Cisplatin pfizer - infusioonilahuse kontsentraat (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cisplatin Pfizer, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse kontsentraadi 1 ml sisaldab 1 mg tsisplatiini. Cisplatin Pfizer viaalid sisaldavad 10 mg, 50 mg või 100 mg tsisplatiini.

INN. Cisplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu kuni kahvatukollane steriilne säilitusainevaba vesilahus.

pH: 3,5…4,0

Osmolaalsus: 265...315 osmol/kg

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Testise, munasarja või põie kartsinoom. Kopsuvähk. Pea ja kaela skvamoosrakuline kartsinoom.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tsisplatiini võib manustada kas monoteraapiana või kombineeritult teiste antiproliferatiivsete ravimitega. Kasutatakse mitmeid erinevaid annustamisskeeme. Optimaalsete terapeutiliste toimete saavutamiseks, samal ajal esinevate minimaalsete kõrvaltoimetega, peab tsisplatiini annustamisskeem baseeruma patsiendi kliinilisele, neerude ja vereloomesüsteemi seisundile. Juhul kui preparaati manustatakse monoteraapiana intravenoosselt, on intravenoosse infusiooni korral, mis kestab üle 6...8 tunni ning mida teostatakse üks kord 3…4 nädala jooksul, annused (nii täiskasvanutele kui ka lastele) vahemikus 50...120 mg/m. See sõltub kasvaja liigist ning patsiendi seisundist (kaasaarvatud neerufunktsioon ning eelnevalt saadud kiiritusravi ja/või kemoteraapia ulatus). Manustada võib ka intravenoosse infusioonina, mis toimub pidevalt viie järjestikuse päeva jooksul, annuses 15…20 mg/m2 ööpäevas ning seda korratakse iga 3…4 nädala järel. Kui ravimit manustatakse kombineeritult teiste tsütotoksiliste ainetega, võib neid annustamisskeeme täpsustada, kasutades iga 3…4 nädala järel annuseid alates 20 mg/m2 ja rohkem.

Kuigi tavaliselt manustatakse tsisplatiini intravenoosselt, võib ravimit nendele patsientidele, kellel esinevad pahaloomulised kasvajad peritoneaalõõnes (nt munasarjavähk), manustada ka intraperitoneaalse instillatsioonina. Sellise manustamisviisiga võib preparaadi intraperitoneaalsete ja vereplasmaväärtuste vahel saavutada järsud kontsentratsioonigradiendid.

Tsisplatiini manustamisel ei tohi kasutada alumiiniumi sisaldavaid abivahendeid.

Tsisplatiini manustamise eelselt 2...12 tundi ja mitte vähem kui 6 tundi pärast seda tuleb tagada adekvaatne hüdreerimine. Ravieelne hüdreerimine on vajalik diureesi tagamiseks tsisplatiini

manustamise ajal ja pärast manustamist. Hüdreerimiseks manustatakse veeni infusioonina ühte järgmistest lahustest:

-0,9% naatriumkloriidilahus,

-0,9% naatriumkloriidilahuse ja 5% glükoosilahuse segu (1:1).

Ravieelseks hüdreerimiseks manustatakse 100…200 ml/tunnis 2…12 tunni jooksul.

Ravijärgseks hüdreerimiseks manustatakse veel 2 liitrit infusioonikiirusega 100…200 ml/tunnis 6...12 tunni jooksul.

Kui pärast hüdreerimist on uriinieritus väiksem kui 100…200 ml/tunnis, tuleb diureesi forsseerida. Selleks manustatakse veeni 37,5 g mannitooli 10% lahusena (375 ml 10% mannitoolilahust). Normaalse neerufunktsiooni korral võib manustada ka diureetikumi. Mannitooli või diureetikumi manustamine on soovitatav ka juhul, kui tsisplatiini annus on suurem kui 60 mg/m.

Adekvaatse uriinierituse säilitamiseks peab patsient pärast tsisplatiini infusiooni jooma suurtes kogustes vedelikku veel vähemalt 24 tunni jooksul.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Tsisplatiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb anamneesis ülitundlikkus tsisplatiini või teiste plaatinat sisaldavate ravimite suhtes või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsisplatiin on vastunäidustatud luuüdi supressiooniga patsientidele, dehüdratsiooniga patsientidele ja olemasoleva neerukahjustuse või kuulmiskahjustusega patsientidele, kuna tsisplatiin on nefrotoksiline ja neurotoksiline (eeskätt ototoksiline). Seda tüüpi häirete esinemisel võib toksilisus olla kumulatiivne.

Tsisplatiini saavad patsiendid ei tohi last rinnapiimaga toita.

Samaaegne kollapalaviku vaktsiini manustamine on vastunäidustatud.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsisplatiin reageerib keemiliselt metalliga alumiinium, nii et tekib must plaatinasade. Tuleb vältida kõiki alumiiniumisisaldusega i.v. süsteeme, nõelu, kateetreid ja süstlaid (vt lõik 6.2).

Tsisplatiini tohib manustada ainult vähivastases keemiaravis kogenud eriarsti järelevalve all.

Ravi ja selle tüsistuste asjakohane käsitlus ja jälgimine on võimalik ainult juhul, kui adekvaatsed diagnostikavõimalused ja täpsed ravitingimused on kättesaadavad.

Tsisplatiini toksilisus on märkimisväärselt suurem kui tavalise kasvajavastase ravi puhul.

Patsienti tuleb jälgida ototoksilisuse, müelosupressiooni ja anafülaktiliste reaktsioonide suhtes (vt lõik 4.8).

Neerutoksilisus, mis on eelkõige kumulatiivne, on raske ja nõuab manustamisel erilisi ettevaatusabinõusid (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Tsisplatiini toksilisus võib tugevneda, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis on mainitud organite või organsüsteemide suhtes toksilised.

Enne iga tsisplatiini manustamist, selle ajal ja pärast seda tuleb määrata järgmiste organite funktsiooni parameetrid:

-neerufunktsioon;

-maksafunktsioon;

-vereloome funktsioon (puna- ja valgevereliblede ning vereliistakute arv);

-seerumi elektrolüütide sisaldus (kaltsium, naatrium, kaalium, magneesium).

Neid uuringuid tuleb kogu tsisplatiinravi jooksul korrata iga nädal.

Tsisplatiini korduv manustamine tuleb edasi lükata seni, kuni on saavutatud järgmiste parameetrite normaalväärtused:

-seerumi kreatiniinisisaldus < 130 mikromol/l, vastavalt 1,5 mg/dl

-uureasisaldus < 25 mg/dl

-valgevereliblede arv > 4000/mikrol, vastavalt > 4,0 x 109/l

-vereliistakute arv > 100 000/mikrol, vastavalt > 100 x 109/l

-audiogramm: tulemused jäävad normi piiresse.

Iiveldus ja oksendamine võivad olla tugevad ja nõuda piisavat antiemeetilist ravi.

1.Nefrotoksilisus

Tsisplatiin põhjustab rasket kumulatiivset nefrotoksilisust. Tsisplatiini nefrotoksilisust võib vähendada uriini väljavool 100 ml tunnis või rohkem. Seda aitab saavutada hüdratsioon 2 liitri sobiva intravenoosse lahusega enne ning samuti pärast tsisplatiini manustamist (soovitatav 2500 ml/m2 24 tunni kohta). Kui tugev hüdratsioon ei taga uriini eritumist piisaval määral, võib manustada osmootset diureetikumi (nt mannitooli).

2.Neuropaatiad

On teatatud neuropaatia rasketest juhtudest.

Need neuropaatiad võivad olla pöördumatud ja väljenduda paresteesia, arefleksia ja tunnetuse vähenemisena ja vibratsioonitundena. Samuti on teatatud motoorse funktsiooni kadumisest. Regulaarsete intervallide järel tuleb teostada neuroloogilisi läbivaatusi.

3.Ototoksilisus

Kuni 31%-l patsientidest, kellele manustati tsisplatiini üksikannus 50 mg/m, on täheldatud ototoksilisust, mis väljendus tinnituse ja/või kuulmiskaona kõrgetel sagedustel (4000 kuni 8000 Hz). Aeg-ajalt on esinenud vestlushäälte kuulmisvõime vähenemist. Tsisplatiini saanud lastel võib ototoksiline toime tugevamalt väljenduda. Kuulmiskadu võib olla ühe- või mõlemapoolne ja kaldub esinema sagedamini ja raskemini pärast korduvate annuste manustamist; siiski on harva teatatud ka kurtusest, mis on tekkinud pärast tsisplatiini algannuse manustamist. Ototoksiline toime võib olla tugevam, kui eelnevalt on toimunud samaaegne kraniaalpiirkonna kiiritus ning see võib olla seotud tsisplatiini maksimaalse kontsentratsiooniga plasmas. On ebaselge, kas tsisplatiini poolt põhjustatud ototoksilisus on pöörduv. Enne ravi alustamist ja enne iga järgnevat tsisplatiini annustamist peab teostama hoolika audiomeetrilise uuringu. Samuti on teatatud vestibulaartoksilisusest (vt lõik 4.8).

4.Allergiline reaktsioon

Sarnaselt teistele plaatinapõhistele preparaatidele võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, mis avalduvad enamikul juhtudel perfusiooni jooksul, ning nõuavad perfusiooni katkestamist ja vastavat sümptomaatilist ravi. Kõigi plaatinaühendite puhul on teatatud ristuvatest reaktsioonidest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

5.Maksafunktsioon ja verepilt

Verepilti ja maksafunktsiooni tuleb kontrollida regulaarsete intervallide järel.

6.Kartsinogeenne potentsiaal

Harvadel juhtudel on samaaegselt tsisplatiini kasutamisega tekkinud äge leukeemia, mis seostus üldjuhul teiste leukemogeensete ainetega.

Tsisplatiin on bakteriaalne mutageen ja põhjustab loomarakkude kultuurides kromosoomide aberratsioone. Kartsinogeensus on võimalik, kuid tõestamata. Tsisplatiin on hiirtele teratogeenne ja embrüotoksiline.

7.Süstekoha reaktsioonid

Tsisplatiini manustamise ajal võivad tekkida süstekoha reaktsioonid. Arvestades ekstravasatsiooni võimalusega, on soovitatav ravimi manustamise ajal hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltreerumise suhtes. Siiani puudub ekstravasatsioonreaktsioonide spetsiifiline ravi.

8.Fertiilsus

Nii mees- kui naissoost patsiendid peavad tsisplatiinravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast seda kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Hoiatus

Intravenoosse lahuse ettevalmistamine (vt ka 6.6)

Sarnaselt kõigi teiste potentsiaalselt toksiliste preparaatidega on ka tsisplatiini lahuse käsitlemisel hädavajalik rakendada ettevaatust. Juhuslikul kokkupuutel preparaadiga on võimalikud nahakahjustused. Kokkupuute vältimiseks tuleb kanda kindaid. Juhul, kui tsisplatiini lahus peaks sattuma nahale või limaskestadele, peske nahka või limaskesta väga hoolikalt seebi ja veega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsisplatiini kasutatakse enamasti kombineeritud ravirežiimides koos teiste kasvajatevastaste preparaatidega, millel on sarnased tsütotoksilised omadused. Sellistes situatsioonides on tõenäoline aditiivse toksilise toime ilmnemine.

Teised teadaolevad ravimite koostoimed on toodud allpool.

Nefrotoksilised ravimid

Samaaegne manustamine koos nefrotoksiliste (nt tsefalosporiinid, aminoglükosiidid, amfoteritsiin B või kontrastained) või ototoksiliste (nt aminoglükosiidid) ravimitega võimendab tsisplatiini toksilist toimet neerudele.

Ravi ajal tsisplatiiniga ja pärast seda on peamiselt renaalselt erituvate ainete, nt tsütostaatikumide (bleomütsiin ja metotreksaat) puhul vajalik ettevaatus, sest nende eritumine neerude kaudu võib väheneda.

Ifosfamiidi nefrotoksiline toime võib tugevneda tsisplatiiniga kooskasutamisel või patsientidel, kellele on varasemalt manustatud tsisplatiini.

Mõnel juhul on pärast ravi tsiplatiiniga kombinatsioonis bleomütsiini ja etoposiidiga täheldatud liitiumisisalduse langust veres. Seetõttu on soovitatav jälgida liitiumi taset veres.

Ototoksilised ravimid

Ototoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid) samaaegne manustamine võimendab tsisplatiini toksilist toimet kuulmisfunktsioonile. Neerude või kuulmise võimaliku kahjustuse tõttu ei tohi diureesi lingudiureetikumidega forsseerida, välja arvatud patsientidel, kellele manustatakse tsisplatiini annuses üle 60 mg/m² ning forsseeritud diurees on alla 1000 ml 24 tunni jooksul. Ifosfamiid võib suurendada tsisplatiinist tingitud kuulmiskadu.

Nõrgestatud elusvaktsiinid

Kollapalaviku vaktsiini kasutamine on vastunäidustatud letaalse süsteemse vaktsiinihaiguse tekkeriski tõttu (vt lõik 4.3). Üldhaigestumise tekkeriski tõttu on võimalusel soovitatav kasutada inaktiveeritud vaktsiine.

Suukaudsed antikoagulandid

Samaaegsel kasutamisel suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu.

Antihistamiinikumid, fenotiasiinid ja muud ravimid

Samaaegne antihistamiinikumide, buklisiini, tsüklisiini, loksapiini, meklosiini, fenotiasiinide, tioksanteenide või trimetobensamiidide kasutamine võib varjata ototoksilisuse sümptomeid (nt peapööritus ja tinnitus).

Krambivastased ravimid

Ravi ajal tsisplatiiniga võib krambivastaste ainete kontsentratsioon vereseerumis jääda allapoole terapeutilist taset.

Kombinatsioon püridoksiini ja altretamiiniga

Kaugelearenenud munasarjavähi ravi randomiseeritud uuringus avaldas tsisplatiin kombinatsioonis püridoksiini ja altretamiiniga (heksametüülmelamiin) ebasoodsat mõju ravivastuse saavutamiseks kulunud ajale.

Paklitakseel

Ravi tsisplatiiniga enne paklitakseeli infusiooni võib aeglustada paklitakseeli kliirensit 33% võrra ning võimendada neurotoksilisust.

Podagravastased ravimid

Tsisplatiin võib suurendada kusihappe kontsentratsiooni vereseerumis. Seetõttu võib nendel patsientidel, keda samaaegselt ravitakse ka podagravastaste ravimitega, nagu näiteks allopurinooli, kolhitsiini, probenetsiidi või sulfiinpürasooniga, olla vajalik teha täpsustusi nende preparaatide annustamisskeemides, et hoida podagrat ja hüperurikeemiat kontrolli all.

Muud

Kuna tsisplatiin põhjustab kusihappe sisalduse suurenemist seerumis, võib kasutamisel koos tsisplatiiniga osutuda vajalikuks kohandada allopurinooli, kolhitsiini, probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust.

Tsisplatiin, manustatuna kombinatsioonis bleomütsiini ja vinblastiiniga, võib põhjustada Raynaud’ fenomeni.

Uuringus metastaatiliste või kaugelearenenud kasvajatega vähipatsientidel põhjustas dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga rohkem raskeid neurotoksilisi toimeid (annusest sõltuvad ja sensoorsed) kui kumbki ravim manustatuna üksikravimina sarnastes annustes.

Kelaate moodustavad ained, nagu penitsillamiin, võivad vähendada tsisplatiini efektiivsust. Samaaegsel tsisplatiini ja tsüklosporiini kasutamisel tuleb arvestada liigse immunosupressiooniga, millega kaasneb lümfoproliferatsiooni risk.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ajal kasutatuna võib tsisplatiin olla lootetoksiline.

Ravi ajal tsisplatiiniga ja vähemalt 6 kuud pärast seda peavad mees- ja naispatsiendid kasutama efektiivseid kontratseptsioonivahendeid.

Kui tsisplatiinravi saanud patsient soovib last saada, on soovitatav geneetiline konsultatsioon. Tsisplatiin võib põhjustada püsivat viljatust, mistõttu on tulevikus last eostada plaanivatel meestel soovitatav enne ravi alustamist kaaluda sperma krüokonserveerimist.

Imetamine

Tsisplatiin eritub rinnapiima. Tsisplatiiniravi ajal ei tohi imetada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võib kõrvaltoimete profiil (kesknärvisüsteemi ja meeleelundite) avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendid, kellel esinevad sellised toimed (nt unisus või oksendamine), peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja võivad olla kumulatiivsed.

Kõrvaltoimed sõltuvad kasutatud annusest ja võivad olla kumulatiivsed.

Tsisplatiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (> 10%) olid hematoloogilised (leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), seedetrakti häired (isutus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus), kõrva kahjustused (kuulmiskahjustus), neerude häired (neerupuudulikkus, nefrotoksilisus, hüperurikeemia) ja palavik.

Tõsistest toksilistest toimetest neerudele, luuüdile ja kõrvadele on teatatud kuni ühel kolmandikul patsientidest, kellel manustati tsisplatiini ühekordses annuses; toimed on üldiselt annusest sõltuvad ja kumulatiivsed. Ototoksilisus võib olla raskem lastel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmise konventsiooni alusel:

väga sage (≥ /10); sage (≥ /100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ /1000 kuni < 1/100); harv (≥ /10000 kuni ≤ /1000); väga harv (≤ /10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliiniliste uuringutes või turustamisjärgselt esinenud kõrvaltoimete tabel (MedDRA terminoloogia)

A: Mõnel patsiendil on infektsioossed tüsistused lõppenud surmaga.

B: Anafülaktoidse reaktsioonina on teatatud sümptomitest nagu näoturse (PT-näoturse), vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia ja hüpotensioon, mis kuuluvad kôrvaltoimete esinemissageduse tabelis anafülaktoidse reaktsiooni koondmõiste alla.

C: Vere uurea lämmastiku ja kreatiniini-, seerumi kusihappesisalduse suurenemine ja/või kreatiniini kliirensi vähenemine on lisatud neerupuudulikkuse alla.

D: Ekstravasatsioon põhjustab pehmete kudede toksilisust, sh kudede tselluliiti, fibroosi ja nekroosi (sage), valu (sage), turset (sage) ja erüteemi (sage).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

TAHTMATU ÜLEANNUSTAMISE VÄLTIMISEKS ON VAJALIK ETTEVAATUS.

Tsisplatiini äge üleannustamine võib põhjustada neerupuudulikkust, maksapuudulikkust, kurtust, silmatoksilisust (sh reetina irdumist), tugevat luuüdi supressiooni, ravile halvasti alluvat iiveldust ja oksendamist ja/või neuriiti. Üleannustamine võib lõppeda surmaga.

Tsisplatiini üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Hemodialüüsi mõju tsisplatiini eliminatsioonile organismist on vähene juba siis, kui seda alustada 4 tundi pärast üleannustamist, sest tsisplatiin seondub kiiresti ja tugevalt vereplasma valkudega.

Üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Plaatina ühendid, ATC-kood: L01XA01

Tsisplatiin on plaatinat sisaldav kasvajatevastane preparaat. Kuigi tema toimemehhanismi ei ole lõplikult kindlaks määratud, arvatakse, et ta toimib sarnaselt bifunktsioonaalsetele alküleerivatele preparaatidele. Seega seisneb tema toime tõenäoliselt ristsidemete tekitamises DNA-sse ning DNA

funktsiooni häirimises. Tsisplatiini esmane farmakodünaamiline toime väljendub rakkude kasvamise pärssimises, mis näib olevat sõltumatu rakutsüklist ja selle faasidest. Lisaks kasvajarakkudele on toime sihtmärk-kudedeks peamiselt sellised koed, mille rakkudele on iseloomulik kiire rakkude proliferatsioon. Sellisteks kudedeks on näiteks luuüdi, gastrointestinaaltrakti limaskest ning suguelundid. Lisaks sellele on tsisplatiinil ka immuunosupressiivsed, radioaktiivsele kiirgusele tundlikuks muutvad ning mikroobidevastased omadused.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tavaliselt manustatakse tsisplatiini intravenoosselt, eelistatult intravenoosse infusioonina, mille kestus on üle 6…8 tunni. Konventsionaalse intravenoosse infusiooni korral suureneb plaatina kontsentratsioon vereplasmas järk-järgult ning maksimaalne kontsentratsioon saabub infusiooni lõpus.

Jaotumine

Plaatina jaotub kehavedelikes ja organismi eri kudedes ulatuslikult, saavutades kõrgeimad kontsentratsioonid neerudes, maksas ja eesnäärmes. Tsisplatiin ja selle plaatinat sisaldavad metaboliidid seonduvad kiiresti ja ulatuslikult kudede ja vereplasma proteiinidega, sealhulgas albumiini, gammaglobuliinide ja transferriiniga. Kolm tundi pärast boolusinjektsiooni manustamist ning kaks tundi pärast kolm tundi kestva infusiooni lõppu on vereplasmas leiduvast plaatinast seondunud valkudega 90%. Pärast korduvaid ravikuure kaldub plaatina organismi kudedes akumuleeruma ning teda on mõningatest kudedest detekteeritud isegi kuni 6 kuud pärast preparaadi viimase annuse manustamist.

Metabolism

Tsisplatiini metaboolset muundumist ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Ravimi biotransformatsioon toimub kiire mitteensümaatilise konversiooni tulemusel mitteaktiivseteks metaboliitideks, mida ei ole lõplikult kindlaks tehtud.

Eritumine

Uuringud, mille eesmärgiks oli kogu vereplasmas leiduva plaatina eliminatsiooni poolväärtusaja kindlaksmääramine, on näidanud, et erinevate indiviidide ja erinevate uuringute vahel esinevad väga suured erinevused, ulatudes normaalsetel isikutel 2…72 tunnini ning lõppstaadiumis neeruhaigustega isikutel 1…240 tunnini. Eritumine toimub peamiselt neerude kaudu. Neerukahjustuse mõju tsisplatiini eliminatsioonile ning tema plaatina sisaldavate metaboliitide eliminatsioonile ei ole täielikult hinnatud. Tsisplatiini on süsteemsest vereringest võimalik elimineerida dialüüsi abil, ent ainult kolme tunni jooksul pärast manustamist ning sedagi piiratud koguses.

Seost tsisplatiini või plaatina vereplasma kontsentratsioonide ning ravimi terapeutilise toime või kliiniliselt väljendunud toksilise toime vahel ei ole lõplikult kindlaks määratud. Sellegipoolest on in vitro teostatud uuringutest pärinevad andmed kinnitanud, et tsütotoksilist toimet avaldavad ainult proteiinidega seondumata tsisplatiin või tema plaatina sisaldavad metaboliidid. Samuti on mõningaid tõendeid selle kohta, et kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võivad olla proteiinidega seondumata plaatina kontsentratsioonid vereplasmas kõrgemad.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Intravenoossel manustamisel olid tsisplatiini LD50 väärtused hiirtel 12,8 mg/kg ja rottidel 6,6 mg/kg, mis olid mõlemad kõrgemad kui koertel saadud väärtus – 2,5 mg/kg. Ühekordse manustamise järgselt olid peamisteks sihtmärk-kudedeks neerud, hemo-lümfopoeetiline süsteem ning gastrointestinaaltrakt. Toksilisi toimeid, mis ilmnevad pärast ravimi korduvat manustamist on uuritud rottidel, koertel ja ahvidel. Peamisteks tsisplatiini sihtmärk-kudedeks ülalmainitud loomaliikidel olid neerud, hemo- lümfopoeetiline süsteem, gastrointestinaaltrakt ning testised. Ahvidel täheldati subendokardiaalseid hemorraagiaid ning kuulmisfunktsiooni kaotust.

Tsisplatiinil esines genotoksiline toime enamikus in vitro ja in vivo teostatud uuringutes ning toksiline toime isasloomade reproduktiivorganite suhtes, samuti embrüotoksiline toime hiirtele ja rottidele. Ilmselgeid väärarendeid ei täheldatud ei hiirtel ega ka rottidel. Ent sellest hoolimata tuleb tsisplatiini

sarnaselt teistele tsütotoksilistele preparaatidele lugeda potentsiaalselt teratogeenseks ravimiks. Tsisplatiini manustamise kohta katseloomadele peri- ja postnataalse perioodi vältel informatsiooni ei ole ning samuti ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiimaga. Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ravimitele oli tsisplatiin kartsinogeenne hiirtele ja leukemiogeenne rottidele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumkloriid

Süstevesi

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Soolhape (pH kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Tsisplatiin degradeerub kokkupuutel alumiiniumiga, kuna alumiinium asendab tsisplatiinimolekulis plaatina. Selle tõttu moodustub must pretsipitaat ning preparaadi toime kaob. Sellel põhjusel ei tohi preparaadi valmistamisel või manustamisel kasutada selliseid nõelu, süstlaid, kateetreid ja intravenoosse infusiooni süsteeme, mille detailid sisaldavad alumiiniumi.

Tsisplatiin laguneb madala kloriidioonide sisaldusega keskkonnas; selle tõttu peab manustamisel kasutatav lahusti sisaldama kloriidioone vähemalt sellises kontsentratsioonis, mis vastab naatriumkloriidi 0,45% lahuse sisaldusele.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

Cisplatin Pfizer 1 mg/ml 50 ml ja 100 ml viaalid: 24 kuud.

Cisplatin Pfizer 1 mg/ml 10 ml viaalid: 22 kuud.

Kõlblikkusaeg pärast esmast müügipakendi avamist/lahjendamist vastavalt juhistele

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Lahjendamata lahus

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida valguse eest kaitstult. Mitte hoida külmkapis.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Cisplatin Pfizer 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on pakendatud polüpropüleenist viaalidesse, mis sisaldavad 10 ml N1, 10 ml N5, 50 ml N1 või 100 ml N1 infusioonilahuse kontsentraati. Viaalid on suletud kummist korkidega, alumiiniumist korgikatetega ning klõpsuga katetega.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cisplatin Pfizer infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada 2 liitris 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses või 0,45% naatriumkloriidi süstelahuses (kuhu võib lisada

37,5 g mannitooli). Enne lahuse manustamist patsiendile tuleb kontrollida, et lahus oleks selge ja ei sisaldaks võõrosakesi.

-Personali tuleb õpetada, et nad omandaksid lahuste valmistamise ja kasutamise alal vilunud oskused.

-Rasedad ei tohiks tsisplatiiniga töötada.

-Lahuste valmistamine tuleb läbi viia selleks kohandatud paigas, ideaaljuhul vertikaalse laminaarse õhuvoolu tingimustes, kus tööpind on kaetud hävitatava plastikusse pakendatud absorbentpaberiga.

-Tuleb olla ettevaatlik, et vältida ravimi osakeste sissehingamist ning naha kokkupuudet tsisplatiiniga.

-Sel ajal tuleb kanda adekvaatseid kaitserõivaid, nagu PVC-kindaid, kaitseprille ning ühekordselt kasutatavaid kitleid ja -maske.

-Preparaadi lekkimise vältimiseks on soovitatav süstalde ja manustamissüsteemide ühendamiseks kasutada Luer-lock tüüpi ühendusdetaile.

-Kui ravim satub kontakti silmadega, peske neid vee või soolalahusega. Juhul kui ravim satub kontakti nahaga, peske antud piirkonda hoolikalt veega ning mõlemal juhul otsige meditsiinilist abi. Kui ravimit on sisse võetud või inhaleeritud, otsige viivitamatult meditsiinilist abi.

-Kõik kasutatud materjalid, nõelad, süstlad, viaalid ja teised esemed, mis on tsütotoksiliste ainetega kokku puutunud, tuleb tuhastada. Sarnaselt tuleb töödelda ka vastavaid jäätmeid. Preparaadiga kokku puutunud pinnad tuleb üle pesta rohke veega.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.08.1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2017