RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis Bomyntra 120 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis

Üks viaal sisaldab 120 mg denosumabi (denosumabum) 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

Bomyntra 120 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 120 mg denosumabi (denosumabum) 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

Denosumab on inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (hiina hamstri munasarjarakud) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained 1,7 ml lahust sisaldab 79,9 mg sorbitooli (E420).

1,7 ml lahust sisaldab 0,17 mg polüsorbaat 20 (E432).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis Süstelahus (süstevedelik)

Bomyntra 120 mg süstelahus süstlis Süstelahus (süstevedelik)

Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mille pH on 5,2. Lahus ei sisalda nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luustikuga seotud juhtude (patoloogilised luumurrud, luude kiiritus, seljaaju kompressioon või luukirurgia) ärahoidmine luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega täiskasvanutel (vt lõik 5.1). Hiidrakulise luukasvaja ravi täiskasvanutel ja väljakujunenud luustikuga noorukitel, kui kasvaja ei ole kirurgiliselt eemaldatav või kirurgiline eemaldamine tõenäoliselt põhjustab raske seisundi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bomyntra’t tohib manustada ainult tervishoiutöötaja vastutusel.

Annustamine Kõikidele patsientidele tuleb lisaks manustada 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas, välja arvatud hüperkaltseemia korral (vt lõik 4.4).

Patsientidele, kes saavad ravi denosumabiga, tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespea.

Luustikuga seotud tüsistuste ennetamine luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega täiskasvanutel Soovitatav annus on 120 mg, manustatuna ühekordse nahaaluse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Hiidrakuline luukasvaja Denosumabi soovitatav annus on 120 mg, manustatuna ühekordse nahaaluse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhupiirkonda või õlavarde, koos täiendavate 120 mg annustega esimese ravikuu 8. ja 15. ravipäeval. Patsiendid, kelle hiidrakuline luukasvaja eemaldati kirurgiliselt täielikult II faasi uuringus, said kirurgilise ravi järgselt 6 kuud täiendavat ravi vastavalt uuringuprotokollile.

Hiidrakulise luukasvajaga patsiente tuleb regulaarselt hinnata, et teha kindlaks, kas ravi on neile jätkuvalt kasulik. Patsientidel, kelle haigus allub ravile denosumabiga, ei ole hinnatud ravi katkestamise või peatamise mõju, kuid piiratud andmed nende patsientide kohta ei viita tagasilöögiefektile pärast ravi lõpetamist.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.4 „Soovitused kaltsiumisisalduse jälgimiseks“, lõigud 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustus Denosumabi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Denosumabi efektiivsus ja ohutus lastel (< 18-aastased) ei ole kindlaks tehtud, välja arvatud väljakujunenud luustikuga noorukid (vanuses 12…17 aastat), kellel on hiidrakuline luukasvaja.

Denosumabi ei ole soovitatav kasutada lastel (< 18-aastased), välja arvatud väljakujunenud luustikuga noorukid (vanuses 12…17 aastat), kellel on hiidrakuline luukasvaja (vt lõik 4.4). Hiidrakulise luukasvaja ravi väljakujunenud luustikuga noorukitel, kui kasvaja ei ole kirurgiliselt eemaldatav või kirurgiline eemaldamine põhjustab tõenäoliselt raske seisundi: annustamine on sama nagu täiskasvanute puhul.

Tuumafaktor-kappa B-retseptori aktivaatori (receptor activator of nuclear factor-κB, RANK) / RANK ligandi (RANKL) pärssimisega loomkatsetes kaasnes luukasvu pärssimine ja hammaste mittelõikumine ning need muutused olid osaliselt pöörduvad pärast RANKL pärssimise katkestamist (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Subkutaanne.

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis: 120 mg lahust viaalis tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Bomyntra 120 mg lahus süstlis: 120 mg lahust süstlis tohib manustada patsient või hooldaja, kes on saanud tervishoiutöötajalt väljaõppe süstetehnikate alal. Esmakordset endale süstimist Bomyntra süstliga peab jälgima tervishoiutöötaja. Ravimpreparaadi kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske, ravimata hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Paranemata vigastused suuõõnes pärast hambaravi või suuõõne kirurgilist protseduuri.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine on vajalik kõikidel patsientidel, välja arvatud hüperkaltseemia olemasolul (vt lõik 4.2).

Hüpokaltseemia

Enne ravi alustamist denosumabiga tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Hüpokaltseemia võib tekkida denosumabiga ravi käigus igal ajal. Kaltsiumisisaldust tuleb kontrollida (i) enne denosumabi esimest annust, (ii) kahe nädala jooksul pärast esimest annust, (iii) hüpokaltseemia sümptomite kahtluse korral (sümptomid vt lõik 4.8). Täiendavat kaltsiumisisalduse jälgimist ravi ajal tuleb kaaluda hüpokaltseemia riskiteguritega patsientidel või kui see on vajalik tulenevalt patsiendi kliinilisest seisundist.

Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid hüpokaltseemiale viitavatest sümptomitest. Kui ravi ajal denosumabiga tekib hüpokaltseemia, võib olla vajalik kaltsiumi täiendav manustamine ja täiendav jälgimine. Turuletulekujärgselt on teatatud raskest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (sh surmaga lõppenud juhud, vt lõik 4.8), mis enamikul juhtudest tekkis esimestel nädalatel ravi alguses, kuid võib tekkida ka hiljem.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravil olevatel patsientidel on suurem risk hüpokaltseemia tekkeks. Hüpokaltseemia risk koos kaasuva kõrvalkilpnäärme hormoonide sisalduse suurenemisega suureneb koos neerukahjustuse süvenemisega. Selliste patsientide puhul on eriti oluline kaltsiumisisalduse regulaarne jälgimine.

Lõualuu osteonekroos

Denosumabiga ravitud patsientidel on sageli teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suus paranemata lahtised pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi algust / uut ravikuuri edasi lükata. Enne ravi alustamist denosumabiga on soovitatav läbida hambaarsti kontroll koos preventiivse hambaraviga ning hinnata individuaalselt kasu ja riske.

Hinnates patsiendi lõualuu osteonekroosi riski, tuleb arvestada järgmiste riskiteguritega:

• luuresorptsiooni pärssiva ravimi toime tugevus (tugevatoimeliste ravimitega on risk suurem), manustamistee (parenteraalsel manustamisel on risk suurem) ja luuresorptsiooni pärssiva ravimi kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad seisundid (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• kaasuv ravi: kortikosteroidid, keemiaravi, angiogeneesi inhibiitorid, pea ja kaela piirkonna kiiritusravi;
• halb suuhügieen, periodondi haigused, halvasti asetuvad hambaproteesid, varasem hambahaigus, invasiivne hambaraviprotseduur (nt hamba eemaldamine).

Kõikidele patsientidele tuleb soovitada hoolitseda hea suuhügieeni eest, käia regulaarselt hambaarsti juures hammaste seisundit kontrollimas ja ravi ajal denosumabiga teatada viivitamatult mis tahes suuõõnesümptomitest, nagu hamba liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritis. Ravi ajal tohib teostada invasiivseid hambaprotseduure ainult pärast hoolikat kaalumist ja vältides ajalist lähedust denosumabi manustamisega.

Patsientidele, kellel tekib lõualuu osteonekroos, tuleb koostada raviplaan raviarsti ja lõualuu osteonekroosi ravis kogenud hambaarsti või näo- ja lõualuukirurgi tihedas koostöös. Kui võimalik, peab kaaluma ravi ajutist katkestamist denosumabiga kuni seisundi paranemise ja kaasuvate riskitegurite minimeerimiseni.

Väliskuulmekäigu osteonekroos

Denosumabiga seoses on teatatud väliskuulmekäigu osteonekroosist. Väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskitegurid on muuhulgas ravi kortikosteroididega, keemiaravi ja/või paiksed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Denosumabiga ravitud patsientide puhul, kellel on kõrvasümptomeid (sh kroonilised kõrvainfektsioonid), peab kaaluma väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalust.

Reieluu atüüpilised murrud

Denosumabiga ravitud patsientidel on teatatud reieluu atüüpiliste murdude tekkest (vt lõik 4.8). Reieluu atüüpilised murrud võivad tekkida reieluu pöörlialuses ja diafüüsi piirkonnas kerge trauma tagajärjel või ilma traumata. Neid juhte iseloomustab spetsiifiline radiograafiline leid. Reieluu atüüpiliste murdude tekkest on teatatud ka teatud kaasuva seisundiga patsientidel (nt D-vitamiini vaegus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ning teatud ravimite kasutamisel (nt bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid). Need juhud on tekkinud ka ilma antiresorptiivse ravita. Sarnased murrud, millest on teatatud seoses bisfosfonaatidega, on tihti mõlemapoolsed, mistõttu tuleb denosumabiga ravitud patsientidel, kellel on tekkinud reieluu keskosa murd, uurida ka teist reieluud. Denosumabiga ravitud patsientidel, kellel on atüüpiline reieluu murd, tuleb kaaluda ravi lõpetamist sõltuvalt patsiendi individuaalsest riski/kasu hinnangust. Ravi ajal denosumabiga tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid uuest või ebatavalisest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas. Selliste sümptomitega patsiente tuleb uurida võimaliku reieluu osalise murru suhtes.

Ravi lõpetamisele järgnev hüperkaltseemia hiidrakulise luukasvajaga patsientidel ja kasvava luustikuga patsientidel

Nädalate kuni kuude jooksul pärast ravi lõpetamist on denosumabiga ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientidel teatatud kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast, mis nõudis haiglaravi ning mille tüsistusena tekkis äge neerupuudulikkus. Pärast ravi lõpetamist tuleb patsiente jälgida hüperkaltseemia nähtude ja sümptomite suhtes, kaaluda seerumi kaltsiumisisalduse regulaarset mõõtmist ning hinnata, kas patsiendile on vaja manustada lisaks kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõik 4.8).

Denosumabi ei soovitata kasutada kasvava luustikuga patsientidel (vt lõik 4.2). Kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast on teatatud selles patsiendirühmas ka nädalaid kuni kuid pärast ravi lõpetamist.

Muud Denosumabiga ravitud patsiente ei tohi samaaegselt ravida teiste denosumabi sisaldavate ravimitega (osteoporoosi näidustusel).

Denosumabiga ravi saavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida bisfosfonaatidega.

Hiidrakulise luukasvaja muutumist pahaloomuliseks või progresseerumist metastaatiliseks haiguseks esineb harva; see on teadaolev risk hiidrakulise luukasvajaga patsientidel. Patsiente tuleb jälgida pahaloomulisuse radioloogiliste nähtude, uute röntgenoloogiliselt mittekontrastsete kollete ja osteolüüsi suhtes. Olemasolevad kliinilised andmed ei viita pahaloomuliseks muutumise riski suurenemisele denosumabiga ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientidel.

Abiained

Ravim sisaldab sorbitooli. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.

Ravim sisaldab 0,17 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis ja süstlis, mis vastab 0,10 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 120 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliinilistes uuringutes on denosumabi manustatud kombinatsioonis standardse kasvajavastase raviga ning eelnevalt bisfosfonaatidega ravitud patsientidele. Samaaegne keemiaravi ja/või hormoonravi või eelnev bisfosfonaatide intravenoosne manustamine ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral denosumabi minimaalset manustamiseelset kontsentratsiooni seerumis ja farmakodünaamikat (kreatiniinile kohandatud N-telopeptiid uriinis, uNTX/Cr).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Denosumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Denosumabi ei soovitata kasutada rasedatel ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit. Naistele peab soovitama mitte rasestuda ravi ajal denosumabiga ja vähemalt 5 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Denosumabi mis tahes toimed on tõenäoliselt tugevamad raseduse teisel ja kolmandal trimestril, sest monoklonaalsete antikehade platsentat läbiv kogus suureneb lineaarselt koos raseduse arenguga, suurim kogus läbib platsentat kolmandal trimestril.

Imetamine

Ei ole teada, kas denosumab eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Katsed väljalülitatud geenidega hiirtel viitavad, et RANKL-i puudumine raseduse ajal võib mõjutada rinnanäärme küpsemist, mis põhjustab laktatsioonikahjustust sünnijärgselt (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmisest loobumine või ravi denosumabiga alustamata jätmine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu vastsündinule/imikule ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Denosumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Üldine ohutusprofiil on ühetaoline kõigi denosumabi ametlikult kinnitatud näidustuste puhul.

Denosumabi manustamise järel on väga sageli teatatud hüpokaltseemiast, peamiselt esimese kahe nädala jooksul. Hüpokaltseemia võib olla raske ja sümptomaatiline (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Seerumi kaltsiumisisalduse vähenemist sai üldiselt asjakohaselt ravida kaltsiumi ja D-vitamiini manustamisega. Kõige sagedam denosumabi kõrvaltoime on lihaste ja luustiku valu. Denosumabiga ravitud patsientidel on sageli täheldatud lõualuu osteonekroosi juhte (vt lõigud 4.4 ja 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Neljas III faasi ja kahes II faasi kliinilises uuringus ning turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed (vt tabel 1) on kokkuleppeliselt klassifitseeritud esinemissageduse alusel alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga, hulgimüeloomiga või hiidrakulise luukasvajaga patsientidel

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja Sage Uus primaarne pahaloomuline kasvaja1 täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus ravimi suhtes1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüpokaltseemia1, 2 Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe Sage Hüperhidroos kahjustused Aeg-ajalt Lihhenoidne ravimilööve1

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihaste ja luustiku valu1 kahjustused Sage Lõualuu osteonekroos1 Üldised häired ja Aeg-ajalt Süstekoha reaktsioonid5 manustamiskoha reaktsioonid 1 Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ 2 Vt lõik „Teised patsientide erirühmad“ 3 Vt lõik 4.4 4 Klassiefekt 5 Sh süstekoha valu. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia Luukoe juhtude ärahoidmise kliinilistes uuringutes täheldati hüpokaltseemiat sagedamini patsientidel, keda raviti denosumabiga, võrreldes zoledroonhappega.

Hüpokaltseemia suurimat tekkesagedust täheldati hulgimüeloomiga patsientide III faasi uuringus. Hüpokaltseemiast teatati 16,9%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 12,4%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Seerumi kaltsiumisisalduse 3. raskusastme vähenemine tekkis 1,4%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,6%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Seerumi kaltsiumisisalduse 4. raskusastme vähenemine tekkis 0,4%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,1%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest.

Kolmes aktiivkontrolliga III faasi kliinilises uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel teatati hüpokaltseemiast 9,6%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 5,0%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest.

Seerumi kaltsiumisisalduse 3. raskusastme vähenemine tekkis 2,5%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 1,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Seerumi kaltsiumisisalduse 4. raskusastme vähenemine tekkis 0,6%-l denosumabiga ravitud patsientidest ja 0,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4). Kahes II faasi kontrollrühmata kliinilises uuringus hiidrakulise luukasvajaga patsientidel teatati hüpokaltseemiast 5,7%-l patsientidest. Ühtki neist kõrvaltoimetest ei hinnatud tõsiseks.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (sh fataalsed juhud), mis enamikul juhtudest tekkis esimestel ravi alguse nädalatel. Näited raske sümptomaatilise hüpokaltseemia kliinilistest ilmingutest on järgmised: QT-intervalli pikenemine, tetaania, krambihood ja psüühilise seisundi häire (sh kooma) (vt lõik 4.4). Hüpokaltseemia sümptomiteks kliinilistes uuringutes olid paresteesiad või lihasjäikus, värisemine, spasmid ja lihaskrambid.

Lõualuu osteonekroos Kliinilistes uuringutes oli pikemaajalise kasutamise korral lõualuu osteonekroosi esinemissagedus suurem. Lõualuu osteonekroosi diagnoositi ka pärast ravi lõpetamist denosumabiga, enamik juhtudest esinesid 5 kuu jooksul pärast viimast raviannust. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli varasem lõualuu osteonekroos või lõualuu osteomüeliit; hamba või lõualuu aktiivne seisund, mis vajab kirurgilist ravi; kes ei olnud paranenud hamba/suuõõne kirurgilisest protseduurist või kellel oli plaanis invasiivne hambaravi.

Luukoe juhtude ärahoidmise kliinilistes uuringutes täheldati lõualuu osteonekroosi sagedamini denosumabiga kui zoledroonhappega ravitud patsientidel. Lõualuu osteonekroosi suurimat tekkesagedust täheldati hulgimüeloomiga patsientide III faasi uuringus. Selle uuringu topeltpimeda ravifaasi jooksul leidis lõualuu osteonekroos kinnitust 5,9%-l denosumabiga ravitud patsientidest (ravi kestuse mediaan 19,4 kuud, vahemik 1…52) ja 3,2%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Pärast selle uuringu topeltpimeda ravifaasi lõppu oli kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi tekkesagedus

kohandatuna patsiendiaasta suhtes denosumabi rühmas (ravi kestuse mediaan 19,4 kuud, vahemik 1…52) esimesel raviaastal 2,0, teisel aastal 5,0 ja seejärel 4,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Aja mediaan lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 18,7 kuud (vahemik: 1…44). Kolmes aktiivkontrolliga III faasi uuringus luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel leidis esmases ravifaasis lõualuu osteonekroos kinnitust 1,8%-l denosumabiga ravitud patsientidest (ravi kestuse mediaan 12,0 kuud; vahemik 0,1...40,5) ja 1,3%-l zoledroonhappega ravitud patsientidest. Nende juhtude kliinilised omadused olid ravirühmade vahel sarnased. Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosiga patsientide hulgas oli enamikul (81% mõlemas ravirühmas) anamneesis hamba väljatõmbamine, halb suuhügieen ja/või hambaraviseadmete kasutamine. Enamik patsiente sai või oli saanud keemiaravi.

Rinna- või eesnäärmevähiga patsientide uuringutesse kuulus denosumabi jätkuravi faas (ravi kogukestuse mediaan 14,9 kuud; vahemik 0,1...67,2). Jätkuravi faasis diagnoositi lõualuu osteonekroosi 6,9%-l rinna- ja eesnäärmevähiga patsientidest.

Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi üldine tekkesagedus kohandatuna patsiendiaasta suhtes oli esimesel raviaastal 1,1, teisel raviaastal 3,7 ja seejärel 4,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Aja mediaan lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 20,6 kuud (vahemik: 4...53).

Rootsis, Taanis ja Norras läbi viidud randomiseerimata retrospektiivne vaatlusuuring 2877 patsiendil, kelle vähktõbe raviti denosumabi või zoledroonhappega, näitas, et arsti poolt kinnitatud lõualuu osteonekroosi 5 aasta kumulatiivne esinemus oli denosumabi saanud patsientide kohordis 5,7% (95% CI: 4,4; 7,3; järeljälgimisaja mediaan 20 kuud [vahemik 0,2...60]) ning zoledroonhapet saanute kohordis 1,4% (95% CI: 0,8; 2,3; järeljälgimisaja mediaan 13 kuud [vahemik 0,1...60]). Patsientidel, kes läksid zoledroonhappelt üle denosumabile, oli lõualuu osteonekroosi 5 aasta kumulatiivne esinemus 6,6% (95% CI: 4,2; 10,0; järeljälgimisaja mediaan 13 kuud [vahemik 0,2...60]).

III faasi kliinilises uuringus, milles mestastaseerumata eesnäärmevähiga patsiente (patsiendipopulatsioon, kellele denosumab ei ole näidustatud) raviti pikaajaliselt kuni 7 aastat, oli patsiendiaastale kohandatud lõualuu osteonekroosi tekkesagedus 100 patsiendiaasta kohta esimesel raviaastal 1,1, teisel raviaastal 3,0 ja seejärel 7,1 juhtu.

Pikaajalises II faasi avatud kliinilises uuringus hiidrakulise luukasvajaga patsientidel (uuring 6, vt lõik 5.1), kinnitati lõualuu osteonekroosi diagnoos 6,8%-l patsientidest, sh ühel noorukil (annuste arvu mediaan oli 34; vahemik 4...116). Uuringu lõpus oli uuringus osalemise aja mediaan koos ohutuse järeljälgimisfaasiga 60,9 kuud (vahemik 0...112,6). Kinnitust leidnud lõualuu osteonekroosi patsiendiaastale kohandatud tekkesagedus kõigi aastate jooksul oli 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta esimesel raviaastal, 1,5 teisel aastal, 1,8 kolmandal aastal, 2,1 neljandal aastal, 1,4 viiendal aastal ja edaspidi 2,2). Aja mediaan lõualuu osteonekroosi tekkeni oli 41 kuud (vahemik: 11...96). Uuring 7 tehti, et jätkata uuringus 6 ravitud hiidrakulise luukasvajaga patsientide jälgimist veel 5 või enama lisa-aasta jooksul. Lõualuu osteonekroosist teatati 6 patsiendil (11,8%) 51-st ravimiga kokkupuutunud patsiendist, kelle koguannuse mediaan oli 42 denosumabi annust. Kolm neist lõualuu osteonekroosi juhtudest olid meditsiiniliselt kinnitatud.

Ravimiga seotud ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on denosumabiga ravitud patsientidel teatatud ülitundlikkuse juhtudest, sh harvad anafülaktilise reaktsiooni juhud.

Reieluu atüüpilised murrud Kogu kliiniliste uuringute programmi jooksul on denosumabiga ravitud patsientidel aeg-ajalt teatatud reieluu atüüpilistest murdudest ja pikem ravi suurendas riski. Murrud tekkisid ravi ajal ja kuni 9 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Kogu hiidrakulise luukasvaja kliiniliste uuringute programmi jooksul on denosumabiga ravitud patsientidel sageli teatatud reieluu atüüpilistest murdudest. Uuringus 6 oli hiidrakulise luukasvajaga patsientidel kinnitatud reieluu atüüpiliste murdude esinemissagedus 0,95% (5/526). Jätku-uuringus 7 oli denosumabi saanud patsientidel kinnitatud reieluu atüüpiliste murdude esinemissagedus 3,9% (2/51). Lihaste ja luustiku valu Turuletulekujärgselt on denosumabiga ravitud patsientidel teatatud lihaste ja luustiku valust, sh tõsised juhud. Kliinilistes uuringutes oli lihaste ja luustiku valu väga sage nii denosumabi kui zoledroonhappe ravirühmades. Aeg-ajalt viis lihaste ja luustiku valu uuringuravi lõpetamiseni.

Uus primaarne pahaloomuline kasvaja Neljas aktiivse võrdlusravimi rühmaga III faasi kliinilises uuringus, milles osalesid luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendid, teatati esimestes topeltpimedates ravifaasides uuest primaarsest pahaloomulisest kasvajast 54-l denosumabiga ravitud patsiendil 3691-st (1,5%) (ravi kestuse mediaan 13,8 kuud, vahemik: 1,0…51,7) ja 33-l zoledroonhappega ravitud patsiendil 3688-st (0,9%) (ravi kestuse mediaan 12,9 kuud, vahemik: 1,0…50,8).

Ühe aasta kumulatiivne esinemus oli 1,1% denosumabi puhul ja 0,6% zoledroonhappe puhul.

Raviga seotud mustrit individuaalsete kasvajate või kasvajarühmadega seoses ei täheldatud.

Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel oli uuringus 6 uute pahaloomuliste kasvajate, sh luu ja luuväliste pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus 3,8% (20/526). Jätku-uuringus 7 oli denosumabi saanud patsientidel nende esinemissagedus 11,8% (6/51).

Lihhenoidne ravimilööve Turuletulekujärgselt on teatatud lihhenoidse ravimilööbe (nt lameda lihheni sarnased reaktsioonid) juhtudest.

Lapsed

Denosumabi uuriti avatud uuringus, mis hõlmas 28 väljakujunenud luustikuga noorukit, kellel oli hiidrakuline luukasvaja. Nende piiratud andmete alusel sarnanes kõrvaltoimete profiil täiskasvanute omaga.

Turuletulekujärgselt on teatatud ravi lõpetamisele järgnevast kliiniliselt olulisest hüperkaltseemiast lastel (vt lõik 4.4). Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kliinilises uuringus ilma kaugelearenenud kasvajata patsientidel, kellel oli raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või kes said dialüüsravi, oli hüpokaltseemia risk suurem, kui neile ei ei manustatud lisaks kaltsiumi. Hüpokaltseemia risk ravi ajal denosumabiga suureneb koos neerukahjustuse süvenemisega. Kliinilises uuringus ilma kaugelearenenud kasvajata patsientidel tekkis hüpokaltseemia vaatamata kaltsiumi täiendavale manustamisele 19%-l raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidest ja 63%-l dialüüsravi saavatest patsientidest. Kliiniliselt olulise hüpokaltseemia üldine esinemus oli 9%.

Denosumabiga ravitud raske neerukahjustusega või dialüüsravi saavatel patsientidel on täheldatud kaasuvana kõrvalkilpnäärme hormoonide sisalduse suurenemist. Neerukahjustusega patsientide puhul on eriti oluline kaltsiumi ja D-vitamiini piisav manustamine ja kaltsiumisisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes puudub üleannustamise kogemus. Kliinilistes uuringutes manustati denosumabi annuses kuni 180 mg iga 4 nädala järel ja 120 mg nädalas 3 nädala jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, luu struktuuri ja mineralisatsiooni mõjutavad ained, ATC-kood: M05BX04

Bomyntra on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

RANKL (Receptor Activator Nuclear kappa B ligand) eksisteerib transmembraanse või lahustuva valguna. RANKL on elutähtis osteoklastide – ainsa luukoe resorptsiooni eest vastutava rakutüübi – moodustumiseks, funktsioneerimiseks ja eluspüsimiseks. RANKL-i poolt stimuleeritud osteoklastide suurenenud aktiivsus on võtmetähtsusega luukoe lagunemise mediaator metastaatilise luuhaiguse ja hulgimüeloomi korral. Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis seondub kõrge afiinsusega sihtmärgiks oleva RANKL-iga, hoides ära RANKL/RANK-i koosmõju tekke, mille tulemuseks on osteoklastide arvu ja funktsiooni vähenemine ning seeläbi luukoe resorptsiooni ja kasvajast tingitud luukoe lagunemise vähenemine.

Hiidrakulisi luukasvajaid iseloomustab RANK-ligandi avaldumine kasvajalistel stroomarakkudel ning RANK-retseptori avaldumine osteoklastilaadsetel hiidrakkudel. Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel seondub denosumab RANK-ligandiga, vähendades oluliselt osteoklastilaadseid hiidrakke või elimineerides need. Seeläbi väheneb osteolüüs ning proliferatiivne kasvajastrooma asendub mitteproliferatiivse diferentseerunud tihedakoelise uue luukoega.

Farmakodünaamilised toimed II faasi kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel oli denosumabi subkutaanse (s.c.) kas iga 4 nädala või iga 12 nädala järel manustamise tulemuseks luukoe resorptsiooni markerite (uNTX/Cr, CTx seerumis) kiire vähenemine: uNTX/Cr vähenemise mediaan ühe nädala jooksul oli ligikaudu 80%, sõltumata eelnevast ravist bisfosfonaatidega või uNTX/Cr ravieelsest väärtusest. III faasi kliinilistes uuringutes luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel püsis uNTX/Cr vähenemise mediaan ligikaudu 80% 49 denosumabi ravinädala kestel (120 mg iga 4 nädala järel).

Immunogeensus

Ravi ajal denosumabiga võivad tekkida denosumabivastased antikehad. Ilmset seost antikehade tekkimise ning farmakokineetika, kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimete vahel ei ole täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel

Kolmes randomiseeritud topeltpimedas aktiivkontrolliga uuringus võrreldi denosumabi (120 mg subkutaanselt iga 4 nädala järel) ja zoledroonhappe (4 mg intravenoosselt iga 4 nädala järel, annus

kohandatud vähenenud neerufunktsioonile) efektiivsust ja ohutust eelnevalt intravenoossete bisfosfonaatidega ravimata patsientidel, kellel oli luukoesse levinud pahaloomuline kasvaja: rinnavähiga täiskasvanud (1. uuring), teised soliidtuumorid või hulgimüeloom (2. uuring) ja kastratsioonresistentne eesnäärmevähk (3. uuring). Neis aktiivse võrdlusravimi rühmaga kliinilistes uuringutes hinnati ohutust 5931 patsiendil. Nendesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli varasemalt olnud lõualuu osteonekroos või osteomüeliit, aktiivne kirurgilist ravi vajav hammaste või lõualuu seisund, kes ei olnud paranenud pärast suu või hammaste kirurgilist ravi või kellel plaaniti invasiivset hambaravi. Esmase ja teisese tulemusnäitajana hinnati ühe või enama luustikuga seotud juhu teket. Uuringutes, mis tõendasid denosumabi paremust zoledroonhappega võrreldes, pakuti patsientidele eelnevalt kindlaksmääratud avatud 2-aastast jätkuravi faasi denosumabiga. Luustikuga seotud juht oli määratletud ühena järgmistest: patoloogiline luumurd (lülisambas või mujal), luukoe kiiritusravi (sh radioisotoopide kasutamine), luukirurgia või seljaaju kompressioon. Denosumab vähendas luustikuga seotud juhtude riski ning mitme (esmane ja järgnevad) luustikuga seotud juhu riski soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel (vt tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsustulemused luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

1. uuring, 2. uuring, teised 3. uuring, Kombineeritud

rinnavähk soliidtuumorid** või eesnäärmevähk tulemused denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861 Esimene luustikuga seotud juht Aja mediaan NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 (kuud) Aja mediaani NA 4,2 3,5 8,2 erinevus (kuud) HR (95% CI) / 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,84 (0,71; 0,98) / 16 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,83 (0,76; 0,90) / 17 RRR (%) Samaväärsuse < 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 / paremuse p-väärtused Patsientide 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 osakaal (%) Esimene ja järgnev luustikuga seotud juht* Keskmine arv 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 patsiendi kohta Määrade suhe 0,77 (0,66; 0,89) / 23 0,90 (0,77; 1,04) / 10 0,82 (0,71; 0,94) / 18 0,82 (0,75; 0,89) / 18 (95% CI) / RRR (%) Paremuse 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 p-väärtus Luustiku 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 juhtude esinemus aastas N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861 Esimene luustikuga seotud juht või pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia Aja mediaan NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 (kuud) HR (95% CI) / 0,82 (0,70; 0,95) / 18 0,83 (0,71; 0,97) / 17 0,83 (0,72; 0,96) / 17 0,83 (0,76; 0,90) / 17 RRR (%) Paremuse 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 p-väärtus

1. uuring, 2. uuring, teised 3. uuring, Kombineeritud

rinnavähk soliidtuumorid** või eesnäärmevähk tulemused denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- denosumab zoledroon- N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861 Esimene luude kiiritus Aja mediaan NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 (kuud) HR (95% CI) / 0,74 (0,59; 0,94) / 26 0,78 (0,63; 0,97) / 22 0,78 (0,66; 0,94) / 22 0,77 (0,69; 0,87) / 23 RRR (%) Paremuse 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 p-väärtus NR (not reached) – ei saavutatud; NA (not available) – puudub; HR (hazard ratio) – riskitiheduste suhe; RRR (relative risk reduction) – suhtelise riski vähenemine; † esitatud on kohandatud p-väärtused tulemusnäitajate (esmase luustikuga seotud juhu ja järgnevate luustikuga seotud juhtude) kohta 1., 2. ja 3. uuringus; * hõlmab kõiki luustikuga seotud juhte aja jooksul, arvestatud on ainult juhtudega, mis tekkisid ≥ 21 päeva pärast eelnevat juhtu. ** sh mitte-väikerakk kopsuvähk, neerurakuline vähk, kolorektaalvähk, väikerakk-kopsuvähk, kusepõie vähk, pea- ja kaelapiirkonna vähk, gastrointestinaalne/kuse- ja suguteede vähk jm, välja arvatud rinna- ja eesnäärmevähk. Joonis 1. Kaplani-Meieri ajagraafikud esimese uuringuaegse luustikuga seotud juhuni Dmab (N = 1026) Dmab (N = 886) Dmab (N = 950) ZA (N = 1020) ZA (N = 890) ZA (N = 951)

Dmab = denosumab 120 mg iga 4 nädala järel; ZA = zoledroonhape 4 mg iga 4 nädala järel N = randomiseeritud isikute arv * = statistiliselt oluline paremus; ** = statistiliselt oluline samaväärsus Haiguse progresseerumine ja üldine elulemus soliidtuumori luumetastaaside korral

Haigus progresseerus denosumabi ja zoledroonhappega sarnaselt kõigis kolmes uuringus ja kolme uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis.

Uuringutes 1, 2 ja 3 oli luukoesse levinud kaugelearenenud kasvajaga patsientide üldine elulemus denosumabi ja zoledroonhappe rühmade vahel tasakaalus: rinnavähiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 0,95 (0,81; 1,11), eesnäärmevähiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 1,03 (0,91; 1,17) ning teiste soliidtuumoritega või hulgimüeloomiga patsientidel oli riskitiheduste suhe (95% CI) 0,95 (0,83; 1,08). 2. uuringu (teiste soliidtuumoritega või hulgimüeloomiga patsiendid) tagantjärele teostatud analüüsis uuriti üldist elulemust kihitatult 3 kasvajatüübi kohta (mitte-väikerakk kopsuvähk, hulgimüeloom, teised kasvajad). Üldine elulemus oli denosumabiga pikem mitte-väikerakk kopsuvähi korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,95); n = 702), zoledroonhappega pikem hulgimüeloomi korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 2,26 (1,13; 4,50); n = 180) ning teiste kasvajatüüpide korral (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 1,08 (0,90; 1,30); n = 894)

laakaso editneistap atuhuj dutoes agukitsuuL 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Dmab 1026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 ZA 1020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

sarnane mõlemal. Antud uuringus ei arvestatud prognostiliste faktorite ja kasvajavastase raviga. 1., 2. ja 3. uuringu kombineeritud andmete eelnevalt määratletud analüüsis oli üldine elulemus denosumabi ja zoledroonhappe rühmades sarnane (riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,99 (0,91; 1,07)). Toime valule

Aeg valu leevenemiseni (st BPI-SF tugevaima valu skoori ≥ 2-punktine vähenemine ravieelsest väärtusest) oli igas uuringus ning integreeritud analüüsis denosumabi ja zoledroonhappega sarnane. Kombineeritud andmekogumi post-hoc analüüsis oli aja mediaan valu tugevnemiseni (> 4 punkti tugevaima valu skooris) ravieelselt valuta või kerge valuga patsientidel denosumabi rühmas pikem kui zoledroonhappe rühmas (198 versus 143 päeva; p = 0,0002).

Kliiniline efektiivsus hulgimüeloomiga patsientidel

Denosumabi hinnati rahvusvahelises randomiseeritud (1 : 1) topeltpimedas aktiivkontrolliga uuringus (uuring 4), milles võrreldi denosumabi zoledroonhappega esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel.

Selles uuringus randomiseeriti 1718 hulgimüeloomiga patsienti, kellel oli vähemalt üks kasvajakolle luudes, saama ravi denosumabi annusega 120 mg subkutaanselt iga 4 nädala järel või zoledroonhappe annusega 4 mg intravenoosselt (i.v.) iga 4 nädala järel (annust kohandati vastavalt neerufunktsioonile). Esmane tulemusnäitaja oli samaväärsus zoledroonhappega esimese luustikuga seotud juhu tekkeaja puhul. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid paremust esimese luustikuga seotud juhu tekkeaja puhul, paremust esimese ja järgneva luustikuga seotud juhu tekkeaja puhul ning üldist elulemust. Luustikuga seotud juht oli määratletud ühena järgmistest: patoloogiline luumurd (lülisambas või mujal), luukoe kiiritusravi (sh radioisotoopide kasutamine), luukirurgia või seljaaju kompressioon.

Mõlemas uuringurühmas kavandati autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamist 54,5%-l patsientidest, 95,8% patsientidest said või pidid saama ravi uudse müeloomivastase ravimiga (uudsed ravimid hõlmavad bortesomiibi, lenalidomiidi või talidomiidi) esimese rea ravina ning 60,7%-l patsientidest oli varasem luustikuga seotud juht. Mõlemas uuringurühmas oli patsientide osakaal haiguse raskusastmete lõikes ISS-i (International Staging System) alusel järgmine: I staadium 32,4%, II staadium 38,2% ja III staadium 29,3%.

Manustatud annuste arvu mediaan oli denosumabi puhul 16 ja zoledroonhappe puhul 15. Uuringu 4 tulemusnäitajad on esitatud joonisel 2 ja tabelis 3.

Joonis 2. Kaplani-Meieri ajagraafikud esimese uuringuaegse luustikuga seotud juhuni esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel 1,0

0,0 Denosumab 120 mg iga 4 nd järel Zoledroonhape 4 mg iga 4 nd järel

Tabel 3. Denosumabi efektiivsustulemused võrreldes zoledroonhappega esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel

Esimene luustikuga seotud juht Luustikuga seotud juhuga patsientide arv (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Aja mediaan luustikuga seotud juhuni (kuud) 22,8 (14,7; NE) 23,98 (16,56; 33,31) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,98 (0,85; 1,14)

Esimene ja järgnev luustikuga seotud juht Keskmine juhtude arv patsiendi kohta 0,66 0,66 Määrade suhe (95% CI) 1,01 (0,89; 1,15) Luustikuga seotud haigestumus aastas 0,61 0,62

Esimene luustikuga seotud juht või pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia Aja mediaan (kuud) 22,14 (14,26; NE) 21,32 (13,86; 29,7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,98 (0,85; 1,12)

Esimene luude kiiritus Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,78 (0,53; 1,14)

Üldine elulemus Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,90 (0,70; 1,16) NE = ei ole hinnatav

Kliiniline efektiivsus ja ohutus hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanutel ja väljakujunenud luustikuga noorukitel

Denosumabi efektiivsust ja ohutust uuriti kahes II faasi avatud üheharulises uuringus (uuringud 5 ja 6), mis hõlmasid 554 hiidrakulise luukasvajaga patsienti, kelle kasvaja ei olnud kas kirurgiliselt eemaldatav või oleks selle kirurgilise eemaldamisega kaasnenud raske seisund ja IV faasi laakaso editneistap atuhuj dutoes agukitsuuL 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

prospektiivses mitmekeskuselises avatud uuringus (uuring 7), milles toimus uuringu 6 lõpetanud patsientide pikaajalise ohutuse järeljälgimine. Patsiendid said subkutaanselt 120 mg denosumabi iga 4 nädala järel koos 120 mg küllastusannusega 8. ja 15. päeval. Patsiendid, kes denosumabi kasutamise lõpetasid, läksid vähemalt 60 kuuks üle ohutuse järeljälgimisfaasi. Järeljälgimisfaasis oli uus ravikuur denosumabiga lubatud neil patsientidel, kellel oli algselt esinenud ravivastus denosumabile (nt haiguse taastekke korral). Uuringusse 5 kaasati 37 täiskasvanud patsienti histoloogiliselt tõendatud hiidrakulise luukasvajaga, mis ei olnud kirurgiliselt eemaldatav või oli retsidiivne. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ravivastuse määr, mis määratleti kas vähemalt 90% hiidrakkude kadumisena võrreldes ravieelsega (või hiidrakkude täieliku kadumisena juhtudel, kui hiidrakud moodustasid < 5% kasvajarakkudest) või röntgenoloogiliselt tõendatud progressiooni puudumisena vaadeldavas koldes juhul, kui histopatoloogiat ei saanud kasutada. Efektiivsusanalüüsi kaasatud 35 patsiendist oli 85,7%-l (95% CI: 69,7; 95,2) ravivastus denosumabile. Kõik histoloogiliselt hinnatud 20 patsienti (100%) vastasid ravivastuse kriteeriumitele. Ülejäänud 15 patsiendist 10-l (67%) ei näidanud radioloogilised mõõtmised haiguskolde progressiooni.

Uuringusse 6 kaasati 535 hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanut või väljakujunenud luustikuga noorukit. Neist patsientidest 28 olid vanuses 12…17 aastat. Patsiendid määrati ühte kolmest kohordist: 1. kohort hõlmas kirurgiliselt ravimatu haigusega patsiente (nt kolded ristluu või lülisamba piirkonnas või hulgikolded, sh kopsumetastaasid); 2. kohort hõlmas kirurgiliselt ravitava haigusega patsiente, kelle plaanitav kirurgiline ravi seondus raske seisundi tekkega (nt liigese resektsioon, jäseme amputatsioon või hemipelvektoomia); 3. kohort hõlmas patsiente, kes olid varem osalenud uuringus 5 ja tulid üle sellesse uuringusse. Esmane eesmärk oli hinnata denosumabi ohutusprofiili hiidrakulise luukasvajaga patsientidel. Uuringu teisesed tulemusnäitajad olid 1. kohordis aeg haiguse progressioonini (uurija hinnangu alusel) ning 2. kohordis ilma kirurgilise ravita patsientide osakaal 6. kuul.

1. kohordi lõppanalüüs näitas haiguse progressiooni 28 patsiendil 260-st ravitud patsiendist (10,8%). 2. kohordi 238-st hindamiskõlblikust patsiendist, keda raviti denosumabiga, ei olnud 6. kuuks kirurgilist ravi saanud 219 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%). 239-st 2. kohordi patsiendist, kelle ravieelne või uuringuaegne vaadeldav kolle ei asunud kopsudes ega pehmetes kudedes, õnnestus uuringuaegset kirurgilist ravi vältida kokku 82 isikul (34,3%). Kokkuvõttes olid väljakujunenud luustikuga noorukite ravi efektiivsuse näitajad sarnased täiskasvanutel täheldatutega.

Uuringusse 7 kaasati 85 täiskasvanud patsienti, kes olid varem kaasatud uuringusse 6 ja kes lõpetasid selle. Patsientidele oli lubatud hiidrakulise luukasvaja ravi denosumabiga ja kõiki patsiente jälgiti 5 aasta jooksul. Esmane eesmärk oli hinnata denosumabi pikaajalist ohutusprofiili hiidrakulise luukasvajaga patsientidel. Toime valule

1. ja 2. kohordi kombineeritud lõppanalüüsis teatati kõige tugevama valu kliiniliselt olulisest vähenemisest (st vähenemine ≥ 2 punkti võrra võrreldes ravieelsega) 1. ravinädalal 30,8%-l ja 5. ravinädalal ≥ 50%-l riskirühma patsientidest (st need, kelle kõige tugevama valu ravieelne skoor oli ≥ 2). Valu vähenemine oli püsiv kõigi järgnevate hindamiste puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama denosumabiga läbi viidud uuringute tulemusi kõikide alarühmade kohta luumetastaasidega lastel skeletiga seotud juhtude ennetamisel ja alla 12-aastaste laste alarühmade kohta hiidrakulise luukasvaja ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Uuringus 6 hinnati denosumabi alarühmas, kuhu kuulus 28 noorukieas (vanuses 13…17 aastat) hiidrakulise luukasvajaga patsienti, kellel luustik oli välja kujunenud vähemalt 1 pikas toruluus (nt sulgunud õlavarreluu epifüüsi kasvuplaadid) ja kehakaal ≥ 45 kg. Ühel kirurgiliselt mitteravitava haigusega noorukist patsiendil (N = 14) esines algse ravi ajal haiguse retsidiiv. Kolmeteistkümnel neist

14 patsiendist, kellel oli kirurgiliselt ravitav haigus ja kellele oli planeeritud kirurgiline protseduur seoses raske seisundi tekkega, ei olnud 6. kuuks kirurgilist ravi teostatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist oli biosaadavus 62%.

Biotransformatsioon

Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle eliminatsioon hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel on ebatõenäoline. Eeldatavasti toimub selle metabolism ja eliminatsioon samal viisil nagu puhastumine immunoglobuliinidest, mille tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks.

Eritumine

Kaugelearenenud vähiga patsientidel, kellele manustati korduvalt annust 120 mg iga 4 nädala järel, täheldati denosumabi ligikaudu kahekordset akumulatsiooni seerumis ning tasakaalukontsentratsioon saavutati 6 kuuga, kooskõlas ajast sõltumatu farmakokineetikaga. Hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati 120 mg iga 4 nädala järel, varieerus minimaalse manustamiseelse vereplasma kontsentratsiooni mediaan 6. ja 12. kuu vahel vähem kui 8%. Hiidrakulise luukasvajaga patsientidel, kellele manustati 120 mg iga 4 nädala järel koos küllastusannusega 8. ja 15. päeval, saavutati tasakaalukontsentratsioon esimese ravikuu jooksul. Vahemikus 9...49 nädalat varieerus minimaalse manustamiseelse kontsentratsiooni mediaan vähem kui 9%. Patsientidel, kes lõpetasid manustamise 120 mg iga 4 nädala järel, oli keskmine poolväärtusaeg 28 päeva (vahemik 14 kuni 55 päeva).

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi muutusi denosumabi süsteemses saadavuses tasakaalukontsentratsiooni juures sõltumata vanusest (18 kuni 87 aastat), rassist/etnilisest kuuluvusest (mustanahalised, hispaania, aasia ja europiidset päritolu), soost või soliidtuumori tüübist ega hulgimüeloomiga patsientidel. Suurem kehakaal seostus väiksema süsteemse saadavusega ja vastupidi. Kõikumisi ei peetud kliiniliselt olulisteks, sest luukoe ainevahetuse markerite alusel olid farmakodünaamilised toimed ühetaolised laias kehakaaluvahemikus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Denosumabi farmakokineetika oli mittelineaarne suures annusevahemikus, kuid annusetasemel 60 mg (ehk 1 mg/kg) ja üle selle oli süsteemse saadavuse suurenemine ligikaudu annusega proportsionaalne. Mittelineaarsus on tõenäoliselt tingitud küllastuvast eliminatsioonist toime sihtkoha vahendusel, mis on oluline väikeste kontsentratsioonide korral. Neerukahjustus

Neerukahjustuse raskusaste ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat denosumabi uuringutes (60 mg, n = 55 ja 120 mg, n = 32), milles osalesid patsiendid, kelle kasvaja ei olnud levinud, kuid erineval tasemel neerufunktsiooniga, sh dialüüsravi saavad patsiendid; seega ei ole neerukahjustuse korral vaja denosumabi annust kohandada. Denosumabi annustamisel ei ole vaja neerufunktsiooni jälgida.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole eraldi uuringuid tehtud. Üldiselt ei eritu monoklonaalsed antikehad hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel. Eeldatavasti ei mõjuta maksakahjustus denosumabi farmakokineetikat.

Eakad

Geriaatriliste patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuses ja ohutuses. Denosumabi kontrolliga kliinilistes uuringutes üle 65-aastastel luukoesse levinud kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel olid efektiivsus ja ohutus vanematel ja noorematel patsientidel sarnased. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lapsed

Väljakujunenud luustikuga hiidrakulise luukasvajaga noorukitel (vanuses 12…17 aastat), kes said 120 mg iga 4 nädala järel koos küllastusannusega 8. ja 15. päeval, oli denosumabi farmakokineetika sarnane sellele, mida täheldati hiidrakulise luukasvajaga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuivõrd denosumabi farmakokineetika loomadel on spetsiifiline mitteinimprimaatidele, kasutati denosumabi farmakodünaamiliste omaduste hindamisel näriliste mudelis geneetiliselt muundatud (väljalülitatud geenidega) hiiri või RANK/RANKL-juhtetee pärssimist teiste bioloogiliste inhibiitoritega, nagu OPG-Fc ja RANK-Fc.

Östrogeenretseptor-positiivse ja -negatiivse inimese rinnavähi, eesnäärmevähi ja mitte-väikerakk kopsuvähi luumetastaasi mudelis hiirel vähendas OPG-Fc osteolüütilisi, osteoblastilisi ja osteolüütilis-osteoblastilisi kahjustusi, aeglustas de novo luumetastaaside teket ning vähendas luukoekasvaja kasvamist. OPG-Fc kombineerimisel hormoonraviga (tamoksifeen) või keemiaraviga (dotsetakseel) nendes mudelites pärsiti aditiivselt luukoekasvaja kasvamist rinna-, eesnäärme- ja kopsuvähi korral. Rinnanäärme kasvaja induktsiooni mudelis hiirel vähendas RANK-Fc rinnanäärme epiteeli hormoonindutseeritud proliferatsiooni ning aeglustas kasvaja moodustumist.

Standarduuringuid denosumabi võimaliku genotoksilisuse uurimiseks ei ole hinnatud, sest need ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Oma iseloomu tõttu on denosumabi võimalik genotoksilisus siiski vähetõenäoline.

Denosumabi kartsinogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.

Denosumabi manustamine ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringutes makaakidele annustes, millega kaasnes 2,7 kuni 15 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel soovitatava annuse juures, ei mõjutanud südame-veresoonkonna füsioloogiat, isas- või emasloomade fertiilsust ega põhjustatud spetsiifilist sihtorganite toksilisust. Loomkatses makaakidega tiinuse perioodil, mis ajaliselt vastab raseduse esimesele trimestrile, põhjustasid denosumabi annused, mille tulemuseks oli 9 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel soovitatava annuse juures, toksilisust emasloomadele või lootekahjustust esimesele trimestrile vastava perioodi jooksul, kuid loote lümfisõlmi ei uuritud.

Teises loomkatses makaakidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne saadavus ületas 12-kordselt inimeste annust, täheldati surnultsündide arvu ja sünnijärgse suremuse suurenemist; ebanormaalse luukoe moodustumist, mille tõttu luutugevus vähenes; hematopoeesi vähenemist ja hambumushäireid; perifeersete lümfisõlmede puudumist ja lootekasvu aeglustumist. Suurim tase, mille puhul kõrvaltoimeid veel ei täheldatud, jäi reproduktsioonitoimete jaoks kindlaks tegemata. Luumuutused taandusid 6 kuu jooksul pärast sündi ja mõju hammaste lõikumisele puudus. Mõju lümfisõlmedele ja hambumushäired siiski püsisid ning ühel loomal täheldati mitmete kudede minimaalset või mõõdukat mineraliseerumist (seos raviga ei ole kindel). Puuduvad tõendid emaslooma sünnituseelsete kahjustuse kohta; emasloomal tekkis kõrvaltoimeid sünnituse ajal harva. Emaslooma rinnanäärmete areng oli normaalne.

Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes denosumabiga pikka aega ravitud ahvidel esines luukoe ainevahetuse vähenemine koos luu tugevuse paranemise ja normaalse luuhistoloogiaga.

Geneetiliselt modifitseeritud, avalduva huRANKL-iga isastel hiirtel (knock-in mice), kellel kutsuti esile läbiv koljuluu murd, aeglustas denosumab kõhrkoe kadumist ja luumurru kalluse ümberkujunemist kontrollrühmaga võrreldes, kuid puudus kõrvalmõju biomehaanilisele tugevusele. Prekliinilistes uuringutes täheldati väljalülitatud geenidega hiirtel, kellel puudus RANK või RANKL, laktatsiooni puudumist seoses piimanäärmete maturatsiooni pärssimisega (lobulo-alveolaarsete näärmete areng tiinuse ajal) ja puudulikku lümfisõlmede moodustumist. Väljalülitatud geenidega, puuduva RANK või RANKL-iga vastsündinud hiirtel oli väiksem kehakaal, pidurdunud luude kasv, kahjustatud kasvuplaadid ning puudus hammaste lõikumine. Pidurdunud luude kasvu, kahjustatud kasvuplaate ja puudulikku hammaste lõikumist täheldati ka uuringutes vastsündinud rottidega, kellele oli manustatud RANKL-inhibiitoreid, ning need muutused olid osaliselt pöörduvad, kui RANKL-inhibiitori manustamine katkestati. Primaatidest noorloomadel, kellele manustati denosumabi kliinilist süsteemset saadavust 2,7 ja 15 korda ületavas annuses (annus 10 ja 50 mg/kg), olid luude kasvuplaadid ebanormaalsed. Seetõttu võib ravi denosumabiga kahjustada luude kasvu avatud kasvuplaatidega lastel ja pärssida hammaste lõikumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape Naatriumatsetaattrihüdraat Sorbitool (E420) Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast külmkapist väljavõtmist võib ühte süstlit või viaali hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordse 30-päevase perioodi jooksul. Süstlit või viaali tuleb hoida valguse eest kaitstult ning see tuleb hävitada, kui seda ei ole ära kasutatud 30 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal või süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis 1,7 ml lahust ühekordselt kasutatavas viaalis (I tüüpi klaas), millel on punnkork (fluoropolümeeriga kaetud elastomeer) ja ümbris (alumiinium) koos eemaldatava kattega.

Pakendi suurused: 1, 3 või 4 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Bomyntra 120 mg süstelahus süstlis 1,7 ml lahust I tüüpi klaasist ühekordselt kasutatavas fluoropolümeeriga kaetud elastomeerist otsakorgiga süstlis, millel on roostevabast terasest 27G nõel ja jäik nõelakate. Süstel on varustatud passiivse nõelakaitsega. Pakendi suurused: 1, 3 või 4 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Karbis on pakendi infoleht kasutamise ja käsitsemise täielike juhistega.
• Enne manustamist peab Bomyntra lahust visuaalselt kontrollima. Lahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Ärge süstige lahust, kui see on hägune või selle värv on muutunud.
• Mitte loksutada.
• Süstekoha ebamugavustunde vältimiseks laske viaalil või süstlil enne süstimist soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 °C) ja süstige aeglaselt.
• Süstige kogu viaali või süstli sisu.
• Viaali kasutamisel on denosumabi manustamiseks soovitatav kasutada 27G nõela.
• Ärge sisestage nõela viaali korduvalt.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg von der Hoehe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1953/001 EU/1/25/1953/002 EU/1/25/1953/003 EU/1/25/1953/004 EU/1/25/1953/005 EU/1/25/1953/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id) WuXi Biologics Co., Ltd 108 Meiliang Road, Mashan, Binhu District Wuxi, Jiangsu 214092 Hiina

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstrasse 36 8055 Graz Austria

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab tagama lõualuu osteonekroosi käsitleva patsiendi meelespea rakendamise.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bomyntra 120 mg süstelahus viaalis denosumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

3. ABIAINED

Acidum aceticum, Natrii acetas trihydricus, Sorbitolum (E420), Polysorbatum 20 (E432), Aqua ad iniectabile. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 ühekordne viaal 3 ühekordset viaali 4 ühekordset viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d. Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1953/001 1 ühekordselt kasutatav viaal EU/1/25/1953/002 3 ühekordselt kasutatavat viaali EU/1/25/1953/003 4 ühekordselt kasutatavat viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bomyntra 120 mg süstevedelik denosumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 mg/1,7 ml (70 mg/ml)

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bomyntra 120 mg süstelahus süstlis denosumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg/ml).

3. ABIAINED

Acidum aceticum, Natrii acetas trihydricus, Sorbitolum (E420), Polysorbatum 20 (E432), Aqua ad iniectabile. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Automaatse nõelakaitsega süstel. 1 ühekordne süstel 3 ühekordset süstlit 4 ühekordset süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d. Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1953/004 1 ühekordne süstel EU/1/25/1953/005 3 ühekordset süstlit EU/1/25/1953/006 4 ühekordset süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Bomyntra

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bomyntra 120 mg süstevedelik denosumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 mg/1,7 ml (70 mg/ml)

6. MUU