Bortezomib accord

ATC Kood: L01XG01

Toimeaine: bortesomiib

Tootja: Accord Healthcare S.L.U.

Artikli sisukord

Näidustus: Bortezomib Accord on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon või on see vastunäidustatud. Bortezomib Accord on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Bortezomib Accord kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Bortezomib Accord kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Bortezomib Accord ja milleks seda kasutatakse

Bortezomib Accord sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomid mängivad olulist rolli rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollis. Sekkudes nende funktsiooni, võib bortesomiib hävitada vähirakke.

Bortezomib Accord’i kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon, patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.
kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.
kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloome tüvirakkude siirdamist (induktsioonravi).

Bortezomib Accord’i kasutatakse mantelrakk-lümfoomi (teatud tüüpi vähk, mis haarab lümfisõlmi) raviks vähemalt 18-aastastel patsientidel kombinatsioonis ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon, kui patsient ei ole eelnevalt selle haiguse tõttu ravi saanud ja vere tüvirakkude siirdamine talle ei sobi.

2. Mida on vaja teada enne Bortezomib Accord’i kasutamist

Bortezomib Accord’i ei tohi kasutada

kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui teil on teatud rasked kopsu või südame haigused.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui teil esineb midagi järgnevast:

punaliblede või valgeliblede väike arv veres.
veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres.
kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine.
kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust.

neeruprobleemid.
mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid.
kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu (neuropaatia).
probleemid südame või vererõhuga.
hingeldamine või köha.
krambihood.
vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha).
tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.
mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitada täpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne ravi Bortezomib Accord’iga ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja Bortezomib Accord’i, siis te peate arstile rääkima:

kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidi infektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei ole aktiivse B-hepatiidi nähtusid.

Kui Bortezomib Accord’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohta enne Bortezomib Accord’i ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid Bortezomib Accord’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Bortezomib Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis
ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis
rifampitsiin – antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis
karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis
naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul
suukaudsed diabeedi ravimid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Bortezomib Accord’i raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 8 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamist lasta oma munarakke külmutada. Mehed ei tohi eostada last Bortezomib Accord’i kasutamise ajal ja peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 5 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamist lasta oma spermat konserveerida. .

Bortezomib Accord’i kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui teile manustatakse Bortezomib Accord’i kombinatsioonis talidomiidiga peate te järgima talidomiidi rasedusest hoidumise programmi (vt talidomiidi pakendi infolehte).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Bortezomib Accord võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

3. Kuidas Bortezomib Accord’i kasutada

Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom Kui Bortezomib Accord’i manustatakse eraldi, manustatakse teile intravenoosselt või subkutaanselt 4 Bortezomib Accord’i annust päevadel 1, 4, 8 ja 11, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3 nädalat) vastab ühele ravitsüklile. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Bortezomib Accord’i võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga või deksametasooniga. Kui Bortezomib Accord’i manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, siis manustatakse teile Bortezomib Accord’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ning pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Accord’i 21-päevase ravitsükli 4. päeval intravenoosse infusioonina pärast Bortezomib Accord’i süstimist. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse koos deksametasooniga, siis manustatakse teile Bortezomib Accord’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 20 mg manustatakse Bortezomib Accord’i 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat). Eelnevalt ravimata hulgimüeloom Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine, saate te Bortezomib Accord’i koos kahe teise ravimi, melfalaani ja prednisooniga.

Sel juhul on ravitsükli kestus 42 päeva (6 nädalat). Teie ravi kestab 9 tsüklit (54 nädalat).

1. kuni 4. tsüklil manustatakse Bortezomib Accord’i kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32.
5. kuni 9. tsüklil manustatakse Bortezomib Accord’i üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22 ja 29.

Melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) manustatakse suukaudselt päevadel 1, 2, 3 ja 4 iga tsükli esimesel nädalal.

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobib vereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile Bortezomib Accord’i intravenoosselt või subkutaanselt kas koos deksametasooniga või koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse koos deksametasooniga, manustatakse teile Bortezomib Accord’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Accord’i 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11. Teie ravi kestab 4 tsüklit (12 nädalat).

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28 päeva (4 nädalat).

Deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Accord’i 28-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11 ning talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50 mg kuni esimese ravitsükli 14. päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200 mg-ni ööpäevas.

Teie ravi võib kesta kuni 6 tsüklit (24 nädalat).

Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11. päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21 päeva (3 nädalat). Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).

21-päevase Bortezomib Accord’i ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid: Rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100 mg/m2 Bortezomib Accord’i ravi 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas Bortezomib Accord’i manustatakse Bortezomib Accord’i manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. See ravim on mõeldud subkutaanseks manustamiseks (süstitakse naha alla) ja peale lahjendamist ka veenisiseseks manustamiseks (süstitakse veeni). Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5 sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

Kui teile manustatakse Bortezomib Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kuna seda ravimit manustab teile arst või õde, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Ebatõenäolise üleannustamise korral jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.

Kui te saate Bortezomib Accord’i hulgimüeloomi või mantelrakk-lümfoomi raviks, siis rääkige kohe oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

lihaskrambid, lihasnõrkus
segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambid, peavalu
hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus
köha ja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

Bortezomib Accord’i ravi võib väga sageli põhjustada puna- ja valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemist veres. Seetõttu peate te enne Bortezomib Accord’i -ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid. Teil võib tekkida järgmiste vere vormelementide arvu vähenemine:

vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks)
punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus
valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate Bortezomib Accord’i hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest
vere punaliblede või valgeliblede arvu vähenemine (vt ülal)
palavik
iiveldus või oksendamine, isutus
kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske)
kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu
väsimus (kurnatus), nõrkustunne
lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist
kõrge vererõhk

neerutalitluse langus
peavalu
üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus
külmavärinad
infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus
vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal)
valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel
erinevat tüüpi lööbed
nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk
näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine
naha punetus
liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon)
kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks
maksatalitluse muutused
suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu
kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu
lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes
hägune nägemine
silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit)
ninaveritsused
unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, düsorienteeritus
tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine
neerude töö lakkamine
veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes
vere hüübimise probleemid

vereringehäired
südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber
infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit
veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes
tserebrovaskulaarsed häired
halvatus, krambihood, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused
artriit, sh sõrme-, varba- ja lõualiigeste põletik
kopsude häired, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine
luksumine, kõnehäired
suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis
teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus
ülitundlikkus
kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades
hormonaalsed häired, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist
kilpnäärme ületalitlus
võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures
silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas
lümfisõlmede turse
liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes
juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused
allergilised reaktsioonid
punetus või valu süstekohas
valu suuõõnes
suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse
nahainfektsioonid
bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid
hambainfektsioon
kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus
valu genitaalides, probleemid erektsiooniga
kehakaalu suurenemine
janu
hepatiit
süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused
nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid
verevalumid, kukkumised ja vigastused
veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all
healoomulised tsüstid

raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia
tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom)

õhetus

veenide värvuse muutus
seljanärvipõletik
kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast
kilpnäärme alatalitlus
Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest)
sooletegevuse muutused või kõrvalekalded
ajuverejooks
naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus)
tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps
rinnanäärmete häired
tuperebendid
genitaalide tursed
võimetus taluda tarbitud alkoholi
kõhnumine või kehamassi langus
suurenenud söögiisu
fistul
liigese efusioon
liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid)
luumurrud
lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni
maksaturse, maksa verejooks
neeruvähk
psoriaasilaadne nahahaigus
nahavähk
naha kahvatus
vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine
verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)
ebanormaalne reaktsioon vereülekandele
osaline või täielik nägemise kaotus
vähenenud sugutung
süljevool

punnis silmad
tundlikkus valguse suhtes
kiire hingamine
valu pärasooles
sapikivid
song
vigastused
rabedad või nõrgad küüned
ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites
kooma
soole haavandid
multiorganpuudulikkus
surm.

Kui te saate Bortezomib Accord’i koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

kopsupõletik
söögiisu kaotus

naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne või valu kätes/jalgades – tuleneb närvikahjustusest
iiveldus ja oksendamine
kõhulahtisus
suuhaavandid
kõhukinnisus
lihasvalu, luuvalu
juuste väljalangemine ja kehakarvade tekstuuri kahjustus
väsimus, nõrkustunne
palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

vöötohatis (kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud)
herpesviirusinfektsioonid
bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid
hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus
seeninfektsioonid
ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)
võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes
vedelikupeetus
uinumisraskused või unehäired
teadvuse kaotus
muutunud teadvuse tase, segasus
pearinglustunne
kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine
nägemishäired, hägune nägemine
südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus
kõrge või madal vererõhk
järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist
hingeldus pingutusel
köha
luksumine
helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas
veritsus sooltest või maost
kõrvetised

kõhuvalu, puhitus
neelamisraskus
mao ja soolte infektsioon või põletik
maovalu
suu või huulte valulikkus, kurguvalu
maksafunktsiooni häired
nahasügelus
nahapunetus
lööve
lihasspasmid
kuseteede infektsioon
valu jäsemetes
keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad
külmavärinad
punetus ja valu süstekohal
üldine halb enesetunne
kehakaalu langus
kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

hepatiit

raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või kublaline lööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps
liigutushäired, halvatus, tõmblused
peapööritus
kuulmislangus, kurtus
häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku; mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine
verehüübed kopsudes
naha ja silmade kollasus (ikterus)
kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)
tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui ükskõik milline kõrvaltoime muutub tõsiseks, pidage koheselt nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Bortezomib Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast „EXP:/Kõlblik kuni:“.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud lahus Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus kontsentratsioonis 1 mg/ml on tõestatud 24 tundi temperatuuril 20°C...25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahjendatud lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Bortezomib Accord on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kõik kasutamata jäänud ravimpreparaadid või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bortezomib Accord sisaldab

toimeaine on bortesomiib. Iga viaal sisaldab 1 ml või 1,4 ml süstelahust, mis sisaldab 2,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina) ühes ml;
teised koostisained on mannitool (E421) ja süstevesi.

Intravenoosne manustamine: pärast lahjendamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Subkutaanne manustamine: 1 ml subkutaanset süstelahust sisaldab 2,5 mg bortesomiibi.

Kuidas Bortezomib Accord välja näeb ja pakendi sisu Bortezomib Accord’i süstelahus on selge värvitu lahus.

Läbipaistvast klaasist viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall kummist kork ja oranž kaas ning mis sisaldab 1 ml lahust.

Läbipaistvast klaasist viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall kummist kork ja punane kaas ning mis sisaldab 1,4 ml lahust.

Pakendi suurused 1 x 1 ml viaal 4 x 1 ml viaali 1 x 1,4 ml viaal 4 x 1,4 ml viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

Tootjad Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice Poola Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica A.E. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud {kuu AAAA}.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu .

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Märkus: Bortezomib Accord on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale. Rasedad töötajad ei tohi seda ravimit käsitseda.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB ACCORD EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süstelahus ON SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

1.1 2,5 mg/1 ml viaali ettevalmistamine: lisage 1,6 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Accord’i viaali. 3,5 mg/1,4 ml viaali ettevalmistamine: lisage 2,2 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Accord’i viaali.

Iga viaal sisaldab 0,1 ml ületäitena lisakogust. Seetõttu sisaldab iga 1 ml ja 1,4 ml viaal vastavalt 2,75 mg ning 3,75 mg bortesomiibi.

Saadud lahuse kontsentratsioon on 1 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1 mg/ml).

Lahjendatud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud temperatuuril 20...25°C kuni 24 tundi. Lahjendatud ravimit ei tohi manustamise eelselt hoida kauem kui 24 tundi. Kui lahjendatud ravimit ei kasutata ära kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Lahjendatud ravimi kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. INTRAVENOOSSE SÜSTE MANUSTAMINE

2.1 Pärast lahjendamist tõmmake süstlasse sobiv kogus lahjendatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

2.2 Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).

2.3 Süstige lahus 3…5 sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.

2.4 Loputage veenisisest kateetrit 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

3. ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

3.1 Bortezomib Accord’i süstelahus on subkutaanseks manustamiseks valmis. Lahuse kontsentratsioon on 2,5 mg/ml. Lahus on selge ja värvitu.

3.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige, et subkutaanselt manustatav annus oleks korrektne (2,5 mg/ml).

3.3 Ravim on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast vajaliku koguse lahuse viaalist välja tõmbamist.

3.4 Manustamiseks valmistamise ja manustamise ajal ei ole ravimi kaitsmine valguse eest vajalik.

4. SUBKUTAANSE SÜSTE MANUSTAMINE

4.1 Tõmmake süstlasse sobiv kogus lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

4.2 Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).

4.3 Süstige lahus 45…90-kraadise nurga all subkutaanselt.

4.4 Lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale).

4.5 Et süsted õnnestuksid, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

4.6 Kui pärast bortesomiibi subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud bortesomiibi lahust (kontsentratsiooniga 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele.

5. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata ravim ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Bortezomib Accord ja milleks seda kasutatakse

Bortezomib Accord’i kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon, patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.
kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.
kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloome tüvirakkude siirdamist (induktsioonravi).

2. Mida on vaja teada enne Bortezomib Accord’i kasutamist

Bortezomib Accord’i ei tohi kasutada

kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui teil on teatud rasked kopsu või südame haigused.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui teil esineb midagi järgnevast:

punaliblede või valgeliblede väike arv veres.
veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres.
kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine.
kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust.

neeruprobleemid.
mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid.
kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu (neuropaatia).
probleemid südame või vererõhuga.
hingeldamine või köha.
krambihood.
vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha).
tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.
mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitada täpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne ravi Bortezomib Accord’iga ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja Bortezomib Accord’i, siis te peate arstile rääkima:

kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidi infektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei ole aktiivse B-hepatiidi nähtusid.

Kui Bortezomib Accord’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohta enne Bortezomib Accord’i ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid Bortezomib Accord’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Bortezomib Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis
ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis
rifampitsiin – antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis
karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis
naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul
suukaudsed diabeedi ravimid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Bortezomib Accord’i raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Bortezomib Accord’i kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

3. Kuidas Bortezomib Accord’i kasutada

Teie arst arvutab välja teie Bortezomib Accord’i annuse vastavalt teie pikkusele ja kehakaalule (kehapindala). Bortezomib Accord’i tavaline algannus on 1,3 mg/m2 kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

1. kuni 4. tsüklil manustatakse Bortezomib Accord’i kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32.
5. kuni 9. tsüklil manustatakse Bortezomib Accord’i üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22 ja 29.

Melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) manustatakse suukaudselt päevadel 1, 2, 3 ja 4 iga tsükli esimesel nädalal.

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28 päeva (4 nädalat). Deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Accord’i 28-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11 ning talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50 mg kuni esimese ravitsükli 14. päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200 mg-ni ööpäevas. Teie ravi võib kesta kuni 6 tsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoom Kui te ei ole varem saanud mantelrakk-lümfoomi ravi, siis manustatakse Bortezomib Accord’i teile intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon. Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11. päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21 päeva (3 nädalat). Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat). 21-päevase Bortezomib Accord’i ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid: Rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100 mg/m2 Bortezomib Accord’i ravi 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas Bortezomib Accord’i manustatakse Seda ravimit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt. Bortezomib Accord’i manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib Accord’i pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kas veeni või naha alla. Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5 sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Kui te saate Bortezomib Accord’i hulgimüeloomi või mantelrakk-lümfoomi raviks, siis rääkige koheselt oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

lihaskrambid, lihasnõrkus
segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambid, peavalu
hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus
köha ja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks)
punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus
valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate Bortezomib Accord’i hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest

vere punaliblede või valgeliblede arvu vähenemine (vt ülal)
palavik
iiveldus või oksendamine, isutus
kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske)
kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu
väsimus (kurnatus), nõrkustunne
lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist
kõrge vererõhk
neerutalitluse langus
peavalu
üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus
külmavärinad
infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus
vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal)
valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel
erinevat tüüpi lööbed
nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk
näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine
naha punetus
liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon)
kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks
maksatalitluse muutused
suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu
kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu
lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes
hägune nägemine
silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit)
ninaveritsused
unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, düsorienteeritus
tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine
neerude töö lakkamine
veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes
vere hüübimise probleemid
vereringehäired

südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber
infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit
veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes
tserebrovaskulaarsed häired

halvatus, krambihood, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused
artriit, sh sõrme-, varba- ja lõualiigeste põletik
kopsude häired, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine
luksumine, kõnehäired
suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis
teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus
ülitundlikkus
kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades
hormonaalsed häired, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist
kilpnäärme ületalitlus
võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures
silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas
lümfisõlmede turse
liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes
juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused
allergilised reaktsioonid
punetus või valu süstekohas
valu suuõõnes
suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse
nahainfektsioonid
bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid
hambainfektsioon
kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus
valu genitaalides, probleemid erektsiooniga
kehakaalu suurenemine
janu
hepatiit
süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused
nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid
verevalumid, kukkumised ja vigastused
veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all
healoomulised tsüstid
raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia
tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom)
õhetus
veenide värvuse muutus
seljanärvipõletik
kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast

kilpnäärme alatalitlus
Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest)

sooletegevuse muutused või kõrvalekalded
ajuverejooks
naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus)
tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps
rinnanäärmete häired
tuperebendid
genitaalide tursed
võimetus taluda tarbitud alkoholi
kõhnumine või kehamassi langus
suurenenud söögiisu
fistul
liigese efusioon
liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid)
luumurrud
lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni
maksaturse, maksa verejooks
neeruvähk
psoriaasilaadne nahahaigus
nahavähk
naha kahvatus
vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine
verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)
ebanormaalne reaktsioon vereülekandele
osaline või täielik nägemise kaotus
vähenenud sugutung
süljevool
punnis silmad
tundlikkus valguse suhtes
kiire hingamine
valu pärasooles
sapikivid

song
vigastused
rabedad või nõrgad küüned
ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites
kooma
soole haavandid
multiorganpuudulikkus
surm.

Kui te saate Bortezomib Accord’i koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

kopsupõletik
söögiisu kaotus
naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne või valu kätes/jalgades – tuleneb närvikahjustusest
iiveldus ja oksendamine
kõhulahtisus
suuhaavandid

kõhukinnisus
lihasvalu, luuvalu
juuste väljalangemine ja kehakarvade tekstuuri kahjustus
väsimus, nõrkustunne
palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

vöötohatis (kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud)
herpesviirusinfektsioonid
bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid
hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus
seeninfektsioonid
ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)
võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes
vedelikupeetus
uinumisraskused või unehäired
teadvuse kaotus
muutunud teadvuse tase, segasus
pearinglustunne
kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine
nägemishäired, hägune nägemine
südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus
kõrge või madal vererõhk
järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist
hingeldus pingutusel
köha
luksumine
helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas
veritsus sooltest või maost
kõrvetised
kõhuvalu, puhitus
neelamisraskus
mao ja soolte infektsioon või põletik

maovalu
suu või huulte valulikkus, kurguvalu
maksafunktsiooni häired
nahasügelus
nahapunetus
lööve
lihasspasmid
kuseteede infektsioon
valu jäsemetes
keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad
külmavärinad
punetus ja valu süstekohal
üldine halb enesetunne
kehakaalu langus
kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

hepatiit
raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või

kublaline lööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps

liigutushäired, halvatus, tõmblused

peapööritus
kuulmislangus, kurtus
häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku; mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine
verehüübed kopsudes
naha ja silmade kollasus (ikterus)
kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)
tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui ükskõik milline kõrvaltoime muutub tõsiseks, pidage koheselt nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)* kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Bortezomib Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast „EXP:/Kõlblik kuni:“.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Intravenoosne manustamine: Valmistatud lahus on stabiilne 3 päeva temperatuuril 20°C kuni 25°C hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Subkutaanne manustamine: Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on näidatud temperatuuril 20...25°C kuni 8 tundi, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab sellesäilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Bortezomib Accord on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kõik kasutamata jäänud ravimpreparaadid või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bortezomib Accord sisaldab

Toimeaine on bortesomiib.

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber

Iga viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber

Iga viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Lahus intravenoosseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Lahus subkutaanseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Abiained on mannitool (E421)

Kuidas Bortezomib Accord välja näeb ja pakendi sisu Bortezomib Accord’i süstelahuse pulber on valge kuni kollakasvalge kook või pulber.

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber on pakendatud halli klorobutüül-kummi stopperi, alumiiniumõmbrise ja sinist värvi korgiga 6 ml klaasviaalis, sisaldades 1 mg bortesomiibi.

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber on pakendatud halli klorobutüül-kummi stopperi, alumiiniumümbrise ja punast värvi korgiga 10 ml klaasviaalis.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

Tootja Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice Poola Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica A.E. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud {kuu AAAA}.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB ACCORD EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 1 mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 1 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Accord’i pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 3,5 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Accord’i pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 1 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1 mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud temperatuuril 20...25°C kuni 3 päeva, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata ära kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.
Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).
Süstige lahus 3…5 sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.
Loputage veenisisest kateetrit steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD AINULT INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS ja Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata lahus ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ainult 3,5 mg viaali võib manustada subkutaanselt nagu allpool kirjeldatud.

1. ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB ACCORD EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 1,4 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Accord’i pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 2,5 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et subkutaanselt manustatav annus oleks korrektne (2,5 mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikalise stabiilsuse püsimist demonstreeritud 8 tunni vältel 20°C kuni 25°C temperatuuri juures originaalviaalis ja/või süstlas. Mikrobioloogilisest seisukohast, kui avamise meetod/manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine ei välista mikroobset saastumise riski, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui lahust ei kasutata ära kohe, vastutab kasutamisaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.
Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).
Süstige lahus 45…90-kraadise nurga all subkutaanselt.
Ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale).
Et süsted õnnestuksid, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.
Kui pärast Bortezomib Accord’i subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud Bortezomib Accord’i lahust (kontsentratsiooniga 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele.

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata lahus ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab 2,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Üks viaal 1 ml süstelahusega sisaldab 2,5 mg bortesomiibi. Üks viaal 1,4 ml süstelahusega sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süst).

Selge värvitu lahus pH-väärtusega 4,0…7,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bortezomib Accord kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. Bortezomib Accord kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortezomib Accord kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bortezomib Accord’iga ravi peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid Bortezomib Accord’i tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib Accord’i tohib ettevalmistada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6).

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.

päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri bortesomiibiga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 bortesomiibi ravikuuri. Bortesomiibijärjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral Bortesomiibiga ravi tuleb katkestada mis tahes 3. raskusastme mittehematoloogiliste või mis tahes 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m2-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m2-ni). Kui toksilisuse nähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda bortesomiibiga ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia Bortesomiibi raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral tuleb patsientide annust kohandada tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raske neuropaatia, võib bortesomiibiga ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine Bortezomib Accord’i raviga seotud neuropaatia esinemisel. Neuropaatia raskusaste Annuse kohandamine

1. aste (asümptomaatiline; Ei

süvakõõlusreflekside kadu või paresteesia), valu ega funktsioonihäireid ei esine 1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste Vähendada Bortezomib Accord’i annust kuni (mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed 1,0 mg/m2-ni igapäevased tegevused (Activities of Daily Living, või ADL)**) Muuta Bortezomib Accord’i raviskeemi 2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked Katkestada Bortezomib Accord’i ravi kuni sümptomid; piiratud enesehoolduse ADL ***) toksilisuse nähtude taandumiseni. Siis 4. aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on Lõpetada Bortezomib Accord’i ravi kiire sekkumine) ja/või raske autonoomne neuropaatia. * põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0. ** Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne. *** Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine. Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Accord’i ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast Bortezomib Accord’i süstimist. Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Accord’i ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval. Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul. Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel Kombineeritud ravi korral toimub Bortezomib Accord’i annuse kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse Bortezomib Accord’i kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse Bortezomib Accord’i üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga Bortezomib Accord’i ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2: Soovitatav Bortezomib Accord’i annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Nädal 1 2 3 4 5 6 Bz 1. -- -- 4. 8. 11. raviv 22. 25. 29. 32. raviv (1,3 mg/m2) päev päev päev päev aba päev päev päev päev aba M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- -- raviv -- -- -- -- raviv P (60 mg/m2) päev päev päev päev aba aba Nädal 1 2 3 4 5 6 Bz 1. -- -- -- 8. päev raviv 22. päev 29. päev raviv (1,3 mg/m2) päev aba aba M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- raviv -- -- raviv P (60 mg/m2) päev päev päev päev aba aba Bz = Bortezomib Accord; M = melfalaan, P = prednisoon Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (absolute neutrophil count - ANC) peab olema ≥1,0 × 109/l
Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3: Annustamise kohandamine järgnevate Bortezomib Accord’i ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus Annuse kohandamine või edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse Kaaluda melfalaani annuse vähendamist 25% pikaajalist 4. astme neutropeeniat või järgmise tsükli ajal. trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat koos veritsusega
Kui trombotsüütide arv Bortezomib Bortezomib Accord’iga ravi tuleb edasi lükata Accord’i annustamispäeval  30 × 109/l või ANC  0,75 × 109/l (erinev 1. päevast)
Kui mitmed Bortezomib Accord’i annused Bortezomib Accord’i annust tuleb vähendada on jäänud tsükli jooksul manustamata (≥ 1 annuse taseme võrra (annuselt 3 annust kaks korda nädalas manustamise 1,3 mg/m2 annuseni 1 mg/m2 või annuselt korral või ≥2 annust üks kord nädalas 1 mg/m2 annuseni 0,7 mg/m2) manustamise korral)

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus kuni toksilisuse sümptomite taandumiseni

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Accord’i ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11. Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Accord’i ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4). Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4: Annustamine Bortezomib Accord’i kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Bz+Dx Tsüklid 1 kuni 4 Nädal 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba periood Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, - Bz+Dx +T Tsükkel 1 Nädal 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 50 mg Ööpäevas Ööpäevas - - T 100 mga - - Ööpäevas Ööpäevas Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, - - Nädal 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 200 mga Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, Bz= Bortezomib Accord; Dx=deksametasoon; T=talidomiid a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravitsüklit. Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele Bortezomib Accord’i annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia puhul kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid. Toksilisuse esinemisel tuleb Bortezomib Accord’i manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest. Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga (MRL) patsientidele Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BzR-CAP) Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus Bortezomib Accord’i ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks Bortezomib Accord’i ravitsüklit. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi. Järgmised ravimid manustatakse iga bortesomiibi 3-nädalase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2. Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;
Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;
Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;
Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Bortesomiibi ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiibi raviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga. Tabel 5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel Toksilisus Annuste kohandamine või ravi Hematoloogiline toksilisus

≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga, Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata kuni 4. raskusastme neutropeenia, mis kestab üle 2 nädala võrra, kuni patsiendi ANC on 7 päeva, trombotsüütide hulk ≥ 750 rakku/μl ja trombotsüütide hulk on < 10 000 rakku/μl ≥ 25 000 rakku/μl.
Kui Bortezomib Accord’iannustamise päeval Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata (välja arvatud iga tsükli 1. päev) on trombotsüütide hulk < 25 000 rakku/μl või ANC < 750 rakku/μl

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata, toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud kuni toksilisuse sümptomid on leevendunud Bortezomib Accord raviga vähemalt 2. raskusastmeni. Siis võib Bortezomib

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui bortesomiibi manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakk-lümfoomiga patsientidel. Puuduvad uuringud bortesomiibi kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis. Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel olid 42,9% bortesomiibi ravi saanud patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii BzR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada Bortezomib Accord’i vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5 mg/m2-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6: Bortezomib Accord’i algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel Maksakahjustuse Bilirubiini tase SGOT (ASAT) Algannuse modifitseerimine aste* tase

Kerge Mõõdukas > 1,5 x...3 x ULN Iga tase Esimese ravitsükli ajal vähendada Raske > 3 x ULN Iga tase Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus. * NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske) Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] >20 ml/min/1,73 m2) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL <20 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb Bortezomib Accord’i manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2). Lapsed Bortesomiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süstelahus on saadaval subkutaanseks manustamiseks ja pärast lahjendamist ka intravenoosseks manustamiseks.

Bortezomib Accord’i manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste Bortezomib Accord’i süstelahus lahjendatakse esmalt 1 mg/ml (vt lõik 6.6) ja pärast lahjendamist see manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri. Sellele peab järgnema loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste Bortezomib Accord’i süstelahust manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45°…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast Bortezomib Accord’i subkutaanset süstet esineb lokaalseid reaktsioone manustamiskohas, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga Bortezomib Accord’i lahust (1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele süstele.

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui Bortezomib Accord’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui Bortezomib Accord’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne Bortezomib Accord’i ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Bortezomib Accord’i süstelahus on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortesomiibi ei tohi manustada intratekaalselt. Gastrointestinaalne toksilisus Ravi ajal bortesomiibiga esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogiline toksilisus Bortesomiibi ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, bortesomiib-ravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, bortesomiibi ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BzR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige sagedasemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli <75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne

trombotsüütide arv oli >75 000/µl, oli ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25 0009/µl.

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) bortesomiibi ravirühmas (BzR-CAP) võrreldes mitte- bortesomiibi ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% BzR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (BzR-CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai BzR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses bortesomiibi raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga bortesomiibi annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on <25 000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤30 000/l, tuleb ravi bortesomiibiga katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Bortesomiibi ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine Bortesomiibi ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiib+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%). MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus BzR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8). B-hepatiidi viiruse (Hepatitis B Virus, HBV) reaktiveerumine ja infektsioon Bortesomiibi kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi bortesomiibi ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Bortesomiibiga ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12 kuu jooksul pärast esimese bortesomiibi annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde

ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb bortesomiibiga ravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia Bortesomiibiga ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida neuropaatia nähtude suhtes, nagu põletustunne, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunne, neuropaatiline valu või nõrkus.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud bortesomiibi (MMY-3021), oli vähemalt 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p=0,0124). Vähemalt 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p=0,0264). Kõigi astmete perifeersete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud bortesomiibi rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud bortesomiibi uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute perifeersete neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust või manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia selliste kõrvaltoimetega nagu posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambihood Krambihoogude teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kellel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks. Hüpotensioon Bortesomiibiga ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiibi ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiibi ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib pearinglus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

Südamepuudulikkus Bortesomiibiga ravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnda südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired Bortesomiibi tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha, düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist bortesomiibiga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja bortesomiibiga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Maksakahjustus Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad bortesomiibi ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksufunktsiooni häireid: maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda ravi katkestamisel bortesomiibiga (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna bortesomiib metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir). Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Samas ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale. Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla bortesomiibravi ajal vajalik hoolikas vere glükoosisisalduse jälgimine ning diabeediravimite annuste kohandamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ja vältima rasestumist ravi ajal Bortezomib Accord’iga ja 8 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neil on soovitatav mitte eostada last Bortezomib Accord’i saamise ajal ja 5 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.3).

Rasedus Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes embrüo/loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui bortesomiibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb bortesomiibiga ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad meespatsiendid enne ravi alustamist paluma konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes ja fertiilses eas naised peavad paluma konsultatsiooni munarakkude krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bortesomiib võib mõjutada mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Bortesomiib võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi ning sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel ning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal bortesomiibiga on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks bortesomiibiga ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Hulgimüeloom Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7. Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1. Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes bortesomiibiga ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel, ning kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, sõltumata näidustusest#. Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma), infestatsioonid kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon* Hea-, pahaloomulised Harv Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia, ja täpsustamata neerurakk-kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos, kasvajad (sh tsüstid ja healoomuline kasvaja* polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia* häired Sage Leukopeenia*, lümfopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Angioödeem#, ülitundlikkus* häired Harv Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise häired hormooni liignõristuse sündroom Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere Psühhiaatrilised Sage Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, häired unehäired ja kõrvalekalded*

Närvisüsteemi häired Väga sage Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia, Silma kahjustused Sage Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit* Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus* kahjustused Aeg-ajalt Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmislangus (kuni Südame häired Aeg-ajalt Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*, Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon,

Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste rindkere ja hingamisteede infektsioon*, köha* mediastiinumi häired Aeg-ajalt Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne), Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Maksaensüümide kõrvalekalded* häired Aeg-ajalt Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne kahjustused neutrofiilne dermatoos, toksiline nahalööve, toksiline Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu* sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus* häired Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*, Reproduktiivse Aeg-ajalt Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire süsteemi ja Harv Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel, rinnanäärme häired epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit, Kaasasündinud, Harv Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos perekondlikud ja geneetilised häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, väsimus, asteenia manustamiskoha Sage Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb reaktsioonid enesetunne* Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine

Vigastus, mürgistus Aeg-ajalt Kukkumine, põrutus ja protseduuri Harv Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, tüsistused näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid, Kirurgilised ja Harv Makrofaagide aktiveerumine meditsiinilised protseduurid MK = mujal klassifitseerimata * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit # Turuletulekujärgsed teated, sõltumata näidustusest Mantelrakk-lümfoom (MRL) Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BzR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida kirjeldatakse järgnevalt. Seoses kombinatsioonraviga (BzR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus. Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BzR-CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos BzR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BzR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele. Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Tabel 8: Kõrvaltoimed mantelrakk-lümfoomiga patsientidel, kes said BzR-CAP ravi kliinilises uuringus Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Väga sage Kopsupõletik* infestatsioonid Sage Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster (sh Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, palavikuga neutropeenia, häired neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*,

Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus* häired Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia*, normist erinev vere Psühhiaatrilised häired Sage Une- ja uinumishäired* Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, Silma kahjustused Sage Nägemishäire* Kõrva ja labürindi Sage Düsakuusia (sh tinnitus)* kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa Südame häired Sage Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus), Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, köha*, luksumine rindkere ja Aeg-ajalt Ägeda respiratoorse distressi sündroom, mediastiinumi häired kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu hüpertensioon, Seedetrakti häired Väga sage Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus) häired Aeg-ajalt Maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Juuste ja kehakarvade kahjustus* kahjustused Sage Kihelus*, dermatiit*, lööve* Lihaste, luustiku ja Sage Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Kuseteede infektsioon* häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, kurnatus, jõuetus manustamiskoha Sage Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha reaktsioonid reaktsioon*, halb enesetunne* Uuringud Sage Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide *Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Herpes zoster’i viiruse reaktiveerumine Hulgimüeloom Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Bz+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines Bz+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakk-lümfoom 240-st BzR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus BzR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon Mantelrakk-lümfoom Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n=2) mitte bortesomiibi ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n=1) patsientidest, kes said bortesomiibi koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BzR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii BzR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral Hulgimüeloom Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus bortesomiibi manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu PN esinemissagedus (%) PN igas astmes 3 15 12 45  2. astme PN 1 10 2 31  3. astme PN < 1 5 0 5 Ravi lõpetamine seoses PN’ga < 1 2 1 5 (%) VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; BzDx=bortesomiib, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; BzTDx= bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia. Mantelrakk-lümfoom Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles bortesomiibi manustati koos rituksimaabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu PN esinemissagedus (%) Iga raskusastme PN 30 29  2. raskusastme PN 18 9  3. raskusastme PN 8 4 Ravi katkestamised PN tõttu (%) 2 < 1

BzR-CAP=bortesomiib, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia Eakad MRL patsiendid BzR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75-aastased patsiendid talusid nii BzR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli BzR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused bortesomiibi monoteraapia ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati bortesomiibi subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning bortesomiibravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas. Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Rasketest reaktsioonidest teatati vaid kahel (1%) patsiendil. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanse ravi rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi Uuringus, kus bortesomiibi kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud Bortezomib Accord’i kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud ägeda algusega sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid ning rakendada sobivat toetavat ravi, et säilitada vererõhku (nt vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) ja kehatemperatuuri (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG01.

Toimemehhanism Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv. Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides, nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral: 682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide vanuse mediaan oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning Karnofsky sooritusvõime skoori mediaan oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, hemoglobiini mediaanväärtus oli 105 g/l ning trombotsüütide hulga mediaan oli 221,5 x 109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Bz+M+P ravile. Uuringuperioodi mediaan oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast uuringuperioodi, mille mediaanne pikkus oli 60,1 kuud. Bz+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskitiheduste suhe = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas bortesomiibi põhistele raviskeemidele. Bz+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11: Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja Bz+M+P M+P Aeg progresseerumiseni Juhud n (%) 101 (29) 152 (45) Mediaana (95% CI) 20,7 kuud 15,0 kuud Riskitiheduste suheb 0,54 (95% CI) (0,42, 0,70) p-väärtus c 0,000002 Progresseerumisvaba elulemus Juhud n (%) 135 (39) 190 (56) Mediaana (95% CI) 18,3 kuud 14,0 kuud Riskitiheduste suheb 0,61 (95% CI) (0,49, 0,76) p-väärtus c 0,00001 Üldine elulemus* Juhud (surmad) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediaana 56,4 kuud 43,1 kuud (95% CI) (52,8; 60,9) (35,3; 48,3) Riskitiheduste suheb 0,695 (95% CI) (0,567, 0,852) p-väärtus c 0,00043 Ravivastuse määr n=337 n=331 populatsioone n = 668 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-väärtusd <10-10 Seerumi M-proteiini taseme langus n=336 n=331 populatsioong n=667 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10) Aeg esimese vastuseni CR + PR korral Mediaan 1,4 kuud 4,2 kuud Mediaannea vastuse kestus CRf 24,0 kuud 12,8 kuud CR+PRf 19,9 kuud 13,1 kuud Aeg järgmise ravini Juhud n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediaana (95% CI) 27,0 kuud 19,2 kuud Riskitiheduste suheb 0,557 (95% CI) (0,462, 0,671) p-väärtus c <0,000001 aKaplan-Meieri hinnang. bRiskitiheduste suhte hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskitiheduste suhe väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le cNominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond dp-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks eRavivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus fCR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid gKõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid *Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1 kuud kestnud uurimisperioodil CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude siirdamine Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

Uuringus IFM-2005-01 bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga (BzDx, n=240) võrreldi vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga (VDDx, n=242). BzDx rühma patsiendid said neli 21-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes bortesomiibist (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4). Autoloogsete tüvirakkude siirdamine teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) BzDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja BzDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid induktsioonijärgse ja transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01 Tulemusnäitaja BzDx VDDx OR; 95% CI; P IFM-2005-01 N=240 (ITT N=242 (ITT Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 *CR+nCR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); CR+nCR+VGPR+PR % < 0,001 (95% CI) Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne)b 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Bz=bortesomiib; BzDx=bortesomiib, deksametasoon; VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe *Esmane tulemusnäitaja aRavivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. bViitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ] BzDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis). Märkus: OR > 1 näitab Bz-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Uuringus MMY-3010 võrreldi bortesomiibi kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [BzTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. BzTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid bortesomiib(1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas). Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) BzTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. BzTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat,

valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% BzTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades. Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati bortesomiibi kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010 Tulemusnäitaja BzTDx TDx OR; 95% CI; P väärtusa MMY-3010 N=130 (ITT N=127 (ITT * Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a CR+nCR 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) * Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR= peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Bz=bortesomiib; BzTDx=bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; PR= osaline ravivastus, OR= erinevuste suhe *Esmane tulemusnäitaja aRavivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistel erinevuste suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. Märkus: OR > 1 näitab Bz-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral Bortesomiibi (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures kahes uuringus: III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus. III faasi uuringus oli bortesomiibi ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasooni ravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti ravi bortesomiibiga sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne elulemuse mediaan 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem bortesomiibi raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud. 669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid bortesomiibi grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest 2-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid bortesomiibi grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine aeg selle saavutamiseni oli 38 päeva. Elulemuse mediaan kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17 kuud (vahemik <1 kuni 36+ kuud). Elulemuse mediaan oli pikem, kui eeldasid konsultantideks

olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14: Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes Ajaga seotud Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz sündmused n=333a n=336a n=132a n=119a n=200a n=217a n=202a TTP, 189b päevades [148, [95% CI] 211] 1 aasta 80d 66d 89d 72d 73 62 elulemus, % 60 [74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71] [95% CI] Parim Bz Dex Bz Dex Bz Dex ravivastus Bz n=193 n=315c n=312c n=128 n=110 n=187 n=202 (%) CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** 41 (13) CR + nCR 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** b CR+ nCR + 121 PR (38) b CR+ nCR+ 146 R+MR (46) Kestuse mediaan 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* (8,0) päevi (kuid) Aeg ravivastusen i 43 43 44 46 41 27 38* CR + PR (päevi) aITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon bp-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise; p < 0,0001. cRavivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. dp-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP = aeg progresseerumiseni CI= usaldusintervall Bz=bortesomiib; Dex = deksametasoon CR= täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus PR= osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult bortesomiibiga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes bortesomiibi raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks bortesomiibile manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest. Kliiniline efektiivsus bortesomiibi subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

Avatud juhuvalikuga III faasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222 retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8 tsükli jooksul juhuvaliku alusel bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2:1. Patsiendid, kellel ei saavutatud bortesomiibi monoteraapiaga 4 tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20 ng deksametasooni ööpäevas bortesomiibi manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli perifeerse neuropaatia aste ≥ 2 või trombotsüütide hulk <50 000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218 patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast bortesomiibi monoteraapiate 4 tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (Tabel 15).

Tabel 15: Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi efektiivsust võrdleva analüüsi kokkuvõte Hinnatava ravivastusega populatsioon n=73 n=145 Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)

p-väärtusa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)

p-väärtusa 0,0001 CR n (%) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Ravikavatsuslik populatsioonb n=74 n=148 Aeg progresseerumiseni (TTP), kuudes 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) p-väärtusd 0,38657 Progresseerumisvaba elulemus, kuudes 8,0 10,2

(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskimäär (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-väärtusd 0,295 1-aastane üldine elulemus (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) ap-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi subkutaanses harus säilib vähemalt 60% ulatuses intravenoosse haru ravivastuse määr. bUuringus osales 222 uuritavat; bortesomiibi manustati raviks 221 uuritavale cRiskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. dStratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. eJälgimisperioodi keskmine kestus oli 11,8 kuud

Bortesomiibi kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY-3001) III faasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi bortesomiib pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249 TTP juhu alusel) sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi bortesomiibi ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p < 0,0001). Bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, bortesomiibi koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs. OS-i lõplik analüüs, mis viidi läbi pärast mediaanselt 8,6 aastast järelkontrolli perioodi ei näidanud kahes ravirühmas OS-is olulist erinevust. OS mediaan oli 30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) bortezomib monoteraapia patsientide hulgas ja 33,0 kuud (95% CI; 28,9…37,1 kuud) bortezomib ning pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombinatsioonravi patsientide hulgas.

Bortesomiibi kombineeritud ravi deksametasooniga Kuna puudus vahetu võrdlus bortesomiibi ja bortesomiibi ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi bortesomiibi monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral. Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt bortesomiib) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et bortesomiibi monoteraapiaga võrreldes paranesid bortesomiibi ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p < 0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p=0,008) ja TTP (riskitiheduste suhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p=0,001).

Bortesomiibi kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks bortesomiibi kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati bortesomiibi viimase talutava annusega 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis bortesomiibiga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni bortesomiibi kordusravitsüklite käigus. Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi bortesomiibi, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (BzR-CAP; n=243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n=244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). BzR-CAP haru patsiendid said raviks bortesomiibi (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ja prednisooni 100 mg/m2 suukaudselt bortesomiibi 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle

ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide vanuse mediaan oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (mediaan=17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (mediaan=40 kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi mediaanselt 6 tsükli jooksul, kusjuures 14% BzR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: BzR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 16.

Tabel 16: Efektiivsuse tulemused uuringus LYM-3002

Efektiivsuse tulemusnäitaja BzR-CAP R-CHOP n: ITT patsiendid 243 244 Progresseerumisvaba elulemus (IRC)a Sündmused n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) Mediaanc (95% CI) (kuudes) 24,7 14,4 p-väärtusd < 0,001 Ravivastuse määr n: hinnatava ravivastusega 229 228 patsiendid Üldine täielik ravivastus 122 (53,3%) 95(41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (CR+CRu)f n(%) (1,148; 2,481) Üldine ravivastus 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (CR+CRu+PR)h n(%) (0,749; 2,722) aSõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed). bRiskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr < 1 näitab BzR-CAP paremust. cKaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi dVastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi. eKasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) > 1 näitab BzR-CAP paremust. fKaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le. gP-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium. hKaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR=täielik ravivastus; Cru=kinnitamata täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus; CI=usaldusintervall, HR=riskitiheduste suhe; OR=riskisuhe; ITT=ravikavatsuslik Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli BzR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskimäär [HR]=0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) BzR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli BzR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli BzR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõppanalüüs viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 82 kuud. OS mediaan oli 90,7 kuud

BzR-CAP rühmas, võrreldes 55,7 kuuga R-CHOP rühmas (HR=0,66; p=0,001). Täheldatud lõplik mediaanne erinevus 2 ravirühma üldistes elulemustes oli 35 kuud.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (light-chain, AL) amüloidoosi Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud bortesomiib sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bortesomiibiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakk-lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud II faasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioonkemoteraapiale lisatud bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (pre-B-rakuline äge lümfoblastleukeemia [acute lymphoblastic leukemia, ALL], T-rakuline ALL ja T-rakuline lümfoblastlümfoom [lymphoblastic lymphoma, LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon-kemoteraapiat manustati kolmes blokis. Bortezomib Accord’i manustati ainult 1. ja 2. blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3. blokis manustatavate ravimitega.

1. bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n = 27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46; 84); 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26; 62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36 kuud pärast diagnoosi saamist (n = 33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61; 91) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54; 85). T-rakulise ALL esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n = 22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45; 86) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42; 83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140 ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10 aastat (vahemikus 1 kuni 26 aastat). Bortezomib Accord’i lisamisel standardsele pediaatrilisele pre-B-rakulise ALL kemoteraapia põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, milles patsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines Bortezomib Accord’i sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥ 3. aste) kõrvaltoimeid: 1. blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus 0%); iileus (2,1% versus 0%); hüpoksia (8% versus 2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise määra kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥ 3. astme neutropeeniaga infektsioone (1. blokis 24% versus 19% ja 2. blokis 22% versus 11%), ALAT tõusu (2. blokis 17% versus 8%), hüpokaleemiat (1. blokis 18% versus 6% ja 2. blokis 21% versus 12%) ja hüponatreemiat (1. blokis 12% versus 5% ja 2. blokis 4% versus 0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist boolusena 11-le- hulgimüeloomiga ja kreatiniini kliirensi väärtustega üle 50 ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3 mg/m2) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n=14, subkutaanses rühmas n=17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUC ) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne Cmax (20,4 ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223 ng/ml). AUC geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,8%. Jaotumine Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (V ) vahemikku 1659...3294 l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 μg/ml korral on aine in vitro seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv. Biotransformatsioon In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inimese-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 26S proteasoomi inhibiitorid. Eritumine Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2). Patsientide erigrupid Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud 61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6). Neerukahjustus Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), kerge (CrCL=40…59 ml/min/1,73 m2, n=10), mõõdukas (CrCL=20…39 ml/min/1,73 m2, n=9) ja raske (CrCL <20 ml/min/1,73 m2, n=3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsi patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele manustati bortesomiibi intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. Bortesomiibi annus (annus- normaliseeritud AUC ja C ) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2). Vanus Bortesomiibi farmakokineetikat kirjeldati pärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2 kuni 16 aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3 mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala (KP) suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79 l/h/m2 (25%), tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 834 l/m2 (39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 tundi (44%). Pärast KP efekti järgi

korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiibil on tõestatud genotoksiline potentsiaal. Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse in vitro uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. Bortesomiib ei andnud positiivset tulemust in vitro mutageensustestis (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testis.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele ei ole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Lahjendatud ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus 1 mg/ml kontsentratsiooni juures on tõestatud temperatuuril 20...25°C kuni 24 tundi. Kui pakendi avamise/lahjendamise meetodid ei välista

mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast avamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall bromobutüülkummist kork ja oranž kaas ning mis sisaldab 1 ml süstelahust.

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall bromobutüülkummist kork ja punane kaas ning mis sisaldab 1,4 ml süstelahust.

Pakendi suurused 1 x 1 ml viaal 4 x 1 ml viaali 1 x 1,4 ml viaal 4 x 1,4 ml viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb Bortezomib Accord’i käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna Bortezomib Accord ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süstelahus on ette nähtud subkutaanseks ja peale lahjendamist ka intravenoosseks manustamiseks. Bortezomib Accord’i ei tohi manustada intratekaalselt. Manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhend Bortezomib Accord’i tohib valmistada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste Iga Bortezomib Accord’i viaali sisu tuleb intravenoosseks süsteks ettevaatlikult lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Pärast lahjendamist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Iga viaal sisaldab 0,1 ml ületäitena lisakogust. Seetõttu sisaldab iga 1 ml ja 1,4 ml viaal vastavalt 2,75 mg ning 3,75 mg bortesomiibi.

Iga 1 ml viaali sisu tuleb lahjendada 1,6 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Iga 1,4 ml viaali sisu tuleb lahjendada 2,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Lahjendatud lahus on selge värvitu. Lahjendatud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb lahus hävitada.

Subkutaanne süste Iga Bortezomib Accord’i viaal on subkutaanseks süsteks valmis. Iga ml lahust sisaldab 2,5 mg bortesomiibi. Lahus on selge värvitu, pH on 4,0…7,0 ja seda tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb lahus hävitada.

Hävitamine Bortezomib Accord on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

2,5 mg/1 ml EU/1/15/1019/003-004

3,5 mg/1,4 ml EU/1/15/1019/005-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. juuli 2021:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber

1 viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber

1 viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bortezomib Accord monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga on näidustatud progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, keda on eelnevalt ravitud vähemalt 1 raviskeemi järgi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud. Bortezomib Accord kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortezomib Accord kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bortezomib Accord’iga ravi peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid Bortezomib Accord tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib Accord tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6).

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri bortesomiibiga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 bortesomiibi ravikuuri. Bortesomiibijärjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine Bortezomib Accordi raviga seotud neuropaatia esinemisel. Neuropaatia raskusaste Annuse kohandamine

1. aste (asümptomaatiline; Ei

Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Accord’i ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast Bortezomib Accord’i süstimist. Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel Kombineeritud ravi korral toimub Bortezomib Accord’i annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse Bortezomib Accord’i kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse Bortezomib Accord’i üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga Bortezomib Accord’i ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit. Tabel 2: Soovitatav Bortezomib Accord’i annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Nädal 1 2 3 4 5 6 Bz 1. -- -- 4. 8. 11. raviv 22. 25. 29. 32. raviv (1,3 mg/m2) päev päev päev päev aba päev päev päev päev aba M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- -- raviv -- -- -- -- raviv P (60 mg/m2) päev päev päev päev aba aba Nädal 1 2 3 4 5 6 Bz 1. -- -- -- 8. päev raviv 22. päev 29. päev raviv (1,3 mg/m2) päev aba aba M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- raviv -- -- raviv P (60 mg/m2) päev päev päev päev aba aba Bz = Bortezomib Accord; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (absolute neutrophil count - ANC) peab olema ≥ 1,0 × 109/l
Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3: Annustamise kohandamine järgnevate Bortezomib Accord’i ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga Toksilisus Annuse kohandamine või edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse Kaaluda melfalaani annuse vähendamist 25% pikaajalist 4. astme neutropeeniat või järgmise tsükli ajal. trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat koos veritsusega
Kui trombotsüütide arv Bortezomib Bortezomib Accord’iga ravi tuleb edasi lükata Accord’i annustamispäeval  30 × 109/l või ANC  0,75 × 109/l (erinev 1. päevast)

Kui mitmed Bortezomib Accord’i annused Bortezomib Accord’i annust tuleb vähendada on jäänud tsükli jooksul manustamata (≥ 1 annuse taseme võrra (annuselt 3 annust kaks korda nädalas manustamise 1,3 mg/m2 annuseni 1 mg/m2 või annuselt korral või ≥ 2 annust üks kord nädalas 1 mg/m2 annuseni 0,7 mg/m2) manustamise korral)

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus kuni toksilisuse sümptomite taandumiseni

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi) Kombinatsioonravi deksametasooniga Bortezomib Accord manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Accord’i ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11. Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Accord’i ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Tabel 4: Annustamine Bortezomib Accord’i kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Bz+Dx Tsüklid 1 kuni 4 Nädal 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba periood Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, - Bz+Dx +T Tsükkel 1 Nädal 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 50 mg Ööpäevas Ööpäevas - - T 100 mga - - Ööpäevas Ööpäevas Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, - - Nädal 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 200 mga Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Dx 40 mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, Bz= Bortezomib Accord; Dx=deksametasoon; T=talidomiid a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravitsüklit. Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele Bortezomib Accord’i annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia puhul kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid. Toksilisuse esinemisel tuleb Bortezomib Accord’i manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest. Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakkk-lümfoomiga (MRL) patsientidele Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BzR-CAP) Bortezomib Accord’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus Bortezomib Accord’i ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks Bortezomib Accord’i ravitsüklit. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi. Järgmised ravimid manustatakse iga bortesomiibi 3-nädalase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2.

Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;
Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;
Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;
Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Bortesomiib-ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiib-raviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel Toksilisus Annuste kohandamine või ravi Hematoloogiline toksilisus

≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga, Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata kuni 4. raskusastme neutropeenia, mis kestab üle 2 nädala võrra, kuni patsiendi ANC on 7 päeva, trombotsüütide hulk ≥ 750 rakku/μl ja trombotsüütide hulk on < 10 000 rakku/μl ≥ 25 000 rakku/μl.
Kui Bortezomib Accord’iannustamise päeval Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata (välja arvatud iga tsükli 1. päev) on trombotsüütide hulk < 25 000 rakku/μl või ANC < 750 rakku/μl

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised Bortezomib Accord’i ravi tuleb edasi lükata, toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud kuni toksilisuse sümptomid on leevendunud Bortezomib Accord’i -raviga vähemalt 2. raskusastmeni. Siis võib Bortezomib

Patsientide erirühmad Eakad Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakk-lümfoomiga patsientidel. Puuduvad uuringud bortesomiibi kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis. Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakk-lümfoomiga patsientidel olid 42,9% bortesomiibi ravi saanud patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii BzR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Tabel 6: Bortezomib Accord’i algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel Maksakahjustuse Bilirubiini tase SGOT (ASAT) Algannuse modifitseerimine aste* tase

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber on saadaval ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

Bortezomib Accord’i manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste Bortezomib Accord manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortezomib Accord’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste Bortezomib Accord manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast Bortezomib Accord’i subkutaanset süstet esineb lokaalseid reaktsioone manustamiskohas, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga Bortezomib Accord’i lahust (Bortezomib Accord 3,5 mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele süstele.

Kui Bortezomib Accord’i manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui Bortezomib Accord’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intratekaalne manustamine Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina ja 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib Accord’i ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus Ravi ajal bortesomiibiga esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8).

prednisooni kombinatsiooniga (BzR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige sagedasemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli <75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75 000/µl, oli ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25 0009/µl.

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest BzR-CAP harus ja 61% patsientidest R-CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2). Herpes zoster viiruse reaktiveerumine Bortesomiibi ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiib+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%). MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus BzR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (Hepatitis B Virus, HBV) reaktiveerumine ja infektsioon Bortesomiibi kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi bortesomiibi ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida neuropaatia nähtude suhtes, nagu põletustunne, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunne, neuropaatiline valu või nõrkus.

Patsientide puhul, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist. Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia selliste kõrvaltoimetega nagu posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambihood Krambihoogude teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kellel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon Bortesomiibiga ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiibi ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiibi ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb

ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib pearinglus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES) Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

Muutused elektrokardiogrammil Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Samaaegselt manustatavad ravimid Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt), sest ravimi toime võib väheneda. Samas ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla bortesomiibravi ajal vajalik hoolikas glükoosisisalduse jälgimine ning diabeediravimite annuste kohandamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes embrüp/loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui bortesomiibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Fertiilsus Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad meespatsiendide enne ravi alustamist paluma konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes ja fertiilses eas naised peavad paluma konsultatsiooni munarakkude krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Hulgimüeloom

Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7. Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1. Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Psühhiaatrilised Sage Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, häired unehäired ja kõrvalekalded* Närvisüsteemi häired Väga sage Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia, Silma kahjustused Sage Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit* Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus* kahjustused Aeg-ajalt Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmislangus (kuni Südame häired Aeg-ajalt Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*,

Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon, Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste rindkere ja hingamisteede infektsioon*, köha* mediastiinumi häired Aeg-ajalt Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne), Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Maksaensüümide kõrvalekalded* häired Aeg-ajalt Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk kahjustused Aeg-ajalt Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu* sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus* häired Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*, Reproduktiivse Aeg-ajalt Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire süsteemi ja Harv Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel, rinnanäärme häired epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit, Kaasasündinud, Harv Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos perekondlikud ja geneetilised häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, väsimus, asteenia manustamiskoha Sage Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb reaktsioonid enesetunne* Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine

Vigastus, mürgistus Aeg-ajalt Kukkumine, põrutus ja protseduuri Harv Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, tüsistused näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid, Kirurgilised ja Harv Makrofaagide aktiveerumine meditsiinilised protseduurid MK = mujal klassifitseerimata * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit # Turuletulekujärgsed teated, sõltumata näidustusest Mantelrakk-lümfoom (MRL) Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BzR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida kirjeldatakse järgnevalt. Seoses kombinatsioonraviga (BzR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus. Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BzR-CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos BzR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BzR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele. Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Tabel 8: Kõrvaltoimed mantelrakk-lümfoomiga patsientidel, kes said BzR-CAP ravi kliinilises uuringus Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Raviaegne suremus oli subkutaanses ravi rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud Bortezomib Accord’i’t kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud ägeda algusega sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG01.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv. Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral: 682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide vanuse mediaan oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning Karnofsky sooritusvõime skoori mediaan oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, hemoglobiini mediaanväärtus oli 105 g/l ning trombotsüütide hulga mediaan oli 221,5 x 109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Bz+M+P ravile. Uuringuperioodi mediaan oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast uuringuperioodi, mille mediaanne pikkus oli 60,1 kuud. Bz+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskitiheduste suhe = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas bortesomiib-põhistele raviskeemidele. Bz+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11: Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

p-väärtusa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)

p-väärtusa 0,0001 CR n (%) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Ravikavatsuslik populatsioonb n=74 n=148 Aeg progresseerumiseni (TTP), kuudes 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskimäär (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) p-väärtusd 0,38657 Progresseerumisvaba elulemus, kuudes 8,0 10,2

(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskitiheduste suhe (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-väärtusd 0,295 1-aastane üldine elulemus (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) ap-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi subkutaanses harus säilib vähemalt 60% ulatuses intravenoosse haru ravivastuse määr. bUuringus osales 222 uuritavat; bortesomiibi manustati raviks 221 uuritavale cRiskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. dStratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. eJälgimisperioodi keskmine kestus oli 11,8 kuud

Tabel 16: Efektiivsuse tulemused uuringus LYM-3002

BzR-CAP rühmas, võrreldes 55,7 kuuga R-CHOP rühmas (HR=0,66; p=0,001). Täheldatud lõplik mediaanne erinevus 2 ravirühma üldistes elulemustes oli 35 kuud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Intravenoosne manustamine Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus 1 mg/ml kontsentratsiooni juures on tõestatud temperatuuril 20...25°C kuni 3 päeva, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Subkutaanne manustamine Manustamiskõlblikuks muudetud 2,5 mg/ml lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on näidatud temperatuuril 20...25°C kuni 8 tundi, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber

I tüüpi klaasist 6 ml viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall klorobutüül-kork ja sinine kaas. Viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi.

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber

I tüüpi klaasist 10 ml viaal, millel on alumiiniumümbrisega hall klorobutüül-kummistkork ja punane kaas. Viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Üks pakend sisaldab 1 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kuna Bortezomib Accord ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks ja Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib Accord’i ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend Bortezomib Accord’i tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber

Iga 6 ml Bortezomib Accord’i viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 1 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber Iga 10 ml Bortezomib Accord’i viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 3,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber Iga 10 ml Bortezomib Accord’i viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 1,4 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine Bortezomib Accord’i on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1019/002 EU/1/15/1019/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuli 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04 Mai 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süstelahus bortezomibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml lahust sisaldab 2,5 bortesomiibi (mannitooli boorestrina)

3. ABIAINED

Mannitool (E421) ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 1 ml viaal 4 x 1 ml viaali 1 x 1,4 ml viaal 4 x 1,4 ml viaali

2,5 mg/1 ml 3,5 mg/1,4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne manustamine: lahjendamine ei ole vajalik. Intravenoosne manustamine: ainult pärast lahjendamist. Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg/1 ml EU/1/15/1019/003-004

3,5 mg/1,4 ml EU/1/15/1019/005-006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml süst bortezomibum

Subkutaanne (lahjendamata) või intravenoosne (pärast lahjendamist)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,5 mg/1 ml 3,5 mg/1,4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND, 1 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber bortezomibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

3. ABIAINED

Mannitool (E421),

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

1 mg viaalis

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1 ml 0,9% naatriumkloriidi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1019/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL, 1 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bortezomib Accord 1 mg süstelahuse pulber bortezomibum Ainult intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 mg viaalis

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1 ml 0,9% naatriumkloriidi.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND, 3,5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber bortezomibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

3. ABIAINED

Mannitool (E421),

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

3,5 mg viaalis

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne või intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid. Subkutaanne: 2,5 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4 ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5 ml 0,9% naatriumkloriidi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1019/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL, 3,5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bortezomib Accord 3,5 mg süstelahuse pulber bortezomibum Subkutaanne või intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3,5 mg viaalis

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid.

Subkutaanne: 2,5 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4 ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5 ml 0,9% naatriumkloriidi.