RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bilastine Zentiva, 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 20 mg bilastiini (monohüdraadina).

INN: Bilastinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Valged (diameeter 7 mm, kõrgus 4 mm), kaksikkumerad, ümmargused tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Allergilise rinokonjunktiviidi (hooajaline ja aastaringne) ja urtikaaria sümptomaatiline ravi. Bilastiin on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele (12-aastased ja vanemad).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad) 20 mg bilastiini (1 tablett) üks kord ööpäevas allergilise rinokonjunktiviidi (hooajaline allergiline riniit ja aastaringne allergiline riniit) ja urtikaaria sümptomite leevendamiseks. Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Spetsiaalsetesse riskirühmadesse kuuluvatel täiskasvanutel (neerukahjustusega patsiendid) läbi viidud uuringud näitavad, et bilastiini annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Puuduvad kliinilised kogemused ravimi kasutamise kohta täiskasvanud maksakahjustusega patsientidel. Et bilastiin siiski ei metaboliseeru ja elimineeritakse muutumatuna uriini ning roojaga, ei suurenda maksakahjustus tõenäoliselt ravimi süsteemset ekspositsiooni täiskasvanutel sedavõrd, et see tekitaks ohutusprobleeme. Seetõttu ei ole maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel annuseid vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Lapsed vanuses 6…11 aastat, kehakaaluga vähemalt 20 kg.

Selles vanuserühmas on sobivad kasutamiseks 10 mg bilastiini suus dispergeeruvad tabletid ja

bilastiini 2,5 mg/ml suukaudne lahus.

• Lapsed vanuses alla 6 aasta ja kehakaaluga alla 20 kg.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Seetõttu ei tohi bilastiini selles vanuserühmas kasutada.

Bilastiini ohutus ja efektiivsus neeru- ja maksakahjustusega lastel ei ole kindlaks tehtud.

Ravi kestus Allergilise riniidi korral peab raviperiood piirduma allergeeniga kokkupuute perioodiga. Hooajalise allergilise riniidi korral võib ravi lõpetada, kui sümptomid on taandunud. Sümptomite taastekkel tuleb ravi alustada uuesti. Aastaringse allergilise riniidi korral võib ravimi kestvat kasutamist soovitada kokkupuute perioodidel allergeeniga. Urtikaaria puhul sõltub ravi kestus kaebuste tüübist, kestusest ja kulust.

Manustamisviis Suukaudne.

Tablett tuleb sisse võtta üks tund enne või kaks tundi pärast sööki või puuviljamahla joomist (vt lõik 4.5). Tablett tuleb alla neelata koos veega. Ööpäevane annus on soovitav võtta ühekorraga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bilastiini kasutavatel patsientidel on teatatud elektrokardiogrammi QT-aja pikenemise juhtudest (vt lõigud 4.8, 4.9 ja 5.1). Arvatakse, et QT/QTc pikenemist põhjustavad ravimid võivad suurendada torsade de pointes riski.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik bilastiini manustamisel patsientidele, kellel on suurem risk QT/QTc- intervalli pikenemise tekkeks. Siia kuuluvad patsiendid, kellel on anamneesis südame rütmihäired; patsiendid, kellel on hüpokaleemia, hüpomagneseemia, hüpokaltseemia; patsiendid, kellel on teadaolevalt pikenenud QT-intervall või märkimisväärne bradükardia; patsiendid, kes kasutavad samal ajal muid QT/QTc-intervalli pikenemist põhjustavaid teisi ravimeid. Lapsed Bilastiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud ning lastel vanuses 2…5 aastat on kliinilisi kogemusi vähe, mistõttu bilastiini ei tohi nendes vanuserühmades kasutada.

Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib bilastiini manustamine koos P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu ketokonasool, erütromütsiin, tsüklosporiin, ritonaviir või diltiaseem, suurendada bilastiini sisaldust plasmas ja seetõttu ka bilastiini kõrvaltoimete tekkeriski. Seetõttu tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel bilastiini ja P-glükoproteiini inhibiitorite samaaegset manustamist vältida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel ja need on kokku võetud allpool.

Koostoimed toiduga Toit vähendab bilastiini suukaudset biosaadavust märkimisväärselt, ligikaudu 30% võrra.

Koostoime greibimahlaga 20 mg bilastiini ja greibimahla samaaegne manustamine vähendas bilastiini biosaadavust 30% võrra. See toime võib avalduda ka teiste puuviljamahlade puhul. Biosaadavuse ulatus võib varieeruda

sõltuvalt tootjast ja puuviljast. Selle koostoime mehhanism on OATP1A2 inhibeerimine, mis on bilastiini rakku viiv transporter, millele bilastiin on substraadiks (vt lõik 5.2). Ravimid, mis on OATP1A2 substraatideks või inhibiitoriteks, nagu ritonaviir või rifampitsiin, võivad samuti bilastiini plasmakontsentratsiooni vähendada.

Koostoimed ketokonasooli või erütromütsiiniga 20 mg bilastiini üks kord ööpäevas ja 400 mg ketokonasooli üks kord ööpäevas või 500 mg erütromütsiini kolm korda ööpäevas koosmanustamine suurendas bilastiini kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC) 2 korda ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) 2…3 korda. Neid muutusi võib seletada koostoimega soolte väljavoolu transporteritega, sest bilastiin on P- glükoproteiini substraat ja seda ei metaboliseerita (vt lõik 5.2). Need muutused ei mõjuta bilastiini ja ketokonasooli või erütromütsiini ohutusprofiili. Teistel ravimitel, mis on P-glükoproteiini substraadid või inhibiitorid, nagu tsüklosporiin, võib samuti olla potentsiaal suurendada bilastiini plasmakontsentratsiooni. Koostoimed diltiaseemiga 20 mg bilastiini üks kord ööpäevas ja 60 mg diltiaseemi üks kord ööpäevas koosmanustamine suurendas bilastiini C -i 50% võrra. Seda toimet saab seletada koostoimega soolte väljavoolu transporteritega (vt lõik 5.2) ja tundub, et see ei mõjuta bilastiini ohutusprofiili. Koostoimed alkoholiga Psühhomotoorne võimekus oli pärast alkoholi ja 20 mg bilastiini üks kord ööpäevas manustamist samasugune nagu alkoholi ja platseebo samaaegsel manustamisel.

Koostoimed lorasepaamiga 20 mg bilastiini üks kord ööpäevas ja 3 mg lorasepaami üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 8 päeva jooksul ei tugevdanud lorasepaami kesknärvisüsteemi pärssivaid toimeid.

Lapsed Koostoimete uuringuid on tehtud ainult täiskasvanutel. Et kliinilised kogemused lastel seoses bilastiini koostoimetega teiste ravimite, toidu või puuviljamahladega puuduvad, tuleb praegu lastele bilastiini määramisel arvestada täiskasvanute koostoimete uuringutest saadud tulemustega. Puuduvad kliinilised andmed lastel väitmaks, et koostoimete tõttu tekkinud AUC või C muutused mõjutavad bilastiini ohutusprofiili.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Bilastiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Bilastine Zentiva kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Bilastiini eritumist piima ei ole inimestel uuritud. Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomade kohta on näidanud bilastiini eritumist piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmise jätkamine/katkestamine või Bilastine Zentivaga ravi jätkamine/katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja bilastiini ravi kasu naisele.

Fertiilsus Kliinilised andmed on piiratud või puuduvad üldse. Rottidel läbi viidud uuring ei näidanud fertiilsusele mingit negatiivset toimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuring, mis viidi läbi täiskasvanutel bilastiini toime hindamiseks autojuhtimisele, näitas, et 20 mg annuse manustamine ei mõjuta autojuhtimise võimet. Et individuaalne tundlikkus ravimile võib varieeruda, tuleb patsientidel siiski soovitada mitte juhtida autot või kasutada masinaid, kuni nende

reageering bilastiinile ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanutel ja noorukitel Kõrvaltoimete esinemissagedus täiskasvanutel ja noorukitel, mis tekkisid allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise idiopaatilise urtikaariaga patsientidel, keda kliinilises uuringus raviti 20 mg bilastiiniga, oli võrreldav platseebot saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedusega (12,7% vs 12,8%).

Bilastiini kliinilise arendamise ajal läbi viidud II ja III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ja noorukitel osales 2525 erinevas annuses bilastiini saanud patsienti, kellest 1697 said 20 mg bilastiini. 1362 uuringutes osalenud patsienti said platseebot. Kõrvaltoimeteks, mida täheldati kõige sagedamini patsientidel, kes said 20 mg bilastiini allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise idiopaatilise urtikaaria näidustustel, olid peavalu, unisus, pearinglus ja väsimus. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrreldav platseebot saanud patsientidel täheldatuga.

Kõrvaltoimete loetelu täiskasvanutel ja noorukitel tabelina Kõrvaltoimed, mille puhul on vähemalt võimalus, et need on seotud bilastiiniga ja mida on täheldatud rohkem kui 0,1%-l patsientidest, kes said ravimi kliinilise arenduse käigus bilastiini annuses 20 mg (N = 1697), on loetletud alltoodud tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt. Väga sage (≥ 1/10). Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Väga harv (< 1/10 000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Harva, väga harva ja teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole alltoodud tabelisse lisatud.

Organsüsteemi klass Bilastiin Kõik bilastiini Platseebo Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Suuõõne herpes 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt Söögiisu suurenemine 10 (0,59%) 11 (0,44%) 7 (0,51%) Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Ärevus 6 (0,35%) 8 (0,32%) 0 (0,0%)

Unetus 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) Närvisüsteemi häired Sage Unisus 52 (3,06%) 82 (3,25%) 39 (2,86%)

Peavalu 68( 4,01%) 90 (3,56%) 46 (3,38%) Aeg-ajalt Pearinglus 14 (0,83%) 23 (0,91%) 8 (0,59%) Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt Tinnitus 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Peapööritus 3 (0,18%) 3 (0,12%) 0 (0,0%) Südame häired

Aeg-ajalt Kimbu parema haru blokaad 4 (0,24%) 5 (0,20%) 3 (0,22%) Siinusarütmia 5 (0,30%) 5 (0,20%) 1 (0,07%) QT-intervalli pikenemine 9 (0,53%) 10 (0,40%) 5 (0,37%) elektrokardiogrammil Teised häired EKG-s 7 (0,41%) 11 (0,44%) 2 (0,15%)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Düspnoe 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Ebamugavustunne ninas 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)

Ninakuivus 3 (0,18%) 6 (0,24%) 4 (0,29%) Seedetrakti häired Aeg-ajalt Ülakõhuvalu 11 (0,65%) 14 (0,55%) 6 (0,44%)

Kõhuvalu 5 (0,30%) 5 (0,20%) 4 (0,29%) Iiveldus 7 (0,41%) 10 (0,40%) 14 (1,03%) Ebamugavustunne kõhus 3 (0,18%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)

Kõhulahtisus 4 (0,24%) 6 (0,24%) 3 (0,22%) Suukuivus 2 (0,12%) 6 (0,24%) 5 (0,37%) Düspepsia 2 (0,12%) 4 (0,16%) 4 (0,29%)

Gastriit 4 (0,24%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Sügelus 2 (0,12%) 4 (0,16%) 2 (0,15%)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus 14 (0,83%) 19 (0,75%) 18 (1,32%) Janu 3 (0,18%) 4 (0,16%) 1 (0,07%)

Olemasoleva üldise meditsiinilise 2 (0,12%) 2 (0,08%) 1 (0,07%) seisundi paranemine Palavik 2 (0,12%) 3 (0,12%) 1 (0,07%) Asteenia 3 (0,18%) 4 (0,16%) 5 (0,37%)

Uuringud Aeg-ajalt Gamma-glutamüültransferaasi 7 (0,41%) 8 (0,32%) 2 (0,15%) aktiivsuse tõus Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse 5 (0,30%) 5 (0,20%) 3 (0,22%) tõus Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse 3 (0,18%) 3 (0,12%) 3 (0,22%) tõus Vere kreatiniinisisalduse tõus 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Vere triglütseriididesisalduse tõus 2 (0,12%) 2 (0,08%) 3 (0,22%)

Kehakaalu suurenemine 8 (0,47%) 12 (0,48%) 2 (0,15%) *Turuletulekujärgselt on teatatud ka elektrokardiogrammi QT-aja pikenemisest.

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): turuletulekujärgsel perioodil on täheldatud südamepekslemist, tahhükardiat, ülitundlikkusreaktsioone (näiteks anafülaksia, angioödeem, düspnoe, lööve, lokaliseerunud turse/lokaalne paistetus ja erüteem) ning oksendamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus täiskasvanutel ja noorukitel Unisust, peavalu, pearinglust ja väsimust täheldati nii 20 mg bilastiini saanud patsientidel kui ka platseebot saanutel. Teatatud sagedus oli 3,06% vs 2,86% unisuse puhul; 4,01% vs 3,38% peavalu puhul; 0,83% vs 0,59% pearingluse puhul ja 0,83% vs 1,32% väsimuse puhul.

Turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kinnitanud kliinilise arendamise ajal täheldatud ohutusprofiili.

Ohutusprofiili kokkuvõte lastel Kliinilise arendamise ajal olid noorukitel (12...17-aastased) esinenud kõrvaltoimed esinemissageduse, tüübi ja raskusastme poolest samasugused kui täiskasvanutel täheldatud. Selles populatsioonis (noorukid) turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kliiniliste uuringute tulemusi kinnitanud.

Laste (vanuses 2…11 aastat) protsent, kellel teatati kõrvaltoimetest pärast allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise idiopaatilise urtikaaria ravi 10 mg bilastiiniga 12-nädalases kontrolliga kliinilises uuringus, oli võrreldav protsendiga platseebot saanud rühmas (68,5% versus 67,5%).

Kõrvaltoimed, millest kõige sagedamini teatati 291 lapsel (vanuses 2…11 aastat), kes said kliinilistes uuringutes (#260 last kliinilises ohutusuuringus, 31 last farmakokineetika uuringus) 10 mg bilastiini (suus dispergeeruv tablett), olid peavalu, allergiline konjunktiviit, riniit ja kõhuvalu. Need kõrvaltoimed esinesid võrreldava sagedusega 249-l platseebot saanud patsiendil.

Lastel esinenud kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed, mille puhul on vähemalt võimalus, et need on seotud bilastiiniga, ja millest on teatatud kliinilise arenduse käigus rohkem kui 0,1%-l bilastiini saanud lastest (vanuses 2…11 aastat), on loetletud alltoodud tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt. Väga sage (≥ 1/10). Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Väga harv (< 1/10 000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Harva, väga harva ja teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole tabelisse lisatud. Organsüsteemi klass Bilastiin 10 mg Platseebo Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Riniit 3 (1,0%) 3 (1,2%) Närvisüsteemi häired

Sage Peavalu 6 (2,1%) 3 (1,2%) Aeg-ajalt Silma kahjustused Sage Allergiline konjunktiviit 4 (1,4%) 5 (2,0%) Aeg-ajalt Silmaärritus 1 (0,3%) 0 (0,0%) Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu/ülakõhuvalu 3 (1,0%) 3 (1,2%)

Aeg-ajalt Iiveldus 1 (0,3%) 0 (0,0%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus 2 (0,7%) 0 (0,0%) #260 last kliinilises ohutusuuringus, 31 last farmakokineetika uuringus.

Lastel täheldatud valitud kõrvaltoimete kirjeldus Peavalu, kõhuvalu, allergilist konjunktiviiti ja riniiti täheldati nii 10 mg bilastiini kui ka platseeboga ravitud lastel. Teatatud sagedus oli 2,1% vs. 1,2% peavalu puhul; 1,0% vs. 1,2% kõhuvalu puhul; 1,4% vs. 2,0% allergilise konjunktiviidi puhul ja 1,0% vs. 1,2% riniidi puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedat üleannustamist puudutav teave pärineb bilastiini väljatöötamise ajal tehtud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud andmetest. Kliinilistes uuringutes pärast bilastiini manustamist 26 tervele vabatahtlikule täiskasvanule annustes, mis ületasid raviannuseid 10…11 korda (220 mg ühekordse annusena või 200 mg ööpäevas 7 päeva jooksul) oli ravist tingitud kõrvalnähtude esinemissagedus kaks korda suurem kui platseebo puhul. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks olid pearinglus, peavalu ja iiveldus. Tõsiseid kõrvalnähte ja QTc-intervalli märkimisväärset pikenemist ei täheldatud. Turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kooskõlas kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Bilastiini mitmekordse annuse (100 mg x 4 päeva) toimet ventrikulaarsele repolarisatsioonile hinnati kriitiliselt põhjalikus QT/QTc ristuvas uuringus, millest võttis osa 30 tervet täiskasvanud vabatahtlikku. Märkimisväärset QTc-intervalli pikenemist ei täheldatud.

Andmed üleannustamise kohta lastel puuduvad.

Üleannustamise korral soovitatakse sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Spetsiifiline antidoot bilastiinile puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks; ATC-kood R06AX29.

Toimemehhanism Bilastiin on mittesedatiivne, pika toimeajaga, perifeerse histamiini H -retseptori selektiivne antagonist, millel puudub afiinsus muskariini retseptorite suhtes. Bilastiin inhibeeris histamiinist tingitud kuplade ja punetuse tekkimist nahal 24 tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Allergilise rinokonjunktiviidiga (hooajaline ja aastaringne) täiskasvanud ja noorukitest patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes bilastiiniga annuses 20 mg, mida manustati üks kord ööpäevas

14…28 päeva jooksul, oli see tõhus selliste sümptomite leevendamisel, nagu aevastamine, nina tilkumine, ninakihelus, ninakinnisus, silmade sügelemine, pisaravoolus ja silmade punetus. Bilastiin hoidis tõhusalt sümptomeid kontrolli all 24 tunni jooksul.

Kahes kliinilises uuringus, mis viidi läbi kroonilise idiopaatilise urtikaariaga patsientidel, oli bilastiin annuses 20 mg üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul tõhus sügelemise intensiivsuse ning kuplade arvu ja suuruse vähendamisel, samuti urtikaariast tingitud ebamugavustunde vähendamisel. Paranes nii patsientide une- kui ka elukvaliteet.

Bilastiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist QTc-intervalli pikenemist ega teisi kardiovaskulaarseid toimeid, isegi juhul, kui bilastiini manustati 9-le uuringus osalejale 7 päeva jooksul annuses 200 mg ööpäevas (10 korda suurem kui tavapärane raviannus) ega isegi siis, kui seda manustati koos P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu ketokonasool (24 uuringus osalejat) ja erütromütsiin (24 uuringus osalejat). Lisaks tehti 30 vabatahtlikul põhjalik QT-intervalli uuring.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes, kus soovitatav annus oli 20 mg üks kord ööpäevas, oli bilastiini kesknärvisüsteemi ohutusprofiil sarnane platseeboga ja unisuse esinemissagedus ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebo puhul täheldatust. Annustes kuni 40 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud bilastiin kliinilistes uuringutes psühhomotoorset võimekust ega mõjutanud autojuhtimise võimet standardses autojuhtimise testis.

II ja III faasi uuringus osalenud eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei täheldatud efgektiivsuse või ohutuse seisukohalt mingeid erinevusi võrreldes nooremate patsientidega. Turuletulekujärgses uuringus osalenud 146 eakal patsiendil ei täheldatud erinevusi ohutusprofiilis võrreldes täiskasvanute rühmaga.

Lapsed Kliinilise arenduse programmi kaasati ka noorukid (12...17-aastased). Kliiniliste uuringute ajal sai bilastiini 128 noorukit (81 allergilise rinokonjunktiviidi topeltpimedates uuringutes). Veel 116 noorukit randomiseeriti saama toimeainet sisaldavat võrdlusravimit või platseebot. Noorukitel ei leitud efektiivsuses ja ohutuses täiskasvanutega võrreldes mingeid erinevusi.

Juhiste kohaselt saab tõestatud efektiivsust täiskasvanutel ja noorukitel ekstrapoleerida lastele, olles näidanud, et süsteemne ekspositsioon 10 mg bilastiini saanud lastel vanuses 6…11 aastat, kehakaaluga vähemalt 20 kg, on ekvivalentne ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said 20 mg bilastiini (vt lõik 5.2). Täiskasvanute ja noorukite andmete ekstrapoleerimist peetakse selle ravimi puhul sobivaks, sest allergilise rinokonjunktiviidi ja urtikaaria patofüsioloogia on sama kõigis vanuserühmades. 12-nädalases kontrolliga kliinilises uuringus lastel vanuses 2…11 aastat (kokku 509 last, neist 260 ravitud 10 mg bilastiiniga: 58 vanuses 2 kuni < 6 aastat, 105 vanuses 6 kuni < 9 aastat ja 97 vanuses 9 kuni < 12 aastat ning 249 ravitud platseeboga: 58 vanuses 2 kuni < 6 aastat, 95 vanuses 6 kuni < 9 aastat ja 96 vanuses 9 kuni < 12 aastat), milles kasutati soovitatavat laste annust 10 mg üks kord ööpäevas, oli bilastiini (n = 260) ohutusprofiil sarnane platseebo omaga (n = 249) ja kõrvaltoimeid täheldati 5,8%-l ja 8,0%-l vastavalt 10 mg bilastiini ja platseebot saanud osalejal. Nii 10 mg bilastiin kui ka platseebo näitasid selles uuringus väikest unisuse ja sedatsiooni skooride vähenemist laste uneküsimustikus ning statistiliselt olulisi erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Nendel lastel vanuses 2…11 aastat ei täheldatud QTc intervallis pärast ravi 10 mg bilastiiniga ööpäevas olulisi erinevusi võrreldes platseeboga. Allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise urtikaariaga laste spetsiifilised elukvaliteedi küsimustikud näitasid üldist skooride suurenemist 12 nädala jooksul statistiliselt olulise erinevuseta bilastiini ja platseebo rühmade vahel. 509 lapsest moodustatud üldpopulatsiooni kuulusid: 479 allergilise rinokonjunktiviidiga osalejat ja 30 osalejat, kellel oli diagnoositud krooniline urtikaaria; 260 last said bilastiini, 252 (96,9%) allergilise rinokonjunktiviidi ja 8 (3,1%) kroonilise urtikaaria raviks. Analoogselt said 249 last platseebot, 227 (91,2%) allergilise rinokonjunktiviidi ja 22 (8,8%) kroonilise urtikaaria raviks.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada bilastiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta vanuses alla 2 aasta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Bilastiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 1,3 tunni pärast. Ravimi kumuleerumist ei täheldatud. Bilastiini suukaudsel kasutamisel on biosaadavuse keskmine väärtus 61%.

Jaotumine In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et bilastiin on P-glükoproteiini substraat (vt lõik 4.5 “Koostoimed ketokonasooli, erütromütsiini ja diltiaseemiga”) ja OATP substraat (vt lõik 4.5 „Koostoime greibimahlaga“). Bilastiin ei ole ilmselt transporteri BCRP ega neerutransporterite OCT2, OAT1 ja OAT3 substraat. Lähtudes in vitro uuringutest, ei pärsi bilastiin süsteemses vereringes tõenäoliselt järgnevaid transportereid: P-glükoproteiin, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ja NTCP kuna P-glükoproteiini, OATP2B1 ja OCT1 puhul täheldati vaid nõrka inhibeerivat toimet, hinnanguliselt IC ≥ 300 ųM, mis on palju kõrgem, kui arvutatud kliiniline plasma C , ja seega ei ole need koostoimed kliiniliselt olulised. Tuginedes nendele tulemustele ei saa välistada, et bilastiin inhibeerib soole limaskestas teisi transportereid, nt P- glükoproteiini. Terapeutilistes annustes seondub bilastiin plasmavalkudega 84…90% ulatuses. Biotransformatsioon In vitro uuringutes ei indutseerinud ega inhibeerinud bilastiin CYP450 isoensüümide aktiivsust.

Eritumine Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbi viidud massitasakaalu uuringus leiti pärast 20 mg 14C- märgisega bilastiini ühekordse annuse manustamist peaaegu 95% manustatud annusest uriinist (28,3%) ja roojast (66,5%) muutumatu bilastiinina, mis kinnitab, et bilastiini inimorganismis märkimisväärselt ei metaboliseerita. Tervetel vabatahtlikel oli arvutatud keskmiseks eliminatsiooni poolväärtusajaks 14,5 tundi.

Lineaarsus Uuritud annusevahemikus (5…220 mg) oli bilastiini farmakokineetika lineaarne ja individuaalsed erinevused olid väikesed.

Neerukahjustus Neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus suurenes keskmine (standardhälve) AUC 737,4 (± 260,8) ng x tundi/ml-st ilma neerukahjustuseta uuringus osalejatel [glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR): > 80 ml/min/1,73 m2] kuni 967,4 (± 140,2) ng x tundi/ml-ni kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: 50…80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (± 263,23) ng x tundi/ml-ni mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: 30…< 50 ml/min/1,73 m2) ja 1708,5 (± 699,0) ng x tundi/ml-ni raske neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Keskmine (standardhälve) bilastiini poolväärtusaeg oli 9,3 tundi (± 2,8) ilma neerukahjustuseta uuringus osalejatel, 15,1 tundi (± 7,7) kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel, 10,5 tundi (± 2,3) mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel ja 18,4 tundi (± 11,4) raske neerukahjustusega uuringus osalejatel. Bilastiin eritus uriiniga kõigil uuringus osalejatel põhimõtteliselt täielikult 48…72 tunni jooksul. Neil farmakokineetilistel muutustel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju bilastiini ohutusele, sest bilastiini plasmasisaldus jääb neerukahjustusega patsientidel siiski ohutuse piiridesse. Maksakahjustus Puuduvad farmakokineetilised andmed maksakahjustusega patsientide kohta. Inimorganismis bilastiin ei metaboliseeru. Kuna neerukahjustuse uuringu tulemused viitavad sellele, et peamiseks eliminatsiooniteeks on eritumine neerude kaudu, eritub sapiga eeldatavasti ainult marginaalne kogus bilastiini. Maksafunktsiooni muutustel ei ole kliiniliselt olulist mõju bilastiini farmakokineetikale. Eakad

Üle 65-aastaste isikute kohta on saada ainult piiratud hulk farmakokineetilisi andmeid. Bilastiini farmakokineetikas ei ole eakatel (üle 65-aastased) ja täiskasvanutel (18...35-aastased) kasutajatel statistiliselt olulisi erinevusi täheldatud.

Lapsed Andmed farmakokineetika kohta noorukitel (12...17-aastased) puuduvad, kuna selle ravimi puhul peeti kohaseks täiskasvanute andmete üldistamist.

Farmakokineetilised andmed lastel saadi II faasi farmakokineetilisest uuringust, milles osales 31 last vanuses 4…11 aastat allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise urtikaariaga, kellele manustati üks kord ööpäevas bilastiini 10 mg suus dispergeeruva tabletina. Plasmakontsentratsiooni andmete farmakokineetiline modelleerimine näitas, et laste annus 10 mg bilastiini üks kord ööpäevas põhjustab süsteemse ekspositsiooni, mis on ekvivalentne sellega, mida täheldatakse pärast 20 mg annust täiskasvanutel ja noorukitel, mille puhul keskmine AUC väärtus on 1014 ng x tundi/ml lastel vanuses 6 kuni 11 aastat. Annuse 80 mg üks kord ööpäevas andmete alusel täiskasvanutel olid need tulemused ravimi ohutusprofiili järgi suuresti allpool ohutusläve. Need tulemused kinnitasid bilastiini 10 mg üks kord ööpäevas suukaudse annuse valikut sobiva raviannusena 6…11-aastastele lastele, kelle kehakaal on vähemalt 20 kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud bilastiini kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati bilastiini toimeid loodetele (embrüote kaotus enne ja pärast implantatsiooni rottidel ja kolju, rinnakulülide ning jäsemete mittetäielik luustumine küülikutel) ainult annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Täheldatava kahjuliku toimeta annuste puhul saavutatud ekspositsioon ravimile oli piisavalt palju suurem (> 30 korda) ekspositsioonist, mis saavutatakse inimestel soovitud raviannuste kasutamisel.

Laktatsiooniuuringus esines bilastiini imetavate rottide piimas, kellele oli manustatud ühekordne suukaudne annus (20 mg/kg). Bilastiini kontsentratsioon piimas oli ligikaudu pool emaslooma vereplasma omast. Nende tulemuste tähtsus inimeste jaoks ei ole teada.

Viljakusuuringutes rottidel ei avaldanud bilastiin suukaudselt manustatud annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas mingit mõju emaste ja isaste loomade reproduktiivorganitele. See ei avaldanud mõju ka paaritumisele, viljakusele ega tiinusele. Vastavalt jaotumise uuringule rottidel, kus määrati ravimi kontsentratsiooni autoradiograafiliselt, ei kumuleeru bilastiin kesknärvisüsteemis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud alumiinium(polüamiid/alumiinum/PVC)-alumiinium blistritesse ja blistritega pakendatud papp-karpidesse, mis sisaldavad 10, 20, 30, 40, 50 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1032021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025