RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brirem, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Brirem, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Brirem, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg tikagreloori. Brirem, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tikagreloori. INN: Ticagrelorum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Brirem, 60 mg: õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 8,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „60“ ja teine külg on sile. Brirem, 90 mg: õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 9,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „90“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tikagreloor koos atsetüülsalitsüülhappega on näidustatud aterotrombootiliste tüsistuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on:

• äge koronaarsündroom või
• anamneesis müokardiinfarkt ja kõrge risk aterotrombootilise tüsistuse tekkeks (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsiendid, kes kasutavad Brirem’i, peavad iga päev manustama atsetüülsalitsüülhapet (ASA) madalas säilitusannuses 75…150 mg, v.a juhul kui spetsiaalselt see on vastunäidustatud.

Ägedad koronaarsündroomid Ravi Brirem’iga tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas. Ravi Brirem’iga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

Müokardiinfarkt anamneesis Kui vähemalt 12 kuud tagasi tekkinud müokardiinfarktiga (MI) anamneesis ja kõrge aterotrombootilise tüsistuse riskiga patsiendid vajavad pikaajalist ravi, on soovitatav annus Brirem 60 mg kaks korda

ööpäevas (vt lõik 5.1). Jätkuravina võib katkestuseta ravi alustada pärast algset üheaastast ravi 90 mg Brirem’iga või pärast ravi teiste adenosiindifosfaadi (ADP) retseptorite inhibiitoritega kõrge aterotrombootilise tüsistuse tekkeriskiga ÄKS patsientidel. Ravi võib alustada ka kuni 2 aasta jooksul pärast MI-d või ühe aasta jooksul pärast eelneva ravi lõpetamist ADP retseptorite inhibiitoritega. Andmed tikagreloori toime ja ohutuse kohta üle 3 aasta kestva ravi korral on piiratud.

Kui vajalik on ravi vahetamine, tuleb esimene Brirem’i annus manustada 24 tundi pärast viimast mõne teise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimi annust.

Vahelejäänud annus Samuti tuleb vältida tabletivõtmise unustamist. Patsient, kellel jääb Brirem’i annus võtmata, peab võtma ainult ühe tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Tikagreloori ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga tikagreloori tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Alla 18-aastastel lastel ei ole tikagreloori toimet ja ohutust uuritud. Sirprakulise aneemiaga lastel puudub tikagreloori asjakohane kasutus (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudne. Brirem’i võib manustada koos toiduga või ilma. Patsientidele, kes ei ole võimelised tabletti (tablette) tervelt alla neelama, võib tabletid purustada peeneks pulbriks ning segada pooles klaasis vees, mis tuleb kohe ära juua. Klaas tuleb loputada veel poole klaasi veega ning see ära juua. Segu võib manustada ka nasogastraalsondi kaudu (CH8 või suurem). Pärast segu manustamist on oluline nasogastraalsond veega läbi loputada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes (vt lõik 4.8);
• Aktiivne patoloogiline veritsus;
• Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8);
• Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• Tikagreloori manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin,

nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb tikagreloori kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega järgmistes patsientide rühmades:

• veritsuskalduvusega (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise mao- ja sooletrakti veritsusega patsiendid) või suurenenud traumaohuga patsiendid.

Tikagreloori kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

• patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul tikagreloori annuse manustamisest.

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning pole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi tikagrelooriga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Kirurgiline ravi Patsientidele tuleb soovitada, et nad enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist teavitaksid arste ja hambaarste oma tikagreloori kasutamisest.

Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb ravi tikagrelooriga katkestada 5 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-ga patsiente võib tikagrelooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Uuringusse PEGASUS ei kaasatud eelneva isheemilise insuldiga MI-ga patsiente. Seetõttu ei soovitata andmete puudumise tõttu nendel patsientidel ravi jätkata kauem kui üks aasta.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele on tikagreloori kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Tikagreloori kasutamise kogemus keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel on piiratud, seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatlikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid Holter EKG monitooring on näidanud peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside sageduse suurenemist tikagrelooriga ravi ajal võrreldes klopidogreeliga. Bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) arvati tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik tikagreloori koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS-i ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holter- monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS-i ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes

olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Tikagreloori kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8) on turuletulekujärgselt teatatud bradüarütmilistest juhtumitest ja AV-blokaadidest, peamiselt ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kus südame isheemia ja samaaegsed südame löögisagedust vähendavad või erutusjuhtivust mõjutavad ravimid on võimalikud segajad. Enne ravi kohandamist tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit ja kaasuvaid ravimeid kui võimalikke põhjuseid.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks tikagrelooriga ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib uus düspnoe episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi tikagrelooriga lõpetada. Täiendavat teavet vt lõik 4.8.

Tsentraalne uneapnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud tsentraalsest uneapnoest, sealhulgas Cheyne-Stokes hingamisest. Tsentraalse uneapnoe kahtlustuse korral tuleb kaaluda edasist kliinilist hindamist.

Kreatiniini tõus Tikagrelooriga ravi ajal võib kreatiniini sisaldus tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-iga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast tikagrelooriga ravi algust, pöörates erilist tähelepanu ≥75- aastastele patsientidele, keskmise/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus Tikagrelooriga ravi ajal võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidele tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harvadel juhtudel on tikagreloori manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogilise nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a. plasmafereesi. Häired hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks tehtavates trombotsüütide funktsiooni uuringutes HIT diagnoosimiseks kasutatavas hepariinist indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni (HIPA) uuringus aktiveerivad patsiendi seerumis leiduvad trombotsüütide faktor 4/hepariini kompleksi vastased antikehad hepariini juuresolekul tervete doonorite trombotsüüte. Tikagreloori manustanud patsientidel on teatatud HIT diagnoosimiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute (sh HIPA, aga võimalik, et mitte ainult) valenegatiivsetest tulemustest. See on seotud terve doonori trombotsüütide P2Y12-retseptorite blokeerumisega patsiendi seerumis/plasmas leiduva tikagreloori tõttu. Et tõlgendada HIT tuvastamiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute tulemusi, on vajalik teave samaaegse ravi kohta tikagrelooriga.

Patsientidel, kellel on tekkinud HIT, tuleb nii HIT protrombootilist staatust kui ka samaaegse antikoagulant- ja tikagreloori ravist põhjustatud veritsuse riski suurenemist arvestades hinnata tikagrelooriga ravi jätkamise kasu ja riski suhet.

Muu Tulenevalt uuringus PLATO täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse seosest võrreldes klopidogreeliga, ei ole tikagreloori manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA-ga (>300 mg) soovitatav (vt lõik 5.1).

Ravi enneagne katkestamine Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Brirem, enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma, patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI või insuldi riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P- glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone.

Ravimite ja teiste ainete mõju tikagreloorile

CYP3A4 inhibiitorid

• Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koos manustada.
• Pärast igapäevast suurte koguste greipfruudimahla (3x200 ml) tarbimist täheldati tikagreloori ekspositsiooni kahekordset suurenemist. Suurenenud ekspositsiooni ulatus ei ole eeldatavalt enamiku patsientide puhul kliiniliselt oluline.

CYP3A indutseerijad Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga.

Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor) Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori Cmax ja AUC võrdselt vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja Cmax vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul.

Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koos manustada ettevaatusega.

Muud ravimid Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada tikagrelooriga

kombineerides ettevaatusega.

Morfiiniga ravitud ÄKS-iga ( tikagreloori ekspositsiooni vähenemine 35%) patsientidel on täheldatud suukaudsete P2Y12 inhibiitorite, sealhulgas tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi, hilinenud ja

vähenenud ekspositsiooni. See koostoime võib olla seotud seedetrakti motoorika vähenemisega ja võib kehtida ka teiste opioidide kohta. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid andmed näitavad, et patsientidel, kellele manustati samaaegselt tikagreloori ja morfiini, on võimalik tikagreloori efektiivsuse vähenemine. ÄKS-iga patsientidel, kellele morfiini manustamist ei ole võimalik lõpetada ja P2Y12 kiiret inhibeerimist peetakse oluliseks, võib kaaluda parenteraalse P2Y12 inhibiitori kasutamist.

Tikagreloori toimed teistele ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

• Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini Cmax 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe Cmax 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne tikagreloori ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.
• Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax 23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.
• Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.

P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin) Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire.

Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P- gp substraatidele ei ole uuritud. Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9 Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Rosuvastatiin Tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism ei ole teada, põhjustas mõnel juhul tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine neerufunktsiooni langust, CPK taseme tõusu ja rabdomüolüüsi.

Suukaudsed kontratseptiivid Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat.

Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad rasestumise vältimiseks tikagrelooriga ravi ajal kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Andmed tikagreloori kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tikagreloori ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi tikagrelooriga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tikagreloor ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tikagrelooriga ravi ajal on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peavad patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO ja PEGASUS), mis hõlmas rohkem kui 39 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Uuringus PEGASUS lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes ainult ASA-d saavate patsientidega (16,1% 60 mg tikagreloori koos ASA-ga vs. 8,5% ravi korral ainult ASA-ga). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid veritsus ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati tikagreloori kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud sageduskategooriate kaupa. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<10 000), väga harv (<1/10 000) teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata

Hea-, Veritsus kasvajasta pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Verejooks Trombootilin e lümfisüsteemi veritsushäirestb trombotsüto- häired peeniline purpurc

Immuunsüsteem i Ülitundlikkus, sealhulgas häired angioödeemc

Ainevahetus- ja Hüperurikeemiad Podagra/podagra toitumishäired artriit

Psühhiaatrilised Segasus häired Närvisüsteemi Pearinglus, Intrakraniaalne häired minestus, peavalu verejooksm Silma kahjustused Silma verejookse

Kõrva ja labürindi Vertiigo Verejooks kõrvast kahjustused

Südame häired Bradüarütmia,

Vaskulaarsed Hüpotensioon häired

Respiratoorsed, Düspnoe Verejooksud rindkere ja hingamisteedesf mediastiinumi häired Seedetrakti häired Seedetrakti Retroperitoneaalne Naha ja Subkutaanne või nahaaluskoe dermaalne kahjustused verejooksh, lööve, Lihaste, luustiku ja Veritsus lihastesi sidekoe kahjustused Neerude ja Kuseteede veritsusj kuseteede häired

Reproduktiivse Veritsus süsteemi ja reproduktiivsüsteemisk rinnanäärme häired Uuringud Kreatiniinisisaldus Vigastus, Protseduurijärgne mürgistus ja verejooks, protseduuri traumaatilised tüsistused veritsusedl a nt veritsus põievähist, maovähist, käärsoolevähist b nt suurem kalduvus sinikate tekkeks, iseeneslikud verevalumid, hematoom, hemorraagiline diatees c tuvastatud turuletulekujärgselt d esinemissagedused on saadud labori jälgimistest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normivahemiku ülemine piir, mis jääb referentsvahemikust allapoole või selle sisse. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest.) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused. e nt konjunktiivi, reetina, silmasisene verejooks f nt ninaverejooks, veriköha g nt veritsus igemest, pärasoolest, maohaavandist h nt verevalum, verejooks nahas, täppverevalumid i nt hemartroos, verejooks lihases j nt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit k nt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks l nt põrutus, traumaatiline verevalum, traumaatiline verejooks m st spontaanne, protseduuriga seotud, traumaatiline intrakraniaalne verejooks Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus Veritsus Veritsused uuringus PLATO Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 12. kuul Kaplani-Meieri järgi (PLATO)

PLATO suured kokku 11,6 11,2 0,4336 PLATO suured surmavad/eluohtlikud 5,8 5,8 0,6988 PLATO CABG-ga mitteseotud suured 4,5 3,8 0,0264 PLATO suured mitteprotseduurilised 3,1 2,3 0,0058 PLATO suured + väikesed kokku 16,1 14,6 0,0084 PLATO suured mitteprotseduurilised + väikesed 5,9 4,3 <0,0001 TIMI-defineeritud suured 7,9 7,7 0,5669

TIMI-defineeritud suured + väikesed 11,4 10,9 0,3272 Veritsuse kategooriate definitsioonid Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised veritsused: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav. Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine. TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis. * p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks. Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sealhulgas eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks: Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4). CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks: Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p<0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks: Tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n=27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n=14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Verejooksude leiud uuringus PEGASUS Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PEGASUS on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 36. kuul Kaplani-Meieri järgi (PEGASUS)

Ohutuse tulemusnäitajad KM % suhe KM % p-väärtus TIMI-defineeritud veritsuse kategooriad TIMI suur 2,3 2,32 1,1 <0,0001

Surmav 0,3 1,00 0,3 1,0000 IKV 0,6 1,33 0,5 0,3130 Muu TIMI suur 1,6 3,61 0,5 <0,0001 TIMI suur või väike 3,4 2,54 1,4 <0,0001 TIMI suur või väike või ravi vajav 16,6 2,64 7,0 <0,0001 PLATO-defineeritud veritsuse kategooriad

PLATO suur 3,5 2,57 1,4 <0,0001 Surmav/eluohtlik 2,4 2,38 1,1 <0,0001 Muu PLATO suur 1,1 3,37 0,3 <0,0001 PLATO suur või väike 15,2 2,71 6,2 <0,0001 Veritsuse kategooriate definitsioonid: TIMI suur: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või kliiniliselt väljendunud nähtudega verejooks, mis on seotud hemoglobiinisisalduse (Hgb) vähenemisega ≥ 50 g/l või kui Hgb ei ole määratav, 15% hematokriti (Hct) vähenemisega. Surmav: verejooksu juht, mis 7 päeva jooksul lõppes surmaga. IKV: intrakraniaalne verejooks. Muu TIMI suur: mittesurmav mitte IKV TIMI suur verejooks. TIMI väike: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis. Ravi vajav TIMI: vajab sekkumist või viib hospitaliseerimiseni või vajab hindamist. PLATO suured surmavad/eluohtlikud: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või intraperikardiaalne verejooks koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite/inotroopide manustamine või operatsioon või kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab ≥ 4 punaste vereliblede ühiku ülekannet. PLATO suured muud: olulist puuet põhjustav või kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet. PLATO väike: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

Uuringus PEGASUS oli tikagrelooriga annuses 60 mg kaks korda ööpäevas TIMI suuri verejookse rohkem kui ainult ASA-ga. Võrreldes ainult ASA-raviga ei täheldatud verejooksu riski suurenemist surmavate verejooksude osas ja täheldati ainult väikest suurenemist intrakraniaalsete verejooksude osas. Uuringus olid mõned surmaga lõppenud verejooksude juhud, 11 (0,3%) 60 mg tikagreloori rühmas ja 12 (0,3%) ASA monoteraapia rühmas. Täheldatud suurenemine TIMI suurte verejooksude riskis 60 mg tikagrelooriga oli tingitud peamiselt suuremast teiste, seedetraktist tulenevate, TIMI suurte verejooksude

esinemisest.

Suurenenud verejooksude mustreid, mis sarnanesid TIMI suurte verejooksudega, nähti ka TIMI suurte ja väikeste ning PLATO suurte ja PLATO suurte ning väikeste verejooksude kategooriates (vt tabel 3). Verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem 60 mg tikagreloori rühmas (6,2%) kui ASA monoteraapia rühmas (1,5%). Enamik neist verejooksudest olid vähem tõsised (klassifitseeritud kui TIMI, mis vajavad ravi), näiteks ninaverejooks, sinikad ja verevalumid.

60 mg tikagreloori veritsusprofiil oli TIMI suurte, TIMI suurte või väikeste ja PLATO suurte verejooksu juhtude osas püsiv kõikides eeldefineeritud alarühmades (nt vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise asukoha, kaasuvate haiguste, samaaegse ravi ja anamneesi rühmades).

Intrakraniaalne verejooks: Spontaansest IKV-st teatati 60 mg tikagreloori ja ASA monoteraapia korral sarnase esinemissagedusega (n=13; 0,2% mõlemas ravirühmas). Traumaatilisi ja protseduurilisi IKV-sid oli natuke rohkem 60 mg tikagreloori ravirühmas (n=15; 0,2%) võrreldes ASA monoteraapia rühmaga (n=10; 0,1%). 60 mg tikagreloori ravirühmas oli 6 surmaga lõppenud IKV-d ja ASA monoteraapia rühmas oli 5 surmaga lõppenud IKV-d. Mõlemas ravirühmas oli intrakraniaalse verejooksu esinemissagedus väike, arvestades olulisi kaasuvaid haigusi ja KV riskitegureid uuritavas populatsioonis.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8% tikagreloori patsientidest ja 7,8% klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2% tikagreloori ja 0,6% klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerge või keskmise raskusga ning enamusest teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja raske düspnoe (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem hulk tikagrelooriga ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Uuringus PEGASUS teatati düspnoest kõrvaltoimena 14,2% patsientidest, kes võtsid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas, ja 5,5% patsientidest, kes võtsid ainult ASA-d. Nagu ka PLATO-s, oli enamik teatatud düspnoedest kerge kuni mõõduka raskusega (vt lõik 4.4). Düspnoest teatanud patsiendid olid pigem eakad ja neil esines sagedamini düspnoe, KOK või astma juba uuringu alguses.

Laboriuuringud Kusihappesisalduse tõus: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PEGASUS olid vastavad numbrid 9,1% 90 mg tikagreloori korral, 8,8% 60 mg tikagreloori korral ja 5,5% platseebo korral. Keskmiselt suurenes seerumi kusihappesisaldus ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid klopidogreeli korral langust ei olnud. Uuringus PEGASUS leiti pöörduvat keskmist seerumi kusihappesisalduse suurenemist 6,3% ja 5,6% vastavalt tikagreloori 90 mg ja 60 mg rühmas võrreldes vähenemisega 1,5%-ni platseeborühmas. Uuringus PLATO oli podagra

artriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral. Podagra / podagra artriidi vastavad numbrid uuringus PEGASUS olid 1,6% 90 mg tikagreloori korral, 1,5% 60 mg tikagreloori korral ja 1,1% platseebo korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor on hästi talutav annustes kuni 900 mg. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti toksilisus annusest sõltuv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Praegu ei tunta antidooti tikagreloori toime vastu ning tikagreloor ei ole dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 5.2). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest on veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism Brirem sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y12 retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud P2Y12-sõltuvat trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y12 retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski.

Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT–1).

On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel järgmisi adenosiin–indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus–suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Farmakodünaamiline toime Toime algus Stabiilse südame koronaarhaigusega (CAD) atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi pärast annuse manustamist ja püsis 2…8 tundi. 90%

patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta 75 mg klopidogreeli vahetamine kaks korda ööpäevas manustatava 90 mg tikagreloori vastu põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus Kliiniline tõendus tikagreloori tõhususe ja ohutuse kohta pärineb kahest III faasi uuringust:

• PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori

klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.

• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] uuring, mis võrdles ASA-ravi ja tikagrelooriga kombineeritud ASA ravi.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid) Topeltpimedas randomiseeritud uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST- elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati löökannusena 300 mg klopidogreeli (600 mg, kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS-iga patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 4).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi(hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI või ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus=0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (Tabel 4). Seega võib Brirem 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-iga patsientidel [ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 4. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

KV surm/ müokardiinfarkt (MI) 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 (v.a diagnoosimata MI)/insult Invasiivne ravimeetod 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025

Medikamentoosne 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d ravimeetod KV surm 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013

MI (v.a. 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 diagnoosimata MI)b Insult 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Kõigist põhjustest tingitud surmad, MI 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 (v.a. diagnoosimata MI) või insult KV surm, kõik MI, insult, SRI, RI, TIA või 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 teised ATEc Kõigist põhjustest 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d tingitud suremus Tõestatud stendi 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d tromboos a ARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist. b V.a. diagnoosimata MI. c SRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev. d Nominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt. PLATO geneetiline alauuring CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu PLATO uuringule ei erinenud absoluutne oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p=0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Kliiniline ohutus Holter-monitooringu uuring: Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS-i ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vs. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vs. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud. Uuring PEGASUS (anamneesis müokardiinfarkt)

Uuring PEGASUS TIMI-54 oli 21 162 patsiendiga sündmustepõhine, randomiseeritud, topeltpime,

platseebokontrolliga, paralleelrühmadega, rahvusvaheline, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati aterotrombootiliste tüsistuste ennetamist tikagreloori kahe annusega (90 mg kaks korda ööpäevas või 60 mg kaks korda ööpäevas) koos väikese annuse ASA-ga (75...150 mg) võrreldes ainult ASA manustamisega patsientidel, kellel oli anamneesis MI ja aterotromboosi lisanduvad riskitegurid.

Patsiendid sobisid osalema, kui nad olid 50-aastased või vanemad, neil oli anamneesis MI (1...3 aastat enne randomiseerimist) ja neil oli vähemalt üks järgmistest aterotromboosi riskiteguritest: vanus ≥65 aastat, ravi vajav suhkurtõbi, teine eelnev MI, mitmete veresoonte hõlmatuse tõenditega koronaararterite haigus või krooniline mitte-lõppstaadiumis neerufunktsiooni häire.

Patsiendid ei sobinud osalema, kui neil uuringuperioodi ajal kavatseti kasutada P2Y12 retseptori antagoniste, dipüridamooli, tsilostasooli või antikoagulantravi; kui neil oli hüübivushäire, anamneesis isheemiline insult või intrakraniaalne verejooks, kesknärvisüsteemi kasvaja või intrakraniaalsete veresoonte anomaalia; kui neil oli eelneva 6 kuu jooksul olnud verejooks seedetraktis või ulatuslik operatsioon eelneval 30 päeval.

Kliiniline efektiivsus

Joonis 2. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PEGASUS)

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PEGASUS)

Tikagreloor 60 mg + ASA, n=7045 Ainult ASA, n=7067 Tunnus Juhtudega KM % HR (95% Juhtudega KM % Esmane tulemusnäitaja KV 0,84 surmad/MI/insul 487 (6,9%) 7,8% (0,74; 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s) did kokku

KV surmad 174 (2,5%) 2,9% 0,83 210 (3,0%) 3,4% 0,0676

MI 285 (4,0%) 4,5% 0,84 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Insult 91 (1,3%) 1,5% 0,75 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Teisene tulemusnäitaja

KV surmad 174 (2,5%) 2,9% 0,83 210 (3,0%) 3,4% -

Suremus kõikidel 0,89 põhjustel 289 (4,1%) 4,7% (0,76; 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -

Riskitiheduste suhe ja p-väärtused arvutati tikagreloori vs. ainult ASA jaoks eraldi Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks. KM-i protsent arvutati 36. kuul. Märkus: KV surmade, MI ja insuldi komponentide esmaste juhtude arv on tegelik iga komponendi esmasjuhtude arv ega summeeru liittulemusnäitaja komponentide juhtude arvuks. (s) näitab statistilist olulisust. CI = usaldusvahemik; KV = kardiovaskulaarne; HR = riskitiheduste suhe; KM = KaplaniMeier; MI = müokardiinfarkt; n = patsientide arv. Raviskeemid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas kui ka 90 mg kaks korda ööpäevas koos ASA-ga ületasid ASA monoteraapiat aterotrombootiliste juhtude ennetamises (liittulemusnäitaja: KV surmad, MI ja insult) järjepideva ravitoimega kogu uuringuperioodi vältel, andes 16% RRR ja 1,27% ARR 60 mg tikagreloori korral ja 15% RRR ja 1,19% ARR 90 mg tikagreloori korral.

Kuigi efektiivsuse profiilid on 90 mg ja 60 mg tikagreloori puhul sarnased, on tõendeid, et väiksem annus on parema talutavuse ja ohutusprofiiliga seoses verejooksude ning düspnoe riskiga. Ainult Brirem 60 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga on soovitatav aterotrombootiliste tüsistuste (KV surm, MI ja insult) ennetamiseks MI anamneesiga ja suure aterotrombootiliste tüsistuste riskiga patsientidele.

Võrreldes ainult ASA-ga, vähendab 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas oluliselt KV surma, MI ja insuldi esmast liittulemusnäitajat. Iga komponent osales esmase liittulemusnäitaja vähendamises (KV surm 17% RRR, MI 16% RRR ja insult 25% RRR).

Liittulemusnäitaja RRR 1...360 päevani (17% RRR) ja 361 päevast edasi (16% RRR) olid sarnased. Kauem kui 3 aastat kestva ravi tõhususe ja ohutuse kohta on piiratud andmed.

Puuduvad tõendid kasu kohta (puudus esmase liittulemusnäitaja – nagu KV surm, MI ja insult – vähenemine, kuid esines suurte verejooksude suurenemine), kui tikagreloori kasutati annuses 60 mg kaks korda ööpäevas kliinliselt stabiilsetel patsientidel üle 2 aasta alates MI-st või enam kui üks aasta pärast eelneva ADP-retseptori inhibiitori ravi lõppu (vt lõik 4.2).

Kliiniline ohutus Ravi katkestamine 60 mg tikagreloori puhul veritsuse ja düspnoe tõttu oli rohkem >75-aastastel (42%) patsientidel võrreldes nooremate patsientidega (vahemik: 23…31%), erinevus võrreldes platseeboga oli enam kui 10% (42% vs. 29%) >75-aastaste patsientide puhul.

Lapsed Randomiseeritud topeltpimeda paralleelrühmadega III faasi uuringus (HESTIA 3) randomiseeriti 193 sirprakulise aneemiaga last (vanuses 2 kuni alla 18 aastat) saama platseebot või tikagreloori annuses 15 mg kuni 45 mg kaks korda ööpäevas sõltuvalt kehakaalust. Tikagreloor tingis vereliistakute mediaanse inhibeerimise 35%-l patsientidest enne annustamist ja 56%-l patsientidest tasakaalukontsentratsiooni juures 2 tundi pärast annuse manustamist.

Võrreldes platseeboga ei põhjustanud ravi tikagrelooriga vasooklusiivse kriisi sageduse vähenemist.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada tikagrelori uuringute tulemused laste populatsiooni kõigi alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ja anamneesis oleva müokardiinfarkti (MI) korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid on ligikaudu võrdelises seoses annusega kuni 1260 mg.

Imendumine Tikagreloor imendub kiiresti, tmax mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti:tmax mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on 0,28 (Cmax) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS populatsiooniga. Põhinedes uuringu PEGASUS populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli tikagreloori Cmax mediaan 391 ng/ml ja AUC 3801 ng*h/ml 60 mg tikagreloori tasakaalukontsentratsiooni juures. 90 mg tikagreloori Cmax oli 627 ng/ml ja AUC oli 6255 ng*h/ml tasakaalukontsentratsiooni juures.

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid.

Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja Cmax suhtes. Purustatud ja veega segatud tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund pärast annustamist) kõrgem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi).

Jaotumine Tasakaalukontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (>99,0%).

Biotransformatsioon CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Eritumine Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2 oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC,

korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2). Lapsed Andmed sirprakulise aneemiaga lastel on piiratud (vt lõigud 4.2, 5.1). HESTIA 3 uuringus manustati patsientidele vanuses 2 kuni alla 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 12 kuni ≤ 24 kg, > 24 kuni ≤ 48 kg ning > 48 kg tikagreloori dispergeeruvate 15 mg tablettide kujul vastavalt annuses 15, 30 ja 45 mg kaks korda ööpäevas. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli keskmine AUC vahemikus 1095 ng*h/ml kuni 1458 ng*h/ml ja keskmine Cmax oli

tasakaalukontsentratsiooni juures vahemikus 143 ng/ml kuni 206 ng/ml. Soolised erinevused Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerufunktsiooni kahjustus Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said hemodialüüsi, oli tikagreloori AUC ja Cmax annusega 90 mg ööpäevas dialüüsita päeval 38% ja 51% suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Sarnast ekspositsiooni suurenemist täheldati, kui tikagreloori manustati vahetult enne dialüüsi (vastavalt 49% ja 61%), mis näitas, et tikagreloor ei ole dialüüsitav. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon suurenes vähemal määral (AUC 13 kuni 14% ja Cmax 17 kuni 36%). Tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise (IPA, inhibition of platelet aggregation) efekt oli lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel dialüüsist sõltumatu ja sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutele (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kel algsed tõusud puudusid. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.4).

Etnilised rühmad Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasmakontsentratsioon (Cmax ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidide omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei näita kõrvaltoimete mitteaktsepteeritavat riski inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emastel rottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomid) ja maksaadenoomide arv. Emakakasvajate tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis põhjustab kasvajate arengut rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole inimestel tõenäoliselt olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastel rottidel toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, vähenenud neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Kaltsiumvesinikfosfaat Mannitool (E421) Krospovidoon Hüpromelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate: Brirem, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid Makrogool Punane raudoksiid, Kollane raudoksiid Talk

Tableti kate: Brirem, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid Makrogool Kollane raudoksiid Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pappkarp, mis sisaldab alumiinium-PVC/PVDC blistreid 10 õhukese polümeerikattega tabletiga. Pakendi suurused 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pappkarp, mis sisaldab alumiinium-PVC/PVDC perforeeritud üksikannuselisi blistreid. Pakendi suurus 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pappkarp, mis sisaldab alumiinium-PVC/PVDC perforeeritud kalenderblistreid 14 õhukese polümeerikattega tabletiga. Pakendi suurused 14, 56 või 168 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

60 mg: 1170824 90 mg: 1167824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2024