinuks 48% (seda defineeriti kui mansetiga mõõdetud diastoolset vererõhku, mis oli > 90 mmHg või mansetiga mõõdetud diastoolse vererõhu tõusu > 10% võrra võrreldes algtasemega) võrreldes 27% platseeborühmas; see erinevus oli statistiliselt oluline. Tsüklosporiin ja takroliimus MSPVA-de ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegsel kasutamisel võib vastavalt tsüklosporiini või takroliimuse nefrotoksiline toime tugevneda. Kui tselekoksiibi kasutatakse samaaegselt koos mõne eelpool nimetatud ravimiga, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Atsetüülsalitsüülhape Tselekoksiibi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, samas ei asenda tselekoksiib atsetüülsalitsüülhapet tromboosi profülaktikas. Nagu ka teiste MSPVA-de puhul, täheldati tselekoksiibiga läbi viidud uuringutes samaaegselt tselekoksiibi ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet kasutanud patsientidel seedetrakti haavandite või muude seedetraktiga seotud tüsistuste tekkeriski suurenemist võrreldes ainult tselekoksiibi kasutanud patsientidega (vt lõik 5.1).

Farmakokineetilised koostoimed

Tselekoksiibi mõju teistele ravimitele

CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib on ensüüm CYP2D6 inhibiitor. CYP2D6 substraatide plasmakontsentratsioon võib suureneda, kui neid kasutada samaaegselt koos tselekoksiibiga. CYP2D6 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid ja serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid, antiarütmikumid jt. Ravi alustamisel tselekoksiibiga või tselekoksiibi kasutamise lõpetamisel võib osutuda vajalikuks eelpool nimetatud ravimite annuse vastavalt kas vähendamine või suurendamine.

Tselekoksiibi samaaegne manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas dekstrometorfaani ja metoprolooli (CYP2D6 substraadid) plasmakontsentratsiooni vastavalt 2,6 ja 1,5 korda. See suurenemine on tingitud tselekoksiibi inhibeerimisest tselekoksiibi poolt, mille tulemuseks on CYP2D6 substraatide metabolismi vähenemine.

CYP2C19 inhibeerimine In vitro uuringutes on leitud, et tselekoksiib võib mõnevõrra inhibeerida ka CYP2C19 poolt katalüüsitavat metabolismi. Antud in vitro leiu kliiniline tähendus ei ole selge. CYP2C19 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks diasepaam, tsitalopraam ja imipramiin. Metotreksaat Reumatoidartriidihaigete puhul ei ole tselekoksiibil leitud statistiliselt olulist mõju reumatoidartriidi raviks manustatud metotreksaadi farmakokineetikale (plasma- ja renaalsele kliirensile). Siiski tuleb metotreksaadi ja tselekoksiibi samaaegsel kasutamisel arvestada metotreksaadist tuleneva toksilisusega ja patsienti hoolikalt jälgida.

Liitium Tervetel vabatahtlikel täheldati tselekoksiibi (annuses 200 mg kaks korda ööpäevas) ja liitiumi (annuses 450 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel liitiumi keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 16%-list ja keskmise kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 18%-list suurenemist. Seetõttu tuleb liitiumravi saavaid patsiente kaasuva tselekoksiibravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Koostoimeuuringus ei leitud tselekoksiibil kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (1 mg noretisterooni/35 mikrogrammi etünüülöstradiooli) farmakokineetikale. Glibenklamiid/tolbutamiid Ei ole leitud, et tselekoksiibil oleks kliiniliselt oluline mõju tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) või glibenklamiidi farmakokineetikale.

Teiste ravimite mõju tselekoksiibile

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad CYP2C9 aeglastel metaboliseerijatel, kelle süsteemne ekspositsioon tselekoksiibile on suurenenud, võib samaaegne ravi CYP2C9 inhibiitoritega nagu flukonasool, põhjustada tselekoksiibi ekspositsiooni täiendavat suurenemist. Teadaolevalt tuleb CYP2C9 aeglaste metaboliseerijate puhul selliseid kombinatsioone vältida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

CYP2C9 inhibiitorid ja indutseerijad Et tselekoksiibi metaboliseeritakse peamiselt ensüüm CYP2C9 poolt, siis tuleb tselekoksiibiannust poole võrra vähendada, kui seda kasutatakse samaaegselt koos flukonasooliga. Tselekoksiibi 200 mg üksikannuse ja tugeva CYP2C9 ensüümsüsteemi inhibiitori flukonasooli 200 mg üksikannuse samaaegsel manustamisel täheldati tselekoksiibi C -i 60%-list ja AUC 130%-list suurenemist. CYP2C9 indutseerivate ravimite (näiteks rifampitsiin, karbamasepiin ja barbituraadid) samaaegsel kasutamisel koos tselekoksiibiga võib tselekoksiibi plasmakontsentratsioon väheneda. Ketokonasool ja antatsiidid Ei ole leitud, et ketokonasool või antatsiidid mõjutaksid tselekoksiibi farmakokineetikat.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes rottidel ja küülikutel on tselekoksiibi manustamisel täheldatud reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas kaasasündinud väärarenguid (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib rasedusele negatiivselt mõjuda. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad iseeneslike abortide suurenenud riskile, kui prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid kasutatakse raseduse varases staadiumis. Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada. Tselekoksiib, nagu ka teised prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid, võib põhjustada emaka inertsust ja loote arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse kolmandas trimestris.

MSPVA-de, sh tselekoksiibi kasutamisel raseduse teisel või kolmandal trimestril võivad need põhjustada lootel neerude funktsioonihäireid, mis võib lõppeda lootevee mahu vähenemise või tõsistel juhtudel oligohüdramnioniga. Need kõrvaltoimed võivad ilmneda kohe pärast ravi alustamist ning on ravi lõpetamisel üldjuhul pöörduvad. Tselekoksiib on vastunäidustatud raseduse puhul ja naistel, kes võivad rasestuda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui naine rasestub tselekoksiibravi ajal, tuleb tselekoksiibi kasutamine lõpetada.

Imetamine Imetavatel rottidel on tselekoksiibi rinnapiimas leitud samas kontsentratsioonis kui vereplasmas. Tselekoksiibi manustamine piiratud hulgale imetavatele naistele on näidanud, et tselekoksiib eritub rinnapiimaga väga väikestes kogustes. Celebrexi kasutamise ajal ei tohi last imetada.

Fertiilsus

Lähtudes MSPVA-de, sh tselekoksiibi, toimemehhanismist, võivad need edasi lükata või takistada munasarja folliikulite purunemist, mida mõnel naisel on seostatud pöörduva viljatusega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Celebrexil on vähene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendid, kes Celebrexi kasutamise ajal tunnevad pearinglust, vertiigot või unisust, peaksid hoiduma autojuhtimisest ja liikuvate masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on organsüsteemide alusel loetletud ja raskusastmete kaupa järjestatud tabelis 1, mis peegeldab andmeid järgnevatest allikatest:

• Kõrvaltoimed esinemissagedusega rohkem kui 0,01% ja rohkem kui platseebo rühmas, mida täheldati kaheteistkümnes kuni 12 nädalat kestnud platseebo- ja/või aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus ja kus tselekoksiibi manustati osteoartriidiga ja reumatoidartriidiga patsientidele annusevahemikus 100 mg kuni 800 mg ööpäevas. Täiendavates uuringutes, kus võrdlusravimitena kasutati mitteselektiivseid MSPVA-sid, raviti ligikaudu 7400 artriidiga patsienti tselekoksiibiga annustes kuni 800 mg ööpäevas, sh ligikaudu 2300 patsiendi ravi kestis 1 aasta või kauem. Nimetatud täiendavates uuringutes tselekoksiibi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid vastavuses nendega, mida täheldati osteoartriidi ja reumatoidartriidiga patsientidel ja mis on toodud tabelis 1.
• Pikaajalistes polüüpide ennetamise uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui platseeborühmas. Nimetatud uuringud kestsid kuni 3 aastat ja uuringu ajal manustati patsientidele tselekoksiibi annustes 400 mg ööpäevas (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) ja Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) uuringud; vt lõik 5.1, Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel).
• Turustamisjärgse seire käigus spontaanselt täheldatud kõrvaltoimed, mis registreeriti perioodi jooksul, mille vältel raviti tselekoksiibiga (erinevad annused, erinevad ravikestused ja näidustused) hinnanguliselt > 70 miljonit patsienti. Kuigi need kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgselt, arvestati sageduse hindamisel uuringuandmetega. Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse meta-analüüsi ühisuuringule, milles osales 38102 patsienti.

Tabel 1. Ravimi kõrvaltoimed, mida täheldati tselekoksiibi kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgse seire käigus (MedDRA eelistatud terminid)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Sinusiit, ülemiste hingamisteede nakkused, infestatsioonid farüngiit, kuseteede nakkused Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt Aneemia häired Harv Leukopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Aeg-ajalt Hüperkaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, hüpertensioon, peavalu4

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine, konjunktiviit4 Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Tinnitus, kuulmise nõrgenemine1 kahjustused Südame häired Sage Müokardiinfarkt1 Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon1 (sh hüpertensiooni süvenemine) Respiratoorsed, rindkere Sage Riniit, köha, õhupuudustunne1 ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Sage Iiveldus4, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni häired, maksaensüümide Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus (sealhulgas generaliseerunud kahjustused pruritus)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Lihaste, luustiku ja Sage Artralgia4 sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Lihasspasmid (jalakrambid) Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Vere kreatiniinitaseme tõus, jääklämmastiku häired sisalduse suurenemine Reproduktiivse süsteemi Harv Menstruatsioonihäire4 ja rinnanäärme häired Teadmata Viljatus naistel (viljastumisvõime vähenemine

Üldised häired ja Sage Gripitaoline haigus, perifeerne manustamiskoha turse/vedelikupeetus reaktsioonid Aeg-ajalt Näoturse, valu rinnus4 Vigastus, mürgistus ja Sage Juhuslik vigastamine (trauma) protseduuri tüsistused SGOT - glutamaat-oksalaadi transaminaas, ASAT - aspartaadi aminotransferaas SGPT - seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaas, ALAT – alaniini aminotransferaas 1 Ravimite kõrvaltoimed, mis tekkisid polüüpide ennetamise uuringutes, esinesid kahes kuni 3 aastat kestnud kliinilises uuringus (uuringud APC ja PreSAP) isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas. Ülaltoodud polüüpide ennetamise uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on ainult sellised, mida on eelnevalt leitud ka turuletulekujärgse seire käigus või mis esinesid sagedamini kui artriidi uuringutes. 2 Lisaks täheldati polüüpide ennetamise uuringutes (esinesid kuni 3 aastat kestnud kahes kliinilises uuringus (uuringud APC ja PreSAP) isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas) järgnevaid eelnevalt teadmata kõrvaltoimeid: Sage: stenokardia, soole ärritussündroom, nefrolitiaas, vere kreatiniinitaseme tõus, healoomuline prostata hüperplaasia, kehakaalu suurenemine. Aeg-ajalt: helikobakteri infektsioon, vöötohatis, roos, bronhopneumoonia, labürintiit, igemeinfektsioonid, lipoom, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, süvaveeni tromboos, düsfoonia, hemorroidide veritsus, väljaheite sagenemine, suuhaavandid, allergiline dermatiit, ganglion, noktuuria, tupe verejooks, rindade hellus, jalgade fraktuurid, vere naatriumisisalduse suurenemine. 3 Rasestuda soovivad naised on kõigist uuringutest välja jäetud, seega sellele kõrvaltoimele uuringu andmebaasist tõestust ei leitud. 4 Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse meta-analüüsi ühisuuringul, milles osales 38102 patsienti. APC ja PreSAP uuringutest (kus patsiente raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas kuni 3 aasta jooksul (koondatud andmed mõlemast uuringust; individuaalsete uuringute tulemuste kohta vt lõik 5.1) pärinevate lõplike andmete kohaselt (koondatud) esines müokardiinfarkti võrreldes platseeboga 7,6 patsiendil 1000-st (aeg-ajalt), kuid insuldi (erinevaid tüüpe ei eristatud) osas platseeboga erinevust ei olnud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tselekoksiibi üleannustamise juhte ei ole kirjeldatud. Tervetele vabatahtlikele on üheksa ööpäeva vältel manustatud tselekoksiibi üksikannusena kuni 1200 mg üks kord ööpäevas ja korduva annusena kuni 1200 mg kaks korda ööpäevas, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Tselekoksiibi üleannustamise kahtlusel tuleb rakendada vastavaid toetavaid ravivõtteid nagu näiteks maoloputust, kliinilist jälgimist ja vajadusel sümptomaatilist ravi. Kõrge seonduvuse tõttu plasmavalkudega ei ole dialüüs tselekoksiibi eemaldamisel verest eriti efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, MSPVA-d, koksiibid ATC kood: M01AH01

Toimemehhanism Kliinilises praktikas kasutatavas annusevahemikus (200…400 mg ööpäevas) on tselekoksiib suukaudne COX-2 selektiivne inhibiitor. Nimetatud annusevahemikus ei ole tervetel vabatahtlikel täheldatud statistiliselt olulist tsüklooksügenaas-1 (COX-1) inhibeerimist (hinnatuna tromboksaan B [TxB ] moodustumise ex vivo inhibeerimise alusel). Farmakodünaamilised toimed Ensüüm tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On teada kaks tsüklooksügenaasi isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on tsüklooksügenaasi isovorm, mida nagu uuringud on näidanud indutseerivad põletikulised stiimulid ja mida peetakse eelkõige vastutavaks valu, põletiku ja palaviku prostanoidsete mediaatorite sünteesi eest. COX-2 on arvatavasti seotud ka ovulatsiooni, viljastatud munaraku implantatsiooni ja arterioosjuha sulgumisega, neerufunktsiooni regulatsiooniga ja mitmete kesknärvisüsteemi funktsioonidega (palaviku induktsioon, valutundlikkus ja kognitiivsed funktsioonid). Samuti võib COX-2 omada tähtsust ka haavandi paranemises. COX-2 on tuvastatud inimesel maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid selle seotus haavandi paranemisega ei ole tõestatud. Mõnede COX-1-te inhibeerivate MSPVA-de ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite erinev toime trombotsüütide funktsioonile võib omada kliinilist tähtsust trombembooliliste reaktsioonide tekkeriskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võimalik, et ka endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist ilma et nad mõjutaksid trombotsüütide tromboksaani.

Tselekoksiib on diarüül-asendatatud pürasool, mis on keemiliselt sarnane teistele mittearüülamiinsulfoonamiididele (nagu näiteks tiasiidid, furosemiid), kuid erineb arüülamiinsulfoonamiididest (nagu näiteks sulfametoksisool ja teised sulfoonamiidantibiootikumid). Tselekoksiibi suurte annuste manustamisel on täheldatud annusest sõltuvat toimet TxB moodustumisele. Samas ei leitud tervetel vabatahtlikel tselekoksiibiannusega 600 mg BID (ületab 3 korda maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse) läbi viidud väikesemahulises korduva manustamisega uuringus platseeboga võrreldes mitte mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud tselekoksiibi efektiivsust ja ohutust osteoartriidi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravis. Platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat on tselekoksiibi efektiivsust põlve- ja puusaliigese osteoartriidiga kaasneva valu ja põletiku ravis hinnatud ligikaudu 4200 patsiendil. Samuti on seda platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestvusega kuni 24 nädalat hinnatud ligikaudu 2100 patsiendil reumatoidartriidist tuleneva valu ja põletiku ravis. Tselekoksiib annuses 200…400 mg

ööpäevas leevendas valu kuni 24 tunniks. Platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat on tselekoksiibi tõhusust anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiliseks raviks hinnatud ligikaudu 896 patsiendil. Neis uuringuis näitas tselekoksiib annustes 100 mg BID, 200 mg üks kord ööpäevas, 200 mg BID ja 400 mg üks kord ööpäevas olulist valu, haiguse üldise aktiivsuse ja funktsiooni vähenemist anküloseeriva spondüliidi puhul. Ligikaudu 4500 patsiendil, kes esialgselt ei põdenud haavandtõbe, on tselekoksiibiannustega 50…400 mg BID läbi viidud 5 randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut, mis hõlmasid plaanilist seedetrakti ülaosa endoskoopiat. 12-nädalastes endoskoopilistes uuringutes, milles tselekoksiibi (annuses 100…800 mg ööpäevas) võrreldi naprokseeniga (annuses 1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (annuses 2400 mg ööpäevas) täheldati tselekoksiibigrupis oluliselt väiksemat gastroduodenaalsete haavandite tekkeriski. Samas ei täheldatud taolist erinevust tselekoksiibi ja diklofenaki (annuses 150 mg ööpäevas) vahel. Kahes 12-nädalases uuringus ei leitud endoskoopiliste gastroduodenaalsete haavandite esinemissageduse osas erinevusi platseebo- ja tselekoksiibiannuste 200 mg ja 400 mg BID vahel.

Pikaaegses prospektiivses ohutuse uuringus (kestusega 6…15 kuud, nn CLASS-uuring) said 5800 osteoartroosiga ja 2200 reumatoidartriidiga patsienti tselekoksiibi annuses 400 mg BID ööpäevas (vastavalt 4 korda ja 2 korda suurem annus kui on soovitatav osteoartroosi ja reumatoidartriidi raviks), ibuprofeeni annuses 800 mg kolm korda ööpäevas (TID) või diklofenakki annuses 75 mg BID (mõlema puhul on tegemist tavalise terapeutilise annusega). 22% uuringusse lülitatud patsientidest kasutas samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet (≤ 325 mg/ööpäevas), seeda eelkõige tromboosi profülaktikaks. Uuringu esmase tulemusnäitaja osas, milleks olid tüsistunud haavandid (uuringus defineeritud kui seedetrakti verejooks, perforatsioon või obstruktsioon), ei täheldatud olulist erinevust tselekoksiibi ja ibuprofeeni ning tselekoksiibi ja diklofenaki vahel. Ka tselekoksiibi ja MSPVA-de kombineeritud grupi vahel ei täheldatud tüsistunud haavandite osas statistiliselt olulist erinevust (suhteline risk kogu uuringu vältel 0,77; 95%-line usaldusvahemik 0,41…1,46). Kombineeritud tulemuskriteeriumi, milleks olid tüsistunud ja sümptomaatilised haavandid, esinemissagedus oli tselekoksiibigrupis oluliselt väiksem kui MSPVA-de kombineeritud grupis (suhteline risk 0,66; 95%-line usaldusvahemik 0,45…0,97), taolist erinevust ei täheldatud tselekoksiibi ja deklofenaki vahel. Patsientidel, kes kasutasid samaaegselt koos tselekoksiibiga väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet, täheldati tüsistunud haavandeid 4 korda sagedamini kui ainult tselekoksiibi saanud patsientidel. Kliiniliselt olulist hemoglobiinisisalduse langust (> 2 g/dl), mis leidis kinnitust korduval määramisel, täheldati tselekoksiibigrupis oluliselt harvemini kui MSPVA-de grupis (suhteline risk 0,29; 95%-line usaldusvahemik 0,17…0,48). Hemoglobiinisisalduse languse väiksemat esinemissagedust täheldati nii patsientidel, kes kasutasid samaaegselt koos tselekoksiibiga atsetüülsalitsüülhapet, kui ka patsientidel, kes atsetüülsalitsüülhapet ei kasutanud.

Prospektiivses, randomiseeritud, 24-nädalase kestusega ohutusuuringus ≥ 60-aastastel või gastroduodenaalhaavandi anamneesiga [välja arvatud atsetüülsalitsüülhappe (ASA) kasutajatel] patsientidel leiti, et teadaolevalt või arvatavalt seedetrakti päritoluga hemoglobiinisisalduse (≥ 2 g/dl) või hematokriti vähenemist (≥ 10%) esines tselekoksiibi kasutavatel patsientidel (200 mg kaks korda ööpäevas, N=2238) harvem kui diklofenak SR-i (75 mg kaks korda ööpäevas) ja omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) kasutavatel patsientidel (N=2246; 0,2% vs. 1,1% teadaoleva seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% arvatava seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p=0,0001). Kliiniliselt väljendunud seedetrakti tüsistusi (nt perforatsioon, obstruktsioon või verejooks) esines väga vähe ja ravirühmade vahelised erinevused puudusid (4…5 juhtu rühma kohta). Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel Kaks uuringut, milles osalesid sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsiendid ja mis viidi läbi tselekoksiibi abil olid APC uuring (adenoomi ennetamine tselekoksiibi abil) ja PreSAP uuring (sporaadiliste adenomatoossete polüüpide ennetamine (). APC uuringus esines 3-aastase ravi jooksul tselekoksiibi kasutamisel kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarktide või insuldi kombineeritud

tulemusnäitaja (koondatud) annusest sõltuv esinemissageduse suurenemine võrreldes platseeboga. PreSAP uuringus sama kombineeritud tulemusnäitaja riski statistiliselt olulist suurenemist ei näidatud. APC uuringus olid kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti ja insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhtelised riskid võrreldes platseeboga 3,4 (95% usaldusintervall 1,4…8,5), kui tselekoksiibi manustati annustes 400 mg kaks korda ööpäevas ja 2,8 (95% usaldusintervall 1,1…7,2), kui tselekoksiibi manustati annustes 200 mg kaks korda ööpäevas. 3 aasta jooksul olid kumulatiivsed esinemissagedused selle kombineeritud tulemusnäitaja puhul vastavalt 3,0% (20/671 isikut) ja 2,5% (17/685 isikut), võrreldes 0,9% (6/679 isikut) platseebo puhul. Suurenemised mõlemas tselekoksiibi annuse grupis tekkisid platseebogrupi suhtes peamiselt müokardiinfarktide esinemissageduse suurenemise tõttu.

PreSAP uuringus oli sama kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhteline risk võrreldes platseeboga 1,2 (95% usaldusintervall 0,6…2,4), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas. 3 aasta jooksul oli selle kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) kumulatiivne esinemissagedus vastavalt 2,3% (21/933 isikut) ja 1,9% (12/628 isikut). Müokardiinfarkti esinemissagedus (koondatud) oli 1,0% (9/933 isikut) kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas ja 0,6% (4/628 isikut) platseebo puhul.

Andmed kolmandast pikaajalisest uuringust ADAPT (Alzheimeri tõve põletikuvastase ennetamise uuring (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial)) ei näidanud oluliselt suurenenud kardiovaskulaarset riski, kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg BID võrreldes platseeboga. Sarnase kombineeritud tulemusnäitaja puhul (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) oli suhteline risk võrreldes platseeboga 1,14 (95% usaldusintervall 0,61…2,15) kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Müokardiinfarkti esinemissagedus oli 1,1% (8/717 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas ja 1,2% (13/1070 patsienti) platseebo puhul.

Tselekoksiibi integreeritud ohutuse prospektiivne randomiseeritud hindamine võrreldes ibuprofeeni või naprokseeniga (Prospective randomised evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen, PRECISION) Uuring PRECISION oli topeltpime kardiovaskulaarse ohutuse uuring osteoartroosi (OA) või reumatoidartriidiga (RA) patsientide seas, kellel oli kaasuv kardiovaskulaarne haigus või kõrge risk selle tekkeks ja milles võrreldi tselekoksiibi (200…400 mg ööpäevas) naprokseeni (750…1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (1800…2400 mg ööpäevas). Esmane tulemusnäitaja oli antiagregantide uuringute koostöörühma (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC) sõltumatult määratud liit- tulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma (sh hemorraagilistest põhjustest tingitud surm), mittefataalset müokardiinfarkti või mittefataalset insulti. Uuring oli plaanitud hindama mittehalvemust 80% statistilise võimsusega. Kõigile patsientidele määrati mao kaitseks avatult esomeprasooli (20…40 mg). Väikses annuses aspiriini võtvatel patsientidel lubati jätkata uuringueelse raviga, kusjuures peaaegu pooled patsiendid said aspiriini. Sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti- ja neerukahjustust. Keskmine väljastatud annus oli tselekoksiibi puhul 209 ± 37, ibuprofeeni puhul 2045 ± 246 ja naprokseeni puhul 852 ± 103 mg ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja osas vastas tselekoksiib võrreldes nii naprokseeni kui ibuprofeeniga kõigile neljale eelnevalt kindlaksmääratud mittehalvemuse nõudele, vt tabel 2. Teised sõltumatult hinnatud sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti- ja neerukahjustust. Lisaks viidi läbi neljakuuline alamuuring, milles vaadeldi nende kolme ravimpreparaadi toimet vererõhule, mida mõõdeti ambulatoorsel jälgimisel (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM).

Tabel 2. APTC hinnatud kombineeritud tulemusnäitaja esmane analüüs

Ravikavatsusanalüüs (Intent-To-Treat, ITT, 30 kuu jooksul) N 8072 8040 7969 Uuringus osalejad, 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Modifitseeritud ravikavatsusanalüüs (Modified Intent-To-Treat, mITT, ravi jätkus kuni 43 kuuni) N 8030 7990 7933 Uuringus osalejad, 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. HR (95% CI) 0,90 (0,72: 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR - riskisuhe BID - kaks korda ööpäevas TID -- kolm korda ööpäevas CI - usadusvahemik N - tselekoksiibi kasutavad patsiendid

Tulemused olid üldiselt sekundaarsete ja tertsiaarsete tulemusnäitajate osas tselekoksiibi ja võrdlusravimite rühmades numbriliselt sarnased ja ühtegi ootamatut ohutusjuhtumit ei olnud.

PRECISION uuringu kokkuvõte näitab, et kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete osas ei ole tselekoksiib väikseimas heakskiidetud annuses 100 mg kaks korda ööpäevas halvem ibuprofeenist annusevahemikus 600…800 mg kolm korda ööpäevas ega naprokseenist annusevahemikus 375…500 mg kaks korda ööpäevas. MSPVA-de klassi (sh koksiibid) kardiovaskulaarsed riskid on annussõltuvad, mistõttu ei saa tselekoksiibi annuse 200 mg ööpäevas kardiovaskulaarse liit- tulemusnäitaja tulemusi ekstrapoleerida tselekoksiibi suuremat annust sisaldavatele manustamisskeemidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tselekoksiib imendub hästi ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni 2…3 tundi pärast manustamist. Manustamine koos kõrge rasvasisaldusega toiduga pikendab tselekoksiibi imendumisaega umbes 1 tunni võrra, mille tagajärjel pikeneb T umbes 4 tunnini ja biosaadavus suureneb umbes 20%. Tervetel vabatahtlikel oli tselekoksiibi üldine süsteemne ekspositsioon (AUC) sarnane, kui seda manustati kas terve kapslina või kapsli sisu segatuna õunamahlaga. Kapsli sisu manustamisel õunamahlaga segatuna ei täheldatud olulisi muutusi C -i, T -i ega T osas. Jaotumine Seonduvus plasmavalkudega on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide korral ligikaudu 97% ning ravim ei seondu eelistatult erütrotsüütidega.

Biotransformatsioon Tselekoksiibi metabolism toimub peamiselt ensüümi tsütokroom P450 2C9 abil. Inimese plasmast on leitud kolm metaboliiti, mis ei ole aktiivsed COX-1 või COX-2 inhibiitorid, so esmane alkohol, talle vastav karboksüülhape ja selle glükuroniidi konjugaat. Tsütokroom P450 2C9 aktiivsus on vähenenud isikutel, kellel on geeni polümorfism, mis viib ensüümi aktiivsuse vähenemisele, näiteks homosügootne CYP2C9*3 polümorfism.

Farmakokineetilises uuringus manustati tselekoksiibi annuses 200 mg üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, kelle genotüüp oli kas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 või CYP2C9*3/*3. Tselekoksiibi keskmine C ja AUC olid 7. päevaks vastavalt ligikaudu neli korda ja seitse korda suuremad max (0–24) CYP2C9*3/*3 genotüübiga patsientidel võrreldes teiste genotüüpidega. Kolmes erinevas ühekordse annuse uuringus, milles osales ka viis CYP2C9*3/*3 genotüübiga isikut, suurenes ühekordse annuse AUC ligikaudu kolm korda võrreldes normaalsete metaboliseerijatega. Hinnanguliselt on (0–24) homosügootse *3/*3 genotüübi esinemissagedus erinevate etniliste gruppide lõikes 0,3…1,0%. Patsientidele, kellel on teada või kahtlustatakse ensüüm CYP2C9 aktiivsuse langust lähtudes eelnevast anamneesist/kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Eakate afroameerika ja kaukaasia rassi kuuluvate patsientide vahel ei ole tselekoksiibi farmakokineetiliste parameetrite osas leitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Eakatel naistel (> 65-aastased) on tselekoksiibi plasmakontsentratsiooon ligikaudu 100% võrra suurenenud.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga indiviididega oli kerge maksakahjustusega patsientidel tselekoksiibi C suurenenud keskmiselt 53% ja AUC keskmiselt 26%. Antud näitajad mõõduka max maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 41% ja 146%. Tselekoksiibi metaboliseerimisvõime kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel korreleerus kõige paremini nende seerumi albumiinisisaldusega. Mõõduka maksakahjustuse korral (seerumi albumiinisisaldus 25…35 g/l) tuleb ravi tselekoksiibiga alustada poole väiksema annusega, kui soovitatakse normaalse maksafunktsiooniga patsientidele. Raske maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l) ei ole tselekoksiibi farmakokineetikat uuritud ja tselekoksiibi kasutamine on nende puhul vastunäidustatud. Tselekoksiibi kasutamise kohta neerukahjustuse korral on vähe andmeid. Ehkki tselekoksiibi farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud, ei ole põhjust eeldada, et see oleks oluliselt erinev normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast. Tselekoksiibi kasutamisel kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Raske neerukahjustuse korral ei tohi tselekoksiibi kasutada. Eritumine Tselekoksiib elimineerub peamiselt metaboliseerumise kaudu. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Tselekoksiibi ekspositsioon võib indiviiditi erineda ligikaudu 10 korda. Tselekoksiibi farmakokineetika on terapeutilises annusevahemikus annusest ja ajast sõltumatu. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8…12 tundi. Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid saavutatakse 5 ravipäeva jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse, mutageensuse või kantserogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele peale nende, mis on käsitletud ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes 4.4, 4.6 ja 5.1.

Tselekoksiibi suukaudne annus  150 mg/kg ööpäevas (ligikaudu kahekordne ekspositsioon inimesel, AUC mõõtmisel 200 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas vatsakeste vaheseina defektide (mis (0–24) esinevad harva) ja loote arenguhäirete (nt roiete või rinnakuluude kokkukasvamine ja rinnakuluude väärarengud) esinemissageduse suurenemist, kui tselekoksiibi manustati küülikutele organogeneesi perioodil. Kui rottidele manustati organogeneesi perioodil tselekoksiibi suukaudses annuses  30 mg/kg ööpäevas (ligikaudu kuuekordne ekspositsioon inimesel põhineb AUC mõõtmisel 200 mg kaks korda ööpäevas), täheldati annusest sõltuvat diafragmaalsongade esinemissageduse suurenemist. Nimetatud toimed on oodatavad prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise järel. Rottidel põhjustas tselekoksiibi manustamine varases embrüonaalse arengu perioodis loodete preimplantatsioonilist ja postimplantatsioonilist hukkumist ning vähendas embrüo/loote elulemust. Tselekoksiib eritus roti rinnapiima. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel kutsus tselekoksiibi manustamine esile toksilisi nähte imetatavatel järglastel. Kaheaastases toksilisuse uuringus täheldati tselekoksiibi suurte annuste kasutamisel isastel rottidel mitteadrenaalse tromboosi sagenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

100 mg kapsli sisu: Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon K30 Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat

Kapsli kate: Želatiin Titaandioksiid (E171) Tint sisaldab: Indigotiin (E132) Šellak Propüleenglükool

200 mg kapsli sisu: Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon K30 Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat

Kapsli kate: Želatiin Titaandioksiid (E171) Tint sisaldab: Raudoksiid (E172) Šellak Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC blisterpakend või külmalumiiniumfooliumist blisterpakend. Pakendis 100 mg 20, 30, 40, 50, 60, 100, 300 või 500 kapslit. Pakendis 200 mg 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 300 või 500 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamsieks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Celebrex 100 mg: 328800 Celebrex 200 mg: 328900

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.10.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026