Näidustus: BEKEMV on näidustatud täiskasvanutele ja lastele järgmiste haiguste raviks: - paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria. Varasematest vereülekannetest hoolimata haiguse kõrge aktiivsuse kliinilis(t)e sümptomi(te)ga hemolüüsiga patsientide ravi kliiniline kasulikkus on tõendatud (vt lõik 5.1); - atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (aHUS) (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on BEKEMV ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on BEKEMV

BEKEMV sisaldab toimeainena ekulizumabi, mis kuulub monoklonaalsete antikehade ravimiklassi. Ekulizumab seondub kehas spetsiifilise valguga, mis tekitab põletikku, ja pärsib selle aktiivsust ning seeläbi takistab organismil rünnata ja hävitada tundlikke vererakke või neere.

Milleks BEKEMV’it kasutatakse

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

BEKEMV’it kasutatakse vereringehaiguse paroksüsmaalse (hootise) öise hemoglobinuuria raviks täiskasvanutel ja lastel. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral võivad punased verelibled kehas hävida, mis tekitab verevaegust (aneemiat), väsimust, funktsioonihäireid, valu, uriini tumenemist, õhupuudust ja verehüüvete (trombide) tekkimist. Ekulizumab võib blokeerida organismi reageerimist põletikule ja võimet rünnata ja hävitada selle enda tundlikke paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seotud vererakke. Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

BEKEMV’it kasutatakse täiskasvanud patsientidel ja lastel veresüsteemi ja neerusid mõjutava haiguse atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi (aHUS) raviks. Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral võivad neeru- ja vererakud, sealhulgas trombotsüüdid, põletikuliseks muutuda, mis tekitab verevaegust (trombotsütopeeniat ja aneemiat), neerufunktsiooni langust või kadumist, verehüüvete (trombide) tekkimist, väsimust ja funktsioonihäireid. Ekulizumab võib blokeerida organismi põletikureaktsiooni ja võimet rünnata ja hävitada selle enda tundlikke vere- ja neerurakke.

2. Mida on vaja teada enne BEKEMV’i kasutamist

BEKEMV’it ei tohi kasutada

• kui olete ekulizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on fruktoositalumatus, üsna harva esinev geneetiline seisund, mille korral organism ei tooda fruktoosi lagundavat ensüümi;
• alla 2-aastastele lastele ei tohi seda ravimit manustada. Ravim sisaldab sorbitooli, mis võib päriliku fruktoositalumatuse korral olla surmav. Alla 2 aasta vanustel imikutel ja lastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoostitud. (Vt erihoiatust alapealkirjaga „BEKEMV sisaldab sorbitooli“ selle lõigu lõpus);
• kui te ei ole meningokokkinfektsiooni vastu vaktsineeritud, välja arvatud juhul, kui te võtate antibiootikume infektsiooni tekkimise riski vähendamiseks kuni 2 nädala möödumiseni vaktsineerimisest;
• kui teil on meningokokkinfektsioon.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Meningokokkinfektsiooni ja teiste Neisseria infektsioonide oht

Ravi BEKEMV’iga võib vähendada loomulikku vastupanu infektsioonide, eriti teatavate meningokokkinfektsiooni (raske põletikuline protsess ajukelmetel ja sepsis) ja teisi Neisseria põhjustatud infektsioone, sealhulgas gonorröoad, põhjustavate organismide suhtes.

Enne BEKEMV’i kasutamist pidage nõu oma arstiga, kes vajaduse korral vaktsineerib teid meningokokkinfektsiooni põhjustava organismi Neisseria meningitidis vastu vähemalt 2 nädalat enne ravi alustamist või kontrollib, et te võtate antibiootikume infektsiooniohu vähendamiseks kuni 2 nädalat pärast teie vaktsineerimist.

Kontrollige, et kas teie varasem meningokokivastane vaktsineerimine kehtib. NB! Vaktsineerimine ei pruugi alati seda tüüpi infektsiooni eest kaitsta. Teie arst võib riigisiseste soovituste kohaselt pidada vajalikuks kasutada täiendavaid meetmeid infektsiooni ennetamiseks.

Kui teil on gonorröasse nakatumise oht, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Meningokokkinfektsiooni sümptomid Et BEKEMV’it saavatel patsientidel on tähtis teatavat tüüpi infektsioone kiiresti ära tunda ja ravida, antakse teile kaasas kandmiseks kaart, millel on loetletud konkreetsed sümptomid. Kaardi nimetus on „Patsiendikaart”.

Teatage kohe oma arstile, kui tekib mõni järgmistest sümptomitest:

• peavalu koos iivelduse ja oksendamisega;
• peavalu ja kael või selg on kange;
• palavik;
• lööve;
• segasus;
• tugev lihasevalu koos gripilaadsete sümptomitega;
• valgustundlikkus.

Meningokokkinfektsiooni ravi reisil

Kui lähete kaugele reisile, kus te ei saa oma arsti poole pöörduda või ei ole ajutiselt meditsiiniabi kättesaadav, võib teie arst kirjutada teile reisile kaasavõtmiseks välja antibiootikumi bakteri Neisseria meningitidis vastu. Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb teil võtta antibiootikume, nagu teile

määratud. Peate siiski niipea kui võimalik arsti poole pöörduma, isegi kui tunnete end pärast antibiootikumide võtmist paremini.

Infektsioonid

Enne BEKEMV’i kasutamist teatage arstile, kui teil on infektsioone.

Allergilised reaktsioonid

BEKEMV sisaldab valku, kuid valgud võivad tekitada osadel inimestel allergilisi reaktsioone.

Lapsed ja noorukid

Kuni 18-aastaseid patsiente tuleb vaktsineerida Haemophilus influenzae ja pneumokokk- infektsioonide vastu.

Eakad

Eriliste ettevaatusabinõude rakendamine 65-aastaste või vanemate patsientide ravimisel ei ole vajalik.

Muud ravimid ja BEKEMV

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimeliste naiste puhul tuleb kaaluda raseduse vältimiseks efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja kuni 5 kuud pärast ravi.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine BEKEMV ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

BEKEMV sisaldab sorbitooli

Ravim sisaldab 50 mg sorbitooli ühes milliliitris.

Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui teil (või teie lapsel) on pärilik harvaesinev fruktoositalumatus, ei tohi teie (või teie laps) seda ravimit kasutada. Päriliku fruktoositalumatusega patsientide organism ei suuda lagundada fruktoosi. See võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.

Enne ravimi kasutamist teavitage oma arsti, kui teil (või teie lapsel) esineb pärilik fruktoositalumatus või kui teie (või teie laps) ei saa enam tarbida magusaid toiduaineid või jooke, sest esinevad iiveldus, oksendamine või ebameeldivad nähud, nt puhitustunne, kõhukrambid või kõhulahtisus.

Naatrium

Naatriumkloriidiga lahjendatuna sisaldab BEKEMV naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega lahjendatuna sisaldab ravim 0,34 g naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 180 ml maksimumannuses. See on võrdne 17%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Sellega on vaja arvestada, kui olete piiratud naatriumisisaldusega dieedil. Naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahusega lahjendatuna sisaldab ravim 0,18 g naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 180 ml maksimumannuses. See on võrdne 9%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Sellega on vaja arvestada, kui olete piiratud naatriumisisaldusega dieedil. Kui tervishoiutöötaja lahjendab BEKEMV’i viaali sisu 5% glükoosilahusega, on ravim põhimõtteliselt naatriumivaba.

Polüsorbaat 80

Ravim sisaldab ühes viaalis (30 ml viaal) 3,0 mg polüsorbaat 80 (E433), mis täiskasvanud patsientidel ja lastel, kelle kehakaal on üle 10 kg, vastab maksimaalse annuse korral 0,3 mg/kg või vähemale, ning lastel, kelle kehakaal on 5 kuni < 10 kg, maksimaalse annuse korral 0,6 mg/kg või vähemale. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas BEKEMV’it kasutada

Arst manustab teile vaktsiini meningokokkinfektsiooni vastu vähemalt 2 nädalat enne BEKEMV’iga ravi alustamist, kui seda ei ole varem tehtud või kui varasem vaktsineerimine on aegunud. Kui laps ei ole veel vaktsineerimiseks sobivas vanuses või kui te ei ole vaktsineeritud vähemalt 2 nädalat enne BEKEMV’i ravi alustamist, määrab arst teile antibiootikume infektsiooniohu vähendamiseks kuni 2 nädalaks pärast vaktsineerimist.

Teie arst vaktsineerib teie alla 18 aasta vanust last Haemophilus influenza ja pneumokokkinfektsiooni vastu kooskõlas riigisiseste vaktsineerimissoovitustega iga vanuserühma kohta.

Õige kasutamise juhised

Teie ravi sooritab arst või muu tervishoiutöötaja, kes manustab teile BEKEMV’i viaalis sisalduvat lahust lahjendatud kujul, infusiooniga tilgutikotist vooliku kaudu otse veeni. Soovitatav on viia 4 nädala jooksul läbi ravi algetapp ja seejärel säilitava ravi etapp.

Kui te kasutate seda ravimit paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ravimiseks Täiskasvanud:

• Algetapp

Esimese nelja nädala jooksul manustab arst teile iga nädal lahjendatud BEKEMV’it intravenoosse (veenisisese) infusioonina. Iga infusiooniga manustatakse 600 mg annus (kaks 30 ml viaali) ning sellele kulub 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit).

• Säilitava ravi etapp

• Viiendal nädalal manustab arst teile lahjendatud BEKEMV’i 900 mg annuse (kolm 30 ml viaali) intravenoosse 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva infusioonina.
• Pärast viiendat nädalat manustab arst pikaajalise ravina 900 mg lahjendatud BEKEMV’it iga kahe nädala järel.

Kui te kasutate seda ravimit atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi ravimiseks

Täiskasvanud:

• Algetapp

Esimese nelja nädala jooksul manustab arst teile iga nädal lahjendatud BEKEMV’it intravenoosse (veenisisese) infusioonina. Iga infusiooniga manustatakse 900 mg annus (kolm 30 ml viaali) ning sellele kulub 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit).

• Säilitava ravi etapp

• Viiendal nädalal manustab arst teile lahjendatud BEKEMV’i 1200 mg annuse (neli 30 ml viaali) intravenoosse 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva infusioonina.
• Pärast viiendat nädalat manustab arst pikaajalise ravina 1200 mg lahjendatud BEKEMV’it iga kahe nädala järel.

Lapsed ja noorukid:

• Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria või atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lapsi ja noorukeid, kelle kehakaal on 40 kg või rohkem, ravitakse täiskasvanute annustega.
• Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria või atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lapsed ja noorukid, kelle kehakaal jääb alla 40 kg, vajavad vastavalt kehakaalule väiksemat annust. Teie arst arvutab selle.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria või atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga üle 2- aastased lapsed ja noorukid, kelle kehakaal on alla 40 kg:

Patsiendi Algetapp Säilitava ravi etapp kehakaal 30 kuni < 40 kg esimesed 2 nädalat 900 mg 3. nädalal; seejärel 900 mg iga 2 nädala 600 mg nädalas järel 20 kuni < 30 kg esimesed 2 nädalat 600 mg 3. nädalal; seejärel 600 mg iga 2 nädala 600 mg nädalas järel 10 kuni < 20 kg 1. nädalal 600 mg ühe 300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 2 nädala annusena järel 5 kuni < 10 kg 1. nädalal 300 mg ühe 300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 3 nädala annusena järel

Isikutele, kellele tehakse plasmavahetus, võidakse manustada täiendav annus BEKEMV’it.

Pärast iga infusiooni jälgitakse teie seisundit ligikaudu ühe tunni jooksul. Järgige hoolikalt arsti juhiseid.

Kui te saate BEKEMV’it rohkem, kui ette nähtud Kui teil on kahtlus, et teile on juhuslikult manustatud suurem BEKEMV’i annus kui ette nähtud, pidage nõu arstiga.

Kui unustate BEKEMV’i saamiseks kohale minna

Kui unustate kohale minna, pöörduge nõu küsimiseks kohe arsti poole ja lugege lõiku „Kui te lõpetate BEKEMV’i kasutamise”.

Kui te lõpetate BEKEMV’i kasutamise paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ravimiseks

Ravi katkestamisel või lõpetamisel BEKEMV’iga võivad paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria sümptomid tekkida peagi uuesti ja raskemini. Arst selgitab teile võimalikke kõrvaltoimeid ja riske. Teie arstil on vaja teid jälgida hoolikalt ka edaspidi, vähemalt 8 nädala jooksul.

BEKEMV’iga ravi katkestamisega seotud riskide hulka kuulub vere punaliblede tavalisest ulatuslikum hävimine, mis võib põhjustada järgmisi nähte:

• punaliblede sisalduse oluline vähenemine veres (aneemia),
• segasus või tähelepanuhäired,
• valu rinnus või stenokardia,
• seerumi kreatiniinitaseme tõus (neeruprobleemid) või
• tromboos (verehüüvete tekkimine).

Mis tahes loetletud sümptomi tekkimisel pöörduge oma arsti poole.

Kui te lõpetate BEKEMV’i kasutamise atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi ravimiseks

Ravi katkestamisel või lõpetamisel BEKEMV’iga võivad atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi sümptomid tekkida peagi uuesti. Arst selgitab teile võimalikke kõrvaltoimeid ja riske. Teie arstil on vaja teid jälgida hoolikalt ka edaspidi.

BEKEMV’iga ravi katkestamisega seotud riskide hulka kuulub trombotsüütide põletiku suurenemine, mis võib põhjustada järgmisi nähte:

• trombotsüütide sisalduse oluline vähenemine veres (trombotsütopeenia);
• punaste vereliblede hävimise oluline suurenemine;
• uriinierituse vähenemine (neeruprobleemid);
• seerumi kreatiniinitaseme tõus (neeruprobleemid);
• segasus või tähelepanuhäired;
• valu rinnus või stenokardia;
• hingeldus või
• tromboos (verehüüvete tekkimine).

Mis tahes loetletud sümptomi tekkimisel pöörduge oma arsti poole.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Enne BEKEMV’iga ravi selgitab arst teile võimalikke kõrvaltoimeid ning ravimi kasu ja riske.

Kõige tõsisem kõrvaltoime oli meningokokksepsis. Kui teil tekib ükskõik milline meningokokkinfektsiooni sümptom (vt lõik 2 „Meningokokkinfektsiooni ja teiste Neisseria infektsioonide oht“), teatage sellest kohe arstile.

Kui te ei ole kindel, mida allpool märgitud kõrvaltoimed tähendavad, küsige oma arstilt järele.

Väga sage (võivad esineda vähemalt 1 inimesel 10-st)

• peavalu

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• kopsupõletik (pneumoonia), nohu (nasofarüngiit), kuseelundkonna infektsioon (kuseteede infektsioon);
• madal valgete vereliblede arv (leukopeenia), vere punaliblede hulga vähenemine, millest võib tekkida kahvatu nahavärvus ja põhjustada nõrkust või hingeldust;
• unetus;
• pearinglus, kõrge vererõhk;

• ülemiste hingamisteede infektsioon, köha, kurguvalu (farüngolarüngeaalne valu), bronhiit, külmavillid (herpes simplex);
• kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, nahalööve, juuste väljalangemine (alopeetsia), nahakihelus (pruritus);
• liigesevalu (kätes ja jalgades), jäsemevalu (kätes ja jalgades);
• palavik (püreksia), väsimustunne, gripilaadne haigus;
• infusiooniga seotud reaktsioon.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• raske infektsioon (meningokokkinfektsioon), sepsis, septiline šokk, viirusinfektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon, kõhugripp (seedetrakti infektsioon), tsüstiit;
• infektsioon, seeninfektsioon, mädakogum (abstsess), teatavat tüüpi nahainfektsioon (tselluliit), gripp, sinusiit, hambainfektsioon (abstsess), igemeinfektsioon;
• trombotsüütide suhteline vähesus veres (trombotsütopeenia), lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) taseme langus (lümfopeenia), südamelöökide tunnetamine;
• tõsised allergilised reaktsioonid, mis põhjustavad hingamisraskust või pearinglust (anafülaktiline reaktsioon), ülitundlikkus;
• isutus;
• depressioon, ärevus, meeleolu kõikumised, unehäire;
• kipitus mõnes kehaosas (paresteesia), värisemine, maitsetundlikkuse häired (düsgeusia), minestamine;
• nägemise ähmastumine;
• kohin kõrvus, vertiigo;
• järsk ja kiire vererõhu äärmiselt suur tõus, madal vererõhk, kuumahood, veeni häired;
• düspnoe (hingamisraskused), ninaverejooks, kinnine nina, kurguärritus, eritis ninast (rinorröa);
• kõhukelme (õhuke kude, mis katab kõhuõõnes olevaid elundeid) põletik, kõhukinnisus, ebamugavustunne maos pärast sööki (düspepsia), kõhu paisumine;
• maksaensüümide taseme tõus;
• lööbed, nahapunetus, nahakuivus, punased või punakaslillad laigud naha all, suurenenud higistamine, nahapõletik;
• lihaskrambid, lihasvalud, selja- ja kaelavalu, luuvalu;
• neeruhäire, urineerimisraskused või valu urineerimisel (düsuuria), veri uriinis;
• spontaanne erektsioon;
• turse (ödeem), ebamugavustunne rindkeres, nõrkustunne (asteenia), valu rindkeres, valu infusioonikohas, külmavärinad;
• punaseid vereliblesid sisaldava veremahu propotsionaalne vähenemine, punastes verelibledes hapnikku siduva valgu taseme langus.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• seeninfektsioon (Aspergillus-infektsioon), liigesepõletik (bakteriaalne artriit), Haemophilus infektsioon, impetiigo (mädavillidega lööve), seksuaalselt leviv bakteriaalne haigus (gonorröa);
• nahakasvaja (melanoom), luuüdi häire;
• vere punaliblede hävimine (hemolüüs), rakkude kokkukleepumine, tavatult suur hüübimisfaktor, vere hüübimise häired;
• kilpnäärme ületalitluse haigus (Gravesi tõbi);
• ebanormaalsed unenäod;
• silmade ärritus;
• verevalum;
• toidu ebatavaline tagasivool maost, igemevalu;
• naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi);
• nahavärvuse häire;
• suulihase spasm, liigeseturse;
• menstruatsioonihäire;
• infusioonina manustatava ravimi tavatu sattumine veenist väljapoole, ebamugavustunne süstekohal, kuumatunne.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• maksakahjustus.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas BEKEMV’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „Kõlblik kuni/EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Originaalpakendis BEKEMV’i viaale võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta ainult ühel korral kuni 7 päevaks. Pärast selle aja lõppu võib ravimi külmkappi tagasi panna. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Ravim tuleb pärast lahjendamist 24 tunni jooksul ära kasutada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida BEKEMV sisaldab

• Toimeaine on ekulizumab (300 mg/30 ml viaalis, mis vastab sisaldusele 10 mg/ml).

• Teised koostisosad on: äädikhape naatriumhüdroksiid (E524) dinaatriumedetaat (EDTA) sorbitool (E420), vt lõik 2, „BEKEMV sisaldab sorbitooli” polüsorbaat 80 (taimne) (E433) süstevesi

BEKEMV sisaldab sorbitool, naatriumi ja polüsorbaat 80. Vt lõik 2.

Kuidas BEKEMV välja näeb ja pakendi sisu

BEKEMV’it turustatakse infusioonilahuse kontsentraadina (30 ml viaalis – pakendis on 1 viaal). BEKEMV on selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

Müügiloa hoidja ja tootja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Müügiloa hoidja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Tootja Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Tootja Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva s.a. Amgen n.v. Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Tel: +370 5 219 7474

България Luxembourg/Luxemburg Амджен България ЕООД s.a. Amgen Тел.: +359 (0)2 424 7440 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Amgen s.r.o. Amgen Kft. Tel: +420 221 773 500 Tel: +36 1 35 44 700

Danmark Malta Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Amgen S.r.l. Tlf: +45 39617500 Italy

Deutschland Nederland Amgen GmbH Amgen B.V. Tel: +49 89 1490960 Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Norge Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Amgen AB Tel: +372 586 09553 Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Österreich Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Amgen GmbH Τηλ: +30 210 3447000 Tel: +43 (0)1 50 217 España Polska Amgen S.A. Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel: +34 93 600 18 60 Tel.: +48 22 581 3000

France Portugal Amgen S.A.S. Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Tel: +351 21 4220606

Hrvatska România Amgen d.o.o. Amgen România SRL Tel: +385 (0)1 562 57 20 Tel: +4021 527 3000

Ireland Slovenija Amgen Ireland Limited AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +353 1 8527400 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Slovenská republika Vistor Amgen Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 321 114 49

Italia Suomi/Finland Amgen S.r.l. Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial Tel: +39 02 6241121 i Finland

Kύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd Amgen AB Τηλ: +357 22741 741 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Kasutamisjuhend tervishoiutöötajatele BEKEMV’i käsitsemiseks

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

1. Kuidas BEKEMV’it turustatakse?

Üks BEKEMV’i viaal sisaldab 300 mg toimeainet 30 ml ravimilahuses.

2. Enne manustamist

Lahjendamisel tuleb järgida hea tava nõudeid ja eelkõige aseptika töövõtteid.

BEKEMV’i peab manustamiseks ette valmistama pädev tervishoiutöötaja, kasutades aseptilisi töövõtteid.

• Kontrollige BEKEMV’i lahust visuaalselt, et selles ei oleks lahustumata osakesi ega värvusemuutusi.
• Tõmmake vajalik BEKEMV’i kogus steriilse süstlaga viaalidest (viaalidest) välja.

• Kandke soovituslik kogus infusioonikotti.
• Lahjendage BEKEMV lõpliku kontsentratsioonini 5 mg/ml (algne kontsentratsioon jagatud 2-ga), lisades infusioonikotti vajaliku koguse lahustit. 300 mg annuste korral kasutage 30 ml BEKEMV’it (10 mg/ml) ja lisage 30 ml lahustit. 600 mg annuste korral kasutage 60 ml BEKEMV’it ja lisage 60 ml lahustit. 900 mg annuste korral kasutage 90 ml BEKEMV’it ja lisage 90 ml lahustit. 1200 mg annuste korral kasutage 120 ml BEKEMV’it ja lisage 120 ml lahustit. 5 mg/ml lahjendatud BEKEMV’i lahuse lõplik kogus on 300 mg annuse korral 60 ml, 600 mg annuse korral 120 ml, 900 mg annuse korral 180 ml ja 1200 mg annuse korral 240 ml.
• Lahustid on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus, naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahus või glükoosi 5% vesilahus.
• Loksutage infusioonikotti lahjendatud BEKEMV’i lahusega ettevaatlikult, et tagada ravimi ja lahusti põhjalik segunemine.
• Enne lahjendatud lahuse manustamist laske sellel ümbritseva temperatuuri mõjul soojeneda toatemperatuurini [18 °C...25 °C].
• Lahjendatud lahust ei tohi soojendada mikrolaineahjus ega muu soojusallikaga peale toatemperatuuri.
• Viaalidesse jäänud kasutamata osa tuleb ära visata.
• Lahjendatud BEKEMV’i lahust võib hoida enne manustamist temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 24 tundi.

3. Manustamine

• Mitte manustada BEKEMV’it intravenoosselt kiire süstina ega boolussüstina.
• BEKEMV’it võib manustada ainult intravenoosse infusiooniga.
• Lahjendatud BEKEMV’i lahust manustatakse intravenoosse infusioonina kestusega 25...45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) täiskasvanutel ja 1...4 tundi alla 18-aastastel lastel raskusjõu mõjul toimiva süstlatüüpi pumba või infusioonipumba abil. Lahjendatud BEKEMV’i lahust ei ole vaja patsiendile manustamise ajal kaitsta valguse eest.

Patsiente tuleb jälgida ühe tunni jooksul pärast infusiooni. Kui BEKEMV’i manustamise ajal tekib kõrvaltoime, võib arst infusiooni aeglustada või katkestada. Infusiooni aeglustamisel ei tohi infusiooni kestus ületada kokku kahte tundi täiskasvanutel ja nelja tundi alla 18-aastastel lastel.

4. Käsitsemise ja säilitamise erinõuded

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Originaalpakendis BEKEMV’i viaale võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta ainult ühel korral kuni 7 päevaks. Pärast selle aja lõppu võib ravimi külmkappi tagasi panna. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „Kõlblik kuni/EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BEKEMV 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ekulizumab on inimese monoklonaalne IgG -antikeha, mis on toodetud DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes. Üks 30 ml viaal sisaldab 300 mg ekulizumabi (10 mg/ml).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli. Üks viaal sisaldab 1500 mg sorbitooli. Iga viaal sisaldab 3,0 mg polüsorbaat 80 (30 ml viaal).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollakas lahus, pH 5,2, osmolaalsus ligikaudu 250...350 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

BEKEMV on näidustatud täiskasvanutele ja lastele järgmiste haiguste raviks: paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria. Varasematest vereülekannetest hoolimata haiguse kõrge aktiivsuse kliinilis(t)e sümptomi(te)ga hemolüüsiga patsientide ravi kliiniline kasulikkus on tõendatud (vt lõik 5.1); atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (aHUS) (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

BEKEMV’it peab manustama tervishoiutöötaja hematoloogiliste ja neerufunktsiooni häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Patsientide puhul, kes on kliinikus infusioone hästi talunud, võib kaaluda infusioonide tegemist kodus. Otsus patsiendi infusioonravi kodus tegemise kohta tuleb teha pärast raviarstipoolset hindamist ja soovituste saamist. Kodus peab infusioone tegema kvalifitseeritud tervishoiutöötaja.

Annustamine

PNH täiskasvanutel

PNH annustamisskeem täiskasvanud patsientidele (vanuses ≥ 18 aastat) koosneb 4-nädalasest algetapist, millele järgneb säilitava ravi etapp:

• Algetapp: esimese 4 nädala jooksul üks kord nädalas 600 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina.

• Säilitava ravi etapp: 900 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina viiendal nädalal, seejärel 900 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina iga 14 ± 2 päeva järel (vt lõik 5.1).

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (atypical Haemolytic Uremic Syndrome, aHUS) täiskasvanutel

aHUS-i annustamisskeem täiskasvanud patsientidele (≥ 18 aasta vanused) koosneb 4-nädalasest algetapist, millele järgneb säilitava ravi etapp:

• algetapp: esimese 4 nädala jooksul üks kord nädalas 900 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina;
• säilitava ravi etapp: 1200 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina viiendal nädalal, seejärel 1200 mg BEKEMV’it manustatuna 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina iga 14 ± 2 päeva järel (vt lõik 5.1).

PNH ja aHUS-iga lapsed

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lapsi kehakaaluga ≥ 40 kg ravitakse vastavate täiskasvanute annustamissoovituste järgi.

Alla 2 aasta vanustele lastele on BEKEMV vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

BEKEMV’i annustamisskeem paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja atüüpilise hemolüütilis- ureemilise sündroomiga lastele vanuses üle 2 aasta ja kehakaaluga alla 40 kg on järgmine:

Patsiendi kehakaal Algetapp Säilitava ravi etapp 30 kuni < 40 kg esimesed 2 nädalat 600 mg 900 mg 3. nädalal; seejärel 900 mg iga 2 nädala järel 20 kuni < 30 kg esimesed 2 nädalat 600 mg 600 mg 3. nädalal; seejärel 600 mg iga 2 nädala järel 10 kuni < 20 kg 1. nädalal 600 mg ühe 300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 2 nädala järel 5 kuni < 10 kg 1. nädalal 300 mg ühe 300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 3 nädala järel

Ekulizumabi kasutamist paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ei ole uuritud. Vähem kui 40 kg kaaluvatele paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga lastele annustatakse ekulizumabi samamoodi, nagu näeb ette annuse soovitus vähem kui 40 kg kaaluvatele atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lastele. Ekulizumabigaiga ravitud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide kohta olemasolevate farmakokineetika/farmakodünaamika uuringute andmete järgi on see annustamisskeem lastel eeldatavasti samasuguse efektiivsuse ja ohutusprofiiliga kui täiskasvanutel.

Samaaegse plasmafereesi või plasmavahetuse või värskelt külmutatud plasma infusiooni korral on vajalik BEKEMV’i täiendav annustamine, nagu kirjeldatud allpool.

Plasmaprotseduur Kõige hiljutisem BEKEMV’i täiendav BEKEMV’i täiendava Plasmaferees ehk 300 mg 300 mg iga plasmavahetus plasmafereesi ehk 60 minuti jooksul Värskelt külmutatud ≥ 300 mg 300 mg värskelt 60 minutit enne iga plasma infusioon külmutatud plasma värskelt külmutatud Lühendid: PP/PE/PI = plasmafrees/plasmavahetus/plasmainfusioon

Ravi jälgimine aHUS-iga patsiente tuleb jälgida trombootilise mikroangiopaatia märkide ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4 „aHUS-i laboratoorne jälgimine“).

Ravi BEKEMV’iga on soovitav jätkata kogu patsiendi eluaeg, välja arvatud juhul, kui BEKEMV’iga ravi lõpetamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad BEKEMV’it võib manustada 65-aastastele või vanematele patsientidele. Eriliste ettevaatusabinõude vajaduse kohta eakate ravimisel andmed puuduvad – ehkki ekulizumabi kasutamise kohta sellel patsiendirühmal on kogemus seni piiratud.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustus BEKEMV’i kasutamise ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

BEKEMV’it ei tohi manustada intravenoosselt kiire süstina ega boolussüstina. BEKEMV’it tohib manustada ainult allpool kirjeldatud intravenoosse infusioonina.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

BEKEMV’i lahjendatud lahust manustatakse intravenoosse infusioonina täiskasvanutele 25...45 minuti (35 minuti ± 10 minuti) jooksul ja alla 18-aastastele lastele 1...4 tunni jooksul vedelikku raskusjõu mõjul edasiviiva süstlatüüpi pumbaga või infusioonipumbaga. BEKEMV’i lahjendatud lahust ei ole vaja patsiendile manustamise ajal kaitsta valguse eest.

Patsiente tuleb jälgida ühe tunni jooksul pärast infusiooni. Kui BEKEMV’i manustamise ajal tekib kõrvalnähte, võib arst infusiooni aeglustada või selle katkestada. Infusiooni aeglustamisel ei tohi infusiooni kestus ületada kokku kahte tundi täiskasvanutel ja nelja tundi alla 18-aastastel lastel.

Koduseid infusioone toetavaid ohutusandmeid on vähe, soovitav on kodus kasutada täiendavaid ettevaatusabinõusid, näiteks tagada infusioonireaktsioonide või anafülaksia erakorralise ravi kättesaadavus.

Infusioonireaktsioone on kirjeldatud lõikudes 4.4 ja 4.8.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ekulizumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

BEKEMV on vastunäidustatud isikutele, kellel on pärilik fruktoositalumatus. Enne ravi alustamist tuleb eakohastel kliinilistel alustel välistada pärilik fruktoositalumatus (vt lõik 4.4).

BEKEMV on vastunäidustatud imikutele ja alla 2 aasta vanustele lastele, kuna neil ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud (vt lõik 4.4).

Ravi BEKEMV’iga ei tohi alustada patsientidel (vt lõik 4.4):

• kellel on ravimata Neisseria meningitidis’e nakkus
• kellel on tegemata kehtiv vaktsineerimine Neisseria meningitidis’e vastu, välja arvatud juhul, kui nad saavad sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eeldatavalt ei mõjuta BEKEMV paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel aneemia aplastilist komponenti.

Meningokokkinfektsioon

BEKEMV’i kasutamisel suureneb selle toimemehhanismi tõttu patsiendi vastuvõtlikkus meningokokkinfektsioonile (Neisseria meningitidis). Meningokokkinfektsioon võib tekkida mis tahes serorühma tõttu. Infektsiooniohu vähendamiseks tuleb kõiki patsiente vaktsineerida vähemalt 2 nädalat enne BEKEMV’i saamist, välja arvatud juhul, kui BEKEMV’iga ravi edasilükkamise risk kaalub üles meningokokkinfektsiooni haigestumise riski. Patsiendid, kes alustavad ravi BEKEMV’iga vähem kui 2 nädala jooksul pärast meningokoki vastu vaktsineerimist neljavalentse vaktsiiniga, peavad saama sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Sagedasti esinevate patogeensete meningokokk-serorühmade vältimiseks soovitatakse kasutada kõikide olemasolevate serorühmade, sealhulgas A, C, Y, W 135 ja B vastaseid vaktsiine. Patsiente tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele. Vaktsineerimine võib täiendavalt aktiveerida komplemendi. Selle tulemusena võib komplemendi vahendatud haigustega, sealhulgas PNH ja aHUS-iga patsientidel ägeneda olemasoleva haiguse tunnused ja sümptomid, nagu hemolüüs (PNH) ja trombootiline mikroangiopaatia (aHUS). Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse sümptomite ägenemise suhtes pärast soovitatud vaktsineerimist.

Vaktsineerimine ei pruugi olla meningokokkinfektsiooni ennetamiseks piisav meede. Tuleb võtta arvesse antibakteriaalsete ainete nõuetekohase kasutamise ametlikke suuniseid. Ekulizumabiga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid või surmaga lõppenud meningokokkinfektsiooni juhtumeid. Meningokokkinfektsioonide sage näht ekulizumabiga ravitavatel patsientidel on sepsis (vt lõik 4.8). Kõiki patsiente tuleb jälgida meningokokkinfektsiooni varaste nähtude suhtes, infektsiooni kahtluse korral kohe hinnata ja vajaduse korral ravida sobivate antibiootikumidega. Patsiente tuleb teavitada neist nähtudest ja sümptomitest ning vajadusest kohe arsti poole pöörduda. Arst peab arutama patsientidega BEKEMV’i ravi kasulikkust ja riske ning andma neile patsiendi juhendi ja patsiendikaardi (kirjeldust vt pakendi infolehelt).

Muud süsteemsed infektsioonid

Aktiivsete süsteemsete infektsioonidega patsientide ravimisel BEKEMV’iga tuleb olla selle toimemehhanismi tõttu ettevaatlik. Patsientidel võib olla suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonide, eriti Neisseria’st ja kapseldunud bakteritest põhjustatud infektsioonide suhtes. On esinenud tõsiseid Neisseria liikidest (peale Neisseria meningitidis’e) põhjustatud infektsioone, sealhulgas dissemineerunud gonokokkinfektsioone.

Patsientidele tuleb anda pakendi infolehel esitatud teavet, et nad oleksid teadlikud tõsiste infektsioonide võimalikkusest ja nende nähtudest ja sümptomitest. Arstid peavad nõustama patsiente gonorröa ennetamise suhtes.

Infusioonireaktsioonid

BEKEMV’i manustamine võib esile kutsuda infusioonireaktsioone või immunogeensust, mis võib tekitada allergilisi või ülitundlikkusreaktsioone (sealhulgas anafülaksiat). Kliinilistes uuringutes tekkis 1-l (0,9%) gMG-ga patsiendil infusioonireaktsioon, mille tõttu tuli ravi ekulizumabiga katkestada. Ühelgi PNH või aHUS-iga patsiendil ei tekkinud infusioonireaktsiooni, mille tõttu oleks tulnud ravi ekulizumabiga katkestada. Raskete infusioonireaktsioonide tekkimisel tuleb kõikide patsientide ravi BEKEMV’iga katkestada ja anda sobivat ravi.

Immunogeensus

Ravi ajal ekulizumabiga võivad tekkida ekulizumabivastased antikehad. Antikehade tekke ja kliinilise ravivastuse või kõrvaltoimete tekke vahel ei ole täheldatud selget korrelatsiooni.

Immuniseerimine

Enne BEKEMV’iga ravi alustamist on soovitatav alustada PNH ja aHUS-iga patsientide immuniseerimist kehtivate immuniseerimissuuniste kohaselt. Peale selle tuleb kõiki patsiente vaktsineerida meningokokkinfektsiooni vastu vähemalt 2 nädalat enne BEKEMV’i saamist, välja arvatud juhul, kui BEKEMV’iga ravi edasilükkamise risk kaalub üles haigestumise riski meningokokkinfektsiooni. Patsiendid, kes alustavad BEKEMV’iga ravi vähem kui 2 nädala jooksul pärast meningokoki vastu vaktsineerimist neljavalentse vaktsiiniga, peavad saama sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Sagedasti esinevate patogeensete meningokokk-serorühmade vältimiseks soovitatakse kasutada kõikide olemasolevate serorühmade, sealhulgas A, C, Y, W 135 ja B vastaseid vaktsiine. Patsiente tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele (vt lõik „Meningokokkinfektsioon“). Alla 18 aasta vanuseid patsiente tuleb vaktsineerida Haemophilus influenza ja pneumokokkinfektsiooni vastu järgides rangelt riigisiseseid vaktsineerimissoovitusi iga vanuserühma kohta.

Vaktsineerimine võib täiendavalt aktiveerida komplemendi. Selle tulemusena võib komplemendi vahendatud haigustega, sealhulgas PNH ja aHUS-iga patsientidel ägeneda olemasoleva haiguse tunnused ja sümptomid, nagu hemolüüs (PNH) ja trombootiline mikroangiopaatia (aHUS). Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse sümptomite ägenemise suhtes pärast soovitatud vaktsineerimist.

Hüübimisvastane ravi

Ravi BEKEMV’iga ei muuda hüübimisvastase ravi käsitlust.

PNH laboratoorne jälgimine

PNH-ga patsiente tuleb jälgida intravaskulaarse hemolüüsi nähtude ja sümptomite, sealhulgas seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suhtes. BEKEMV’iga ravitavaid PNH-ga patsiente tuleb samuti

jälgida intravaskulaarse hemolüüsi suhtes vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse määramise teel ning säilitava ravi etapil võib osutuda vajalikuks kohandada nende annust soovitusliku 14 ± 2-päevase annustamisskeemi piires (kuni manustamiseni iga 12 päeva järel).

aHUS-i laboratoorne jälgimine

BEKEMV’iga ravitavaid aHUS-iga patsiente tuleb jälgida trombootilise mikroangiopaatia suhtes trombotsüütide arvu, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi aktiivsuse ja vere kreatiniini määramise teel ning säilitava ravi etapil võib osutuda vajalikuks kohandada nende annust soovitatava 14 ± 2-päevase annustamisskeemi piires (kuni manustamiseni iga 12 päeva järel).

PNH ravi katkestamine

BEKEMV’iga ravi katkestavaid PNH-ga patsiente tuleb hoolikalt jälgida raske intravaskulaarse hemolüüsi nähtude ja sümptomite suhtes. Raske hemolüüsi korral ületab seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus ravieelseid näitajaid ning esinevad ükskõik millised järgmistest nähtudest: paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria klooni suuruse absoluutne vähenemine rohkem kui 25% võrra (kui puudub lahjenemine vereülekande tulemusel) kuni ühe nädala jooksul; hemoglobiinitase < 5 g/dl või alanemine > 4 g/dl kuni ühe nädala jooksul; stenokardia; vaimse seisundi muutus; seerumi kreatiniinitaseme 50% tõus; või tromboos. Ravi BEKEMV’iga katkestanud kõiki patsiente tuleb jälgida vähemalt 8 nädala jooksul raske hemolüüsi ja teiste reaktsioonide suhtes.

Kui pärast ravi katkestamist BEKEMV’iga tekib raske hemolüüs, kaaluda järgmiste protseduuride/raviviiside kasutamist: vereülekanne (erütrotsüütide mass) või verevahetus, kui paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seonduvad erütrotsüüdid moodustavad vooltsütomeetriaga määrates erütrotsüütide üldarvust > 50%; hüübimisvastane ravi; kortikosteroidid; või BEKEMV’iga ravi taasalustamine. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kohta läbi viidud kliinilistes uuringutes katkestas raviskeemi ekulizumabiga 16 patsienti. Rasket hemolüüsi ei täheldatud.

aHUS-i ravi katkestamine

Mõnedel patsientidel täheldati trombootilise mikroangiopaatia (TMA) komplikatsioone juba 4. nädalal ja kuni 127 nädala jooksul pärast ravi katkestamist ekulizumabiga. Ravi katkestamist peaks kaaluma ainult juhul, kui see on meditsiiniliselt põhjendatud.

aHUS-i kliinilistes uuringutes katkestasid ravi ekulizumabiga 61 patsienti (sh 21 last), järelkontrolli mediaan oli 24 nädalat. Pärast ravi katkestamist täheldati 15 raske trombootilise mikroangiopaatia (TMA) komplikatsiooni 12 patsiendil ja lisaks esines veel 2 rasket TMA komplikatsiooni 2 patsiendil, kes said ekulizumabi vähendatud annust väljaspool kinnitatud raviskeemi (vt lõik 4.2). Raske TMA komplikatsioon esines patsientidel vaatamata sellele, kas neil oli tuvastatud geneetiline mutatsioon, kõrge polümorfismi risk või auto-antikehad. Nendel patsientidel esines täiendavaid raskeid meditsiinilisi komplikatsioone, sh raske neerufunktsiooni halvenemine, haigusega seotud haiglaravi ja neeruhaiguse progresseerumine lõppstaadiumini, mis vajas dialüüsi. Vaatamata ravi taasalustamisele ekulizumabiga peale ravi katkestamist progresseerus neeruhaigus lõppstaadiumini ühel patsiendil. Ravi BEKEMV’iga katkestavaid aHUS-iga patsiente tuleb hoolikalt jälgida trombootilise mikroangiopaatia raskete komplikatsioonide nähtude ja sümptomite suhtes. Jälgimine võib jääda ebapiisavaks, et ennustada või vältida tõsiseid trombootilise mikroangiopaatia komplikatsioone aHUS-iga patsientidel peale ravi katkestamist BEKEMV’iga.

Ravi katkestamise järgsed trombootilise mikroangiopaatia raskete komplikatsioonide tunnused on: (i) kaks, või korduval määramisel üks, järgmistest tunnustest: trombotsüütide hulga langus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või maksimaalse trombotsüütide hulgaga BEKEMV’iga ravi ajal; vere kreatiniini taseme tõus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või madalaima tasemega BEKEMV’iga ravi ajal; vere laktaadi dehüdrogenaasi aktiivsuse tõus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või madalaima tasemega BEKEMV’iga ravi ajal; või (ii) mõni järgmistest tunnustest: vaimse seisundi muutus või krambid, stenokardia või düspnoe või tromboos.

Kui pärast ravi katkestamist BEKEMV’iga tekivad trombootilise mikroangiopaatia rasked komplikatsioonid, tuleb kaaluda ravi taasalustamist BEKEMV’iga, toetavat ravi plasmavahetuse või -infusiooniga või sobivat organspetsiifilist toetavat meetodit, sh neerufunktsiooni toetamist dialüüsiga, hingamisfunktsiooni toetamist mehaanilise ventilatsiooniga või hüübimisvastast ravi.

Teabematerjalid

Kõik arstid, kes määravad ravi BEKEMV’iga, peavad tutvuma ravimi väljakirjutamise juhendiga. Arstid peavad patsientidega arutama BEKEMV’i raviga kaasnevaid kasusid ja riske ning andma neile patsiendi juhendi ja patsiendikaardi.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui neil tekib palavik, peavalu, millega kaasneb palavik ja/või kaelajäikus või valgustundlikkus, tuleb neil viivitamatult pöörduda arsti poole, kuna need nähud võivad viidata meningokokknakkusele.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sorbitool

Ravim sisaldab 50 mg sorbitooli (E420) ühes milliliitris. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Vanematel kui 2-aastastel päriliku fruktoositalumatusega patsientidel tekib spontaanne vastumeelsus fruktoosisisaldusega toidu suhtes, mis võib ilmneda koos sümptomitega (oksendamine, seedetrakti häired, apaatia, kasvu ja kaaluiibe peetus). Seetõttu peab enne BEKEMV’i manustamist võtma igalt patsiendilt üksikasjaliku anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele. Tahtmatu manustamise ja fruktoositalumatuse kahtluse korral tuleb infusioon kohe lõpetada, taastada normaalne glükeemia ja stabiliseerida elundite funktsioon intensiivraviga (vt lõik 4.3).

Imikutel ja alla 2 aasta vanustel lastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Naatrium

BEKEMV sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba. 5% glükoosilahusega lahjendatuna on ravim põhimõtteliselt naatriumivaba. Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega lahjendatuna sisaldab ravim 0,34 g naatriumi ühes 180 ml maksimumannuses, mis on võrdne 17%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahusega lahjendatuna sisaldab ravim 0,18 g naatriumi ühes 180 ml maksimumannuses, mis on võrdne 9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat 80

Ravim sisaldab ühes viaalis (30 ml viaal) 3,0 mg polüsorbaat 80 (E433), mis täiskasvanud patsientidel ja lastel, kelle kehakaal on üle 10 kg, vastab maksimaalse annuse korral 0,3 mg/kg või vähemale, ning lastel, kelle kehakaal on 5 kuni <10 kg, maksimaalse annuse korral 0,6 mg/kg või vähemale. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ekulizumabil võib olla inhibeeriv mõju rituksimabi komplemendist sõltuvale tsütotoksilisusele, mistõttu võib ekulizumab vähendada rituksimabi oodatavat farmakodünaamilist toimet.

On näidatud, et plasmavahetus, plasmaferees ja värskelt külmutatud plasmainfusioon on vähendavad ekulizumabi sisaldust seerumis. Neil juhtudel on vajalik ekulizumabi täiendav annus. Juhiseid samaaegse plasmavahetuse, -fereesi ja -infusiooni korral vt lõik 4.2. Ekulizumabi kasutamine samaaegselt intravenoosse immunoglobuliiniga võib vähendada ekulizumabi efektiivsust. Ekulizumabi efektiivsuse vähenemise suhtes on vajalik hoolikas jälgimine. Ekulizumabi kasutamine samaaegselt neonataalse Fc-retseptori (FcRn) blokaatoritega võib vähendada ekulizumabi süsteemset kontsentratsiooni ja efektiivsust. Ekulizumabi efektiivsuse vähenemise suhtes on vajalik hoolikas jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naiste puhul tuleb kaaluda raseduse vältimiseks efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja kuni vähemalt 5 kuu jooksul pärast ekulizumabiga ravi viimase annuse saamist.

Rasedus

Ekulizumabiga ravitud rasedate kohta ei ole hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Piiratud hulga raseduse ajal ekulizumabiga kokku puutunud patsientide kohta saadud andmed (vähem kui 300 raseda andmed) näitavad, et ravim ei suurenda väärarengute tekkimise ega lootel/vastsündinul kahjulike toimete tekkimise riski. Siiski ei saa hästi kontrollitud uuringute puudumise tõttu selles täiesti kindel olla. Seetõttu on rasedal enne ekulizumabiga ravi alustamist ja ravi ajal soovitatav teostada individuaalne kasu ja riski analüüs. Kui seda ravi peetakse raseduse ajal vajalikuks, on soovitatav ema ja loodet hoolikalt jälgida vastavalt kohalikele juhenditele.

Ekulizumabiga ei ole loomadel reproduktsiooniuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

Inim-IgG läbib teadaolevalt inimesel platsentabarjääri, mistõttu ekulizumab võib loote vereringes pärssida terminaalset komplementi. Seega ei tohi BEKEMV’it kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine

Toimeid imetatavale vastsündinule/imikule ei eeldata, sest piiratud andmete kohaselt ei imendu ekulizumab inimese rinnapiima. Olemasolevate andmete piiratuse tõttu tuleb siiski võtta arvesse imetamise kasulikkust lapse arengule ja tervisele koos ema kliinilise vajadusega kasutada ekulizumabi ning ekulizumabist või ema olemasolevast haigusest põhjustatavaid võimalikke potentsiaalseid kõrvaltoimeid imetatavale imikule.

Fertiilsus

Ekulizumabiga ei ole spetsiaalset fertiilsuseuuringut läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

BEKEMV ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiendavad ohutusandmed saadi 33-st kliinilisest uuringust, milles osales 1555 patsienti, kes kasutasid ekulizumabi komplemendi vahendatud haiguse raviks, sealhulgas PNH, aHUS, refraktoorne generaliseerunud raske müasteenia (generalized myasthenia gravis, gMG) ja nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu (esines põhiliselt annustamise algetapil), ning kõige tõsisem kõrvaltoime oli meningokokkinfektsioon.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on toodud täheldatud kõrvaltoimed spontaanselt raporteeritud ja ekulizumabiga lõpetatud kliinilistes uuringutes, sealhulgas PNH, aHUS-i refraktoorse gMG ja NMOSD uuringutes. Kõrvaltoimete esinemissagedus väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt esinevad (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel), mida esines ekulizumabi kasutamisel, on esitatud organsüsteemide klasside järgi ja eelistatavate terminitega. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Ekulizumabi kliinilistes uuringutes, sealhulgas PNH, aHUS-i, refraktoorse gMG ja NMOSD patsientidel esinenud ning turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt (≥ 1/1000 Harv Teadmata MedDRA liigituse sage (≥ 1/100 kuni < 1/100) (≥ 1/10 000 (ei saa järgi (≥ 1/10) kuni < 1/10) kuni < 1/1000) hinnata Infektsioonid Kopsupõletik, Meningokokiline Aspergillus- ja ülemiste infektsioonb, infektsioonc, infestatsioonid hingamisteed sepsis, bakteriaalne Hea-, pahaloomulised Pahaloomuline ja täpsustamata melanoom, kasvajad (sealhulgas müelodüsplastiline tsüstid ja polüübid) sündroom

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt (≥ 1/1000 Harv Teadmata MedDRA liigituse sage (≥ 1/100 kuni < 1/100) (≥ 1/10 000 (ei saa järgi (≥ 1/10) kuni < 1/10) kuni < 1/1000) hinnata Vere ja lümfisüsteemi Leukopeenia, Trombotsütopeenia, Hemolüüs*, häired aneemia lümfopeenia normist erinev Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon, Endokriin- Gravesi tõbi süsteemi häired Ainevahetus- ja Isu vähenemine toitumishäired Psühhiaatrilise d Unetus Depressioon, Ebanormaalsed häired ärevus, unenäod Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus Paresteesia, häired treemor, Silma kahjustused Nägemise Silma sidekesta Kõrva ja labürindi Tinnitus, kahjustused vertiigo Südame häired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Kiire Hematoom Respiratoorsed, Köha, Düspnoe, rindkere ja neelu-ja ninaverejooks, mediastiinumi häired kurguvalu kurguärritus, Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Kõhukinnisus, Gastroösofageaalne Maksa ja sapiteede Alaniinaminotransfera Kollatõbi Maksakahjustusd häired asi aktiivsuse

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt (≥ 1/1000 Harv Teadmata MedDRA liigituse sage (≥ 1/100 kuni < 1/100) (≥ 1/10 000 (ei saa järgi (≥ 1/10) kuni < 1/10) kuni < 1/1000) hinnata Naha ja nahaaluskoe Lööve, Nõgestõbi, erüteem, Naha kahjustused pruritus, petehhiad, depigmentatsioon Lihaste, luustiku ja Artralgia, Lihasspasmid, Trism, sidekoe kahjustused müalgia, luuvalu, liigeseturse Neerude ja kuseteede Neerufunktsiooni häired kahjustus, Reproduktiivse Spontaanne erektsioon Menstruatsioonihäire süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia, Ödeem, Ekstravasatsioon, manustamiskoha väsimus, ebamugavustunne paresteesia reaktsioonid gripilaadne rindkeres, infusioonikohal, Uuringud Coombsi test Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga protseduuri tüsistused seotud Valimisse hõlmatud uuringud: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomüosiit (C99-006), refraktaarne gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04- 001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriaas (C99- 007), RA (C01-004, C97- 001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA versioon 26.1. * Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. a Abstsess hõlmab järgmist eelisterminitega kõrvaltoimete rühma: jäsemeabstsess, käärsooleabstsess, neeruabstsess, subkutaanne abstsess, hambaabstsess, maksaabstsess, perirektaalne abstsess, rektaalne abstsess. b Meningokokkinfektsioon hõlmab järgmist eelistatud terminitega kõrvaltoimete rühma: meningokokkinfektsioon, meningokokksepsis, meningokokk-meningiit. c Turuletulekujärgsetest teadetest tuvastatud kõrvaltoimed. d Esinemissagedust ei saa olemasolevate turustamisjärgsete andmete alusel hinnata. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõikides kliinilistes uuringutes oli kõige raskem kõrvaltoime meningokokksepsis, mis on meningokokkinfektsioonide sage näht ekulizumabiga ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.4). On esinenud ka muid Neisseria liikide põhjustatud juhtumeid, sealhulgas Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava ja Neisseria täpsustamata liikide põhjustatud sepsist. Ekulizumabivastaseid antikehi leiti nii PNH kui ka aHUS-iga patsientidel. Nagu kõikide valkude puhul, on võimalik immunogeensuse tekkimine.

PNH kliinilistes uuringutes on esinenud ekulizumabi annuse vahelejäämisel või manustamise hilinemisel hemolüüsi juhtumeid (vt lõik 4.4).

aHUS-i kliinilistes uuringutes on teatatud trombootilise mikroangiopaatia tüsistuse juhtudest ekulizumabi annuse vahelejäämise või hilinemise korral (vt lõik 4.4).

Lapsed

Laste paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria uuringus M07-005 osalenud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga laste ja noorukite (vanus 11 aastat kuni nooremad kui 18 aastat) ohutusprofiil oli sarnane paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedam kõrvaltoime lastel oli peavalu.

Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringutes C08-002, C08-003, C09-001r ja C10-003 osalenud aHUS-iga lastel (vanuses 2 kuud kuni vähem kui 18 aastat) oli ohutusprofiil sarnane aHUS-iga täiskasvanute omaga. Laste eri vanuserühmades on ohutusprofiilid sarnased.

Teised erirühmad

Eakad

Eakate (≥ 65 aastat) ja nooremate refraktoorse gMG-ga patsientide (< 65 aastat) vahel üldisi erinevusi ohutuses ei esinenud (vt lõik 5.1).

Teiste haigustega patsiendid

Teistest kliinilistest uuringutest saadud ohutusandmed Täiendavaid ohutusandmeid saadi 12-st lõpuleviidud kliinilisest uuringust, milles osales 934 patsienti, kes kasutasid ekulizumabi teiste haiguste raviks peale PNH, aHUS-i, refraktoorse gMG või NMOSD. Ühel vaktsineerimata patsiendil, kellel oli diagnoositud idiopaatiline membranoosne glomerulonefropaatia, tekkis meningokokiline meningiit. Teiste haiguste peale PNH, aHUS-i, refraktoorse gMG või NMOSD korral esinenud kõrvaltoimed olid sarnased PNH, aHUS-i, refraktoorse gMG või NMOSD-ga patsientidel teatatud kõrvaltoimetega (vt eespool tabel 1). Nendes kliinilistes uuringutes ei täheldatud spetsiifilisi kõrvaltoimeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üheski kliinilises uuringus ei ole üleannustamise juhtudest teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: komplemendi inhibiitorid, ATC-kood: L04AJ01.

BEKEMV on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel www.ema.europa.eu.

BEKEMV on rekombinantne inimese monoklonaalne IgG antikeha, mis seondub inimese komplementvalguga C5 ja pärsib terminaalse komplemendi aktiveerumist. BEKEMV’i antikeha

sisaldab inimese konstantseid piirkondi ja hiire komplementaarsust määravaid piirkondi, mis on viidud inimese üldistesse vahelduvalt kerge ja raske ahelaga piirkondadesse. BEKEMV koosneb kahest 448 aminohappega raskest ahelast ja kahest 214 aminohappega kergest ahelast ning selle molekulmass on ligikaudu 148 kDa.

BEKEMV’it valmistatakse hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes ning puhastatakse afiinsus- ja ioonivahetuskromotograafiaga. Toimeaine üldisesse tootmisprotsessi kuuluvad ka teatavad viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise meetmed.

Toimemehhanism

BEKEMV’i toimeaine ekulizumab on terminaalse komplemendi inhibiitor, mis seondub spetsiifiliselt kõrge afiinsusega komplementvalguga C5, pärssides sellega valgu lõhustumist C5a-ks ja C5b-ks ning hoides ära terminaalse komplemendi kompleksi C5b-9 tekkimise. Ekulizumab säilitab komplemendi aktiveerumise varased komponendid, mis on olulised mikroorganismide opsonisatsiooniks ja immuunkomplekside kliirensiks.

PNH-ga patsientidel blokeeritakse BEKEMV’i raviga kontrolli alt väljunud terminaalse komplemendi aktiivsus ja komplemendi vahendatud intravaskulaarne hemolüüs.

Enamikul PNH-ga patsientidest piisab terminaalse komplemendi vahendatava intravaskulaarse hemolüüsi sisuliselt täielikuks pärssimiseks ekulizumabi kontsentratsioonist seerumis ligikaudu 35 mikrogrammi/ml.

PNH korral vähenes BEKEMV’i korduva manustamise tulemusena komplemendi vahendatav hemolüütiline aktiivsus kiiresti ja püsivalt.

aHUS-iga patsientidel blokeeritakse ekulizumabiga raviga kontrolli alt väljunud terminaalse komplemendi aktiivsus ja komplemendi vahendatud trombootiline mikroangiopaatia. Kõikidel ekulizumabi soovitatud annustega ravitud patsientidel täheldati kiiret ja püsivat terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. Kõikidel aHUS-iga patsientidel piisab terminaalse komplemendi aktiivsuse sisuliselt täielikuks pärssimiseks ekulizumabi kontsentratsioonist seerumis ligikaudu 50– 100 mikrogrammi/ml.

aHUS-i korral vähenes ekulizumabi korduva manustamise tulemusena komplemendi vahendatav trombootiline mikroangiopaatia kiiresti ja püsivalt. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

Ekulizumabi ohutust ja efektiivsust hemolüüsiga paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus (C04-001). Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiente raviti ekulizumabiga ka ühe ravirühmaga 52-nädalases uuringus (C04-002) ja pikaajalises jätku-uuringus (E05-001). Enne ravi ekulizumabiga vaktsineeriti patsiente meningokoki vastu. Kõikides uuringutes oli ekulizumabi annus 4 nädala jooksul iga 7 ± 2 päeva järel 600 mg, seejärel 7  2 päeva pärast 900 mg ja seejärel uuringu lõpuni iga 14 ± 2 päeva järel 900 mg. Ekulizumabi manustati 25…45 minutit (35 minutit ± 10 minutit) kestva intravenoosse infusioonina. Loodi vaatlev mittesekkuv paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide register (M07-001), et kirjeldada paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria haiguslugu ravi mittesaanud patsientidel ja kliinilisi tulemusi ekulizumabiga ravi ajal. Uuringus C04-001 (TRIUMPH) randomiseeriti paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid, kes olid saanud viimase 12 kuu jooksul vähemalt 4 vereülekannet, kellel oli vooltsütomeetriaga kinnitatult vähemalt 10% paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seonduvaid rakke ja kelle trombotsüütide sisaldus mikroliitris oli vähemalt 100 000, kas ekulizumabi rühma (n = 43) või platseeborühma (n = 44). Enne randomiseerimist läbisid kõik patsiendid esialgse vaatlusperioodi, et kinnitada erütrotsüütide ülekande vajadust ja määrata kindlaks hemoglobiinikontsentratsioon

(tasakaalupunkt), mis määrab igal patsiendil hemoglobiinitaseme stabiliseerumise ja vereülekande tulemuse. Sümptomitega patsientidel oli hemoglobiini tasakaalupunkt mitte üle 9 g/dl ja sümptomiteta patsientidel mitte üle 7 g/dl. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid hemoglobiinitaseme stabiliseerumine (patsiendid, kelle hemoglobiinikontsentratsioon püsis üle hemoglobiini tasakaalupunkti ja kellel välditi erütrotsüütide ülekandeid kogu 26-nädalase perioodi jooksul) ning vereülekannete vajadus. Asjakohased teisesed tulemusnäitajad olid väsimus ja tervisega seotud elukvaliteet.

Hemolüüsi jälgiti põhiliselt seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse määramise teel ning paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seotud erütrotsüütide osakaalu jälgiti vooltsütomeetriaga. Ravi algul hüübimisvastast ravi ja süsteemseid kortikosteroide saanud patsiendid jätkasid nende ravimite kasutamist. Põhilised algandmed olid tasakaalus (vt tabel 2).

Kontrollrühmata uuringus C04-002 (SHEPHERD) said paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid, kes olid saanud viimase 24 kuu jooksul vähemalt ühe vereülekande ja kellel oli vähemalt 30 000 trombotsüüti/mikroliitris, ekulizumabi 52 nädala jooksul. Samaaegsete ravimitena kasutas 63% patsientidest antitrombootilisi ravimeid ja 40% patsientidest süsteemseid kortikosteroide. Algandmed on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Uuringute C04-001 ja C04-002 patsientide demograafilised ja muud andmed

Parameeter Keskmine vanus (standardhälve) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4) Sugu – naine (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5) Põdenud aplastilist aneemiat või müelodüsplastilist 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) sündroomi (%) Samaaegne ravi antikoagulantidega (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61) Samaaegne ravi steroidide või immunosupressantidega (%) Ravi katkestatud 10 2 1 Erütrotsüütide annuseid viimase 12 kuu jooksul (mediaan (Q1,Q3)) Keskmine Hgb sisaldus (g/dl) (standardhälve) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) Puudub Laktaatdehüdrogenaasi ravieelne aktiivsus (mediaan, 2234,5 2032,0 2051,0 Ü/l) Vaba hemoglobiin ravi algul (mediaan, mg/dl) 46,2 40,5 34,9 Uuringus TRIUMPH vähenes ekulizumabiga ravitud patsientidel oluliselt (p < 0,001) hemolüüs, mille tulemusena paranes aneemia, mida näitab ka hemoglobiinitaseme oluline stabiliseerumine ja erütrotsüütide ülekannete vajaduse vähenemine võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt tabel 3). Need toimed ilmnesid patsientidel kõigist kolmest uuringueelsest erütrotsüütide ülekannete kihist (4…14 ühikut; 15…25 ühikut; > 25 ühikut). Pärast 3 nädalat kestnud ravi ekulizumabiga olid patsiendid vähem väsinud ja nende tervisega seotud elukvaliteet oli paranenud. Uuringu valimi suuruse ja uuringu kestuse tõttu ei saanud ekulizumabi mõju tromboosinähtudele kindlaks määrata. Uuringus SHEPHERD osalesid 97-st uuringusse registreeritud patsiendist 96 uuringu lõpuni (üks patsient suri pärast tromboosinähu tekkimist). Intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine, määratuna seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsusega, püsis ravi jooksul ja selle tulemusena välditi rohkem vereülekandeid, vähenes erütrotsüütide ülekannete vajadus ja väsimus. (vt tabel 3).

Tabel 3. Uuringute C04-001 ja C04-002 efektiivsusega seotud tulemused

Patsientide osakaal, kellel hemoglobiini sisaldus ravi lõpuks stabiliseerus Ravi jooksul üle kantud erütrotsüüdiannuste arv (mediaan) 10 0 < 0,001 0 < 0,001 Vereülekannete vältimine ravi jooksul (%) Laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus ravi lõpuks (mediaan, ühikuid liitri kohta) Laktaatdehüdrogenaasi kontsentratsiooni kõveraalune pindala ravi lõpuks (mediaan, Ü/l × päevad) Vaba hemoglobiin ravi lõpuks (mediaan, mg/dl) FACIT väsimus (mõju suurus) * Uuringu C04-002 tulemused viitavad ravieelsete andmete võrdlusele ravijärgsete andmetega. 195-st algselt uuringutes C04-001, C04-002 ja muudes algsetes uuringutes osalenud patsiendist kaasati pikaajalisse jätku-uuringusse (E05-001) ekulizumabiga ravitud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid. Kõikidel neil patsientidel püsis intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine kogu ravi ajal ekulizumabiga, mis kestis 10 kuni 54 kuud. Ekulizumabiga ravimise tulemusena tromboosinähtude sagedus vähenes võrreldes ravieelse ajaga. See tulemus ilmnes aga kontrollrühmata kliinilistes uuringutes. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria registri (M07-001) abil hinnati ekulizumabi efektiivsust varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel. Neil patsientidel oli kõrge haiguse aktiivsus, mis määratleti suurenenud hemolüüsiga (LDH ≥ 1,5 × ULN) ja ühe või mitme seotud kliinilise tunnuse olemasoluga: väsimus, hemoglobinuuria, kõhuvalu, õhupuudus (düspnoe), aneemia (hemoglobiini sisaldus veres < 100 g/l), raske veresoonkonna kahjustus (sh tromboos), düsfaagia või erektsioonihäired. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria registrisse kuulunud ekulizumabiga ravitud patsientidel täheldati hemolüüsi ja sellega seotud sümptomite vähenemist. 6 kuud ekulizumabiga ravitud varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud patsientidel vähenes oluliselt (p < 0,001) LDH tase (mediaan LDH 305 U/l; vt tabel 4). 74% ekulizumabiga ravitud patsientidest, kes ei olnud eelnevalt saanud vereülekannet, tundsid kliiniliselt olulist paranemist FACIT väsimuse skoori järgi (st suurenes 4 või enam punkti) ja 84% EORTC väsimuse skoori järgi (st vähenes 10 või enam punkti).

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused (LDH tase ja FACIT väsimus) varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel M07-001 registris

Parameeter Ravi ekulizumabiga LDH taseme algväärtus (mediaan, N = 43 Ü/l) 1447 LDH tase 6. kuuks (mediaan, Ü/l) N = 36 FACIT väsimuse skoori algväärtus (mediaan) N = 25 FACIT väsimuse skoor viimasel N = 31 hindamisel (mediaan) 44 FACIT väsimust mõõdetakse skaalal 0 kuni 52, kus suuremad väärtused näitavad vähem väsimust.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

aHUS-i ravis kasutati ekulizumabi efektiivsuse hindamiseks nelja 100 patsiendiga prospektiivse kontrollrühmaga uuringut, millest kolmes osalesid täiskasvanud ja noorukieas patsiendid (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) ja ühes lapsed ja noorukid (C10-003), ja ühe 30 patsiendiga retrospektiivse uuringu (C09-001r) andmeid.

Uuring C08-002A/B oli prospektiivne kontrollrühmaga avatud uuring, kus osalesid varajases staadiumis atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (aHUS) patsiendid, kellel esinesid plasmavahetusest või -infusioonist (PE/PI) hoolimata trombootilise mikroangiopaatia kliinilised ilmingud (trombotsüütide arv ≤ 150 × 109/l) ning seerumi laktaadi dehüdrogenaasi ja kreatiniini normivahemiku ülempiirist kõrgem tase. Uuring C08-003A/B oli prospektiivne kontrollrühmaga avatud uuring, kus osalesid kauem kestnud aHUS-iga patsiendid, kellel puudusid trombootilise mikroangiopaatia kliinilised ilmingud ning kes said pikaajalist plasmavahetust või -infusiooni (≥ 1 plasmavahetus või -infusioonravi iga kahe nädala järel ning mitte üle 3 plasmavahetuse või -infusioonravi/nädalas vähemalt 8 nädala jooksul enne esimese annuse manustamist). Mõlemas prospektiivses uuringus raviti patsiente ekulizumabiga 26 nädala vältel ning enamik patsiente kaasati pikaajalisse avatud jätku-uuringusse. Kõikidel mõlemasse prospektiivsesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ADAMTS-13 tase üle 5%. Patsiendid said meningokokk-vaktsiini enne ekulizumabi saamist või profülaktilist ravi sobivate antibiootikumidega kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Kõikides uuringutes oli aHUS-iga täiskasvanutele ja noorukitele manustatav ekulizumabi annus 900 mg iga 7 ± 2 päeva järel 4 nädala jooksul, millele järgnes 1200 mg manustamine 7 ± 2 päeva hiljem, seejärel 1200 mg manustamine iga 14 ± 2 päeva järel ülejäänud uuringu kestel. Ekulizumabi manustati 35 minutit kestva veeniinfusiooni teel. Lastele ja noorukitele kehakaaluga alla 40 kg määrati annustamisskeem farmakokineetilise simulatsiooni alusel, mis määras kindlaks kehakaalul põhineva soovitatava annuse ja manustamisskeemi (vt lõik 4.2).

Esmased tulemusnäitajad olid trombotsüütide arvu muutus algväärtusest uuringus C08-002A/B ja trombootilise mikroangiopaatia episoodide puudumine uuringus C08-003A/B. Täiendavad tulemusnäitajad olid trombootilise mikroangiopaatia ravi sagedus, verenäitajate normaliseerumine, trombootilise mikroangiopaatia täielik taandumine, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi taseme muutused, neerufunktsioon ja elukvaliteet. Trombootilise mikroangiopaatia episoodide puudumist määratleti kui järgmiste näitajate puudumist vähemalt 12 nädala jooksul: trombotsüütide arvu langus > 25% algväärtusest, plasmavahetus või -infusioon ja esmakordne dialüüs. Trombootilise mikroangiopaatia ravi määratleti kui plasmavahetust või -infusiooni või esmakordset dialüüsi. Verenäitajate normaliseerumist määratleti kui trombotsüütide arvu normaliseerumist ja seerumi laktaadi dehüdrogenaasi taseme püsimist ≥ 2 järjestikusel mõõtmisel ≥ 4 nädala jooksul. Trombootilise

mikroangiopaatia täielikku taandumist määratleti kui verenäitajate normaliseerumist ja seerumi kreatiniinisisalduse ≥ 25% languse püsimist ≥ 2 järjestikusel mõõtmisel ≥ 4 nädala jooksul. Algnäitajad on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Patsientide demograafilised andmed ja näitajad uuringutes C08-002A/B ja C08-003A/B

Parameeter C08-002A/B C08-003A/B

Aeg esmasest diagnoosimisest kuni skriininguni kuudes, 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286) mediaan (min, max) Aeg praegu esineva trombootilise mikroangiopaatia < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45) episoodi kliinilisest ilmnemisest kuni skriininguni kuudes, mediaan (min, max) Plasmavahetuse või -infusiooni kordade arv praegu 17 (2; 37) 62 (20; 230) esineva trombootilise mikroangiopaatia episoodi raviks, mediaan (min, max) Plasmavahetuse või -infusiooni kordade arv 7 päeva 6 (0; 7) 2 (1; 3) jooksul enne ekulizumabi esimese annuse manustamist, mediaan (min, max) Trombotsüütide arvu algväärtus (× 109/l), keskmine (SD) 109 (32) 228 (78) Seerumi laktaadi dehüdrogenaasi algväärtus (U/l), 323 (138) 223 (70) keskmine (SD) Tuvastatud mutatsioonita patsiendid, n (%) 4 (24) 6 (30) Uuringus C08-002A/B manustati aHUS-iga patsientidele ekulizumabi minimaalselt 26 nädala jooksul. Pärast esialgse 26-nädalase raviperioodi lõppu kaasati enamik patsiente jätku-uuringusse, kus neile jätkuvalt manustati ekulizumabi. aHUS-i uuringus C08-002A/B kestis ravi ekulizumabiga keskmiselt ligikaudu 100 nädalat (vahemikus: 2 kuni 145 nädalat). Pärast ravi algust ekulizumabiga täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist ja trombotsüütide arvu suurenemist algväärtusest. Pärast ravi algust ekulizumabiga täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist kõigil patsientidel. Tabelis 6 on kokkuvõtlikult toodud aHUS-i uuringu C08-002A/B efektiivsuse tulemused. Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedused paranesid või püsisid 2 aastat kestnud ravi ajal. Kõikidel ravivastusega uuringus osalejatel püsis täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus. Kui ravi jätkati kauem kui 26 nädalat, saavutati püsiv täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus veel kahel patsiendil tänu LDH normaliseerumisele (1 patsiendil) ja seerumi kreatiniinitaseme langusele (2 patsiendil). Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) mõõtmisel leiti, et ravi jooksul ekulizumabiga paranes ja püsis neerufunktsioon. Neli patsienti viiest, kes vajasid dialüüsi uuringusse kaasamise ajal, ei vajanud ravi ajal ekulizumabiga enam dialüüsi, ühel patsiendil tekkis esmakordselt vajadus dialüüsile. Patsiendid teavitasid tervisega seotud elukvaliteedi paranemisest.

aHUS-i uuringus C08-002A/B oli ekulizumabiga ravi toime sarnane nii tuvastatud komplementi reguleerivate faktorproteiine sisaldavate geenmutatsioonidega kui geenmutatsioonideta patsientidel.

Uuringus C08-003A/B manustati aHUS-iga patsientidele ekulizumabi minimaalselt 26 nädala jooksul. Pärast esialgse 26-nädalase raviperioodi lõppu kaasati enamik patsiente jätku-uuringusse, kus neile jätkuvalt manustati ekulizumabi. aHUS-i uuringus C08-003A/B kestis ravi ekulizumabiga keskmiselt ligikaudu 114 nädalat (vahemikus: 26 kuni 129 nädalat). Tabelis 6 on kokkuvõtlikult toodud aHUS-i uuringu C08-003A/B efektiivsuse tulemused. aHUS-i uuringus C08-003A/B oli ekulizumabiga ravi toime sarnane nii tuvastatud komplementi reguleerivate faktorproteiine sisaldavate geenmutatsioonidega kui geenmutatsioonideta patsientidel. Pärast ravi algust ekulizumabiga täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist kõigil patsientidel. Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedused paranesid või püsisid 2 aastat kestnud ravi ajal. Kõikidel ravivastusega uuringus osalejatel püsis täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus. Kui ravi jätkati kauem kui 26 nädalat, saavutati püsiv täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus veel

kuuel patsiendil tänu seerumi kreatiniinitaseme langusele. Ükski patsient ei vajanud ravi ajal ekulizumabiga esmakordselt dialüüsi. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) mõõtmisel leiti, et ravi jooksul ekulizumabiga paranes neerufunktsioon.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemused prospektiivsetes aHUS-i uuringutes C08-002A/B ja C08-003A/B

Trombotsüütide arvu normaliseerumine 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90) Kõik patsiendid, n (%) (95% CI) (57...96) (64...99) (68...99) (68...99) Hälbinud algväärtusega patsiendid, n/n (%) 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3 (33) 1/3 (33) Trombootilise mikroangiopaatia 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95) episoodide puudumine, n (%) (95% CI) (64...99) (64...99) (56...94) (75...99) Trombootilise mikroangiopaatia ravi sagedus Sagedus päevas enne ekulizumabi 0,88 0,88 0,23 0,23 manustamist, mediaan (min, max) (0,04; 1,59) (0,04; 1,59) (0,05; 1,09) (0,05; 1,09) Sagedus päevas ekulizumabi manustamise ajal, mediaan (min, max) 0 (0; 0,31) 0 (0; 0,31) 0 0 p-väärtus P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001 Kroonilise neerupuudulikkuse paranemine 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60) ≥ 1 staadiumi võrra, n (%) (33...82) (44...90) (15...59) (36...81) (95% CI) eGFR muutus ml/min/1,73 m2: 20 (–1; 98) 28 (3; 82) 5 (–1; 20) 11 (–42; 30) mediaan (vahemik) eGFR paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2, 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40) n (%) (95% CI) (23...72) (33...82) (0...25) (19...64) Hemoglobiinisisalduse muutus > 20 g/l, 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65) n (%) (95% CI) (38...86) 2 (50...93) (23...68) 3 (41...85) Verenäitajate normaliseerumine, n (%) 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (95% CI) (50...93) (64...99) (68...99) (68...99) Trombootilise mikroangiopaatia täielik 11 (65) 13 (76) 5 (25) 11 (55) taandumine, n (%) (95% CI) (38...86) (50...93) (9...49) (32...77) 1 Andmete lõppemisel (20. aprillil 2012). 2 Uuring C08-002: 3 patsiendile manustati erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA), mille manustamine lõpetati pärast ekulizumab-ravi alustamist. 3 Uuring C08-003: 8 patsiendile manustati erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA), mille manustamine lõpetati 3 patsiendil ekulizumab-ravi ajal. Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringus C10-004 osales 41 patsienti, kellel esines trombootilise mikroangiopaatia (TMA) nähte. Uuringusse kaasamiseks pidi patsientide trombotsüütide arv olema < normi alampiirist (LLN) ning neil pidi olema tõendeid hemolüüsisist, näiteks seerumi LDH taseme tõus ja seerumi kreatiniinitase üle normi ülempiiri, vajamata kroonilist dialüüsi. Patsientide vanuse mediaan oli 35 (vahemik: 18…80 aastat). Kõigil atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientidel oli ADAMTS-13 tase kõrgem kui 5%. 51%-l patsientidest oli määratud kindlaks komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikehad. Kokku 35 patsienti raviti enne ekulizumabi PE/PI-ga. Tabelis 7 on esitatud kokkuvõte atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientide põhilistest ravieelsetest kliinilistest ja haigusega seotud iseärasustest.

Tabel 7. Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientide ravieelsed iseärasused

Aeg atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi diagnoosimisest kuni esimese uuringuannuseni (kuudes), 0,79 (0,03; 311) mediaan (min, max) Aeg praeguse trombootilise mikroangiopaatia kliinilisest avaldumisest kuni esimese uuringuannuseni (kuudes), 0,52 (0,03; 19) mediaan (min, max) Ravieelne trombotsüütide arv (× 109/l), mediaan (min, max) 125 (16; 332) Ravieelne LDH (Ü/l), mediaan (min, max) 375 (131; 3318) Ravieelne eGFR (ml/min/1,73m2), mediaan (min, max) 10 (6; 53)

aHUS-i uuringus C10-004 manustati patsientidele ekulizumabi vähemalt 26 nädalat. Pärast algse 26-nädalase raviperioodi lõppu soovis enamik patsiente korduvat annustamist jätkata.

Pärast ravi alustamist ekulizumabiga täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist ja trombotsüütide arvu kasvu ravieelse tasemega võrreldes. Ekulizumab vähendas komplemendi vahendatud trombootilise mikroangiopaatia aktiivsust, mida näitas trombotsüütide keskmise arvu suurenemine ravieelse tasemega võrreldes 26. nädalaks. aHUS-i uuringus C10-004 suurenes keskmine (±SD) trombotsüütide arv ravieelselt tasemelt 119 ± 66 × 109/l ühe nädalaga tasemeni 200 ± 84 × 109/l; see toime püsis 26. nädalani (keskmine trombotsüütide arv (±SD) 26. nädalal: 252 ± 70 × 109/l). Glomerulaarfiltratsiooni kiirusega mõõdetud neerufunktsioon paranes ravi ajal ekulizumabiga. 24 patsiendist, kes vajasid ravieelset dialüüsi, said 20 ravi ajal ekulizumabiga dialüüsist loobuda. aHUS-i uuringu C10-004 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 8. Tabel 8. Prospektiivse aHUS-i uuringu C10-004 tulemused efektiivsuse osas

Trombotsüütide arvu muutus 26. nädalaks (109/l) 111 (–122; 362) Hematoloogiline normaliseerumine, n (%) 36 (88) Hematoloogilise normaliseerumise mediaanne kestus nädalates 46 (10; 74) (vahemik)1 Täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus, n (%) 23 (56) Täieliku trombootilise mikroangiopaatia ravivastuse mediaanne kestus 42 (6; 74) nädalates (vahemik)1 Trombootilise mikroangiopaatia nähtudeta seisund, n (%) 37 (90) 95% usaldusvahemik 77; 97 Igapäevase trombootilise mikroangiopaatia protseduuri sagedus, mediaan (vahemik) enne ekulizumabi 0,63 (0; 1,38) ravi ajal ekulizumabiga 0 (0; 0,58) 1 Andmete lõppemise tõttu (4. septembril 2012), ekulizumabiga ravi mediaanne kestus 50 nädalat (vahemik: 13 nädalat kuni 86 nädalat).

Pikemaajaline ravi ekulizumabiga (keskmine 52 nädalat vahemikus 15–126 nädalat) oli seotud kliiniliselt olulise paranemise kõrgema määraga täiskasvanud aHUS-iga patsientidel. Kui ravi ekulizumabiga kestis kauem kui 26 nädalat, saavutati lisaks kolmel patsiendil (63% patsientidest) täielik TMA ravivastus ja veel neljal patsiendil (98% patsientidest) hematoloogiline normaliseerumine. Viimasel hindamisel, 25 patsiendil 41-st (61%) saavutati eGFR paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2 algväärtusest.

Lapsed

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

Uuringus M07-005 manustati ekulizumabi kokku 7 paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendile mediaanse kehakaaluga 57,2 kg (vahemikus 48,6 kuni 69,8 kg) ja vanuses 11 kuni 17 aastat (mediaanne vanus: 15,6 aastat).

Lastel kaasnes ettenähtud annustamisskeemikohase ekulizumabraviga intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine, mõõdetuna seerumi LDH-tasemega. Selle tulemusena vähenes ka märgatavalt või kadus vereülekannete vajadus ja hakkas paranema üldine funktsioon. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga laste ekulizumabravi efektiivsus tundub olevat kooskõlas paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria otsustava tähtsusega uuringutesse (C04-001 ja C04-002) kaasatud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga täiskasvanud patsientide tulemustega (vt tabelid 3 ja 9).

Tabel 9. Efektiivsusega seotud tulemused laste paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria uuringus M07-005

LDH väärtuse muutus algväärtusest -771 (914) 0,0156 0,0336

12. nädalaks (Ü/l)

LDH AUC (Ü/l × päev) -60 634 0,0156 0,0350 Plasma vaba hemoglobiini muutus algväärtusest 12. nädalaks (mg/dl) III tüüpi punaliblede klooni suuruse muutus algväärtusest (hälbivate rakkude protsent) Muutus algväärtusest PedsQL™ 4.0 üldisel põhiskaalal 12. nädalaks (patsiendid) Muutus algväärtusest PedsQL™ 4.0 üldisel põhiskaalal 12. nädalaks (lapsevanemad) Muutus algväärtusest PedsQL™ 0,8 (21,39) mitmemõõtmelisel väsimuse skaalal 12. nädalaks (patsiendid) Muutus algväärtusest PedsQL™ mitmemõõtmelisel väsimuse skaalal 12. nädalaks (lapsevanemad) Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom aHUS-i uuringus C09-001r said ravi ekulizumabiga kokku 15 last (vanuses 2 kuud kuni alla 12 eluaasta). 47% patsientidest leiti komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikeha. Aja mediaan aHUS-i diagnoosist kuni ekulizumabi esimese annuseni oli 14 kuud (vahemik < 1; 110 kuud). Aja mediaan olemasolevatest trombootilise mikroangiopaatia ilmingutest kuni ekulizumabi esimese annuseni oli 1 kuu (vahemik < 1 kuni 16 kuud). Alla 2-aastastel lastel (n = 5) oli ravi kestuse mediaan ekulizumabiga 16 nädalat (vahemikus 4 kuni 70 nädalat) ja 2 kuni alla 12-aastastel lastel (n = 10) 31 nädalat (vahemikus 19 kuni 63 nädalat). Kokkuvõtlikult võib öelda, et efektiivsuse tulemused nendel lastel olid kooskõlas efektiivsuse tulemustega patsientidel, kes olid kaasatud aHUS-i pöördelise tähtsusega uuringutesse C08-002 ja C08-003 (tabel 6). Ükski laps ei vajanud ravi ajal ekulizumabiga esmakordselt dialüüsi.

Tabel 10. Efektiivsuse tulemused aHUS-i uuringusse kaasatud lastel C09-001r

Efektiivsuse parameeter Normaliseerunud trombotsüütide 4 (80) 10 (100) 14 (93) arvuga patsiendid, n (%) Patsiendid, kes saavutasid 2 (40) 5 (50) 7 (50) trombootilise mikroangiopaatia episoodide puudumise, n (%) Trombootilise mikroangiopaatia ravi sagedus, mediaan (vahemik) Sagedus päevas enne ekulizumabi manustamist 1 (0; 2) < 1 (0,07; 1,46) < 1 (0; 2) Sagedus päevas pärast ekulizumabi manustamist < 1 (0; < 1) 0 (0; < 1) 0 (0; < 1) Patsiendid, kellel paranes eGFR 2 (40) 6 (60) 8 (53) ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) Lastel, kellel esines enne ekulizumabravi lühema aja jooksul olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia (TMA) raskeid kliinilisi ilminguid, kaasnes ekulizumabraviga trombootilise mikroangiopaatia kontrolli alla saamine ja neerufunktsiooni paranemine (tabel 10).

Lastel, kellel esines enne ekulizumabravi pikema aja jooksul olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia raskeid kliinilisi ilminguid, kaasnes ekulizumabraviga trombootilise mikroangiopaatia kontrolli alla saamine. Kuid eelneva pöördumatu neerukahjustuse tõttu neerufunktsioonis muutusi ei olnud (tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused lastel olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia (TMA) raskete kliiniliste ilmingute kestvuse uuringus C09-001r

Normaliseerunud trombotsüütide arv 9 (90) 5 (100) Patsiendid, kes saavutasid trombootilise 8 (80) 3 (60) mikroangiopaatia sümptomite puudumise Patsiendid, kes saavutasid trombootilise 7 (70) 0 mikroangiopaatia episoodide puudumise Patsiendid, kellel paranes eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 7 (70) 0* *Ühel patsiendil paranes glomerulaarfiltratsiooni kiirus pärast neeru siirdamist.

aHUS-i uuringus C10-003 manustati ekulizumabi kokku 22 lapsele ja noorukile (vanuses 5 kuud kuni 17 aastat).

Uuringus C10-003, millesse kaasamiseks pidi patsientide trombotsüütide arv olema < normi alapiiri (LLN) ning neil pidi olema tõendeid hemolüüsisist, näiteks seerumi LDH tase üle normi ülempiiri ja seerumi kreatiniinitase ≥ 97 protsentiili vanuse kohta, vajamata kroonilist dialüüsi. Patsientide vanuse mediaan oli 6,5 aastat (vahemik: 5 kuud kuni 17 aastat). aHUS-i uuringusse C10-003 kaasatud patsientide ADAMTS-13 tase oli üle 5%. 50%-l patsientidest oli määratud kindlaks komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikehad. Kokku 10 patsienti raviti enne ekulizumabi PE/PI-ga. Tabelis 12 on esitatud kokkuvõte atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-003 kaasatud patsientide põhilistest ravieelsetest kliinilistest ja haigusega seotud iseärasustest.

Tabel 12. aHUS-i uuringusse C10-003 kaasatud laste ja noorukite põhilised ravieelsed kliinilised ja haigusega seotud iseärasused

Parameeter Aeg atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi diagnoosimisest esimese uuringuannuseni (kuudes), 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191) mediaan (min, max) Aeg praeguse trombootilise mikroangiopaatia kliinilisest avaldumisest kuni esimese uuringuannuseni 0,23 (0,03; 4) 0,20 (0,03; 4) (kuudes), mediaan (min, max) Ravieelne trombotsüütide arv (× 109/l), median (min, max) Ravieelne LDH (Ü/l), mediaan (min, max ) 1510 (282; 7164) 1244 (282; 7164) Ravieelne eGFR (ml/min/1,73 m2), mediaan (min, max) aHUS-i uuringus C10-003 manustati patsientidele ekulizumabi vähemalt 26 nädalat. Pärast algse 26-nädalase raviperioodi lõppu soovis enamik patsiente korduvat annustamist jätkata. Pärast ravi alustamist ekulizumabiga täheldati kõikidel patsientidel terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. Ekulizumab vähendas komplemendi vahendatud trombootilise mikroangiopaatia aktiivsust, mida näitas trombotsüütide keskmise arvu suurenemine ravieelse tasemega võrreldes 26. nädalaks. aHUS-i uuringus C10-003 suurenes keskmine (±SD) trombotsüütide arv ravieelselt tasemelt 88 ± 42 × 109/l ühe nädalaga tasemeni 281 ± 123 × 109/l; see toime püsis 26. nädalani (keskmine trombotsüütide arv (±SD) 26. nädalal: 293 ± 106 × 109/l). Glomerulaarfiltratsiooni kiirusega mõõdetud neerufunktsioon paranes ravi ajal ekulizumabiga. 11 patsiendist, kes vajasid ravieelset dialüüsi, ei vajanud pärast 15. uuringupäeva dialüüsi enam 9. Ravivastused olid sarnased kõikides vanustes alates 5 kuust kuni 17 aastani. aHUS-i uuringus C10-003 olid ravivastused ekulizumabile sarnased nii komplementi reguleeriva faktori valke kodeerivate geenide kindlaksmääratud mutatsioonidega kui ka nende geenimutatsioonideta ja H-faktori autoantikehadega patsientidel. aHUS-i uuringu C10-003 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 13. Tabel 13. Prospektiivse aHUS-i uuringu C10-003 tulemused efektiivsuse osas

Efektiivsuse parameeter (N = 18) (N = 22) Täielik hematoloogiline normaliseerumine, n (%) Täieliku hematoloogilise normaliseerumise mediaanne kestus, nädalates (vahemik)1 Täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus, n (%) Täieliku trombootilise mikroangiopaatia ravivastuse 11 (61) 14 (64) mediaanne kestus, nädalates (vahemik)1 40 (13; 78) 37 (13; 78) Trombootilise mikroangiopaatia nähtudeta seisund, n (%) 17 (94) 21 (96) 95% usaldusvahemik – 77; 99 Igapäevase trombootilise mikroangiopaatia protseduuri sagedus, mediaan (vahemik) – 0,4 (0; 1,7) enne ekulizumabi – 0 (0; 1,01) ravi ajal ekulizumabiga eGFR-i paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) 16 (89) 19 (86) eGFR-i muutus (≥ 15 ml/min/1,73 m2) 26. nädalaks, mediaan (vahemik) 64 (0; 146) 58 (0; 146) Kroonilise neerupuudulikkuse paranemine ≥ 1 staadiumi võrra, n (%)

Efektiivsuse parameeter (N = 18) (N = 22) PE/PI vajaduseta seisund, n (%) 16 (89) 20 (91) Uue dialüüsi vajaduseta seisund, n (%) 18 (100) 22 (100) 95% usaldusvahemik – 85; 100 1 Andmete lõppemise tõttu (12. oktoobril 2012), ekulizumabiga ravi mediaanne kestus 44 nädalat (vahemik: 1 annus kuni 88 nädalat). Pikemaajaline ravi ekulizumabiga (mediaan 55 nädalat vahemikus 1 päev kuni 107 nädalat) oli seotud kliiniliselt olulise paranemise kõrgema määraga aHUS-ga lastel ja noorukitel. Kui ravi ekulizumabiga kestis kauem kui 26 nädalat, saavutati lisaks ühel patsiendil (68% patsientidest) täielik TMA ravivastus ja veel kahel patsiendil (91% patsientidest) hematoloogiline normaliseerumine. Viimasel hindamisel, 19 patsiendil 22-st (86%) saavutati eGFR paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2 algväärtusest. Ükski ekulizumabiga ravi saanud patsient ei vajanud uut dialüüsi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika ja metabolism toimeaine

Biotransformatsioon

Inimese antikehad teevad läbi endotsütootilise seedeprotsessi retikuloendoteliaalse süsteemi rakkudes. Ekulizumab sisaldab ainult looduslikke aminohappeid ega tekita teadaolevaid aktiivseid metaboliite. Inimese antikehi kataboliseerivad valdavad lüsosomaalsed ensüümid väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine Ekulizumabi maksa, neerude, kopsude või seedetrakti kaudu toimuva eritumise/eliminatsiooni hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Normaalsete neerude kaudu antikehi ei eritu ning need jäävad oma suuruse tõttu filtreerumata.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

40 patsiendil paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga hinnati ühe kompartmendiga mudeli abil farmakokineetilisi parameetreid pärast korduvate annuste manustamist. Keskmine kliirens oli 0,31  0,12 ml/h/kg, keskmine jaotusmaht 110,3  17,9 ml/kg ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg 11,3  3,4 päeva. Stabiilne seisund saavutatakse PNH-ga täiskasvanute annustamisskeemi kasutamisel 4 nädalaga.

PNH-ga patsientidel on farmakodünaamiline aktiivsus otseses korrelatsioonis ekulizumabi kontsentratsiooniga seerumis ning madalaima taseme hoidmine üle ≥ 35 mikrogrammi/ml blokeerib sisuliselt täielikult hemolüütilise aktiivsuse enamikul PNH’ga patsientidel.

Teises populatsioonifarmakokineetilises analüüsis, mis kasutas standardset ühekambrilist mudelit, kasutati korduvate annuste manustamisel saadud farmakokineetilisi andmeid, mis pärinesid 37-lt aHUS-iga patsiendilt, kes said ekulizumabi soovitatavat raviskeemi uuringutes C08-002A/B ja C08-003A/B. Selle mudeli põhjal oli ekulizumabi kliirens tüüpilise 70 kg kaaluga aHUS-iga patsiendi puhul 0,0139 l/h ja jaotusruumala 5,6 l. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 297 tundi (ligikaudu 12,4 ööpäeva).

Teist populatsiooni farmakokineetilist mudelit rakendati mitme annuse farmakokineetiliste andmete suhtes 22 atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lapsel, kellel kasutati aHUS-i uuringus C10-003 soovitatavat ekulizumabi raviskeemi. Ekulizumabi kliirens ja jaotusmaht sõltuvad kehamassist, mis on lastel kehamassi kategooriast lähtuva annustamisskeemi aluseks (vt lõik 4.2). Ekulizumabi kliirensi väärtused atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lastel kehamassiga

70, 30 ja 10 kg olid vastavalt 10,4, 5,3 ja 2,2 ml/h ja vastavad jaotusmahud olid 5,23, 2,76 ja 1,21 l. Vastav eritumise poolväärtusaeg jäi peaaegu samaks vahemikus 349…378 h (ligikaudu 14,5…15,8 päeva).

Plasmavahetuse protseduuride käigus hinnati ka ekulizumabi kliirensit ja poolväärtusaega. Plasmavahetus viis ekulizumabi kontsentratsiooni ligikaudu 50% vähenemiseni pärast 1-tunnist protseduuri ja eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 52,4 tunnini. Täiendav annustamine on soovitatav kui ekulizumabi manustatakse plasmainfusiooni või -vahetust saavatele aHUS-iga patsientidele (vt lõik 4.2).

Kõikidel ekulizumabi soovitatud annustega ravitud patsientidel täheldati kiiret ja püsivat terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. aHUS-iga patsientidel on farmakodünaamiline toime otseses korrelatsioonis ekulizumabi kontsentratsiooniga seerumis ning minimaalse kontsentratsiooni püsimine tasemel üle 50–100 mikrogrammi/ml viib terminaalse komplemendi aktiivsuse täieliku blokaadini kõikidel aHUS-iga patsientidel.

Farmakokineetilised parameetrid on PNH-ga ja aHUS-iga patsiendipopulatsioonidel sarnased.

Farmakodünaamiline aktiivsus mõõdetuna vaba C5 kontsentratsioonidega < 0,5 mikrogrammi/ml on korrelatsioonis terminaalse komplemendi aktiivsuse sisuliselt täieliku blokeerimisega PNH-ga ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidel.

Patsientide erirühmad

Ekulizumabi farmakokineetika hindamiseks selle manustamisel sool, rassil, vanusel (eakad) või neeru- või maksakahjustuse esinemisel põhinevatele patsientide eripopulatsioonidele spetsiifilisi uuringuid läbi viidud pole.

Populatsiooni farmakokineetika analüüs ekulizumabi uuringutest kogutud andmete põhjal näitas, et sugu, rass, vanus (eakad) või neeru- või maksafunktsiooni kahjustus ekulizumabi farmakokineetikat ei mõjuta.

Lapsed

Ekulizumabi farmakokineetikat hinnati kehakaalul põhineva annustamisskeemiga uuringus M07-005 paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga lastel (vanuses 11 kuni vähem kui 18 aastat) ning uuringutes C08-002, C08-003, C09-001r ja C10-003 aHUS-iga lastel (vanuses 2 kuud kuni vähem kui 18 aastat). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et PNH, aHUS-i, refraktaarse gMG ja NMOSD korral oli kehakaal oluline ühismuutuja, mistõttu tuleb lastele määrata annus kehakaalu põhjal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ekulizumabi spetsiifilist toimet C5-le inimese vereseerumis hinnati kahes in vitro uuringus.

Ekulizumabi kudedes ristreageerimise hindamiseks uuriti selle seondumist 38 eri inimkoega. C5 ekspressioon selles uuringus kasutatud inimkudedes on kooskõlas C5 ekspressiooni kohta avaldatud andmetega, sest C5-t on leitud silelihaskoes, vöötlihaskoes ja proksimaalsete neerutorukeste epiteelkoes. Ootamatut kudede ristreageerimist ei täheldatud.

Ekulizumabiga ei ole loomade reproduktsiooniuuringuid läbi viidud selle farmakoloogilise toime puudumise tõttu teistel liikidel peale inimese.

26-nädalases toksilisuse uuringus hiirtega, milles kasutati hiire C5 vastast asendusantikeha, ei mõjutanud ravi ühtki uuritud toksilisuse parameetrit. Ravi blokeeris uuringu ajal efektiivselt nii emaste kui ka isaste hiirte hemolüütilist aktiivsust.

Hiirte reproduktsioonitoksilisuse uuringutes, milles kasutati terminaalset komplementi pärssivat asendusantikeha ning mille abil hinnati C5 blokaadi ohutust reproduktiivsusele, ei täheldatud selgeid raviga seotud toimeid ega kõrvaltoimeid. Nendes uuringutes hinnati ka fertiilsust ja embrüo varast arengut, arengutoksilisust ning pre- ja postnataalset arengut.

Kui emasloom puutus organogeneesi ajal kokku antikehaga, tekkis antikehade suurema annuse (ligikaudu 4 korda suurem inimese soovituslikust maksimaalsest ekulizumabi annusest, kehamasside võrdluse alusel) saanud emasloomade 230 järglasest kahel juhul reetina düsplaasia ja ühel juhul nabasong; see kokkupuude ei suurendanud aga loote või vastsündinu surmajuhtumite sagedust.

Ekulizumabi võimaliku genotoksilise või kantserogeensuse hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Äädikhape Naatriumhüdroksiid (E524) Dinaatriumedetaat (EDTA) Sorbitool (E420) Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatult järgmiselt:

• polüolefiinist i.v.-kotid: 14 päeva temperatuuril 2 °C...8 C, millele järgneb kuni 48 tundi temperatuuril 2 °C...8 C või toatemperatuuril
• PVC-st i.v.-kotid: 48 tundi temperatuuril 2 °C...8 C või toatemperatuuril

Mikrobioloobilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohika tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Originaalpakendis BEKEMV’i viaale võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta ainult ühel korral kuni 7 päevaks. Pärast selle aja lõppu võib ravimi külmkappi tagasi panna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (I tüüpi klaas) elastomeerist punnkorgi ja eemaldatava kattega alumiiniumümbris. Pakendi suurus on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb BEKEMV’i lahust visuaalselt kontrollida, et selles ei ole lahustumata osakesi ega värvusemuutusi.

Juhised

Lahjendamisel tuleb järgida hea tava nõudeid ja eelkõige aseptika töövõtteid.

Tõmmata kogu BEKEMV’i kogus steriilse süstlaga viaali(de)st välja.

Kanda soovituslik annus infusioonikotti.

Lahjendada BEKEMV’i lõpliku kontsentratsioonini 5 mg/ml, lisada see infusioonikotti ja kasutada lahjendina naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust või glükoosi 5% vesilahust.

5 mg/ml lahjendatud lahuse lõplik kogus on 300 mg annuse korral 60 ml, 600 mg annuse korral 120 ml, 900 mg annuse korral 180 ml ja 1200 mg annuse korral 240 ml. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Loksutada infusioonikotti lahjendatud lahusega ettevaatlikult, et tagada ravimi ja lahusti põhjalik segunemine.

Lahjendatud lahusel peab enne manustamist toatemperatuuril seistes soojenema ümbritseva temperatuurini.

Viaali jäänud kasutamata osa tuleb ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1727/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapur 637026

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Iirimaa

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja lepib teabematerjalide, sealhulgas patsiendikaardi üksikasjades kokku iga riigi pädeva ametiasutusega ja rakendab riigis neid programme, et tagada järgmist.

1. Kõik tervishoiutöötajad, kes võivad ekulizumabi välja kirjutada, saavad sobiva teabematerjali. 2. Kõik ekulizumabiga ravitavad patsiendid saavad patsiendikaardi. 3. Ravimi väljakirjutajatele või apteekritele, kes kavatsevad BEKEMV välja kirjutada/väljastada, saadetakse vaktsineerimise kohta meeldetuletused.

Teabematerjal peab olema riigi pädeva ametiasutusega kooskõlastatud ja sisaldama järgmist:

• ravimi omaduste kokkuvõte
• pakendi infoleht
• arsti juhend
• patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhend
• patsiendikaart
• ravimi väljakirjutajatele või apteekritele, kes kavatsevad BEKEMV välja kirjutada/väljastada, saadetakse vaktsineerimise kohta meeldetuletused.

Teabematerjal tervishoiutöötajatele peab sisaldama:

• ravimi omaduste kokkuvõtet
• arsti juhendit

Arsti juhend ravimi väljakirjutamiseks peabsisaldama järgmisi põhipunkte:

• ravi ekulizumabiga suurendab raskete, eriti Neisseria meningitidis’est ja teistest Neisseria liikidest põhjustatud infektsioonide ja sepsise, sealhulgas dissemineerunud gonorröa tekkimise riski
• kõiki patsiente tuleb jälgida meningokokkinfektsiooni nähtude suhtes
• vajadus vaktsineerida patsiendid Neisseria meningitidis’e vastu ja/või anda profülaktilist antibiootikumravi kaks nädalat enne ekulizumabi saamist. Patsiente tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele.
• Sorbitoolisisalduse hoiatus ning ohud HFI-ga patsientidele, kes puutuvad intravenoosselt kokku sorbitooliga.
• BEKEMV’i vastunäidustatus päriliku fruktoositalumatusega (hereditary fructose intolerance, HFI) patsientidele (sõltumata nende vanusest) ja lastele vanuses alla 2 aasta, kellel ei pruugi olla HFI veel diagnoositud
• vajadus selgitada patsientidele/lapsevanematele/eestkostjatele järgmist ja veenduda, et nad on aru saanud: ○ ekulizumabi raviga kaasnevad riskid ○ sepsise / raske infektsiooni nähud ja sümptomid ja kuidas nende tekkimisel toimida ○ patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhendid ja nende sisu ○ vajadus kanda kaasas patsiendikaarti ja öelda kõikidele tervishoiutöötajatele, et patsient saab ekulizumabravi ○ vaktsineerimiste / profülaktilise antibiootikumravi ja revaktsineerimise nõue vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele ○ BEKEMV’i ravi tõsised ainevahetuse kahjustuste ohud, kui patsiendil on ka HFI.

Teabematerjal patsientidele/lapsevanematele/eestkostjatele peab sisaldama:

• pakendi infolehte
• patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhendit
• patsiendikaarti

Patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhend peab sisaldama järgmisi põhipunkte:

• ravi ekulizumabiga suurendab raskete, eriti Neisseria meningitidis’est ja teistest Neisseria liikidest põhjustatud infektsioonide, sealhulgas dissemineerunud gonorröa tekkimise riski
• raske infektsiooni nähud ja sümptomid ja vajadus saada kiiresti arstiabi
• patsiendikaart ja vajadus seda kaasas kanda ja öelda kõikidele tervishoiutöötajatele, et patsient saab ravi ekulizumabiga
• ravi eelselt ekulizumabiga meningokokivastase vaktsineerimise ja/või profülaktilise antibiootikumravi nõue
• patsient peab olema vaktsineeritud ja revaktsineeritud vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele
• nõue vaktsineerida lapsi enne ekulizumabravi saamist pneumokoki ja Haemophilus influenzae vastu
• raskete trombootiliste mikroangiopaatiliste tüsistuste tekkimise risk (aHUS-i puhul) pärast ekulizumabravi katkestamist või selle manustamise edasilükkamist, nende nähud ja sümptomid ja soovitus enne ekulizumabravi katkestamist või selle manustamise edasilükkamist pidada nõu ravi määranud tervishoiutöötajaga
• BEKEMV’iga ravi tõsised ainevahetuse kahjustuste (võimalikud eluohtlikud) riskid, kui patsiendil on ka HFI
• BEKEMV’i vastunäidustatus HFI-ga patsientidele (sõltumata nende vanusest), imikutele ja alla 2-aastastele lastele, kellel ei pruugi olla HFI veel diagnoositud.

Patsiendikaardil peavad olema kirjas:

• infektsiooni ja sepsise nähud ja sümptomid
• hoiatus, et nende tekkimisel tuleb kohe otsida arstiabi
• märge, et patsient kasutab ekulizumabi
• märge, et patsienti tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele
• vaktsineerimise ja revaktsineerimise kuupäevad peavad olema märgitud patsiendikaardile
• sorbitoolisisalduse hoiatus ning võimalikud eluohtlikud riskid HFI-ga patsientidele, kes puutuvad intravenoosselt kokku sorbitooli sisaldavate ravimitega
• BEKEMV’i vastunäidustatus HFI-ga patsientidele (sõltumata vanusest), imikutele ja alla 2-aastastele lastele, kellel ei pruugi olla HFI veel diagnoositud
• tervishoiutöötaja kontaktandmed lisateabe saamiseks.

Müügiloa hoidja saadab BEKEMV’it määravatele või ravimit väljastavatele tervishoiuspetsialistidele või apteekritele üks kord aastas meeldetuletuse kontrollida BEKEMV’it saavate patsientide Neisseria meningitidis’e vastase (re)vaktsineerimise vajadust.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BEKEMV 300 mg infusioonilahuse kontsentraat ekulizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 30 ml viaal sisaldab 300 mg (10 mg/ml) ekulizumabi.

3. ABIAINED

Äädikhape, naatriumhüdroksiid, dinaatriumedetaat (EDTA), sorbitool, polüsorbaat 80 ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 30 ml (10 mg/ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 5 mg/ml.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Sorbitoolisisalduse tõttu ei tohi ravimit anda päriliku fruktoositalumatusega patsientidele ja alla 2- aastastele lastele. Täpsem teave on pakendi infolehel.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1727/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHETUL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BEKEMV 300 mg infusioonilahuse kontsentraat ekulizumab

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks 30 ml viaal sisaldab 300 mg (10 mg/ml) ekulizumabi.

3. ABIAINED

Äädikhape, naatriumhüdroksiid, dinaatriumedetaat (EDTA), sorbitool, polüsorbaat 80 ja süstevesi. Täpsem teave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 30 ml (10 mg/ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 5 mg/ml.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1727/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.