Clopimef

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Clopimef 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Klopidogreel


Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik,
isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on Clopimef ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne Clopimef"i võtmist
3.
Kuidas Clopimef"i võtta
4.
Võimalikud kõrvaltoimed
5.
Kuidas Clopimef"i säilitada
6.
Lisainfo


1.
MIS RAVIM ON CLOPIMEF JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Klopidogreel, Clopimef"i toimeaine, kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma.
Trombotsüüdid on väga väikesed vere vormelemendid, väiksemad kui punased ja valged verelibled, mis
vere hüübimise käigus kokku kleepuvad. Vältides sellist kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid
verehüüvete moodustumise võimalust (seda protsessi nimetatakse tromboosiks).

Clopimef"i võetakse verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud veresoontes
(arterites); seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste sündmusteni
(nagu insult, südameatakk või surm).

Teile on välja kirjutatud Clopimef selleks, et aidata ära hoida verehüübeid ja vähendada selliste raskete
kahjustuste tekkeriski, sest:
-
teil on arterite seinte jäigastumine (mida teatakse kui ateroskleroosi) ja
-
teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või
-
te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse "ebastabiilseks stenokardiaks" või
"südamelihase infarktiks" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või
kitsenenud arterisse stent, et taastada vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel
atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti ja palavikualandajana ning
verehüüvete vältimiseks).

2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE CLOPIMEF"I VÕTMIST

Ärge võtke Clopimef"i
·
kui te olete allergiline (ülitundlik) klopidogreeli või Clopimef"i mõne koostisosa suhtes;
·
kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks näiteks maohaavandist või ajusiseselt;
·
kui te põete rasket maksahaigust.

Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne
Clopimef"i võtmist arstiga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clopimef
Kui teil esineb mõni allpool nimetatud seisund, peate sellest enne Clopimef"i kasutamist arstile rääkima:
·
teil esineb verejooksu oht nagu
-
tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand)
-
verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus teie organismi

ükskõik millistes kudedes, organites või liigestes)
-
hiljuti olnud raske vigastus
-
hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon);
-
plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon) lähema seitsme päeva jooksul
·
kui teil on olnud ajuarteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul
·
te võtate teisi ravimeid (vt ,,Kasutamine koos teiste ravimitega")
·
te põete neeru- või maksahaigust.

Clopimef"i võtmise ajal:
·
rääkige oma arstile, kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
·
rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib seisund, millega kaasneb palavik ja nahaalune verevalum,
millel võivad olla punased täpid, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või
naha kollasus (ikterus) (vt ,,Võimalikud kõrvaltoimed").
·
kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on
seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete või
vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust. Vaatamata
sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt ,,Võimalikud
kõrvaltoimed").
·
teie arst võib teostada teile vereanalüüse.
·
kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole nimetatud selle infolehe lõigus
,,Võimalikud kõrvaltoimed" või te märkate, et ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks,
rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Clopimef ei ole ette nähtud lastele või noorukitele.

Võtmine koos teiste ravimitega
Mõned teised ravimid võivad mõjutada Clopimef"i toimet ja vastupidi. Palun informeerige oma arsti või
apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma
retseptita ostetud ravimeid.

Suukaudsete antikoagulantide (ravimid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks) samaaegne
kasutamine koos ravimiga Clopimef ei ole soovitatav.

Eriti peate te rääkima oma arstile, kui kasutate mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (ravimid,
mida kasutatakse lihaste ja/või liigeste valulike ja/või põletikuliste haiguste korral) või hepariini või
teisi ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist.

Kui teil on olnud tõsine valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile
määrata koos Clopimef"iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja
palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe juhupärane kasutamine (vähem kui 1000 mg mistahes
24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks kasutamiseks
teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.

Clopimef"i võtmine koos toidu ja joogiga
Toit/söömine ei oma mõju. Clopimef"i võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine
Seda ravimit pole soovitatav kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleks sellest enne Clopimef"i võtmise alustamist arstile või
apteekrile teatada. Kui jääte rasedaks Clopimef"i kasutamise ajal, konsulteerige viivitamatult arstiga,
kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Kui te võtate Clopimef"i, konsulteerige oma arstiga lapse rinnaga toitmise teemal.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Tõenäoliselt Clopimef ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Oluline teave mõningate Clopimef"i koostisainete suhtes
Clopimef sisaldab veevaba laktoosi ja hüdrogeenitud riitsinusõli.
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi võtmist konsulteerima arstiga.
Hüdrogeenitud riitsinusõli võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.


3.
KUIDAS CLOPIMEF"I VÕTTA

Võtke Clopimef"i alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu
oma arsti või apteekriga.

Kui teil on tugev valu rinnus (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile ravi alustamisel
anda 300 mg Clopimef"i (see on neli 75 mg tabletti). Seejärel on tavaline annus üks 75 mg tablett
Clopimef 75 mg"i päevas, võetuna suu kaudu koos toiduga või ilma, iga päev ühel ja samal ajal.

Clopimef"i tuleb kasutada nii kaua, kuni arst jätkab teile selle välja kirjutamist.

Kui te võtate Clopimef"i rohkem kui ette nähtud
Teatage sellest kohe arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda seoses suurenenud
verejooksu tekkimise riskiga.

Kui te unustate Clopimef"i võtta
Kui te unustate Clopimef"i annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul, võtke tablett
kohe sisse ning järgmine annus võtke tavapärasel ajal. Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni
jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust vahelejäänud
annuse tasategemiseks.

Kui te lõpetate Clopimef"i võtmise
Ärge lõpetage ise ravi. Enne ravi lõpetamist võtke ühendust arsti või apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.


4.
VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Clopimef põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
- palavik, infektsioonhaiguse nähud või väga suur väsimus. Need võivad olla põhjustatud
teatud vereliblede arvu vähenemisest.
- maksahäirete nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) ilma või koos
nahaaluse veritsusega, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõiku
,,Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clopimef").
- suulimaskesta turse või nahahäired nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla
allergilise reaktsiooni nähud.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime (esineb 1...10 patsiendil 100-st) Clopimef"i kasutamisel on
verejooks. See võib esineda maos või sooltes, täppverevalumitena, hematoomina (ebatavaline
veritsus või täppverevalumid naha all), ninaverejooksuna, verikusesusena. Harva esineb seda ka
silmas, peas, kopsudes või liigestes.

Kui märkate Clopimef"i võtmise ajal veritsusaja pikenemist
Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui
tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja
vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui te
olete siiski mures või esineb mingeid ebatavalisi verejookse, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt
lõik ,,Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clopimef").

Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud Clopimef"i kasutamisel:
Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 100-st): kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired
või kõrvetised.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 1000-st): peavalu, maohaavand,
oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve, sügelus, uimasus,
tundlikkuse häired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 10 000-st): peapööritus.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10 000-st): kollatõbi, tõsine
kõhuvalu koos seljavaluga või ilma; palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga;
generaliseerunud allergilised reaktsioonid; suulimaskesta turse; villid nahal; allergia nahal;
suulimaskesta põletik (stomatiit); vererõhu langus; segasus; hallutsinatsioonid; liigesvalu; lihasvalu;
maitsetundlikkuse muutused.

Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


5.
KUIDAS CLOPIMEF"I SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Clopimef"i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildile ja karbile.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage Clopimef"i, kui te märkate ilmse riknemise märke.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.


6.
LISAINFO

Mida Clopimef sisaldab:

Toimeaine: klopidogreel. Üks tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besilaadina).

Abiained on:
Tableti sisu: makrogool 6000, mikrokristalne tselluloos, krospovidoon tüüp A, riitsinusõli,
hüdrogeenitud.
Tableti kate: etüültselluloos, makrogool 6000, titaandioksiid (E 171).

Kuidas Clopimef välja näeb ja pakendi sisu
Clopimef õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni tuhmvalged, marmorjad, ümarad ja
kaksikkumerad.
Neid tarnitakse pappkarpides, milles on OPA-Al-PVC/alumiiniumblisterites 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50,
50x1 (ühekordne doos), 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Mepha Lda.,
Lagoas Park
2740-298 Porto Salvo
Portugal

Tootja
Mepha Baltic Ltd.
Rupniecibas 7
Riia, LV-1010
Läti

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Saksamaa: Clopimef-ratiopharm
75
mg
Filmtabletten
Eesti:
Clopimef
Leedu:

Clopimef
Läti:
Clopimef
Poola:
Clopimef
Portugal: Clopimef
Mepha

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
Mepha Baltic Ltd. Eesti filiaal,
Riia 130,
50411 Tartu.
Telefon: + 372 7 457147

Infoleht on viimati kooskõlastatud: septembris 2009.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Clopimef, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besilaadina).

INN. Clopidogrelum

Abiained: iga tablett sisaldab 3,8 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni tuhmvalge marmorjas ümar ja kaksikkumer.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude ennetamiseks:
· müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

· ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega
(ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde koronaarstent
perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus.
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

· Täiskasvanud ja eakad.
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt): ravi klopidogreeliga alustatakse ühekordse
löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos
atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused
suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi

optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada
kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral: klopidogreeli peab
manustama 75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega
kombinatsioonis ASH-ga koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta
vanustel patsientidel peab alustama ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta.
Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning
jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu
üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).

· Pediaatrilised patsiendid
Klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed.

· Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

· Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Raske maksakahjustus.
· Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud, ja patsientide puhul, keda ravitakse
ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite,
sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga
hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
invasiivset kardiaalset protseduuri või operatsiooni. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestus) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpura (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.


Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Farmakogeneetika: kirjanduse andmete põhjal esineb CYP2C19 funktsiooni vähenemisega patsientidel
vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning nõrgem antiagregantne reaktsioon, samuti esineb neil
müokardiinfarkti järgselt rohkem kardiovaskulaarseid sündmusi kui CYP2C19 normaalse
funktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2).

Kuna klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseteks metaboliitideks osaliselt CYP2C19 poolt, võivad
selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendada klopidogreeli aktiivse metaboliidi
kontsentratsiooni ning seega ka selle kliinilist efektiivsust. CYP2C19 pärssivate ravimite samaaegne
kasutamine pole soovitatav (vt lõigust 4.5 CYP2C19 inhibiitoreid, samuti lõiku 5.2). Kuigi CYP2C19
pärssivad omadused on erinevatel prootonpumba inhibiitoritel erinevad, näitavad kliinilised uuringud,
et klopidogreeli ja kõikide selle klassi ravimite vahel esineb koostoimeid. Seetõttu tuleb
prootonpumba inhibiitorite samaaegset kasutamist vältida, kui see pole just eluliselt vajalik.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

See ravim sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid
Klopidogreeli manustamisel patsientidele, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste
seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa
inhibiitoritega, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on
võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja
klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).


Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSPVA-dega, on hetkel ebaselge, kas seedetrakti verejooksu suurenenud oht kaasneb kõigi
MSPVA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSPVA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi
Kuna klopidogreeli metaboliseerib aktiivseteks metaboliitideks osaliselt ensüüm CYP2C19,
vähendavad selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset ning
seega ka kliinilist ohutust. CYP2C19 vähendavate ravimite samaaegne kasutamine pole soovitatav (vt
lõike 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 pärssivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin,
moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin,
okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid
Kuigi erinevad prootonpumba inhibiitorid pärsivad CYP2C19 erineval määral, on kliinilised uuringud
näidanud koostoimet klopidogreeli ja kõikide prootonpumba inhibiitoritega. Seetõttu tuleb
prootonpumba inhibiitorite samaaegset kasutamist vältida, kui see pole just eluliselt näidustatud.

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema ­ atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti
ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe
metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9
vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSPVA-de
plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib
klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Imikutel ei saa välistada trombotsüütide
agregatsiooni pärssivat toimet. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopimef"iga rinnaga toitmist
jätkata.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele


Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime
ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42 000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE"i, CLARITY ja
COMMITi uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt.
Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega
325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest on
aeg-ajalt teatatud mõningatest kõrvaltoimetest.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
täheldati seda kõige sagedamini esimese kuu jooksul.

CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE"i uuringus sõltus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).
Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu
(klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud
(klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud
(klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3%
platseebo + ASH). Patsientidel, kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli
verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo + ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel + ASH grupis versus 1,1% platseebo + ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMITi uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel + ASH grupis versus
0,5% platseebo + ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt
(>1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi
klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage Aeg-ajalt Harv Väga
harv
klass
Vere ja
Trombotsütopeenia,
Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
raske neutropeenia trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
purpura (TTP) (vt
lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia

Immuunsüsteemi
Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised

Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi
Koljusisene
Maitsehäired
häired
verejooks (mõnikord
lõppes fataalselt),
peavalu, paresteesia,
pearinglus
Silma
Silma
verejooks


kahjustused
(konjunktiiv,
silmasisene,
võrkkest)
Kõrva ja

Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom

Raske
verejooks,
häired
operatsioonihaava
verejooks, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Ninaverejooks

Hingamisteede
rindkere ja
verejooks (veriköha,
mediastiinumi
kopsuverejooks),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti
Mao- ja
Retroperitoneaalne Letaalse lõppega
häired
verejooks,
kaksteistsõrmiksoole verejooks
seedetrakti ja
kõhulahtisus,
haavandid, gastriit,
retroperitoneaalne
kõhvalu,
oksendamine,
verejooks,
düspepsia
iiveldus,
pankreatiit, koliit (sh
kõhukinnisus,
haavandiline või
flatulents
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja

Äge
sapiteede häired
maksapuudulikkus,
hepatiit,
maksafunktsiooni
testide
kõrvalekalded
Naha ja
Täppverevalumid Lööve,
sügelus,
Bulloosne
dermatiit
nahaaluskoe
nahaverejooks
(toksiline
kahjustused
(purpura)
epidermaalne
nekrolüüs, Stevens
Johnsoni sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, sügelus,
ekseem, lame lihhen
Neerude ja
Hematuuria
Glomerulonefriit,
kuseteede häired
vere
kreatiniinisisalduse
tõus

Üldised häired ja Punktsioonikoha


manustamiskoha veritsus
reaktsioonid
Uuringud
Veritsusaja

pikenemine,
neutrofiilide arvu
vähenemine,
trombotsüütide arvu
vähenemine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemise ja järgnevate
veritsustüsistusteni. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:
B01AC04.

Klopidogreel pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide retseptoritel ja
sellele järgnevat ADP vahendusel toimuvat GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimiseks on vajalik klopidogreeli
biotransformatsioon. Klopidogreel pärsib ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP kaudu.
Klopidogreeli toime seisneb trombotsüüdi ADP retseptori pöördumatus muutmises. Sellest tulenevalt
on klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüdid mõjutatud kogu oma elutsükli lõpuni ja normaalse
trombotsüütide funktsiooni taastumine toimub sama kiiresti kui trombotsüütide uuenemine.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7.
päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%
ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva
jooksul pärast ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 80 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE"i, CLARITY ja
COMMITi uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja
muulaadse standardraviga.

Äsjane müokardiinfarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19 185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75
mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.

Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja
ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldipatsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;
CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli
efekt oli üle 75-aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom
CURE"i uuringusse kaasati 12 562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või
isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele
isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T
väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said
klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),
mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti
kuni üks aasta. CURE"i uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa
retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi
ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29%, kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride
angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga, ja 10%, kui neil teostati koronaararterite sunteerimine
(KAS)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6 ,
33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-lise (CI: -
31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0....1., 1....3., 3....6., 6....9. ja 9....12. kuul hinnatuna.
Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud,
kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE"i uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc-analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%

CURE"i kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid,
beetaadrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH
annusest (75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2
randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150...325 mg, seejärel 75...162 mg/päevas), fibrinolüütilise
ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli
infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane
tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli 65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning
fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMITi uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele
viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st
ST elevatsioon, ST depressioon või His"i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga (162
mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm
mis tahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, 60-aastaseid 58,4% (70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mis tahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni
jooksul, sõltumata east, soost ja fibrinolüütikumide manustamisest.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvate ­ 75 mg/päevas ­ annuste manustamist. Klopidogreeli
kontsentratsioon plasmas pärast 2 tundi on väga madal ja määramise piirist (0,00025 mg/l) allpool.
Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Peamine metaboliit on karboksüülhappe derivaat,
mis on inaktiivne ja moodustab umbes 85% plasmas ringlevast ühendist. Selle metaboliidi

maksimaalne kontsentratsioon plasmas (umbes 3 mg/l pärast korduvat suukaudset 75 mg annust)
ilmnes umbes 1 tund pärast manustamist.

Klopidogreel on eelravim. Aktiivne metaboliit, tioolderivaat, moodustub klopidogreeli oksüdatsioonil
2-okso-klopidogreeliks ja sellele järgneval hüdrolüüsil. Oksüdatsiooni reguleerivad peamiselt
tsütokroom P450 isoensüümid 2B6 ja 3A4 ja vähemal määral 1A1, 1A2 ja 2C19. Aktiivne
tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide
retseptoritega, inhibeerides sellega trombotsüütide agregatsiooni. Seda metaboliiti ei ole plasmas
leitud.

Peamise ringluses oleva metaboliidi kineetika oli lineaarne (plasma kontsentratsioon tõusis
proportsionaalselt annusega) klopidogreeli annuse vahemikus 50...150 mg.

Klopidogreel ja peamine ringluses olev metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma
proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Peamise ringluses oleva metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Klopidogreeli korduvate 75 mg annuste järgselt päevas olid ringluses oleva peamise metaboliidi
tasemed plasmas madalamad raske neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min)
võrreldes mõõduka neeruhaigusega patsientidega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) ja tasemetega,
mida on täheldatud teistes uuringutes tervetel uuritavatel. Kuigi ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni pärssimine oli võrreldes tervetel uuritavatel täheldatuga nõrgem (25%),
oli veritsuse pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg
klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Klopidogreeli farmakokineetikat ja farmakodünaamikat hinnati ühekordsete ja korduvate annuste
uuringutes nii tervetel isikutel kui ka tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh" klass A või B).
Klopidogreeli päevane annus 75 mg 10 päeva jooksul oli ohutu ja seda taluti hästi. Klopidogreeli Cmax
nii ühekordse annusega kui ka püsivas faasis oli palju kordi kõrgem kui tervetel isikutel. Kuid peamise
metaboliidi tasemed plasmas, samuti klopidogreeli efekt ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile ja veritsusajale olid rühmade vahel võrreldavad.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Makrogool 6000
Mikrokristalne tselluloos
Krospovidoon tüüp A
Riitsinusõli, hüdrogeenitud

Tableti kate:
Etüültselluloos
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 50 x1 (üksikannus), 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 (haiglapakend) kaetud
tabletti, mis on pakitud OPA-Al-PVV/alumiiniumist blistritesse ja mida hoitakse pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Mepha Lda.,
Lagoas Park
2740-298 Porto Salvo
Portugal


8.
MÜÜGILOA NUMBER

646109


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV


29.09.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2010.