RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

Üks 0,5 ml pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 250 mikrogrammi alfa-2b-ropeginterferooni, mis vastab 500 mikrogrammile/ml.

Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

Üks 0,5 ml pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 500 mikrogrammi alfa-2b-ropeginterferooni, mis vastab 1000 mikrogrammile/ml.

Tugevus näitab alfa-2b-ropeginterferooni sisaldust alfa-2b-interferoonis pegüleerimist arvestamata.

Alfa-2b-ropeginterferoon on Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud valgu alfa-2b-interferooni ja metoksüpolüetüleenglükooli (mPEG) kovalentne konjugaat.

Selle ravimi aktiivsust ei saa võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või pegüleerimata valguga (vt lõik 5.1).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks pen-süstel sisaldab 1 ml kohta 10 mg bensüülalkoholi ja 0,05 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (süstevedelik).

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Besremi on näidustatud täiskasvanutele sümptomaatilise splenomegaaliata tõelise polütsüteemia monoteraapiaks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama haiguse ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Tiitrimisfaas Annus tiitritakse individuaalselt, alustades soovitatavast algannusest 100 mikrogrammi (või 50 mikrogrammi muud tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel). Annust tuleb suurendada järk-

järgult, 50 mikrogrammi kaupa iga kahe nädala järel (vajaduse korral tuleb paralleelselt vähendada muud tsütoreduktiivset ravi) kuni hematoloogiliste näitajate stabiliseerumiseni (hematokrit < 45%, trombotsüüte < 400 × 109/l ja leukotsüüte < 10 × 109/l). Maksimaalne soovitatav üksikannus on 500 mikrogrammi süstituna iga kahe nädala järel. Vere hüperviskoossuse normaliseerimiseks võib päästva ravivõttena vajalikuks osutuda flebotoomia.

Säilitusfaas Säilitusraviks tuleb kasutada annust, millega saavutati hematoloogiliste näitajate stabiliseerumine, ning manustada seda kahenädalaste intervallidega vähemalt 1,5 aastat. Pärast seda võib patsiendi seisundist olenevalt annust muuta ja/või pikendada manustamisintervalli kuni nelja nädalani.

Kui ravi ajal tekivad kõrvalnähud, tuleb manustatavat annust vähendada või ravi kuni kõrvalnähtude vaibumiseni ajutiselt katkestada; edasi tuleb ravi uuesti alustada väiksema annusega kui see, mis kõrvalnähud põhjustas.

Kui täheldatakse hematoloogiliste näitajate (hematokrit, trombotsüüdid, leukotsüüdid) suurenemist, tuleb annust ja/või annustamisintervalli individuaalselt kohandada.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Tõestatud on ühe teise pegüleeritud alfainterferoonravimi (pegüleeritud alfa-2a-interferoon) ohutus kompenseeritud tsirroosiga (s.t Childi-Pugh A) patsientidel. Kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vaja alfa-2b-ropeginterferooni annust kohandada.

Dekompenseeritud tsirroosiga (s.t Childi-Pugh B või C) patsientidel ei ole alfainterferooni kasutamist hinnatud ja ravim on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Alfa-2b-interferooniga ravitud patsientidel on täheldatud maksaensüümide suurenenud sisaldust. Kui maksaensüümide sisaldus suureneb progresseeruvalt ja on püsiv, tuleb annust vähendada. Kui maksaensüümide sisaldus annuse vähendamisele vaatamata progresseeruvalt ja kliiniliselt oluliselt suureneb, või kui ilmnevad maksatalitluse dekompenseerumisele viitavad tunnused, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on hinnatud teiste alfainterferoonravimite (pegüleeritud alfa-2a-interferoon ja pegüleeritud alfa-2b-interferoon) farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kerge (GFR 60...89 ml/min) või keskmise raskusega (GFR 30...59 ml/min) neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vaja alfa-2b-ropeginterferooni annust kohandada. Raske neerukahjustusega (GFR 15...29 ml/min) patsientidel on soovitatav kasutada alfa-2b-ropeginterferooni väiksemat, 50-mikrogrammist algannust. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (GFR < 15 ml/min) patsientidele on alfa-2b-ropeginterferoon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad Eakatel patsientidel ravi alustades ei ole vaja alfa-2b-ropeginterferooni soovitatavat annust kohandada (vt lõik 5.2).

Rasvunud või alakaalulised patsiendid Rasvunud ega alakaalulistel patsientidel ei ole alfa-2b-ropeginterferooni farmakokineetilist profiili kindlaks määratud. Nende patsientide osas ei ole võimalik alfa-2b-ropeginterferooni annuste kohandamise soovitusi anda.

Lapsed Besremi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Rass Annuse kohandamine rassi põhjal ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Subkutaanne. Ravim on ette nähtud pikaajaliseks raviks ja seda võib manustada arst, õde või pen-süstliga subkutaanseid süsteid tegema õpetatud patsient või pereliige. Järgida tuleb pakendi infolehes olevat kasutusjuhendit.

Soovitatavad süstekohad on kõhunahk naba ümbruses (nabast kaugemal kui 5 cm) või reied. Mitte süstida piirkondadesse, kus on nahaärritust, punetust, verevalumeid, infektsioon või armid. Pen-süstel on reguleeritav ja võimaldab kohandada annuseid astmeliselt vahemikus 50…250 mikrogrammi või 50…500 mikrogrammi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kaasuv kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhul, kui seda on võimalik tavapärase raviga kontrolli all hoida.
• Rasked psühhiaatrilised häired (kaasuvad või anamneesis) eelkõige raske depressioon, suitsiidimõtted või suitsiidikatse.
• Rasked kaasuvad südame- ja veresoonkonna haigused (s.t ravimata hüpertensioon, südame stenoos, ebastabiilne stenokardia) või hiljutine insult või müokardiinfarkt.
• Autoimmuunhaigus (kaasuv või anamneesis).
• Immuunsupressiooniga siirikuretsipiendid.
• Kombinatsioon telbivudiiniga (vt lõik 4.5).
• Dekompenseeritud maksatsirroos (Childi-Pugh B või C).
• Lõppstaadiumis neeruhaigus (GFR < 15 ml/min).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Annuse tiitrimise faas

Alfa-2b-ropeginterferooni tiitrimisfaasiks soovitatava annustamise (vt lõik 4.2) tõttu kulub individuaalse optimaalse annuseni jõudmiseks rohkem aega kui hüdroksükarbamiidi korral. Tõelise polütsüteemia kliinilises uuringus kulus alfa-2b-ropeginterferooni individuaalse tiitrimisfaasi lõpuni keskmiselt 3,7 ravikuud, hüdroksükarbamiidi korral ligikaudu 2,6 ravikuud. Seega võivad nendel patsientidel, kellel tromboosi ja veritsuse ennetamiseks on vaja vererakkude arvu kiiresti vähendada, olla eelistatumad teised preparaadid (nt hüdroksükarbamiid).

Tiitrimisfaasis ei pruugi põhihaigusest tingitud kardiovaskulaarset ja trombemboolia riski vähendav tõhusus täielikult avalduda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti tiitrimisfaasi ajal; ka pärast optimaalse individuaalse annuse kindlakstegemist tuleb regulaarselt teha üldverepildi analüüse, sh määrata hematokrit ning leukotsüütide ja trombotsüütide arv. Päästva ravivõttena vere hüperviskoossuse normaliseerimiseks võib olla vajalik flebotoomia.

Endokriinsüsteem

Enne ravi alfa-2b-ropeginterferooniga tuleb mis tahes kaasuvat kilpnäärmehaigust tavapäraselt ravida, et see kontrolli alla saada (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel ravi ajal alfa-2b-ropeginterferooniga tekivad

kilpnäärmetalitluse häiretele viitavad sümptomid, tuleb määrata kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldus. Kui TSH sisaldust saab hoida normivahemikus, võib ravi jätkata.

Teiste alfainterferoonravimite kasutamisel on täheldatud suhkurtõbe (vt lõik 4.8). Suhkurtõvega patsientidel, kellel seisundi kontrolli all hoidmiseks ravimitest ei piisa, ei tohi ravi alfa-2b- ropeginterferooniga alustada. Patsientidel, kellel tekib suhkurtõbi ravi ajal ja kellel selle kontrolli all hoidmiseks ravimitest ei piisa, tuleb ravi alfa-2b-ropeginterferooniga katkestada.

Kesknärvisüsteem (KNS)

Kliinilises arendusprogrammis on mõnel alfa-2b-ropeginterferooniga ravitud patsiendil täheldatud toimet KNS-ile, eelkõige depressiooni (vt lõik 4.8). Teiste alfainterferoonravimite kasutamisel on täheldatud teisi toimeid KNS-ile, sealhulgas suitsiidimõtted, suitsiidikatsed, agressiivsus, bipolaarne häire, maania ja segasus. Patsiente tuleb psühhiaatriliste häirete sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Kui sellised sümptomid ilmnevad, peab raviarst kaaluma nende ravi. Kui psühhiaatrilised sümptomid süvenevad, on soovitatav ravi alfa-2b-ropeginterferooniga katkestada. Alfa-2b-ropeginterferooni ei tohi manustada patsientidele, kellel on anamneesis või kaasuvad rasked psühhiaatrilised häired, eelkõige raske depressioon, suitsiidimõtted või suitsiidikatse (vt lõik 4.3).

Kardiovaskulaarne süsteem

Alfainterferoonraviga on seostatud südamega seotud tüsistusi, sealhulgas kardiomüopaatiat, müokardiinfarkti, kodade virvendust ja südame isheemiatõbe (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on kaasuvad kardiovaskulaarsed häired või on need anamneesis, tuleb ravi ajal alfa-2b- ropeginterferooniga hoolikalt jälgida. See ravim on vastunäidustatud kaasuva raske kardiovaskulaarse haigusega või hiljuti insulti või müokardiinfarkti põdenud patsientidele (vt lõik 4.3).

Respiratoorne süsteem

Harva on alfainterferooniga ravitud patsientidel täheldatud hingamisteede häireid, näiteks kopsuinfiltraate, pneumoniiti, pneumooniat või kopsu arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad respiratoorsed sümptomid, tuleb hoolikalt jälgida ja vajaduse korral ravi alfa- 2b-ropeginterferooniga katkestada.

Nägemissüsteem Harva on alfainterferooniga ravitud patsientidel täheldatud raskeid silmakahjustusi, näiteks retinopaatia, võrkkesta hemorraagia, võrkkesta eksudaadid, võrkkesta irdumine ja võrkkesta arteri- või veenisulgus, mille tagajärjel võib tekkida pimesus (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist alfa-2b- ropeginterferooniga ja ravi ajal tuleb patsientidele teha silmade läbivaatus, eriti patsientidel, kellel on retinopaatiaga seotud haigused, näiteks suhkurtõbi või hüpertensioon. Kõigile patsientidele, kes teatavad nägemise halvenemisest või kadumisest või teatavad muudest silmadega seotud sümptomitest, tuleb kohe teha silmade läbivaatus. Patsientide puhul, kellel tekivad uued või süvenevad silmakahjustused, tuleb kaaluda alfa-2b-ropeginterferooni kasutamise lõpetamist.

Äge ülitundlikkus

Teiste alfainterferoonravimitega on harva täheldatud raskeid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia). Nende tekkimisel peab ravi alfa-2b- ropeginterferooniga katkestama ja viivitamatult rakendama asjakohaseid ravivõtteid. Mööduvad lööbed ravi katkestamist ei nõua.

Maksafunktsioon

Alfainterferoonravi on seostatud hepatotoksilisusega, mida iseloomustab potentsiaalselt oluline maksaensüümide sisalduse suurenemine. C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel on teiste alfainterferoonravimite kasutamisel teatatud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8).

Alfa-2b-ropeginterferooniga ravitud patsientidel on täheldatud järgmiste näitajate suurenemist: ALAT 3 korda üle normi ülempiiri), ASA 3 3 korda üle normi ülempiiri) ja bilirubiini (> 2 korda üle normi ülempiiri). Enamasti oli näitajate suurenemine mööduv ning tekkis ravi esimesel aastal.

Pärast pikaajalist ravi alfa-2b-ropeginterferooniga on patsientidel teatatud maksatalitluse häiretest (vt lõik 4.8). Pikaajaliselt alfa-2b-ropeginterferooniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida maksaensüümide sisaldust ja maksafunktsiooni. Kui maksaensüümide sisaldus annuse vähendamisele vaatamata progresseeruvalt ja kliiniliselt oluliselt suureneb, tuleb ravi alfa-2b- ropeginterferooniga lõpetada. Patsientidel, kellel ravi ajal alfa-2b-ropeginterferooniga tekivad maksafunktsiooni dekompensatsiooni nähud, tuleb ravi lõpetada. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidele on alfa-2b-ropeginterferoon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

Patsiente tuleb jälgida, olenemata algannusest või neerukahjustuse astmest. Kui neerufunktsioon ravi ajal halveneb, tuleb ravi alfa-2b-ropeginterferooniga katkestada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele on alfa-2b-ropeginterferoon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Hammaste ja parodondi kahjustused

Teiste alfainterferoonravimite kasutamisel on täheldatud hammaste ja parodondi kahjustusi, mis võivad põhjustada hammaste väljalangemist (vt lõik 4.8). Lisaks võib pikaajalisel ravil alfa-2b- ropeginterferooniga tekkiv suukuivus avaldada hammastele ja suuõõne limaskestale kahjustavat mõju. Patsientidel tuleb hambaid kaks korda ööpäevas korralikult puhastada ja korrapäraselt hambaarsti vastuvõtul käia.

Naha kahjustused

Alfa-2b-ropeginterferooni kasutamine on seotud nahakahjustustega (sügelus, alopeetsia, lööve, erüteem, psoriaas, kserodermia, aknetaoline dermatiit, hüperkeratoos, hüperhidroos). Nende nahakahjustuste ilmnemisel või süvenemisel peab kaaluma ravi lõpetamist.

Abiained

Besremi sisaldab bensüülalkoholi. Suuri koguseid tuleb kasutada ettevaatusega ja üksnes vajadusel, eriti maksa- ja neerukahjustuse korral kumuleerumise ja toksilisuse (metaboolne atsidoos) riski tõttu.

Besremi sisaldab polüsorbaat 80. Ravim sisaldab 0,025 mg polüsorbaat 80 iga 0,5 ml kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Besremi sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi milliliitris, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvatakse, et alfa-2b-ropeginterferooni metabolismis osalevad valke kataboliseerivad ensüümid. Ei ole teada, mil määral osalevad alfa-2b-ropeginterferooni imendumisel, jaotumisel ja eritumisel transportvalgud. On tõestatud, et alfainterferoon mõjutab tsütokroom P450 (CYP) isosüümide CYP1A2 ja CYP2D6 aktiivsust.

Alfa-2b-ropeginterferooni koostoimeid ei ole uuritud.

Koostoimete uuringud teiste pegüleeritud alfainterferoonravimitega Pegüleeritud alfa-2a-interferooni ja telbivudiini koosmanustamine B-hepatiidiga patsientidele suurendas perifeerse neuropaatia tekkeriski. Kombinatsioonravi telbivudiini ja alfa-2b- ropeginterferooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tervetel meessoost isikutel ei avaldanud 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni manustamine üks kord nädalas 4 nädala vältel mingit mõju mefenütoiini, dapsooni, debrisokviini ja tolbutamiidi farmakokineetilisele profiilile, mis viitab pegüleeritud alfa-2a-interferooni mõju puudumisele tsütokroom P450 (CYP) isosüümide 3A4, 2C9, 2C19 ja 2D6 metaboolsele aktiivsusele in vivo. Samas uuringus täheldati teofülliini (CYP1A2 substraat) AUC suurenemist 25% võrra, mis näitab, et pegüleeritud alfa-2a-interferoon on CYP1A2 aktiivsuse inhibiitor.

Pegüleeritud alfa-2b-interferooniga koosmanustamisel ei ilmnenud märkimisväärseid koostoimeid tolbutamiidi (CYP2C9 substraat), midasolaami (CYP3A4 substraat) ja dapsooniga (N-atsetüültransferaasi substraat) ning kofeiini (CYP1A2 substraat) ja desipramiini (CYP2D6 substraat) ekspositsioon suurenes vähesel määral.

Seepärast tuleb alfa-2b-ropeginterferooni koosmanustamisel CYP1A2 substraatidega olla ettevaatlik, eelkõige kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite korral nagu näiteks teofülliin või metadoon. Samuti on soovitatav olla ettevaatlik CYP2D6 substraatide (nt vortioksetiin, risperidoon) kombineerimisel alfa-2b-ropeginterferooniga. Alfa-2b-ropeginterferoon võib CYP1A2 ja CYP2D6 aktiivsust inhibeerida ning seega suurendada nende ravimite kontsentratsiooni veres.

Alfa-2b-ropeginterferooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui seda manustatakse koos CYP2C9/19, CYP3A4 või N-atsetüültransferaasi vahendusel metaboliseeruvate ravimitega.

Ettevaatus on vajalik, kui alfa-2b-ropeginterferooni manustatakse kombinatsioonis teiste potentsiaalselt müelosupressiivse toimega ainete või keemiaravimitega.

Narkootilisi, hüpnootilisi või sedatiivseid aineid tuleb manustada ettevaatusega alfa-2b- ropeginterferooniga samaaegsel kasutamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal alfa-2b-ropeginterferooniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui arst soovitab teisiti.

Rasedus

Alfainterferooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna alfa-2b-ropeginterferoonil võib olla samasugune toime, ei ole soovitatav Besremi’t kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas alfa-2b-ropeginterferoon eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine Besremi’ga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfa-2b-ropeginterferooni mõju kohta naiste ja meeste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Besremi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel ravi ajal Besremi’ga tekivad pearinglus, somnolentsus või hallutsinatsioonid (vt lõik 4.8), peavad autojuhtimist ja masinate käsitsemist vältima.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on leukopeenia (20,2%), trombotsütopeenia (18,5%), artralgia (13,5%), väsimus (12,4%), gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine (11,2%), gripisarnane haigus (13,5%), müalgia (10,7%), aneemia (9,6%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (8,4%), neutropeenia (7,9%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (7,3%), sügelus (6,8%), jäsemevalu (6,7%), alopeetsia (6,7%), peavalu (6,2%), kõhulahtisus (5,7%) ja süstekoha reaktsioon (5,6%), külmavärinad (5,1%) ja pearinglus (5,1%).

Rasked kõrvaltoimed on depressioon (1,1%), kodade virvendus (1,1%) ja äge stressreaktsioon (0,6%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alfa-2b-ropeginterferooni kliinilistes uuringutes 178-l tõelise polütsüteemiaga täiskasvanud patsiendil teatati järgmistest raviga seotud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside 1/1000 kuni < 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja sage ülemiste hingamisteede infektsioon, nohu, naha infestatsioonid seeninfektsioon Vere ja väga sage leukopeenia, trombotsütopeenia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi aeg-ajalt sarkoidoos häired Endokriinsüsteemi sage hüpotüreoidism, hüpertüreoidism, türeoidiit häired aeg-ajalt Basedowi tõbi, suhkurtõbi# Ainevahetus- ja sage hüpertriglütserideemia, vähenenud söögiisu toitumishäired Psühhiaatrilised sage depressioon, agressiivsus#, unetus, ärevus, muutunud häired meeleolu, meeleolu kõikumine, meeleolu häired

Närvisüsteemi häired sage peavalu, pearinglus, hüpesteesia, somnolentsus, Silma kahjustused sage silmakuivus Kõrva ja labürindi aeg-ajalt kurtus, tinnitus, peapööritus kahjustused Südame häired sage kodade virvendus

Vaskulaarsed häired sage mikroangiopaatia Respiratoorsed, sage düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired sage kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhu Maksa ja sapiteede väga sage gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine häired Naha ja nahaaluskoe sage sügelus, alopeetsia, lööve, erüteem, psoriaas, kserodermia, kahjustused aknetaoline dermatiit, hüperkeratoos, hüperhidroos, Lihaste, luustiku ja väga sage artralgia, müalgia sidekoe kahjustused sage Sjögreni sündroom, artriit, jäsemevalu, lihaste ja luustiku

Neerude ja kuseteede aeg-ajalt hemorraagiline tsüstiit, düsuuria, urineerimispakitsus, häired uriini retentsioon Reproduktiivse aeg-ajalt erektsioonihäired, hematospermia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja väga sage gripisarnane haigus, väsimus manustamiskoha sage palavik, süstekoha reaktsioon, asteenia, külmavärinad, reaktsioonid üldise füüsilise tervise halvenemine, erüteem süstekohas Uuringud sage positiivne kilpnäärmevastaste antikehade leid, vere # Teiste alfainterferoonravimitega ravimise ajal teatatud kõrvaltoimed. * Interferoonide ravimiklassi kuuluvate ravimitega, vt kopsu arteriaalne hüpertensioon allpool. ** Nt urtikaaria, angioödeem, bronhokonstriktsioon või anafülaksia. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõige sagedamad kõrvaltoimed Alfa-2b-ropeginterferooni kliinilises arendusprogrammis teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed (sealhulgas patsientide arv, tekkesagedus, raskusaste, annuse kohandamise vajadus ja tulemus) on kokkuvõtvalt esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Alfa-2b-ropeginterferoonravi kõige sagedamad kõrvaltoimed

KT > 10% N (%) ste CTCAE vähend Paranes ET (n = 178) järgi 3 ati N (%) Leukopeenia 21, 24 teateid 35 36 (20,2) 3 (8,3) 7 (19,4) Trombotsütopee 11, 13 30 33 (18,5) 4 (12,1) 3 (9,1) 1 (3,0) nia 2 (39,4) (90,9) Artralgia 22 24 (13,5) 5,2 1 (4,2) 5 (20,8) 5 (20,8) 1 (4,2) Väsimus 21 22 (12,4) 6,6 teateid pole 4 (18,2) 1 (4,5) 1 (4,5) Gamma- glutamüül- transferaasi 20 (11,2) 7,9 7 (35,0) 9 (45,0) 5 (25,0) aktiivsuse suurenemine Gripisarnane teateid 19 20 (11,2) 9 teateid pole 4 (20,0) 3 (15.0) haigus pole (95,0) Müalgia teateid 17 19 (10,7) 3,5 teateid pole 6 (31,6) 1 (5,3) CTCAE 5. astme (surm) kõrvaltoimetest ei ole teatatud – vastavalt terminoloogiale; 4. astme (eluohtlik või puuet põhjustav) kõrvaltoimetest raporteeritud gamma-glutamüül-transferaasi aktiivsuse suurenemine . Lühendid: CTCAE – kõrvalnähtude terminoloogia üldkriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events), KT – kõrvaltoime; ET – eelistermin; ES – keskmise raskusega kõrvaltoimete esinemissagedus 100 patsiendi kohta aastas; n – patsientide arv.

N (%) - nimetatud KT-ga patsientide arv ja protsent

Seedetrakti häired Seoses teiste alfainterferoonravimitega on teatatud seedetrakti häiretest; seoses alfa-2b- ropeginterferooniga on neist teatatud 15,7%-l patsientidest. Neis uuringutes kõige sagedamini teatatud seedetrakti häired olid kõhulahtisus (5,1%; esinemissagedus 2,8 [juhtu/100 patsiendi kohta aastas]) ja iiveldus (4,5%; esinemissagedus 1,2 [juhtu/100 patsiendi kohta aastas]).

KNS Alfa-2b-ropeginterferooni kliinilises arendusprogrammis ilmnes kaks raske depressiooni juhtu (1,1%; esinemissagedus 0,4 juhtu/100 patsiendi kohta aastas). Patsiendid paranesid täielikult pärast ravimi kasutamise lõplikku katkestamist. Üks patsient, kellel tekkis keskmise intensiivsusega raske äge stressreaktsioon (0,6%; esinemissagedus 0,2 juhtu/100 patsiendi kohta aastas), paranes täielikult pärast alfa-2b-ropeginterferooni annuse vähendamist. Seoses alfainterferooniga on teatatud teistest toimetest KNS-ile, sealhulgas suitsiidimõtted, suitsiidikatsed, agressiivsus, bipolaarne häire, maania ja segasus (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarne süsteem Ravi ajal alfa-2b-ropeginterferooniga tekkis kahel patsiendil kolm 1. kuni 3. intensiivsusastme kodade virvenduse juhtu (1,1%; esinemissagedus: 0,5 juhtu/100 patsiendi kohta aastas). Ravi alfa-2b- ropeginterferooniga jätkati ja patsiendid said häire raviks sobivaid ravimeid. Kahel juhul patsiendid paranesid, ühe juhu hindamise ajal ei olnud häire veel möödunud.

Respiratoorne süsteem Seoses alfainterferooniga on teatatud kopsu arteriaalse hüpertensiooni juhtudest, nimelt riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-nakkus, tsirroos) patsientidel. Neist juhtudest teatati erinevates ajapunktides, tavaliselt mitu kuud pärast alfainterferooniga ravi alustamist.

Nägemissüsteem Seoses alfainterferooniga on teatatud rasketest silmakahjustustest, näiteks retinopaatia, võrkkesta hemorraagia, võrkkesta eksudaadid, võrkkesta irdumine ja võrkkesta arteri- või veenisulgus (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringuprogrammis on teatatud ühest alfa-2b-ropeginterferooni juhusliku üleannustamise juhust. Patsient sai soovitatavast algannusest 10 korda suurema annuse ning tal tekkisid gripisarnased sümptomid, mis kestsid kolm päeva ja hinnati mitterasketeks. Pärast paratsetamooli manustamist ja alfa-2b-ropeginterferooniga ravi ajutist katkestamist paranes patsient täielikult.

Antidooti ravimile ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral on soovitatav sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB15

Alfa-2b-ropeginterferoon on rekombinantne alfa-2b-interferoon, mis on asendusmääraga 1 mool polümeeri ühe mooli valgu kohta konjugeeritud kaheharulise mPEG-iga. Keskmine molekulmass on ligikaudu 60 kDa, millest PEG-osa moodustab ligikaudu 40 kDa.

Toimemehhanism

Alfainterferoon kuulub I tüüpi interferoonide rühma, mis avaldavad toimet rakkudele, seondudes transmembraansete retseptoritega, mida nimetatakse alfainterferooni retseptoriteks (IFNAR). IFNAR-iga seondumine käivitab kinaaside, eriti Janus-kinaas 1 (JAK1), türosiinkinaas 2 (TYK2) ja signaali ülekandja ning transkriptsiooni aktivaatorvalkude (STAT-valgud) aktiveerimise teel allavoolu signaalikaskaadi. STAT-valkude translokatsioon tuuma reguleerib eraldiseisvaid geeniavaldumisprogramme ja avaldab rakkudele mitmesuguseid toimeid. On näidatud, et alfainterferoonil on vereloomerakkude ja luuüdi fibroblastide eellasrakkude proliferatsiooni pärssiv toime ning vastutoime müelofibroosi kujunemises tähtsust omavate kasvufaktorite ja teiste tsütokiinide toimele. Need toimed võivad olla seotud alfainterferooni ravitoimega tõelise polütsüteemia korral.

Lisaks on tõestatud, et alfainterferoon vähendab tõelise polütsüteemiaga patsientidel muteerunud JAK2V617F-i alleelikoormust (V617F-i punktmutatsioon JAK2-kinaasis on tõelise polütsüteemia iseloomulik tunnus ja see on olemas ligikaudu 95%-l patsientidest).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Alfa-2b-ropeginterferooni efektiivsust ja ohutust võrreldes hüdroksükarbamiidiga hinnati ühes avatud randomiseeritud III faasi uuringus (PROUD-PV) 254-l tõelise polütsüteemiaga täiskasvanud patsiendil (randomiseerimissuhe 1 : 1). Patsiendid stratifitseeriti varasema hüdroksükarbamiidiga ravi tüsistuste alusel. Uuringupopulatsiooni karakteristikud on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Patsientide karakteristikud sõelumisel uuringus PROUD-PV

Vanus Aastates* 58,5 ± 10,81 57,9 ± 13,10 Sugu Naine n (%) 68 (53,5) 67 (52,8) Mees n (%) 59 (46,5) 60 (47,2) Rass Valge n (%) 127 (100,0) 127 (100,0) PV kestus (kuudes)* 12,6 ± 24,70 15,7 ± 25,65 JAK2V617F-i alleelikoormus 41,9 ± 23,49 42,8 ± 24,14 (%)* Hematoloogilised näitajad Hematokrit (%)* 47,8 ± 5,22 48,6 ± 5,39 Trombotsüüdid (109/l)* 537,7 ± 273,08 516,8 ± 254,43 Leukotsüüdid (109/l)* 11,5 ± 4,76 11,9 ± 4,88 Splenomegaalia olemasolu Ei n (%) 115 (90,6) 112 (88,2) Jah n (%) 12 (9,4) 15 (11,8) * Keskmised väärtused ± SD.

Varem hüdroksükarbamiidiga ravimata patsiendid (n = 160) ja hüdroksükarbamiidiga ravitud patsiendid (n = 94) randomiseeriti saama alfa-2b-ropeginterferooni või hüdroksükarbamiidi. Sõltuvalt ravivastusest ja talutavusest suurendati annust järk-järgult (alfa-2b-ropeginterferoonil 50…500 mikrogrammi subkutaanselt iga kahe nädala järel). Pärast 12-kuulist ravi oli alfa-2b- ropeginterferooni keskmine annus 382 (± 141) mikrogrammi.

Pärast 12-kuulist ravi oli alfa-2b-ropeginterferooni rühmas ravivastus (määratletud kui pärast 12-kuulist ravi hematokrit ilma flebotoomiata < 45% [viimasest flebotoomiast möödas vähemalt 3 kuud], trombotsüütide arv < 400 × 109/l ja leukotsüütide arv < 10 × 109/l) 43,1% [53/123 patsiendist].

Ühte avatud IIIb faasi jätku-uuringusse (CONTINUATION-PV) värvati 168 tõelise polütsüteemiaga täiskasvanud patsienti, kes olid enne seda lõpetanud alfa-2b-ropeginterferooni pikaajalist efektiivsust ja ohutust hinnanud uuringu PROUD-PV. 95 patsienti jätkas ravi alfa-2b-ropeginterferooniga (annuses 50…500 mikrogrammi, manustatuna subkutaanselt iga kahe, kolme või nelja nädala järel). Pärast 36- ja 72-kuulist ravi (12 kuud kestnud ravi uuringus PROUD-PV ning 24 ja 60 kuud kestnud ravi jätku-uuringus) oli alfa-2b-ropeginterferooni keskmine annus vastavalt 363 (± 149) mikrogrammi ja 356 (±144) mikrogrammi.

Ravivastuse andmed alfa-2b-ropeginterferooni kohta on esitatud tabelis 3 ja tabelis 4. Pärast 72-kuulist ravi oli ravivastuse määr 54% ja 39,8%patsientidest näitas täielikku hematoloogilist vastust koos haiguskoormuse paranemisega. Patsientidel ilmnes statistiliselt oluline erinevus JAK2V617F alleelikoormuses (16,6%) ja JAK2V617F alleeli muutuses algväärtusest (-25,4%).

Tabel 3. Ravivastus pärast 12- ja 72-kuulist ravi alfa-2b-ropeginterferooniga

Ravivastus Täielik hematoloogiline ravivastusa Täielik hematoloogiline ravivastusa ja haiguskoormuse vähenemineb * 12., 24., 36. ja 72. kuul loeti vastavalt 0, 7, 12 ja 25 patsienti ravivastuseta patsientideks uuringust lahkumise tõttu ükskõik millisel põhjusel. a Määratletud kui hematokrit ilma flebotoomiata < 45% (viimasest flebotoomiast möödas vähemalt 3 kuud), trombotsüüte < 400 × 109/l ja leukotsüüte < 10 × 109/l; uuringust lahkunud patsiente loeti ravivastuseta patsientideks. b Määratletud kui haigusega seotud tunnuste (kliiniliselt oluline splenomegaalia) ja haigusega seotud sümptomite (mikrovaskulaarsed häired, sügelus, peavalu) vähenemine; uuringust lahkunud patsiente loeti ravivastuseta patsientideks. 1 12-kuuline ravi uuringus PROUD-PV ja 12-kuuline ravi jätku-uuringus. 2 12-kuuline ravi uuringus PROUD-PV ja 24-kuuline ravi jätku-uuringus. 312-kuulise kestusega ravi PROUD-PV uuringus ja 60-kuulise kestusega ravi jätkuuuringus Keskmine JAK2V617F-i alleelikoormus langes pidevalt kogu 6-aastase alfa-2b-ropeginterferooniga ravi jooksul, algäärtusest 42,8% (enne ravi PROUD-PV) kuni 15,5%-ni 72. kuul. Tabel 4. JAK2V617F-i alleelikoormus (%) absoluutväärtustes ja muutus algväärtusest jätku- uuringus CONTINUATION-PV Uuringu kuu n Keskmine (±SD) Algväärtus 94 42,8 (±23,40) - M12 92 30,1 (±23,03) -12,13 (±17,04) M241 73 18,5 (±17,09) -24,59 (±22,07) M362 71 16,6 (±18,22) -25,43 (±24,39) M723 51 15,5 (±20,38) -25,97 (±27,29) 1 12-kuuline ravi kestus PROUD-PV uuringus ja 12-kuuline ravi kestus jätkuuringus. 2 12-kuuline ravi kestus PROUD-PV uuringus ja 24-kuuline ravi kestus jätkuuringus. 3 12-kuuline ravi kestus PROUD-PV uuringus ja 60-kuuline ravi kestus jätkuuringus. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Besremi’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta tõelise polütsüteemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Alfa-2b-ropeginterferooni imendumine patsientidel on aeglane ja maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub 3…6 päeva pärast.

Inimesel ei ole subkutaanselt manustatud alfa-2b-ropeginterferooni absoluutset biosaadavust uuritud. Seega ei ole võimalik absoluutset biosaadavust tõeselt hinnata. Ahvidel tehtud katsete alusel on see ligikaudu 80% ehk samasugune kui pegüleeritud alfa-2a-interferoonil.

Jaotumine

Nagu nähtub alfa-2b-ropeginterferooni tasakaaluseisundi jaotusruumalast (V ), mis pärast subkutaanset manustamist on patsientidel 6,6…17 liitrit (annusevahemik 50...450 mikrogrammi), leidub ravimit peamiselt vereringes ja ekstratsellulaarses vedelikus. Pärast mitme annuse subkutaanset

manustamist oli patsientidel keskmine C 2,4 ng/ml (annusega 50...80 mikrogrammi) kuni 49 ng/ml (annusega 450 mikrogrammi) ja AUC vahemikus 28,5 ng*h/ml (annusega 50...80 mikrogrammi) kuni 552,6 ng*h/ml (annusega 450 mikrogrammi). Tervetel vabatahtlikel täheldati isikutevahelist AUC ja C -i erinevust vastavalt 25 ja 35% ulatuses. max Patsientidel, kes said alfa-2b-ropeginterferooni 2-nädalase intervalliga (400...500 mikrogrammi, PK 1. rühm) või 4-nädalase intervalliga (100...500 [keskmine 350] mikrogrammi, PK 2.rühm) tasakaalukontsentratsiooni seisundis, keskmine Vd oli 10,7 l PK 1.rühmas ja 18,3 l PK 2.rühmas. PK 1.rühmas keskmine C oli 28,26 ng/ml, AUC oli 7504,0 ng*h/ml ja C oli 14,52 ng/ml. PK 2.rühmas keskmine C oli 18,82 ng/ml, AUC 6021,3 ng*h/ml ja C oli 2,10 ng/ml. Sarnase alfainterferoonravimiga (pegüleeritud alfa-2a-interferoon) tehtud massi tasakaalu, kudedesse jaotumise ja kogu keha autoradioluminograafilised uuringud rottidel näitasid, et seda oli väga suures kontsentratsioonis veres, lisaks jaotus ravim maksa, neerudesse ja luuüdisse. Biotransformatsioon Alfa-2b-ropeginterferooni metabolismi ei ole täielikult kirjeldatud. Peamine põhjus eritumise erinevustes võrreldes pegüleerimata interferoonidega arvatakse olevat alfa-2b-interferooni kinnitumine suure molekulmassiga (40 kDa) hargnenud polüetüleenglükoolosa külge. Sarnase alfainterferoonravimiga (pegüleeritud alfa-2a-interferoon) tehtud uuringud rottidel näitasid, et eritumine toimub peamiselt maksametabolismi kaudu. Arvatakse, et alfa-2b-ropeginterferooni eritumistee on sama. Pegüleeritud alfa-2a-interferooni farmakokineetiliste koostoimete uuringud inimesel näitasid, et ravim avaldab CYP1A2 ja CYP2D6 substraatidele mõõdukat inhibeerivat toimet (vt lõik 4.5). Eritumine

Alfa-2b-ropeginterferooni eritumist ei ole täielikult kirjeldatud. Uuringutes sarnase alfainterferoonravimiga (pegüleeritud alfa-2a-interferoon) leiti, et radioaktiivselt märgistatud metaboliitide peamised erituselundid on neerud (uuring rottidel) ja inimestel on pegüleeritud alfa-2a-interferooni süsteemne kliirens võrreldes töötlemata, pegüleerimata alfa-2a-interferooniga umbes 100 korda väiksem.

Pärast korduvat subkutaanset manustamist patsientidele (annusevahemikus 50...500 mikrogrammi) on alfa-2b-ropeginterferooni lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 6…10 päeva ja alfa-2b-ropeginterferooni kliirens 0,023…0,066 l/h. Transportvalkude osalus alfa-2b-ropeginterferooni imendumisel, jaotumisel ja eritumisel ei ole teada.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tervete osalejatega korraldatud farmakokineetika uuringus annusevahemikuga 24…270 mikrogrammi suurenes alfa-2b-ropeginterferooni C annusega proportsionaalselt. Ekspositsiooni osas täheldati suurenemist proportsionaalsest suuremal määral. Alfa-2b-ropeginterferooni individuaalne varieeruvus oli 35% (C ) ja 25% (AUC). max Maksakahjustus Teise alfainterferoonravimi (pegüleeritud alfa-2a-interferoon) kasutamisel tsirroosiga (Childi-Pugh A) ja tsirroosita patsientidel teatati võrreldavast ekspositsioonist ja farmakokineetilisest profiilist. Raskema maksakahjustusega patsientidel farmakokineetikat ei hinnatud.

Neerukahjustus

Keskmise raskusega või raske neerukahjustusega ning lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on hinnatud ainult teiste pegüleeritud alfainterferoonravimite farmakokineetilist profiili. Keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel, kes said üks kord nädalas 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni, oli raviaine ekspositsioon plasmas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega vastavalt võrreldav või 60% suurem.

Manustades pegüleeritud alfa-2a-interferooni 135 mikrogrammi üks kord nädalas 13-le kroonilist hemodialüüsi vajavale lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendile oli raviaine ekspositsioon 34% väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Neerukahjustusega patsientidel, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ühekordse annusena 1,0 mikrogrammi/kg, olid C , AUC ja poolväärtusaeg selgemas seoses neerukahjustuse raskusastmega. Pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni korduvat manustamist (1,0 mikrogramm/kg subkutaanselt, manustatuna üks kord nädalas nelja nädala vältel) vähenes pegüleeritud alfa-2b-interferooni kliirens keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel normaalse neerufunktsiooniga osalejatega võrreldes keskmiselt vastavalt 17% ja 44%. Ühekordsete annuste manustamisel saadud andmete alusel oli raske neerukahjustusega hemodialüüsi mittevajavatel ja hemodialüüsi saanud patsientidel sarnane kliirens. Eakad

Alfa-2b-ropeginterferooni farmakokineetika kohta eakatel on andmeid ainult piiratud hulgal. Uuringute PROUD-PV ja CONTINUATION-PV tulemused ravimi ekspositsiooni, farmakodünaamilise reaktsiooni ja talutavuse kohta näitavad, et alfa-2b-ropeginterferooni annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Rasvunud või alakaalulised patsiendid

Rasvunud ja alakaalulistel patsientidel ei ole alfa-2b-ropeginterferooni farmakokineetilist profiili kindlaks määratud.

Olemasolevate farmakokineetika andmete põhjal, sealhulgas valgenahaliste, jaapani ja hiina päritoluga uuringus osalejate kohta, ei mõjutanud rass kliiniliselt oluliselt alfa-2b-ropeginterferooni farmakokineetikat .

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole alfa-2b-ropeginterferooniga läbi viidud. Primaatidel on alfainterferoon avaldanud aborte esilekutsuvat toimet ning alfa-2b-ropeginterferoonil eeldatakse olevat sarnane toime. Toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

Ei ole teada, kas ravimi toimeaine eritub katseloomade piima või inimese rinnapiima (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Veevaba naatriumatsetaat

Jää-äädikhape Bensüülalkohol Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

3 aastat.

Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

3 aastat.

Pärast esmakordset avamist

Kui pen-süstlil on kate ja seda hoitakse välispakendis, valguse ees kaitstult, võib seda külmkapis (2 °C...8 °C) hoida kuni 30 päeva. Selle 30 päeva jooksul võib pen-süstlit kasutada kuni kaks korda. Pärast teist kasutuskorda ja/või pärast 30 päeva möödumist tuleb pen-süstlisse allesjäänud ravim hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse ees kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

Pen-süstel on valmistatud valgest polüpropüleenist, sellel on hall süstenupp ja etiketil hallis kirjas tugevus „250 mcg/0,5 ml“. Sellega saab manustada annuseid 50 mikrogrammi kuni 250 mikrogrammi. Iga klõps ja iga täpp kontrollaknas tähendab 5 mikrogrammi. Iga teine klõps ja täpp on täiendavalt märgistatud mikrogrammide arvuga (st 10-mikrogrammiste sammudena).

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis on saadaval 2 suurusega pakendites:

• pakendid 1 pen-süstli ja 2 süstenõelaga;
• pakendid 3 pen-süstli ja 6 süstenõelaga.

Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

Pen-süstel on valmistatud valgest polüpropüleenist, sellel on sinine süstenupp ja etiketil sinises kirjas tugevus „500 mcg/0,5 ml“. Sellega saab manustada annuseid 50 mikrogrammi, 100 mikrogrammi, 150 mikrogrammi, 200 mikrogrammi, 250 mikrogrammi, 300 mikrogrammi, 350 mikrogrammi, 400 mikrogrammi, 450 mikrogrammi ja 500 mikrogrammi.

Ühes Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahuse pen-süstlis pakendis on:

• 1 pen-süstel ja 2 süstenõela.

Igas pen-süstlis on halli (bromobutüülkummist) kolviga (1. tüüpi värvitust klaasist) kolbampull, millel on (bromobutüülkummist) punnkork ja mis on kaetud (alumiiniumist) ümbrisega. Kolbampull on paigaldatud pen-tüüpi süstevahendisse. Igas kolbampullis on 0,5 ml lahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb pen-süstlil lasta kuni 15 minutit soojeneda toatemperatuurini (15 °C...25 °C).

Kuna Besremi on lahus, ei vaja see enne kasutamist resuspendeerimist. Kontrollige lahust enne kasutamist. Lahust tohib kasutada ainult siis, kui see on selge, värvitu või kahvatukollane ja ei sisalda nähtavaid osakesi.

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahuse ja Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahuse segiajamisest tulenevate ravivigade vältimiseks peab pen-süstli märgistust enne igat süsti alati kontrollima. Pen-süstlil, milles on 250 mikrogrammi/0,5 ml, on hall süstenupp. Pen-süstlil, milles on 500 mikrogrammi/0,5 ml, on sinine süstenupp.

Enne igat süsti peab pen-süstlile ettevaatlikult kinnitama kaasasoleva uue steriilse nõela. Nõelad tuleb kohe pärast kasutamist hävitada.

Kui pen-süstlit kasutatakse esimest korda, tuleb pen-süstli süstiks ettevalmistamiseks keerata doseerijat, kuni annustamisaknas on näha tilga ikoon. Hoidke pen-süstlit nõelaga ülespoole, koputage sõrmedega kergelt pen-süstlile, et õhumullid liiguksid nõela suunas. Seejärel vajutage süstenupule, kuni annustamisaknasse ilmub „0“. Seda tuleb korrata kuni kuus korda. Kui nõela otsa ilmub vedelikutilk, on pen-süstel ja nõel töökorras.

Annuse valimiseks tuleb doseerijat keerata. Kui konkreetse annuseni ei saa reguleerida, võib järelejäänud ravimikoguse pen-süstlisse jätta ja tuleb kasutada uut pen-süstlit.

Nõel tuleb suruda nahka. Süstenupp tuleb lõpuni alla vajutada ja nii enne nõela väljatõmbamist vähemalt 10 sekundit hoida.

Võimalike haiguste ülekandumise või mis tahes saastumise vältimiseks tohib Besremi pen-süstlit kasutada ainult ühel patsiendil, isegi siis, kui nõel on vahetatud. Pen-süstlit ei tohi kasutada rohkem kui kaks korda. 30 päeva pärast esmast kasutamist peab selle hävitama, olenemata sellest, kas pen-süstlis on veel ravimit alles. Tühje pen-süstleid ei tohi uuesti kasutada ja need tuleb nõuetekohaselt hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1352/001 EU/1/18/1352/002 EU/1/18/1352/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. veebruar 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7. detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id) PharmaEssentia Corp. 3F, No. 28, Keya West Road Daya District 428 Taichung TAIWAN

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Austria

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis alfa-2b-ropeginterferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,5 ml lahusega pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 250 mikrogrammi alfa-2b- ropeginterferooni, mis vastab 500 mikrogrammile/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka naatriumkloriidi, polüsorbaat 80, veevaba naatriumatsetaati, jää-äädikhapet, süstevett ja bensüülalkoholi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis

1 pen-süstel ja 2 süstenõela 3 pen-süstlit ja 6 süstenõela 0,5 ml lahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: kui pen-süstlil on kate ja seda hoitakse pappkarbis, valguse eest kaitstult, võib seda külmkapis (2 °C...8 °C) hoida kuni 30 päeva. Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel pappkarbis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1352/001 EU/1/18/1352/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Besremi 250 mikrogrammi/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Besremi 250 mcg/0,5 ml süstelahus alfa-2b-ropeginterferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis alfa-2b-ropeginterferoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,5 ml lahusega pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 500 mikrogrammi alfa-2b- ropeginterferooni, mis vastab 1000 mikrogrammile/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka naatriumkloriidi, polüsorbaat 80, veevaba naatriumatsetaati, jää-äädikhapet, süstevett ja bensüülalkoholi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis 1 pen-süstel ja 2 süstenõela 0,5 ml lahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: kui pen-süstlil on kate ja seda hoitakse pappkarbis, valguse ees kaitstult, võib seda külmkapis (2 °C...8 °C) hoida kuni 30 päeva. Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel pappkarbis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1352/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Besremi 500 mikrogrammi/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Besremi 500 mcg/0,5 ml süstelahus alfa-2b-ropeginterferoon Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU