RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brinsupri 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg brensokatiibi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Hall, ligikaudu 9 mm läbimõõduga ümar tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „25“ ja teisel küljel „BRE“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Brinsupri on näidustatud tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõve raviks patsientidel vanuses 12 aastat ja vanemad, kellel on eelneva 12 kuu jooksul olnud haiguse kaks või enam ägenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Vahelejäänud annus Patsiendid, kellel jääb annus vahele, peavad järgmise annuse võtma järgmisel päeval tavapärasel ajal. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Lapsed Brinsupri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Seda ravimpreparaati tuleb võtta üks kord ööpäevas toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seeninfektsioonid

Kliinilistes uuringutes olid seeninfektsioonid, peamiselt Candida’ga seotud infektsioonid, mis viitavad immunosupressioonile (st suu kandidiaas, söögitoru kandidiaas, orofarüngeaalne kandidiaas, seentekkeline bronhiit) ja Aspergillus-infektsioonide üksikjuhud, 25 mg brensokatiibi kasutamisel sagedamad (1,5%) kui platseebo kasutamisel (1,1%).

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Brensokatiibi ohutus ei ole immuunpuudulikkusega patsiendil tõestatud. Brensokatiibi kasutamisel mõõduka kuni raske neutropeeniaga patsientidel (absoluutne neutrofiilide arv < 1000/mm3) on soovitatav ettevaatus.

Vaktsineerimine

Brensokatiibi kasutamist koos nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole uuritud. Brensokatiibi saavatel patsientidel tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringute tulemuste põhjal ei ole võimalik kindlalt tuvastada brensokatiibi võimet indutseerida CYP2B6 ja CYP3A4 (vt lõik 5.2). Ei ole võimalik välistada induktsiooni in vivo. Koosmanustamine bronhiektaasiatõve korral kasutatavate CYP3A4 substraatidega (nt inhaleeritavad kortikosteroidid, makroliidantibiootikumid või inhaleeritavad bronhodilataatorid, nagu salmeterool või vilanterool) võib põhjustada kontsentratsiooni vähenemist plasmas ja ravitoime vähenemist. Efektiivsuse vähenemise korral võib kaaluda samaaegse ravi kohandamist. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Brensokatiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Brinsuprit ei soovitata kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas brensokatiib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on viidanud, et brensokatiib eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine brensokatiibiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta inimestel puuduvad. Loomkatsed ei näita toimet isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Brinsupri ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu (9,2%), hüperkeratoos (5,9%), dermatiit (4,2%), lööve (4,1%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (3,9%) ja kuiv nahk (3,0%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Brensokatiibi ohutust hinnati ohutuse koondpopulatsioonis, mis hõlmas andmeid kahest platseebokontrolliga kliinilisest uuringust (ASPEN ja WILLOW), kus osalesid tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega 1326 täiskasvanut ja 41 noorukit vanuses 12 aastat ja vanemad, kes said kuni 52 nädala jooksul vähemalt ühe annuse brensokatiibi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid sage ülemiste hingamisteede infektsioon Närvisüsteemi häired sage peavalu

Seedetrakti häired sage Naha ja nahaaluskoe kuiv nahk kahjustused dermatiit * Vt allpool lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüperkeratoos Ohutuse koondpopulatsioonis teatati hüperkeratoosist (sh naha kahjustus, follikulaarne keratoos, eksfoliatiivne lööve ja seborröakeratoos) 25 mg brensokatiibi rühmas sagedamini kui platseeborühmas (5,9% vs. 3,1%). Kõik juhtumid olid kerge või keskmise raskusega. Lapsed

Ohutuse hindamine tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega noorukitel vanuses 12...17 aastat põhines 41 uuritava andmetel, kes said brensokatiibi 52-nädalases III faasi uuringus ASPEN (vt lõik 5.1). Nendel noorukitel oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kuni 120 mg annuse ühekordsel manustamisel ei täheldatud annusega seotud toksilisust.

Brensokatiibi üleannustamisele eriravi puudub. Üleannustamise korral tuleb alustada toetavat ravi ja patsienti asjakohaselt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud, ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Brensokatiib on dipeptidüülpeptidaas 1 (DPP1) konkureeriv ja pöörduv inhibiitor. DPP1 aktiveerib neutrofiilide luuüdis küpsemise ajal proinflammatoorsed neutrofiilide seriini proteaasid (neutrophil serine protease, NSP). Brensokatiib vähendab bronhiektaasiatõve patogeneesis osalevate NSP-de, sealhulgas neutrofiilide elastaasi, katepsiin G ja proteinaas 3 aktiivsust. Farmakodünaamilised toimed

Brensokatiibi 5-kordse soovitatava maksimaalse ööpäevase annuse juures ei täheldatud toimet QTc pikenemisele.

Kliiniline efektiivsus

Brensokatiibi efektiivsust uuriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga ja paralleelrühmadega mitmekeskuselises rahvusvahelises III faasi uuringus (ASPEN), kus osales kokku 1721 tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega patsienti vanuses 12 aastat ja vanemad (1680 täiskasvanut ja 41 noorukit).

Kõik patsiendid randomiseeriti saama 52 nädala jooksul üks kord ööpäevas kas ühte kahest brensokatiibi annusest (25 mg: n = 575; 10 mg: n = 583) või platseebot (n = 563).

Kõikidel uuringusse kaasatud täiskasvanud patsientidel oli tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõbi kinnitatud rindkere kompuutertomograafilise uuringuga ja neil oli skriiningule

eelneva 12 kuu jooksul esinenud vähemalt kaks dokumenteeritud kopsuhaiguse ägenemist. Noorukitel oli eelneva 12 kuu jooksul olnud vähemalt üks kopsuhaiguse ägenemine. Ägenemine oli määratletud kui arsti poolt määratud süsteemse antibakteriaalse ravi kuuri vajadus hingamisteede infektsiooni nähtude ja sümptomite raviks. Uuringus ASPEN osalenud patsientide demograafilised andmed ja näitajad uuringu alguses on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Uuringus ASPEN osalenud patsientide demograafilised andmed ja näitajad uuringu alguses

Vanus (aastad), keskmine (SD) 60 (16)

Naiste arv (%) 1107 (64) Valgenahaliste patsientide arv (%) 1266 (74) Mustanahaliste või afroameeriklaste arv (%) 10 (1) Aasia päritolu patsientide arv (%) 191 (11) Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu patsientide arv (%) 511 (30) ≥ 3 kopsuhaiguse ägenemist eelneva 12 kuu jooksul (%) 502 (29) Endiste suitsetajate arv (%) 510 (30) ppFEV pärast bronhodilataatori testi, keskmine (SD) 74 (23) Rögakülvis Pseudomonas aeruginosa kasvuga patsientide arv (%) 607 (35) Püsivalt makroliididega ravi saavate patsientide arv (%) 329 (19) N = patsientide arv ravikavatsuslikus rühmas; pp (percent predicted) = protsentuaalne osakaal eeldatavast väärtusest; FEV (forced expiratory volume in 1st second) = 1. sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht; SD (standard deviation) = standardhälve Ägenemised Uuringus ASPEN oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja kopsuhaiguse ägenemiste aastane määr 52-nädalase raviperioodi jooksul. Kopsuhaiguse ägenemine oli määratletud kui 3 või enama olulise sümptomi süvenemine 48 tunni jooksul, sealhulgas köha, röga hulga, röga mädasisalduse suurenemine või õhupuuduse/hingelduse suurenemine või koormustaluvuse vähenemine ja väsimus ja/või halb enesetunne ning veriköha, mille tõttu tervishoiutöötaja otsustas määrata süsteemse antibiootikumiravi. Kopsuhaiguse ägenemist peeti raskeks, kui vajalik oli ravi intravenoosse antibiootikumiga ja/või patsient vajas haiglaravi.

Uuringus ASPEN näidati, et 25 mg brensokatiibiga ravi vähendas tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega patsientidel platseeboga võrreldes oluliselt kopsuhaiguse ägenemiste aastast määra. Peamised tulemused on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Ägenemistega seotud tulemusnäitajad 52 nädala jooksul uuringus ASPEN

Kopsuhaiguse ägenemiste aastane määr Mediaanaeg kopsuhaiguse esimese ägenemiseni (nädalad) Patsientide osakaal, kellel Šansside suhe (95%

52. nädalaks ei olnud ägenemisi 48,5 40,3 usaldusvahemik):

esinenud (%) 1,40 (1,10; 1,79) Kopsufunktsioon Teisese tulemusnäitajana hinnati FEV väärtust pärast bronhodilataatori testi võrreldes vastava näitajaga uuringu alguses. Brensokatiibi 25 mg annus vähendas platseeboga võrreldes 52. nädalaks oluliselt FEV väärtuse vähenemist (vähimruutude keskmine erinevus 38; 95% usaldusvahemik: 11,

65) (joonis 1).

Joonis 1. Bronhodilataatori testi järgse FEV1 väärtuse (ml) vähimruutude keskmine muutus aja jooksul võrreldes vastava näitajaga uuringu alguses

Lapsed (noorukid)

52-nädalases põhiuuringus randomiseeriti 41 noorukit (vanuses 12…< 18 aastat) saama kas 25 mg brensokatiibi üks kord ööpäevas, 10 mg brensokatiibi üks kord ööpäevas või platseebot. Noorukite alamrühm oli väike ja uuring ei olnud disainitud efektiivsuse statistiliseks tõestamiseks noorukitel – usaldusvahemikud olid laiad ja tulemused ei olnud üheselt tõlgendatavad. 25 mg brensokatiibi rühmas täheldati platseeboga võrreldes kopsuhaiguse ägenemise vähenemise ja bronhodilataatori testi järgse FEV paranemise suundumusi. Ohutuse ja farmakokineetika andmed noorukitel üldiselt ühtisid täiskasvanutel täheldatutega (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Brinsupriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõve näidustusel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

esuträäv VEF esgräj itset irotaatalidohnorB sedlerrõv sutuum enimksek edutuurmihäv )lm( sesugla ugniruu agajatiän avatsav

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Brensokatiibi absoluutset suukaudset biosaadavust ei ole inimestel uuritud. Brensokatiib imendub suukaudsel manustamisel kiiresti. Tableti puhul saavutatakse T patsientidel ligikaudu 1 tunni pärast. Toit ei mõjuta brensokatiibi suukaudset imendumist. Ravimi võtmine koos suure rasvasisaldusega toiduga lükkas tippkontsentratsiooni saavutamise aega edasi 0,75 tundi, kuid brensokatiibi imendumise määr jäi samaks. Jaotumine

Suukaudse manustamise järel on jaotusruumala tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega täiskasvanud patsientidel tasakaalukontsentratsioonil 126...138 l (variatsioonikordaja: 22,4...23,3%) ja noorukitel 71,3...83,6 l (variatsioonikordaja: 19,9...26,3%). Brensokatiib seondub inimese plasmavalkudega 82,2...87,2% ulatuses.

Biotransformatsioon

Brensokatiib metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel. Brensokatiib moodustas 16,2% plasma koguradioaktiivsusest. Plasmas tuvastati ainult üks peamine tsirkuleeriv metaboliit tiotsüanaat. Tiotsüanaat on endogeenne aine ja kliinilised andmed näitasid, et brensokatiibiga ravi ei mõjutanud tiotsüanaadi kontsentratsiooni plasmas ning see püsis normaalses vahemikus.

Koostoimed

In vitro uuringud

CYP450 ensüümid Brensokatiib on CYP3A substraat. Brensokatiib ei inhibeeri CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6. In vitro uuringute tulemused ei ole selged brensokatiibi võime osas indutseerida CYP2B6 ja CYP3A4. Induktsiooni in vivo ei saa välistada.

Transporterisüsteemid Brensokatiib on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. Brensokatiib ei ole MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ega OCT2 substraat. Brensokatiib ei ole P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ega MATE2-K inhibiitor. Brensokatiibi toime teistele ravimpreparaatidele In vitro andmed ja populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kliiniliselt asjakohaste annuste juures brensokatiib tõenäoliselt ei inhibeeri ega oluliselt indutseeri CYP isoensüümide aktiivsust või ravimite transportereid. In vitro uuringute tulemuste põhjal ei ole siiski võimalik kindlalt tuvastada brensokatiibi võimet indutseerida CYP2B6 ja CYP3A4 ning induktsiooni in vivo ei ole võimalik välistada.

Teiste ravimpreparaatide toime brensokatiibile Brensokatiibi AUC ja C suurenesid CYP3A tugeva inhibiitori (nt klaritromütsiin) toimel vastavalt 55% ja 68% ja P-gp tugeva inhibiitori (nt verapamiil) toimel vastavalt 32% ja 53%, kuid vähenesid CYP3A tugeva indutseerija (nt rifampitsiin) toimel vastavalt 33% ja 15%. C ja AUC ei muutunud prootonpumba tugeva inhibiitori (nt esomeprasool) toimel. Koostoimed ei ole brensokatiibi süsteemsele ekspositsioonile kliiniliselt tähenduslikud.

Eritumine

Radiomärgistatud brensokatiibi ühekordse suukaudse annustamise järel eritus 54,2% annusest uriiniga ja 28,3% roojaga, kusjuures enamik radioaktiivsusest eritus 72 tunni jooksul. Muutumatul kujul brensokatiib moodustas uriinis ja roojas vastavalt 22,8% ja 2,41% annusest. Lõplik poolväärtusaeg oli täiskasvanud patsientidel 32,6...39,6 tundi (variatsioonikordaja: 26,6...33,0%) ja noorukitel 26,9...27,8 tundi (variatsioonikordaja: 26,8...37,3%).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 5…120 mg (pärast ühekordset manustamist) ja 10…40 mg (pärast üks kord ööpäevas manustamist) on brensokatiibi farmakokineetika lineaarne ja aeg-sõltumatu ning vähese kuni mõõduka individuaalse ja isikutevahelise varieeruvusega. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati tervetel uuritavatel (n = 291) ja tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega patsientidel (n = 783) tehtud 11 kliinilise uuringu koondandmeid, näitas, et brensokatiibi farmakokineetikat saab adekvaatselt kirjeldada kahekambrilise mudeliga ja kontsentratsiooniga proportsionaalse suukaudse imendumisega.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Brensokatiibi ekspositsiooni (AUC) ja kliinilise efektiivsuse (st FEV väärtuse abil mõõdetava kopsufunktsiooni vähenemise) vahel täheldati ekspositsiooni ja ravivastuse vahelise seose olemasolu. Uuringus ASPEN saavutas > 99% tsüstilise fibroosiga mitteseotud bronhiektaasiatõvega patsientidest 25 mg annuse kasutamisel AUC läve, mida seostati FEV väärtuse kliiniliselt tähendusliku paranemisega. Periodontaalse haiguse ja kopsupõletiku esinemissageduste vahel ekspositsiooni ja vastuse vahelist seost ei tuvastatud. Seost täheldati brensokatiibi ekspositsiooni (AUC) ja hüperkeratoosi (kerge ja mõõdukas raskusaste) tekke vahel. Sellegipoolest oli kerge või mõõduka raskusastega hüperkeratoosi ennustatav tõenäosus 25 mg brensokatiibi annuse kasutamisel väike (täiskasvanutel 3,01% ja noorukitel 3,36%). Patsientide erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei tuvastatud vanuse (vahemik: 12...85 aastat), soo, rassi / etnilise kuuluvuse ega kehakaaluga (vahemik: 32...155 kg) seotud kliiniliselt olulisi mõjusid brensokatiibi farmakokineetikale.

Lapsed Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal puudus vanusega seotud kliiniliselt tähenduslik erinevus brensokatiibi farmakokineetikas täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12...17 aastat. Brensokatiibi ei ole uuritud lastel vanuses alla 12 aasta (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 5...12) oli brensokatiibi kliirens üksikannuse manustamise järel võrreldav tervetel uuritavatel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 15 ml/min/1,73 m2 ja dialüüsi mittevajavad patsiendid) oli brensokatiibi kliirens üksikannuse manustamise järel võrreldav tervetel uuritavatel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud

kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis näitab, et kliinilise kasutamise seisukohast on see väheoluline. Üldine toksilisus

Rottidel tehtud 6-kuulises uuringus täheldati annuse 50 mg/kg ööpäevas kasutamisel mikroskoopilisi muutuseid neerudes (basofiilsed tuubulid säsi väliskihis) ja kopsudes (perivaskulaarne infiltratsioon neutrofiilidega ja vakuoolidega makrofaagide akumuleerumine, mis viitab fosfolipiidide kuhjumisele). Täheldatavate kõrvaltoimeteta annuseks loeti 9 mg/kg ööpäevas (20 korda suurem AUC, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega).

Koertel tehtud 9-kuulises uuringus ei täheldatud ühegi annuse (5 korda suurem AUC, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega) korral ühtegi kõrvaltoimet. Eelnevas 6-kuulises uuringus koertel põhjustas brensokatiibi manustamine annuses 50 mg/kg ööpäevas periodontaalset haigust, mistõttu lõpetati uuring selles rühmas varem. Annuse ≥ 8 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati annus-sõltuvaid mikroskoopilisi muutuseid munandites (seemnetorukeste degeneratsioon ja atroofia), munandimanuses (spermide ja rakujääkide hulga vähenemine) ja kopsudes (vakuoolidega makrofaagide akumuleerumine, mis viitab fosfolipiidide kuhjumisele). Annuse 50 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati täiendavaid mikroskoopilisi muutuseid neerudes (tuubulite regeneratsioon) ja lümfikudedes (aksillaarsetes, mandibulaarsetes ja mesenteriaalsetes lümfisõlmedes, soolega seotud lümfoidkoes ja põrnas), millele viitab vakuoolidega makrofaagide akumuleerumine.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Rottidel tehtud fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu uuringus, milles brensokatiibiga ravi kasutati 2 nädalat enne paaritumist, paaritumise ajal ja kuni embrüo peamise organogeneesi lõpuni, täheldati taanduvaid kergeid malformatsioone nagu abaluu kõverus ja lainelised roided 128 korda suurema plasmaekspositsiooni (AUC) juures, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega. AUC juures, mis oli ≥ 42 korda suurem, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega, oli skeleti variatsioonide (vale asetsusega vaagnavööde ja rudimentaarsed liigsed täispikkuses ja/või lühikesed roided nii kaela- kui torakolumbaalosas) esinemissagedus suurem ja esinesid erinevused luustumises. Arengutoksilisuse aspektist oli toimeta annuse tase 3 korda suurema AUC juures, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega. Küüliku embrüofetaalse arengu uuringus implanteerumise ja peamise organogeneesi perioodi jooksul manustatud brensokatiib põhjustas emasloomal toksilisust (kehamassi iibe ja toidu tarbimise vähenemine) ≥ 5 korda suurema AUC juures, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega. AUC juures, mis on 20 korda suurem, kui saavutatakse inimesele soovitatava maksimaalse annusega, arenguga seotud kõrvaltoimeid ei esinenud. Rottidel 6. gestatsioonipäevast kuni 20. laktatsioonipäevani tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud kõrvaltoimeid ühegi annusega (kuni 17 korda suurem AUC, kui on inimesele soovitatava maksimaalse annusega saavutatav ekspositsioon inimesel). Brensokatiib oli määratav poegadel, mis tähendab, et emased ja isased järglased olid imetamise ajal emapiima kaudu ravimile tõenäoliseltteksponeeritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumtärklisglükolaat

Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Glütserooldibehenaat

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E 171) Makrogool 4000 (MW 3350) Talk Must raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE-st alumiiniumfooliumiga blister, mis sisaldab 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendis on 28 tabletti (2 blistrit, mõlemas 14 tabletti) karbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Insmed Netherlands B.V. Stadsplateau 7 3521 AZ Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1995/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Patheon France 40 Boulevard De Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Brinsupriga ravitavate 2034. a patsientide pikaajalise ohutuse hindamine reaalelu tingimustes. IV kvartal

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – 28 TABLETTI (2 BLISTRIT, MÕLEMAS 14 TABLETTI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brinsupri 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid brensokatiib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg brensokatiibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Insmed Netherlands B.V. Stadsplateau 7 3521 AZ Utrecht Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1995/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Brinsupri

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

14 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brinsupri 25 mg tabletid brensokatiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Insmed Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU