Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid
Artikli sisukord
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid
Certican 0,25 mg dispergeeritavad tabletid
Everoliimus
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on Certican ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne Certican"i võtmist
3.
Kuidas Certican"i võtta
4. Võimalikud
kõrvaltoimed
5.
Kuidas Certican"i säilitada
6. Lisainfo
1.
MIS RAVIM ON CERTICAN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Certican"i toimeaine on everoliimus.
Everoliimus kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Neid kasutatakse
siirdatud südame või neeru äratõukereaktsiooni ennetamiseks. Certican"i kasutatakse koos teiste
ravimitega, nagu tsüklosporiin ja glükokortikosteroidid.
2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE CERTICAN"I VÕTMIST
Ärge võtke Certican"i
- kui te olete ülitundlik (allergiline) everoliimuse või Certican"i mõne koostisosa suhtes. Tableti
koostisosad on toodud selle infolehe lõigus 6.
- kui te olete ülitundlik (allergiline) sirolimuse suhtes.
Kui mõni ülaltoodust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile ja ärge võtke Certican"i.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Certican
-
Te peaksite kaitsma ennast päikesevalguse ja UV (ultraviolett) kiirguse eest, kasutades kaitsvat
riietust ja kõrge kaitsefaktoriga päevituskreemi. Immuunsüsteemi pärssivad ravimid võivad
mõjutada teie organismi infektsioonidega võitlemise võimet ning suurendada riski
vähkkasvajate, eriti naha- ja lümfisüsteemi vähi tekkeks.
-
Raviarst jälgib teie neerufunktsiooni näitajaid ja lipiidide (rasva) sisaldust veres.
-
Kui teil esineb maksaprobleeme või teil on varem esinenud maksa kahjustada võinud haigusi,
siis informeerige sellest oma arsti, kuna seetõttu võib osutuda vajalikuks Certican"i annuse
korrigeerimine.
-
Kui teil tekivad ükskõik millised hingamisteede sümptomid (nt köha, hingamisraskused ja
vilistav hingamine), palun rääkige oma arstiga. Vajalikuks võib osutuda Certican-ravi
katkestamine ja/või muutmine.
Kasutamine koos teiste ravimitega
1
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Teatud ravimid võivad mõjutada Certican"i toimet. Eriti tähtis on informeerida oma arsti järgmistest
teie poolt kasutatavatest ravimitest:
-
immunosupressiivsed ravimid, peale tsüklosporiini ja glükokortikosteroidide;
-
antibiootikumid nagu rifampitsiin, rifabutiin, klaritromütsiin, erütromütsiin või telitromütsiin;
-
viirusevastased ravimid nagu ritonaviir, efavirens, nevirapiin, nelfinaviir, indinaviir või
amprenaviir;
-
seenevastased preparaadid nagu vorikonasool, flukonasool, ketokonasool või itrakonasool;
-
epilepsiavastased ravimid nagu fenütoiin, fenobarbitaal või karbamasepiin;
-
kõrgvererõhutõve- või südameravimid nagu verapamiil, nikardipiin või diltiaseem;
-
vere kolesteroolisisaldust alandavad ravimid nagu atorvastatiin või pravastatiin;
-
depressiooni raviks kasutatav naistepuna (Hypericum perforatum);
- vaktsineerimise
vajadusel
pidage esmalt nõu oma arstiga.
Certican"i võtmine koos toidu ja joogiga
Toit mõjutab Certican"i imendumist. Võtke Certican"i alati ühtemoodi. Kui võtate Certican"i toiduga,
siis võtke seda alati toiduga, kui võtate Certican"i tühja kõhuga, siis võtke seda alati tühja kõhuga.
Ärge võtke Certican"i koos greipfruudi või greibimahlaga. Need võivad toimida teatud ensüümidele,
mis mõjutavad Certican"i toimet.
Rasedus ja imetamine
Raseduse ajal ei tohi Certican"i kasutada, välja arvatud juhul, kui teie arst peab seda vältimatult
vajalikuks. Ravi ajal Certican"iga ja 8 nädalat pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid.
Kui te arvate, et olete rasestunud või kahtlete selles, pidage enne Certican"i võtmist nõu oma arstiga.
Certican"i võtmise ajal ei tohi rinnaga toita. Ei ole teada, kas Certican eritub rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Certican"i toime kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Oluline teave mõningate Certican"i koostisainete suhtes
Certican dispergeeruvad tabletid sisaldavad laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et teil esineb teatud liiki
suhkrute talumatus, pidage enne Certican"i võtmist nõu oma arstiga.
3. KUIDAS
CERTICAN"I
VÕTTA
Certican"i täpse annuse ja manustamise aja määrab teie arst.
Võtke Certican"i alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu
oma arsti või apteekriga.
Kui palju Certican"i võtta
Certican"i soovitatav päevane annus on tavaliselt 1,5 mg, mis manustatakse kahe eraldi annusena
hommikul ja õhtul.
Millal ja kuidas Certican"i võtta
Certican on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks.
Te peate võtma esimese annuse pärast siirdamist niipea kui võimalik.
Te peate võtma tablette koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga.
-
Pange Certican"i dispergeeruvad tabletid plastiktopsis olevasse vette (umbes 25 ml).
-
25 ml vees võib maksimaalselt lahustada 1,5 mg Certican"i.
2
-
Oodake umbes 2 minutit, kuni tabletid lahustuvad ning enne joomist loksutage lahust kergelt.
-
Kohe peale joomist loputage topsi veel 25 ml veega ning jooge see ära.
Teie arst kohandab annust vastavalt Certican"i sisaldusele veres ja vastavalt teie ravivastusele.
Certican"i määramiseks verest on vajalikud regulaarsed vereanalüüsid.
Ärge asendage Certican"i dispergeeruvaid tablette Certican"i tablettidega ilma arsti teavitamata.
Kui te võtate Certican"i rohkem kui ette nähtud
Kui te võtate ettenähtust rohkem tablette informeerige sellest oma arsti.
Kui te unustate Certican"i võtta
Kui te olete unustanud Certican"i võtta, tehke seda esimesel võimalusel ning jätkake ravimi võtmist
tavapärastel aegadel. Konsulteerige oma arstiga. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi
eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Certican"i kasutamise
Ärge lõpetage ravimi võtmist enne kui arst ei ole teile seda öelnud. Ravi kestab seni, kuni on vajalik
immunosupressioon siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Certican"i võtmise katkestamine
võib suurendada siirdatud organi äratõukereaktsiooni tekkimise tõenäosust.
Eakad (üle 65-aastased patsiendid)
Certican"i manustamise kogemused eakatele on vähesed.
Lapsed ja noorukid (2...17 aastased)
Certican"i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna kogemused kasutamise kohta selles
vanusegrupis on vähesed.
4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Certican põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kuna Certican"i võetakse kombinatsioonis teiste ravimitega, ei ole kõrvaltoimeid alati võimalik
seostada otseselt Certican"iga.
Järgnevad kõrvaltoimed vajavad kohest meditsiinilist tähelepanu:
- näo-, keele- või kõriturse,
- neelamisraskused,
- lööve,
- hingamisraskused.
Kui teil esineb Certican"i võtmise järgselt ükskõik milline ülalnimetatud sümptom, võib teil olla
allergiline reaktsioon (angioödeem). Lõpetage Certican"i võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga.
Teised esinenud kõrvaltoimed:
Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 patsiendil 10-st):
-
vere kõrge lipiidide (rasva) sisaldus,
-
leukotsüütide arvu vähenemine, mis võib põhjustada infektsiooniriski suurenemist,
-
vedeliku kogunemine südant ümbritsevasse pauna, mis tõsisel juhul võib hakata takistama
südame tööd,
-
vedeliku kogunemine kopsudesse ja rinnaõõnde, mis tõsisel juhul võib põhjustada õhupuudust
Sage (võivad tekkida 1 kuni 10 patsiendil 100-st):
-
infektsioonid, nagu kopsuinfektsioonid, kuseteede infektsioonid, seeninfektsioonid või
veremürgistus,
3
-
erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine,
- verejooksu
häired,
-
neerude kahjustus trombotsüütide ja erütrotsüütide arvu vähenemisega, millega võib kaasneda
lööve (trombotsütopeeniline purpur/hemolüütiline ureemiline sündroom),
- kõhulahtisus,
-
iiveldus,
-
oksendamine,
-
kõhuvalu,
-
pankrease põletik,
-
üldised valud,
-
vedeliku kogunemine kudedes,
- verehüübed
(tromboos),
-
kõrge vererõhk,
- lümfitsüstid,
-
akne,
-
operatsioonihaava paranemise häired,
-
lööve (urtikaaria) ja teised allergilised sümptomid (angioödeem).
Aeg-ajalt (võivad tekkida vähem kui 1 patsiendil 100-st ja rohkem kui 1 patsiendil 1000-st):
- haavainfektsioon,
- lööve,
- lihasvalu,
-
punavereliblede lagunemine,
- testosteroonitaseme
langus,
- kopsupõletik,
- maksapõletik,
-
kollatõbi,
-
maksafunktsiooni testide kõrvalekalded,
-
neerukahjustus,
-
neerupõletik.
Lisaks võib tekkida ka ootamatuid kõrvaltoimeid, nagu laboratoorsete näitajate, sealhulgas
neerufunktsiooni näitajate kõrvalekalded normist. Selleks, et neid muutusi avastada, määrab arst teile
ravi ajal Certican"iga regulaarselt vereanalüüse.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5.
KUIDAS CERTICAN"I SÄILITADA
- Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
- Ärge kasutage Certican"i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab
kuu viimasele päevale.
- Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
- Ärge kasutage ühtegi Certican"i pakendit, mis on kahjustatud või millel on avamise märke.
- Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Certican sisaldab
4
-
Toimeaine on everoliimus. Iga dispergeeruv tablett sisaldab vastavalt 0,1 mg või 0,25 mg
everoliimust.
- Abiained
on:
- Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321),
magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (1 mg), hüpromelloos, krospovidoon, veevaba laktoos
(72 mg) ja veevaba kolloidne ränidioksiid.
- Certican 0,25 mg dispergeeritavad tabletid: butüülhüdroksütolueen (E321),
magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat (2 mg), hüpromelloos, krospovidoon, veevaba laktoos
(179 mg) ja veevaba kolloidne ränidioksiid.
Kuidas Certican välja näeb ja pakendi sisu
-
Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara
kujuga, lamedad, kaldservaga, ühele poole süvistatud "I", teisele poole "NVR".
-
Certican 0,25 mg dispergeeritavad tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmorjad, ümara
kujuga, lamedad, kaldservaga, ühele poole süvistatud "JO", teisele poole "NVR".
Certican dispergeeruvad tabletid on saadaval 50, 60, 100 või 250 tabletti sisaldavate pakenditena.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Certican on saadaval ka tablettidena.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja:
Novartis Finland Oy,
Metsänneidonkuja 10
FIN-02130, Espoo,
Soome
Tootja:
Novartis Pharma GmbH,
Nürnberg,
Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Novartis Pharma Services Inc.
Eesti filiaal
Pärnu mnt 141
11314 TALLINN
Infoleht on viimati kooskõlastatud veebruaris 2010
JÄRGNEV INFORMATSIOON ON MÕELDUD AINULT MEDITSIINIPERSONALILE VÕI
TERVISHOIUTÖÖTAJALE
Dispergeeruvate tablettide kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Manustamine 10 ml suusüstlaga. Asetage Certican"i dispergeeruvad tabletid süstlasse.
Maksimaalselt võib 10 ml süstlas lahustada 1,25 mg Certican"i. Lisage vett kuni 5 ml märgini. Oodake
90 sekundit süstalt kergelt raputades. Pärast lahustumist manustage saadud suspensioon otse suhu.
Loputage süstalt 5 ml veega ning manustage ka see. Pärast ravimi manustamist andke joogiks 10 kuni
100 ml vett või lahjendatud siirupit/morssi.
5
Manustamine plastiktopsiga. Pange Certican"i dispergeeruvad tabletid plastiktopsis olevasse vette
(umbes 25 ml). 25 ml vees võib maksimaalselt lahustada 1,5 mg Certican"i. Oodake umbes 2 minutit,
kuni tabletid lahustuvad ning enne joomist loksutage lahust kergelt. Kohe pärast joomist tuleb topsi
veel 25 ml veega loputada ning see ära juua.
Manustamine nasogastraalsondiga. Asetage Certican"i dispergeeruvad tabletid ravimite väikesesse
plastikust mõõtetopsi/klaasi, kus on 10 ml vett. Oodake 90 sekundit lahust kergelt loksutades.
Tõmmake lahus süstlasse ning manustage aeglaselt (40 sekundi jooksul) nasogastraalsondi. Loputage
mõõtetopsi (ja süstalt) 3 korda 5 ml veega ning süstige sondi. Lõpuks loputage sondi 10 ml veega.
Pärast Certican"i manustamist tuleb nasogastraalsond sulgeda klemmiga vähemalt 30 minutiks.
Tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamisel nasogastraalsondi abil tuleb seda manustada enne
Certican"i. Neid ravimeid ei tohi omavahel segada.
6
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid
Certican 0,25 mg dispergeeritavad tabletid
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 dispergeeruv tablett sisaldab vastavalt kas 0,1 mg või 0,25 mg everoliimust.
1 dispergeeruv tablett sisaldab vastavalt kas 1 mg või 2 mg laktoosmonohüdraati ja vastavalt kas
72 mg või 179 mg veevaba laktoosi.
INN. Everoliimus
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Dispergeeruv tablett
Lahustuvad tabletid on valget kuni helekollast värvi, marmoreeritud, ümara kujuga, lamedad,
kaldservaga.
0,1 mg: ühele poole süvistatud "I" ja teisele poole "NVR".
0,25 mg: ühele poole süvistatud "JO" ja teisele poole "NVR".
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Organi äratõukereaktsiooni profülaktika allogeense neeru- või südametransplantatsiooni järgselt
madala või mõõduka immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel kombinatsioonis
tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja glükokortikosteroididega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Certican`iga tohivad määrata ja juhtida vaid organtransplantatsioonijärgse immunosupressiivse
ravi kogemustega arstid, kes saavad kontrollida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres.
Täiskasvanud
Tavapärane annustamisskeem neeru- ja südamesiirdamise korral on 0,75 mg 2 korda ööpäevas,
millega alustatakse esimesel võimalusel pärast siirdamist. Certican"i ööpäevane annus tuleb alati
manustada suu kaudu, jagatuna kaheks väiksemaks annuseks (2 korda päevas), järjepidevalt kas koos
toiduga või ilma (vt lõik 5.2) ning samaaegselt tsüklosporiini mikroemulsiooniga (vt Ravimi
terapeutiline monitoorimine).
Certican on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks.
Täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 6.6.
Certican-ravi saavatel patsientidel võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine vastavalt ravimi
kontsentratsioonile veres, taluvusele, individuaalsele ravivastusele, muutustele kaasnevas ravis ja
kliinilisele olukorrale. Annust tuleb kohandada 4...5 päeva järel (vt Ravimi terapeutiline
monitoorimine).
Mustanahalised patsiendid
Biopsiaga tõestatud ägedat äratõukereaktsiooni esines mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt
sagedamini kui teistel. Olemasolevate piiratud andmete kohaselt võivad mustanahalised patsiendid
vajada ravimi ekvivalentse toime saavutamiseks suuremaid Certican"i annuseid kui mitte-
mustanahalised (vt lõik 5.2). Efektiivsuse ja ohutuse andmed everoliimuse kasutamise kohta
1
mustanahalistel on vähesed, mistõttu ei saa anda spetsiifilisi soovitusi ravimi kasutamise kohta nendel
patsientidel.
Kasutamine lastel ja noorukitel
Certican"i kasutamise kohta lastel ja noorukitel ei saa ebapiisava kogemuse tõttu soovitusi anda. On
olemas piiratud andmed laste neerutransplantatsioonide kohta (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid (65 aastat)
Ravimi kasutamise kliinilisi kogemusi >65-aastastel patsientidel on vähe. Kuigi andmed on piiratud, ei
ilmne märgatavaid erinevusi ravimi farmakokineetikas 65...70-aastastel inimestel (vt lõik 5.2).
Neerukahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksafunktsiooni häirete korral tuleb erilist tähelepanu pöörata everoliimuse minimaalsele
kontsentratsioonile veres. Kerge või mõõduka raskusastmega maksakahjustuse korral (Child-Pugh"
aste A või B) tuleb annust vähendada poole võrra juhul, kui on täidetud vähemalt 2 tingimust
alljärgnevatest: bilirubiin >34 mol/l (>2 mg/dl), albumiin <35 g/l (<3,5 g/dl), INR >1,3
(protrombiiniaja >4 sek pikenemine). Edasine annuse tiitrimine peaks baseeruma ravimi terapeutilisel
monitoorimisel (vt lõik 5.2). Everoliimuse toimet ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh"
aste C) patsientidel (vt lõik 4.4).
Ravimi terapeutiline monitoorimine
Soovitatav on rutiinselt määrata everoliimuse kontsentratsiooni täisveres. Ekspositsiooni-efektiivsuse
ja ekspositsiooni-ohutuse uuringutes on patsientidel, kellel everoliimuse minimaalne kontsentratsioon
täisveres oli 3,0 ng/ml, biopsiaga tõestatud ägedate äratõukereaktsioonide esinemissagedus nii neeru-
kui südamesiirdamise järgselt madalam kui nendel patsientidel, kellel minimaalne kontsentratsioon oli
alla 3,0 ng/ml. Terapeutilise vahemiku soovitatav ülempiir on 8 ng/ml. Kontsentratsiooni üle 12 ng/ml
ei ole uuritud. Need everoliimuse kontsentratsiooni soovituslikud väärtused on saadud
kromatograafilist meetodit kasutades.
Maksakahjustusega patsientidel, tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate ja inhibiitorite samaaegsel
manustamisel, ravimvormi vahetamisel ja/või tsüklosporiini annuse märkimisväärse vähendamise
korral on eriti oluline jälgida everoliimuse kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.5). Lahustuvate tablettide
kasutamise korral võib everoliimuse kontsentratsioon veres olla veidi madalam.
Optimaalne on Certican"i annust korrigeerida vastavalt ravimi minimaalsele kontsentratsioonile, mis
on saavutatud vähemalt 4...5 päeva möödumisel eelmisest annuse muutmisest. Tsüklosporiin mõjutab
everoliimuse toimet ja sellest tulenevalt võib everoliimuse kontsentratsioon väheneda, kui
tsüklosporiini ekspositsioon märkimisväärselt väheneb (nt minimaalne kontsentratsioon <50 ng/ml).
Soovitused tsüklosporiini annustamiseks pärast neerutransplantatsiooni
Certican"i ei tohiks pika perioodi vältel kasutada samaaegselt tsüklosporiini täisannustega.
Certican-ravi saavatel siirdatud neeruga patsientidel paraneb tsüklosporiini annuse vähendamisel
neerufunktsioon. Tsüklosporiini annuse vähendamine peaks algama 1 kuu pärast transplantatsiooni.
Uuringust A2306 saadud kogemustele tuginedes (vt lõik 5.1) võiks soovituslikud tsüklosporiini
sihtkontsentratsioonid [tsüklosporiini kontsentratsioon veres määratuna 2 tundi pärast manustamist
(C2)] olla järgmistes vahemikes: nädalatel 0...4: 1000...1400 ng/ml, 5...8. nädalal: 700...900 ng/ml,
9...12. nädalal: 550...650 ng/ml, 13...52. nädalal: 350...450 ng/ml. Selles uuringus mõõdeti järgmised
tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid (C0) (ng/ml): 1. kuul: 239 ± 114; 3. kuul: 131 ± 85; 6.
kuul: 82 ± 60; 12. kuul: 61 ± 28. Ravi ebaõnnestumise ohu vähendamiseks tuleb tagada, et
everoliimuse ja tsüklosporiini kontsentratsioon ei langeks pärast transplantatsiooni liiga kiiresti alla
terapeutilise piiri.
Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb tagada, et everoliimuse minimaalne kontsentratsioon
täisveres oleks stabiliseerunud tasemele 3 ng/ml.
Certican"i manustamise kohta säilitusravis tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni juures alla
50 ng/ml või C2 alla 350 ng/ml on vähe andmeid. Kui patsient ei talu tsüklosporiini annuse
vähendamist, tuleks Certican"i edasisest kasutamisest loobuda.
Soovitused tsüklosporiini annustamiseks pärast südametransplantatsiooni
Südametransplantatsioonijärgses säilitusravis tuleb neerufunktsiooni parandamise eesmärgil
tsüklosporiini annust vähendada vastavalt taluvusele. Raviskeemi tuleb korrigeerida, kui
neerufunktsiooni häire on progresseeruva iseloomuga või kui arvutuslik kreatiniini kliirens on
<60 ml/min. Südame transplantatsiooni järgselt võib tsüklosporiini annustada vastavalt tsüklosporiini
2
minimaalsele kontsentratsioonile veres. Vähenenud tsüklosporiini kontsentratsiooni kohta veres vt lõik
5.1.
On vähe andmeid Certican"i annustamise kohta tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide korral
50...100 ng/ml 12 kuud pärast südame transplantatsiooni.
Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb tagada, et everoliimuse minimaalne kontsentratsioon
täisveres oleks stabiliseerunud tasemele 3 ng/ml.
4.3 Vastunäidustused
Certican"i ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus everoliimuse, sirolimuse
või Certican"i ükskõik millise abiaine suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kliinilistes uuringutes on Certican"i manustatud koos tsüklosporiini mikroemulsiooni, basiliksimabi ja
glükokortikosteroididega. Certican"i kasutamist kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega
ei ole piisavalt uuritud.
Certican"i kasutamist kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud.
Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole everoliimuse farmakokineetikat uuritud.
Maksafunktsiooni häirete korral on soovitatav erilise tähelepanuga jälgida everoliimuse minimaalset
kontsentratsiooni täisveres.
Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin,
telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijate (nt rifampitsiin, rifabutiin) kasutamine ei ole soovitatav,
välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid.
CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijate samaaegse manustamise või nende manustamise katkestamise
korral soovitatakse jälgida everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5).
Immunosupressiivseid ravimeid, sealhulgas Certican"i saavatel patsientidel on suurem oht lümfoomide
ja teiste, eriti naha pahaloomuliste protsesside tekkeks (vt lõik 4.8). Absoluutse riski suurus tundub
olevat seotud pigem immunosupressiooni kestuse ja intensiivsusega kui konkreetse ravimiga. Patsiente
tuleks regulaarselt uurida naha uudismoodustiste avastamise eesmärgil ning neile tuleks soovitada
minimaalset viibimist UV- ja päikesekiirguse käes ning sobiva päikesekreemi kasutamist.
Immunosupressiivset ravi (kaasa arvatud Certican) saavatel patsientidel suureneb vastuvõtlikkus
infektsioonidele, eriti oportunistlike patogeenide korral. On teateid eluohtlikest infektsioonidest ja
sepsisest Certican"iga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8).
Certican"i kliinilistes uuringutes teostati 12 kuu jooksul pärast transplantatsiooni Pneumocystis
jiroveci (carinii)-pneumoonia antimikroobset profülaktikat. Tsütomegaloviiruse (CMV) profülaktikat
soovitati 3 kuu vältel pärast transplantatsiooni, eriti patsientidele, kellel oli suurenenud
tsütomegaloviirusinfektsiooni risk.
Certican"i kasutamist transplantatsioonijärgselt koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga seostatakse
seerumi kolesterooli- ja triglütseriididesisalduse suurenemisega. Certican"i saavaid patsiente tuleb
jälgida hüperlipideemia suhtes ja vajadusel alustada lipiididesisaldust vähendavate preparaatide
kasutamist ning vastavat dieeti (vt lõik 4.5). Väljendunud hüperlipideemiaga patsientidel tuleb
immunosupressiivse ravi (sh Certican-ravi) alustamisel hinnata riski ja kasu suhet. Sarnaselt tuleb
Certican-ravi jätkamise korral uuesti hinnata riski ja kasu suhet patsientidel, kellel esineb raske ravile
allumatu hüperlipideemia.
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja/või fibraatide kasutamise korral tuleb patsienti jälgida võimalike
kõrvaltoimete tekkimise suhtes, mis on kirjas vastavate ravimite omaduste kokkuvõtetes (vt lõik 4.5).
Kõigil patsientidel soovitatakse regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni näitajaid. Seerumi
kreatiniinisisalduse suurenemise korral on vajalik immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimine,
seerumi kreatiniinisisalduse suurenedes tuleks kaaluda tsüklosporiini annuse vähendamist. Ettevaatlik
peab olema teiste neerufunktsiooni kahjustada võivate ravimite samaaegsel manustamisel.
Certican dispergeeruvad tabletid sisaldavad laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kes
põevad haruldasi pärilikke haigusi nagu galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-
galaktoosi malabsorbtsioon.
Vaktsineerimine: Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimisel tekkivat immuunvastust ja
vaktsineerimine Certican-ravi ajal võib olla vähem efektiivne. Vaktsineerimistest elusvaktsiiniga
tuleks hoiduda.
3
Patsientidel tuleks kaaluda interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemise võimalust juhul, kui neil on
infektsioosse kopsupõletiku sümptomid, kuid need ei allu ravile antibiootikumidega ning kui neil on
infektsioossed, neoplastilised ja teised ravimitega mitte seotud põhjused vastavate uuringutega
välistatud. Certican"i kasutamisel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis lahenesid
ravi katkestamisel koos või ilma glükokortikosteroid ravita (vt lõik 4.8).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Everoliimus metaboliseerub peamiselt maksas CYP3A4 kaudu ja teatud määral ka sooleseinas ning on
P-glükoproteiini paljude ravimite väljutuspumba substraadiks. Seepärast võivad süsteemselt
imendunud everoliimuse omastamist ning sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ravimid, mis
omavad toimet CYP3A4 ja/või P-glükoproteiinile. Samaaegne ravi tugevatoimeliste 3A4-inhibiitorite
ja indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse
väljutust soolerakkudest ja suurendada selle kontsentratsiooni veres. In vitro toimis everoliimus
CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitorina, omades potentsiaalset võimet suurendada nende ensüümide poolt
elimineeritavate ravimite kontsentratsiooni. Seetõttu tuleb everoliimust koos kitsa terapeutilise
vahemikuga 3A4 ja 2D6 substraatidega manustada suure ettevaatusega. Kõik in vivo koostoimete
uuringud on läbi viidud ilma tsüklosporiini samaaegse manustamiseta.
Tsüklosporiin (CYP3A4/PgP inhibiitor): Everoliimuse biosaadavus suurenes märgatavalt
manustamisel koos tsüklosporiiniga. Ühekordse manustamise uuringus tervetel vabatahtlikel suurenes
tsüklosporiini mikroemulsiooni (Neoral) toimel everoliimuse AUC 168% (vahemik 46...365%) ja Cmax
82% (vahemik 25...158%) võrreldes ainult everoliimuse manustamisega. Tsüklosporiini annuse
muutmise korral võib osutuda vajalikuks everoliimuse annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Certican"i
toime tsüklosporiini farmakokineetikale oli kliiniliselt väheoluline neeru- või
südametransplantatsioonijärgsetel patsientidel, kellele manustati tsüklosporiini mikroemulsiooni.
Rifampitsiin (CYP3A4 indutseerija): Ühekordsele Certican"i manustamisele eelnenud korduv
rifampitsiini manustamine põhjustas tervetel katseisikutel peaaegu 3-kordset everoliimuse kliirensi
suurenemist, Cmax vähenes 58% ning AUC 63%. Kombineerimine rifampitsiiniga ei ole soovitatav (vt
lõik 4.4).
Atorvastatiin (CYP3A4-substraat) ja pravastatiin (PgP-substraat). Ühekordne Certican"i manustamine
koos atorvastatiini või pravastatiiniga ei mõjutanud tervetel katsealustel atorvastatiini, pravastatiini
ega everoliimuse farmakokineetikat, samuti HMG-CoA bioreaktiivsust plasmas kliiniliselt olulisel
määral. Siiski ei saa neid andmeid üle kanda teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele.
Patsiente tuleb jälgida rabdomüolüüsi tekke ja teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ravimi
omaduste kokkuvõtetes kirjeldatud kõrvaltoimete suhtes.
Teised võimalikud koostoimed: Mõõduka tugevusega CYP3A4 ja PgP inhibiitorid (nt seenevastased
ained: flukonasool; makroliidid: erütromütsiin; kaltsiumikanali blokaatorid: verapamiil, nikardipiin,
diltiaseem; proteaasi inhibiitorid: nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir) võivad everoliimuse
kontsentratsiooni veres suurendada. CYP3A4 indutseerijad (nt naistepuna (Hypericum perforatum);
antikonvulsandid: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin; HIV-vastased ained: efavirens, nevirapiin)
võivad everoliimuse metabolismi kiirendada ja kontsentratsiooni veres vähendada.
Greipfruut ja greibimahl mõjutavad tsütokroom P450 ja PgP aktiivsust ning neid tuleks seetõttu
vältida.
Vaktsineerimine: Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimisel tekkivat immuunvastust ja
vaktsineerimine Certican-ravi ajal võib olla vähem efektiivne. Vaktsineerimistest elusvaktsiiniga
tuleks hoiduda.
4.6 Rasedus ja imetamine
Certican"i kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes on ilmnenud
kahjulik mõju reproduktiivsusele, sealhulgas embrüole ja lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele
ei ole teada. Certican"i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab
võimaliku riski lootele. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Certican"iga (ja 8 nädalat pärast ravi
lõpetamist) kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Loomkatsetes eritusid everoliimus ja/või selle
metaboliidid kergesti lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei tohiks Certican-ravi ajal last rinnaga toita.
4
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
4.8 Kõrvaltoimed
Koondandmed allpool toodud kõrvaltoimete esinemissageduste kohta on saadud kolmest kliinilisest
uuringust, milles osales kokku 1199 patsienti. Nimetatud 3 uuringut olid randomiseeritud
topeltpimedad kontrollitud mitme keskusega uuringud: 2 de novo neerutransplantatsiooni uuringut
ning 1 de novo südametransplantatsiooni uuring, milles Certican"i manustati kas 1,5 mg või 3,0 mg
päevas vähemalt 12 kuu vältel koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja glükokortikosteroididega. Peale
selle on arvesse võetud ka kõrvaltoimete esinemissagedusi kahes avatud uuringus, kus hinnati
Certican"i päevaste annuste 1,5 mg ja 3,0 mg efektiivsust ja ohutust tsüklosporiini annuse
vähendamise korral de novo neerutransplantaadi retsipientidel.
Kõrvaltoimed on esinemise järgi jaotatud järgmistesse kategooriatesse:
Väga sage
1/10
Sage
1/100 ja <1/10
Aeg-ajalt
1/1000 ja <1/100
Harv
1/10 000 ja <1/1000
Väga harv
<1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Alljärgnevasse tabelisse 1 on koondatud neeru- ja südametransplantatsiooni III faasi kliinilistes
uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mis võisid olla või tõenäoliselt olid seotud Certican"i
manustamisega. Tabel on koostatud vastavalt MedDRA organklasside standardile.
Tabel 1
Organsüsteem Esinemissagedus
Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid Sage
Viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid,
sepsis
Aeg-ajalt Haavainfektsioon
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
Leukopeenia1
Sage Trombotsütopeenia1, aneemia1, koagulopaatia,
trombootiline trombotsütopeeniline
purpur/hemolüütiline ureemiline sündroom
Aeg-ajalt Hemolüüs
Südame häired
Väga sage
Perikardi efusioon2
Endokriinsüsteemi häired
Aeg-ajalt
Hüpogonadism meestel (testosteroonitase
vähenenud, LH tõusnud)
Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage
Hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia
Sage Hüpertriglütserideemia
Vaskulaarsed häired
Sage
Hüpertensioon, lümfotseele3, venoosne
trombemboolia
Respiratoorsed, rindkere ja
Väga sage
Pleura efusioon2
mediastiinumi häired
Sage Pneumoonia
Aeg-ajalt
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Harv
Alveolaarne proteinoos
Seedetrakti häired
Sage
Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, pankreatiit,
oksendamine
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
Hepatiit, maksafunktsiooni häired, ikterus,
kõrvalekalded maksafunktsiooni testides4
Sage Angioneurootiline
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
ödeem5, akne,
operatsioonihaavade komplikatsioonid
Aeg-ajalt Lööve
Lihas-skeleti ja sidekoe
Aeg-ajalt Müalgia
kahjustused
Neerude ja kuseteede häired
Sage Kuseteede
infektsioon
Aeg-ajalt Neeru
tubulaarnekroos3, püelonefriit
5
Üldised häired ja
Sage Tursed,
valu
manustamiskoha reaktsioonid
1 Annusest sõltuv toime või märkimisväärselt suurem esinemissagedus patsientidel, kes said ravimit
3 mg/päevas
2 Südametransplantatsiooni korral
3 Neerutransplantatsiooni korral
4 -GT, AST, ALT aktiivsuse suurenemine
5 Peamiselt patsientidel, kes kasutasid AKE inhibiitoreid
1,4% patsientidest, kes said Certican"i (1,5 mg või 3,0 mg/päevas) kombinatsioonis teiste
immunosupressantidega kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis kestsid vähemalt 1 aasta, tekkis ravi
foonil lümfoom või lümfoproliferatiivne haigus. Naha pahaloomuline protsess tekkis 1,3%
patsientidest ja muude paikmete pahaloomulised protsessid 1,2% patsientidest.
Kõrvaltoimete ilmnemine võib olla seotud immunosupressiivse raviskeemiga (st astme ja kestusega).
Kesksetes uuringutes esines seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist Certican"i ja täisannuses
tsüklosporiini mikroemulsiooni saanud patsientidel sagedamini kui kontrollgrupi patsientidel.
Kõrvaltoimete esinemissagedus oli madalam vähendatud annuses tsüklosporiini mikroemulsiooni
saanute grupis (vt lõik 5.1).
Certican"i ohutusprofiil uuringutes, kus seda manustati koos tsüklosporiini vähendatud annusega, oli
sarnane kolmes keskses uuringus kirjeldatule, kus Certican"i manustati koos tsüklosporiini
täisannusega, välja arvatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise väiksem sagedus ning seerumi
kreatiniinisisalduse madalam keskmise ja mediaani väärtus kui III faasi uuringutes.
Rapamütsiine ja nende derivaate (kaasa arvatud Certican) saavatel patsientidel on ilmnenud
interstitsiaalset kopsuhaigust, mis hõlmab mitte-infektsioosse etioloogiaga kopsude intraparenhüümi
põletikku (pneumoniit) ja/või fibroosi. Enamasti on seisund paranenud pärast Certican-ravi
katkestamist ja/või glükokortikosteroidide lisamist, kuid mõnede patsientide puhul on esinenud
surmajuhtumeid.
4.9 Üleannustamine
Loomkatsetes oli everoliimusel madal ägeda toksilisuse potentsiaal. Surmava või raske toksilisuse
juhtusid ei esinenud hiirtel ega rottidel pärast ühekordse suukaudse annuse 2000 mg/kg manustamist
(limit test).
Üleannustamise kohta inimestel on väga vähe andmeid, teada on 1 õnnetusjuhtum 2-aastase lapsega,
kes võttis kogemata sisse 1,5 mg everoliimust ning selle järgselt ei täheldatud mingeid kõrvaltoimeid.
Transplantaadiga patsientidele on manustatud ühekordse annusena kuni 25 mg, mis oli üldiselt
rahuldavalt talutav.
Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immunosupressiivsed ained.
ATC-kood: LO4AA18
Proliferatsiooni signaali inhibiitor everoliimus toimib transplantaadi äratõukereaktsiooni vältivalt
näriliste ja primaatide allotransplantatsiooni mudelites. Selle immunosupressiivne toime põhineb
antigeen-aktiveeritavate T-rakkude proliferatsiooni ja seega nende klonaalse ekspansiooni
inhibeerimisel, mida juhivad T-rakkudele spetsiifilised interleukiinid, nt interleukiin-2 ja interleukiin-
15. Everoliimus inhibeerib seda rakusisese signaali juhteteed, mis aktiveerub, kui nende T-rakkude
kasvufaktorid kinnituvad oma vastavatele retseptoritele ning mis normaaloludes viib rakkude
proliferatsioonini. Selle signaali blokeerimine viib rakkude arengu seiskumisele rakutsükli G1
staadiumis.
Molekulaartasandil moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasma proteiiniga FKBP-12.
Everoliimuse juuresolekul inhibeerub p70 S6-kinaasi kasvufaktori poolt stimuleeritud fosforüülimine.
Kuna p70 S6-kinaasi fosforüülimine on FRAP-i (nimetatakse ka m-TOR-iks) kontrolli all, viitab see
leid sellele, et everoliimus-FKBP-12 kompleks seondub FRAP-ga ja seega häirib selle funktsiooni.
6
FRAP on võtmetähtsusega regulatoorne proteiin, mis kontrollib raku ainevahetust, kasvu ja
paljunemist; FRAP-i funktsiooni halvamine seletab, miks rakutsükkel seiskub everoliimuse toimel.
Seega on everoliimusel teistsugune toimemehhanism kui tsüklosporiinil. Allotransplantatsiooni
prekliinilistes mudelites oli everoliimuse ja tsüklosporiini kombinatsioon efektiivsem kui kumbki
komponent eraldi.
Everoliimuse toime ei piirdu ainult T-rakkudega. Pigem inhibeerib see üldiselt kasvufaktori poolt
stimuleeritud hematopoeetiliste, samuti mitte-hematopoeetiliste rakkude, nagu näiteks veresoonte
silelihasrakkude proliferatsiooni. Kasvufaktori poolt stimuleeritud veresoonte silelihasrakkude
proliferatsioon, mille vallandajaks on endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima
formeerumisele, mängib võtmerolli kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis. Everoliimuse
prekliinilistes uuringutes on ilmnenud neointima formatsiooni inhibeerumine roti aordi
allotransplantatsiooni mudelis.
Kliinilised uuringud
Neerutransplantatsioon
Certican"i kasutamist fikseeritud annustes 1,5 mg/päevas ja 3 mg/päevas kombinatsioonis
tsüklosporiini mikroemulsiooni standardannustega ja glükokortikosteroididega on uuritud kahes III
faasi uuringus de novo neerutransplantaadiga patsientidel (B201 ja B251). Võrdlusravimina kasutati
mükofenolaatmofetiili (MMF) 1 g 2 korda päevas. Kaas-esmane koond-tulemusväljund oli: ravi
ebaõnnestumine (biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon, siiriku kaotus, surm või järelkontrollile
mitteilmumine) 6 kuu möödudes ja siiriku kaotus, surm ning järelkontrollile mitteilmumine 12 kuu
möödudes. Nende uuringute kohaselt ei jäänud Certican"i toime kokkuvõttes alla MMF-i toimele.
Biopsiaga tõestatud ägedat äratõukereaktsiooni esines B201 uuringus 6 kuu möödudes Certican"i
1,5 mg/päevas, Certican"i 3 mg/päevas ning MMF-i saanute gruppides vastavalt 21,6%, 18,2% ja
23,5% patsientidest. Uuringus B251olid need esinemissagedused Certican"i 1,5 mg/päevas, Certican"i
3 mg/päevas ning MMF-i saanute gruppides vastavalt 17,1%, 20,1%, ja 23,5%.
Transplantaadi funktsiooni langust koos seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega täheldati
Certican"i kombinatsioonis täisannuses tsüklosporiini mikroemulsiooniga saanute grupis rohkem kui
MMF grupis. Sellele tuginedes võib oletada, et Certican suurendab tsüklosporiini nefrotoksilisust.
Tsüklosporiini annuse vähendamine võib seda efekti vähendada.
Kahes IIIb faasi uuringus (A2306 ja A2307) hinnati Certican"i efektiivsust ja ohutust manustatuna
annustes 1,5 mg ja 3 mg päevas (algannus, edasine annustamine vastavalt minimaalsele
sihtkontsentratsioonile 3 ng/ml) kombinatsioonis tsüklosporiini vähendatud annustega (monitooriti
C2 abil) de novo transplantaadiga patsientidel. Uuringus A2306 olid C2 sihtkontsentratsioonid
järgmised: nädalatel 0...4: 1000...1400 ng/ml, 5...8. nädalal: 700...900 ng/ml, 9...12.
nädalal: 550...650 ng/ml, 13...52. nädalal: 350...450 ng/ml. Uuringus A2307 (kombinatsioon
Simulect"iga) olid C2 sihtkontsentratsioonid järgmised: nädalatel 0...8: 500...700 ng/ml, 9...52.
nädalal: 350...450 ng/ml.
Uuringus A2306 esinenud tegelikud minimaalsed kontsentratsioonid (C0) ning C2 on toodud
alljärgnevas tabelis 2:
Tabel 2. Uuring A2306: tsüklosporiinA (CsA) minimaalsete (C0) ja C2 kontsentratsioonide statistiliste
näitajate koondtabel
Keskmine CsA minimaalne kontsentratsioon Keskmine CsA C2 kontsentratsioon (±SD)
(±SD)
Visiit
Everoliimus 1,5 mg Everoliimus 3 mg
Everoliimus 1,5 mg
Everoliimus 3 mg
7. päev
250±114
262±133
1259±323
1224±324
n = 110
n = 121
n = 111
n = 123
28. päev 239±134
278±207
1121±359
1167±410
n = 101
n = 110
n = 103
n = 119
3. kuu
131±85
140±99
685±284
754±362
n = 91
n = 101
n = 95
n = 103
6. kuu
82±60
83±67
534±265
545±318
n = 80
n = 96
n = 84
n = 99
12. kuu 61±28
71±44
412±180
403±153
n = 73
n = 86
n = 75
n = 88
Uuringu A2306 ITT-(intend-to-treat) populatsiooni (n=237; neist 112 said Certican"i 1,5 mg/päevas ja
125 said 3,0 mg/päevas) 12 kuu tulemused näitavad biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni
7
esinemissageduseks ravimit 1,5 mg/päevas saanute grupis 25,9% ning 3 mg/päevas saanute grupis
19,2%. Uuringute vahelised võrdlused näitasid, et siiriku funktsioon oli parem kui uuringutes, kus
kombineeriti Certican"i tsüklosporiini täisannustega. Kreatiniinisisalduse mediaan oli ravi 12. kuul
1,5 mg/päevas Certican"i saanute grupis 122 µmol/l ja 3 mg/päevas Certican"i saanute grupis
126 µmol/l (keskmised: 126 ja 134 µmol/l). Kreatiniini kliirensi väärtuste (Cockcroft-Gault järgi)
mediaanid olid 2 grupis vastavalt 69 ja 62 ml/min (keskmised: 69 ja 65 ml/min).
Uuringul A2307 oli A2306-ga sarnane ülesehitus, lisaks manustati 2 annust basiliksimabi 20 mg 0-
päeval ja 4. päeval ning tsüklosporiini C2 sihtkontsentratsioon oli esimesel 8 siirdamisjärgsel nädalal
madalam (nädalatel 0...8: 500...700 ng/ml, 3...12. kuul: 350...450 ng/ml). 12-kuulise ravi tulemuste
analüüsi alusel (ITT-populatsioon, n=256; neist 117 said Certican"i annuses 1,5 mg/päevas ja 139
patsienti said 3,0 mg/päevas) on biopsiaga kinnitatud äratõukereaktsioonide esinemissagedused
1,5 mg/päevas saanute grupis 13,7% ja 3 mg/päevas saanute grupis 15,8%. Kreatiniinisisalduse
mediaan oli ravi 12. kuul Certican"i 1,5 mg/päevas saanute grupis 128 µmol/l ja 3 mg päevas
Certican"i saanute grupis 126 µmol/l (keskmised: 132 ja 132 µmol/l). Kreatiniini kliirensi väärtuste
(Cockcroft-Gault järgi) mediaanid olid 2 grupis vastavalt 64 ja 65 ml/min (keskmised: 68 ja
65 ml/min).
Südametransplantatsioon
III faasi südameuuringus (B253) uuriti Certican"i manustatuna annustes 1,5 mg/päevas ja
3,0 mg/päevas kombinatsioonis standardannuses tsüklosporiini mikroemulsiooni ja
glükokortikosteroididega. Võrdlusravimina manustati asatiopriini (AZA) 1...3 mg/kg/päevas. Esmane
tulemusväljund koosnes järgmistest näitajatest: ägeda äratõukereaktsiooni (ISHLT 3A staadium),
hemodünaamika häirega ägeda äratõukereaktsiooni, siiriku kaotuse, patsiendi surma või
järelkontrollile mitteilmumise esinemissagedused 6, 12 ja 24 kuu möödudes. Mõlema Certican"i
annusega olid tulemused 6, 12 ja 24 kuu möödudes paremad kui AZA-ga. Biopsiaga tõestatud ägeda
äratõukereaktsiooni (ISHLT 3A staadium) esinemissagedused 6. kuul olid 1,5 mg/p grupis 27,8%,
3 mg/p grupis 19% ja AZA grupis 41,6% (p = 0,003 1,5 mg vs kontroll, p < 0,001 3 mg vs kontroll).
Uuringupopulatsiooni alagrupis teostatud koronaararteri intravaskulaarse ultraheli andmete kohaselt
olid mõlemad Certican"i annused statistiliselt oluliselt efektiivsemad kui AZA siiriku vaskulopaatia
ennetamisel (mis on määratletud kui intima paksenemine ravieelsega võrreldes 0,5 mm vähemalt
ühes omavahel kattuvas automatiseeritud tagasitõmbesarja lõigus). See on hilise siiriku kaotuse
seisukohast oluline riskifaktor.
Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist esines sagedamini Certican"i koos täisannuses tsüklosporiini
mikroemulsiooni saanud patsientidel kui AZA grupis. Sellised tulemused näitavad, et Certican
suurendab tsüklosporiini poolt indutseeritud nefrotoksilisust.
Uuring A2411 oli randomiseeritud, 12 kuuline, avatud uuring, mis võrdles Certican"i kasutamist
kombinatsioonis vähendatud annusega tsüklosporiini mikroemulsiooniga ja kortikosteroididega ning
mükofenoolmofetiili (MMF) kasutamist kombinatsioonis täisannusega tsüklosporiini
mikroemulsiooniga ja kortikosteroididega de-novo südamesiirikuga patsientidel. Certican"i algannus
oli 1,5 mg/päevas ja annust reguleeriti säilitamaks everoliimuse kontsentratsiooni veres 3...8 ng/mL
tasemel. MMF algannuseks oli 1500 mg kaks korda päevas. Tsüklosporiini mikroemulsiooni annused
olid reguleeritud saavutamaks järgmisi kontsentratsiooni väärtusi veres (ng/mL):
Tsüklosporiini soovitud
1. kuu
2. kuu
3...4. kuu
5...6. kuu
7...12. kuu
kontsentratsioon C0
Certican"i
grupp
200...350 150...250 100...200 75...150 50...100
MMF grupp
200...350 200...350 200...300 150...250
100...250
Tegelikud mõõdetud kontsentratsioonid veres on näidatud tabelis 3.
Tabel 3
A2411: CsA kontsentratsioonide statistiline kokkuvõte* (keskmine ± SD)
Certican"i
grupp
MMF grupp
(N=91)
(N=83)
Visiit C0
C0
4. päev
154 ± 71
155 ± 96
n=79
n=74
1. kuu
245 ± 99
308 ± 96
8
n=76 n=71
3. kuu
199 ± 96
256 ± 73
n=70
n=70
6. kuu
157 ± 61
219 ± 83
n=73
n=67
9. kuu
133 ± 67
187 ± 58
n=72
n=64
12. kuu
110 ± 50
180 ± 55
n=68
n=64
*: täisvere minimaalsed tasemed (C0)
Muutused neerufunktsioonis on näidatud tabelis 4. Efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis 5.
Tabel 4
A2411: Kreatiniini kliirensi muutused uuringu ajal (paarisväärtustega patsiendid)
Hinnanguline kreatiniini kliirens (Cockroft-Gault)*
mL/mn
Väärtus
Erinevused
Algväärtus
mõõtmisel
gruppide vahel
Keskmine (± SD)
Keskmine (± SD) Keskmine (95% CI)
Certican (n=87)
73.8 (± 27.8)
68.5 (± 31.5)
-7.3
1. kuu
MMF (n=78)
77.4 (± 32.6)
79.4 (± 36.0)
(-18.1, 3.4)
Certican (n=83)
74.4 (± 28.2)
65.4 (± 24.7)
-5.0
6. kuu
MMF (n=72)
76.0 (± 31.8)
72.4 (± 26.4)
(-13.6, 2.9)
Certican (n=71)
74.8 (± 28.3)
68.7 (± 27.7)
-1.8
12. kuu
MMF (n=71)
76.2 (± 32.1)
71.9 (± 30.0)
(-11.2, 7.5)
* sisaldab algväärtusega ja visiidi ajal mõõdetud väärtusega patsiente
Tabel 5
A2411: Efektiivsusega seotud toimed (sagedus ITT populatsioonis)
Efektiivsuse kriteerium
Certican
MMF
Erinevus toimete väärtuses
n=92
n=84
Keskmine (95% CI)
6. kuul
Biopsiaga tõestatud äge
18 (19.6%)
23 (27.4%)
-7.8 (-20.3, 4.7)
äratõukereaktsioon ISHLT aste 3A
Segatüüpi efektiivsusprobleem *
26 (28.3%)
31 (36.9%)
-8.6 (-22.5, 5.2)
12. kuul
Biopsiaga tõestatud äge
21 (22.8%)
25 (29.8%)
-6.9 (-19.9, 6.1)
äratõukereaktsioon ISHLT aste 3A
Segatüüpi efektiivsusprobleem *
30 (32.6%)
35 (41.7%)
-9.1 (-23.3, 5.2)
Surm või siiriku
10 (10.9%)
10 (11.9%)
-
kaotus/retransplantatsioon
* Segatüüpi efektiivsuse probleem: ükskõik milline järgnevatest - äge äratõukereaktsioon aste 3A, äge
äratõukereaktsioon hemodünaamika puudulikkusega, siiriku kaotus, surm või lahkumine järelevalve alt.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Imendumine: Pärast suukaudset manustamist saabub everoliimuse maksimaalne kontsentratsioon 1...2
tunni jooksul. Transplantaadiga patsientidel on everoliimuse manustamise korral annuses 0,25...15 mg
selle kontsentratsioon veres proportsionaalselt sõltuv annusest. Lahustuva tableti suhteline
biosaadavus võrreldes tabletiga on 0,90 (90% CI 0,76...1,07) AUC suhte alusel. Toidu mõju:
Manustades koos suure rasvasisaldusega toiduga vähenevad tabletina manustatud everoliimuse Cmax ja
AUC vastavalt 60% ja 16%. Kõikumiste vähendamiseks tuleb Certican"i manustada alati ühtemoodi
kas koos toiduga või ilma.
9
Jaotumine: Everoliimuse vere/plasma suhe on kontsentratsioonist sõltuv, ulatudes 17%-st 73%-ni
vahemikus 5...5000 ng/ml. Seonduvus plasmavalkudega on tervetel katseisikutel ja mõõduka
maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 74%. Terminaalfaasiga seotud jaotusruumala (Vz/F)
siirdatud neeruga patsientide säilitusravis on 342 ± 107 L.
Metabolism: Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Põhilised inimesel tuvastatud
metabolismi teed olid mono-hüdroksülatsioon ja O-dealkülatsioon. Tsüklilise laktooni hüdrolüüsi
käigus tekkis 2 põhimetaboliiti. Peamiseks veres tsirkuleerivaks komponendiks oli everoliimus. Ükski
põhimetaboliit ei suurenda tõenäoliselt oluliselt everoliimuse immunosupressiivset aktiivsust.
Eritumine: Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse üksikannuse manustamist tsüklosporiini
saavatetele transplantaadiga patsientidele eritus suurem osa sellest (80%) väljaheitega ning vaid tühine
osa (5%) uriiniga. Algkujul ravimit ei leitud väljaheites ega uriinis.
Püsikontsentratsiooni farmakokineetika: Neeru- ja südametransplantatsiooni korral oli
farmakokineetika võrreldav patsientidel, kes said everoliimust 2 korda päevas koos tsüklosporiini
mikroemulsiooniga. Püsikontsentratsioon saavutatakse 4. päevaks, mil ravimi sisaldus veres on 2-3
korda suurem kui esmase manustamise järgselt. Tmax saavutatakse 1...2 tundi pärast manustamist.
Manustades 0,75 mg või 1,5 mg 2 korda päevas on keskmised Cmax väärtused vastavalt 11,1 ± 4,6 ja
20,3 ± 8,0 ng/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 75 ± 31 ja 131 ± 59 ng h/ml.
Manustamiseelsed keskmised minimaalsed kontsentratsioonid täisveres (Cmin) annuste 0,75 mg või
1,5 mg 2 korda päevas manustamisel on vastavalt 4,1 ± 2,1 ja 7,1 ± 4,6 ng/ml. Cmin korreleerub
oluliselt AUC-ga, korrelatsioonikoefitsient 0,86...0,94. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi
kohaselt oli oraalne kliirens (CL/F) 8,8 L/h (patsientidevaheline erinevus 27%) ja tsentraalne
jaotusruumala (Vc/F) oli 110 L (patsientidevaheline erinevus 36%). Verekontsentratsioonide
jääkvariatsioon oli 31%. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 28 ± 7 h.
Maksakahjustus: Everoliimuse AUC oli 8 mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh" aste B)
patsiendil keskmiselt 2 korda suurem kui 8 tervel katseisikul. AUC korreleerus positiivselt bilirubiini
kontsentratsiooniga seerumis ning protrombiiniaja pikenemisega ja negatiivselt albumiini
kontsentratsiooniga seerumis. Everoliimuse AUC kaldus olema suurem kui tervetel katseisikutel, kui
bilirubiin oli >34 µmol/l, INR >1,3 (protrombiiniaja > 4 sek pikenemine) ja/või albumiini
kontsentratsioon <35 g/l. Raske maksakahjustuse (Child-Pugh" aste C) mõju ei ole uuritud, aga võib
oletada, et selle mõju everoliimuse AUC-le on sama suur või suurem kui mõõduka raskusastmega
maksakahjustusel. Vt lõik 4.2.
Neerukahjustus: Transplantatsioonijärgne neerukahjustus (Clcrea väärtustega vahemikus
11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat.
Pediaatrilised patsiendid: Everoliimuse CL/F suurenemine oli lineaarses seoses patsiendi vanusega
(1...16 aastat), kehapindalaga (0,49...1,92 m2) ja kehakaaluga (11...77 kg). Tasakaalukontsentratsiooni
seisundi CL/F oli 10,2 ± 3,0 L/h/m2 ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 30 ± 11 h. 19 pediaatrilist de
novo neerutransplantaadiga patsienti (vanuses 1...16 aastat) said Certican"i lahustuvaid tablette
annuses 0,8 mg/m2 (maksimaalselt 1,5 mg) 2 korda päevas koos tsüklosporiini mikroemulsiooniga.
Everoliimuse AUC ulatus neil tasemeni 87 ± 27 ng h/ml, mis on sarnane täiskasvanutega, kes said
ravimit annuses 0,75 mg 2 korda päevas. Tasakaalukontsentratsiooni seisundi minimaalsed
kontsentratsioonid olid 4,4 ± 1,7 ng/ml.
Eakad patsiendid: Everoliimuse manustamisel täiskasvanutele täheldati suukaudse manustamise CL
mõningast vähenemist 0,33% eluaasta kohta (uuritavate vanus oli 16...70 aastat). Annuse
kohandamist ei peeta vajalikuks.
Etnilised grupid: Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt on mustanahalistel
transplantaadiga patsientidel oraalne kliirens (CL/F) keskmiselt 20% kiirem. Vt lõik 4.2.
Ekspositsiooni ravivastuse seos: Everoliimuse keskmine minimaalne kontsentratsioon esimese 6 kuu
jooksul pärast transplantatsiooni oli seotud biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni ja
trombotsütopeenia esinemissagedusega neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel (vt Tabel 6).
Tabel 6
Neerutransplantatsioon:
Minimaalne kontsentratsioon (ng/ml)
3,4
3,5...4,5 4,6...5,7
5,8...7,7
7,8...15,0
Äratõukereaktsioonita 68%
81%
86%
81%
91%
Trombotsütopeenia (<100 x 109/l) 10%
9% 7% 14% 17%
Südametransplantatsioon:
Minimaalne kontsentratsioon (ng/ml)
3,5
3,6...5,3 5,4...7,3 7,4...10,2 10,3...21,8
Äratõukereaktsioonita 65%
69%
80%
85%
85%
Trombotsütopeenia (<75 x 109/L) 5%
5%
6% 8% 9%
10
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Everoliimuse ohutusprofiili on hinnatud prekliiniliselt hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja
küülikutel. Peamised sihtorganid olid mitmete liikide isas- ja emasloomade reproduktiivorganid
(testikulaarne tubulaarne degeneratsioon, spermasisalduse vähenemine munandimanustes ja emaka
atroofia) ning ainult rottidel kopsud (alveolaarmakrofaagide hulga suurenemine) ja silmad (läätse
tuhmumine - lenticular anterior suture line opacities). Rottidel täheldati ka minimaalseid muutusi
neerudes (vanusega seotud lipofustsiini kuhjumine tubulaarepiteelis), samuti hiirtel (varasemate
kahjustuste ägenemine). Ahvidel ja minisigadel nefrotoksilisust ei täheldatud.
Spontaanselt vallandunud allolevad haigused (rottidel krooniline müokardiit, ahvidel Coxsackie-
viirusinfektsioon plasmas ja südames, minisigadel Coccidioides-infestatsioon mao-sooletraktis ning
hiirtel ja ahvidel nahakahjustused) ägenesid everoliimus-ravi tagajärjel. Üldiselt täheldati neid
nähtusid süsteemse ekspositsiooni tasemel, mis jäi terapeutilise ekspositsiooni piiridesse või ületas
seda, välja arvatud rottidel, kellel need leiud esinesid madala terapeutilise ekspositsiooni puhul
tulenevalt ulatuslikust jaotumisest kudedesse.
Tsüklosporiin kombinatsioonis everoliimusega põhjustas everoliimuse suuremat süsteemset
ekspositsiooni ning suurendas toksilisust. Uusi sihtorganeid rottidel ei tuvastatud. Ahvidel esines
mitmete organite hemorraagiaid ja arteriiti.
Isasloomade fertiilsuse uuringus rottidel ilmnes mõju testiste morfoloogiale annuses 0,5 mg/kg ja
rohkem, spermatosoidide liikuvus, hulk ja plasma testosteroonisisaldus vähenesid annuse 5 mg/kg
puhul, mis jääb terapeutilise ekspositsiooni piiridesse ning mis põhjustas isasloomade fertiilsuse
langust. Leiti tõendeid protsessi pöörduva iseloomu kohta. Mõju emasloomade fertiilsusele ei
esinenud, aga everoliimus läbis platsentat ja mõjus tiinusele toksiliselt. Everoliimuse kasutamisel
rottidel esines embrüo- ja fetotoksilisi toimeid terapeutilisest väiksema süsteemse ekspositsiooni
puhul, mis väljendus suremuse ja vähenenud loote kaaluna. Skeletimuutuste ja väärarengute (nt
sternaal-lõhe) esinemissagedus suurenes annuste 0,3 ja 0,9 mg/kg kasutamisel. Küülikutel väljendus
embrüotoksilisus hiliste resorptsioonide sagenemisena.
Genotoksilisuse uuringutes, mis hõlmasid asjakohaseid tulemusväljundeid, ei ilmnenud klastogeenset
või mutageenset aktiivsust. Everoliimuse manustamisel hiirtele ja rottidele 2 aasta vältel kuni
kõrgeimate annusteni, mis vastasid vastavalt 8,6- ja 0,3-kordsele hinnangulisele kliinilisele
ekspositsioonile, ei ilmnenud onkogeenset potentsiaali.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
Butüülhüdroksütolueen (E321)
Magneesiumstearaat
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Krospovidoon
Veevaba laktoos
Veevaba kolloidne ränidioksiid
6.2 Sobimatus
Tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamisel nasogastraalsondi abil tuleb seda manustada enne
Certican"i. Neid ravimeid ei tohi omavahel segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise
eritingimused
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
11
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister.
Pakend sisaldab 50, 60, 100 või 250 lahustuvat tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Lahustuv tablett
Manustamine 10 ml suusüstlaga. Asetage Certican"i lahustuvad tabletid süstlasse. Maksimaalselt võib
10 ml süstlas lahustada 1,25 mg Certican"i. Lisage vett kuni 5 ml märgini. Oodake 90 sekundit süstalt
kergelt raputades. Pärast lahustumist manustage saadud suspensioon otse suhu. Loputage süstalt 5 ml
veega ning manustage ka see. Pärast ravimi manustamist andke joogiks 10...100 ml vett või
lahjendatud siirupit/morssi.
Manustamine plastiktopsiga. Pange Certican"i lahustuvad tabletid plastiktopsis olevasse vette (umbes
25 ml). 25 ml vees võib maksimaalselt lahustada 1,5 mg Certican"i. Oodake umbes 2 minutit, kuni
tabletid lahustuvad ning enne joomist loksutage lahust kergelt. Kohe pärast joomist tuleb topsi veel
25 ml veega loputada ning see ära juua.
Manustamine nasogastraalsondiga. Asetage Certican"i lahustuvad tabletid väikesesse plastikust
ravimite mõõtetopsi/klaasi, kus on 10 ml vett, oodake 90 sekundit lahust kergelt loksutades. Tõmmake
lahus süstlasse ning manustage aeglaselt (40 sekundi jooksul) nasogastraalsondi. Loputage mõõtetopsi
(ja süstalt) 3 korda 5 ml veega ning süstige sondi. Lõpuks loputage sondi 10 ml veega. Pärast
Certican"i manustamist tuleb nasogastraalsond sulgeda klemmiga vähemalt 30 minutiks.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
Novartis Finland Oy,
Metsänneidonkuja 10
FIN-02130, Espoo, Soome
8.
MÜÜGILOA NUMBRID
Certican 0,1 mg dispergeeritavad tabletid: 464305
Certican 0,25 mg dispergeeritavad tabletid: 464205
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
04.02.2005/19.06.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010
12