Bactrim - siirup (40mg +8mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BACTRIM, 40 mg+8 mg/ml siirup

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mõõtlusikatäis (5 ml) sisaldab 200 mg sulfametoksasooli ja 40 mg trimetoprimi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kollakas valge kuni oranži värvusega siirup.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Trimetoprimi ja sulfametoksasooli kombinatsioonile tundlike mikroorganismide poolt tekitatud infektsioonid: kroonilise bronhiidi ägenemine, kuseteede infektsioon, pneumotsüstoos. Antibiootikumide määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Trimetoprimi ja sulfametoksasooli kombinatsioon on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 6 nädala vanusest.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pneumocystis jiroveci, Staphylococcus (välja arvatud metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus ja metitsilliinresistentne Staphylococcus epidermidis), viridans-streptokokid;

uriinis saavutatavate kontsentratsioonide korral: Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Staphylococcus saprophyticus.

Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne manustamine.

Tavalised annused kuni 12-aastastele lastele.

Soovitatav annus lastele on 6 mg/kg trimetoprimi ja 30 mg/kg sulfametoksasooli ööpäevas. Järgnevas tabelis on toodud lapse vanusele vastavad laste annused, mis on ligikaudu võrdväärsed nende soovitatavate annusega.

Tabel 1. Tavalised annused kuni 12-aastastele lastele.

Ravi kestus

Ägedate infektsioonide raviks tuleb Bactrim’i manustada vähemalt 5 päeva jooksul või kuni patsient on olnud sümptomitevaba vähemalt 2 päeva. Kui kliinilist paranemist ei ole ilmnenud pärast 7 päeva kestnud ravi, tuleb patsiendi seisundit uuesti hinnata.

Annustamise erijuhised

Pneumocystis jiroveci pneumoonia:

Soovitatav annus on kuni 20 mg/kg trimetoprimi ja kuni 100 mg/kg sulfametoksasooli ööpäevas, mis manustatakse võrdseteks annusteks jaotatuna iga 6 tunni järel 14 päeva jooksul.

Alljärgnevas tabelis on toodud kehakaalu järgi maksimaalsed annused Pneumocystis jiroveci pneumoonia raviks.

Tabel 3. Maksimaalsed annused kehakaalu järgi Pneumocystis jiroveci pneumoonia raviks.

Pneumocystis jiroveci pneumoonia (profülaktika)

1. Lastele soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas trimetoprimi ja 750 mg/m2 ööpäevas sulfametoksasooli suu kaudu võrdseteks annusteks jaotatuna kaks korda päevas kolmel järjestikusel päeval nädalas. Ööpäevane koguannus ei tohi ületada 320 mg trimetoprimi ja 1600 mg sulfametoksasooli.

Juhised lapse kehapinna suurusele vastava soovitatud annuse saamiseks Pneumocystis jiroveci pneumoonia profülaktikaks on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 4. Juhised lastele soovitatava annuse saamiseks Pneumocystis jiroveci pneumoonia profülaktikaks.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidele soovitatavad annused on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 5. Soovitatavad annused neerukahjustusega patsientidele.

Dialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb alguses manustada tavaline küllastusannus, millele järgneb lisaks poole annuse manustamine pärast igat hemodialüüsi seanssi.

Peritoneaaldialüüsiga eemaldatakse organismist minimaalses koguses manustatud trimetoprimi ja sulfametoksasooli. Trimetoprimi-sulfametoksasooli kasutamine peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole soovitatav.

Eakad

Normaalse neerufunktsiooniga eakatele patsientidele määratakse tavaline täiskasvanu annus.

Manustamisviis

Ravimit tuleks eelistatult võtta pärast sööki.

Vastunäidustused

−Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

−Märkimisväärne maksaparenhüümi kahjustus.

−Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 15 ml/min (vt lõik 4.2)). Bactrim’i ei tohi kasutada esimesel kuuel elunädalal.

−Bactrim’i ei tohi kasutada kombinatsioonis dofetiliidiga (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bactrim’i tuleks kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab arsti hinnangul võimalikud riskid; kaaluda tuleb ühe efektiivse antibakteriaalse ravimi kasutamist. Järgida tuleb kehtivaid antibiootikumide kasutamise juhiseid ja kohalikke resistentsusandmeid.

Kuna bakterite in vitro tundlikkus antibiootikumide suhtes varieerub geograafiliselt ja aja jooksul, tuleb antibiootilise ravi määramisel arvestada kohalikke juhiseid. Bactrim’i tohib kasutada ainult infektsioonide raviks või ennetamiseks, mille puhul on tõestatud või kindlalt kahtlustatav, et neid põhjustavad tundlikud bakterid või muud mikroorganismid. Vastavate andmete puudumisel võivad kohalikud epidemioloogilised ja tundlikkusandmed kaasa aidata sobiva antibiootilise ravi empiirilisele valikule.

Kõrvaltoimete riski vähendamiseks peab Bactrim-ravi kestus olema nii lühiajaline kui võimalik, eriti eakatel patsientidel.

Ülitundlikkus- ja allergilised reaktsioonid

Nahalööbe või ükskõik millise muu tõsise kõrvaltoime tekkimisel tuleb ravi koheselt peatada.

Bactrim’i tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tõsine allergia ja bronhiaalastma.

Kirjeldatud on kopsuinfiltraatide teket, mida esineb eosinofiilse või allergilise alveoliidi korral. Need võivad avalduda selliste sümptomitena nagu köha või õhupuudus. Kui nimetatud sümptomid peaksid tekkima või ootamatult halvenema, tuleb uuesti hinnata patsiendi seisundit ning kaaluda Bactrim-ravi lõpetamist.

Renaalsed toimed

Sulfoonamiidid (sh Bactrim) võivad põhjustada diureesi suurenemist, eriti kardiaalset päritolu tursetega patsientidel.

Patsientidel, kes saavad suures annuses Bactrim’i, mida kasutatakse Pneumocystis jiroveci pneumoonia raviks, või Bactrim’i tavaliste annuste manustamisel patsientidele, kellel esinevad olemasolevad kaaliumi ainevahetuse häired, neerupuudulikkus või kes saavad hüperkaleemiat põhjustavaid ravimeid, tuleb hoolega jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.5).

Tõsised kõrvaltoimed

Harva on esinenud surmaga lõppenud kõrvaltoimeid, sh vere düskraasiad, ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) ja fulminantne maksanekroos.

Tõsiste kõrvaltoimete tekkerisk on suurem eakatel patsientidel, kaasuvate haiguste (nt neeru- ja/või maksatalitluse häirete) korral ja teiste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Neerukahjustuse korral tuleb annust korrigeerida vastavalt lõigus 4.2 toodud annustamise erijuhistele. Trimetoprimi-sulfametoksasooli saavaid raske neerukahjustusega (st kreatiniini kliirens

15...30 ml/min) patsiente tuleb hoolega jälgida toksilisuse ilmingute, näiteks iivelduse, oksendamise ja hüperkaleemia suhtes.

Bactrim’i kasutamisel on kirjeldatud eluohtlikke nahareaktsioone (Stevens-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi). Patsiente tuleb teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest, samuti tuleb patsiente nende reaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Nahareaktsioonide tekkerisk on suurim esimestel ravinädalatel. Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi sümptomite või nähtude (nt progresseeruv nahalööve, sageli koos villide ja haiguskolletega limaskestadel) tekkimisel tuleb Bactrim-ravi lõpetada. Parimad tulemused saavutatakse varajasel diagnoosimisel ja kahtlustatava ravimi kohesel ärajätmisel. Ravi varasem lõpetamine on seotud parema prognoosiga. Kui patsientidel on Bactrim’i kasutamise ajal tekkinud Stevens-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs, ei tohi selle patsiendi ravi Bactrim’iga kunagi uuesti alustada.

Tõsiste hematoloogiliste häiretega patsientidele tohib Bactrim’i määrata ainult erandjuhtudel.

Trimetoprimi ja metotreksaadi kombinatsiooni kasutavatel patsientidel on kirjeldatud pantsütopeenia teket (vt lõik 4.5).

Eakatel patsientidel või foolhappe puuduse või neerupuudulikkusega patsientidel võivad tekkida foolhappe puudusele viitavad hematoloogilised muutused. Sellisel juhul tuleb manustada foolhapet.

Pikaajaline ravi

Kui Bactrim’i manustatakse pikaajaliselt, peab regulaarselt kontrollima vererakkude arvu. Kui täheldatakse ükskõik milliste vererakkude arvu olulist vähenemist, tuleb Bactrim-ravi lõpetada. Pikaajalist Bactrim-ravi saavatele (eriti neerupuudulikkusega) patsientidele tuleb regulaarselt teha uriinianalüüs ja neerufunktsiooni testid. Kristalluuria vältimiseks tuleb ravi ajal juua piisavas koguses vedelikku.

Hemolüüsi võimaluse tõttu tohib Bactrim’i glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsientidele manustada ainult äärmise vajaduse korral ning ka siis ainult minimaalsetes annustes.

Nagu kõigi sulfoonamiide sisaldavate ravimite puhul, peab olema ettevaatlik porfüüria või kilpnäärme funktsiooni häiretega patsientide ravimisel.

Patsientidel, kes on nn aeglased atsetüleerijad, võib olla suurem eelsoodumus idiosünkraatiliste reaktsioonide tekkeks sulfoonamiidide suhtes.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Trimetoprim on orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2) inhibiitor ja nõrk CYP2C8 inhibiitor. Sulfametoksasool on nõrk CYP2C9 inhibiitor.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli samaaegsel kasutamisel võib suureneda OCT2 poolt transporditavate ravimite süsteemne ekspositsioon. Sellisteks ravimiteks on näiteks dofetiliid, amantadiin, memantadiin ja lamivudiin.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli ei tohi kasutada kombinatsioonis dofetiliidiga (vt lõik 4.3). On tõendeid selle kohta, et trimetoprim pärsib dofetiliidi eritumist. 160 mg trimetoprimi ja 800 mg sulfametoksasooli kombinatsiooni kaks korda päevas manustamisel koos dofetiliidiga annuses 500 µg kaks korda päevas nelja päeva jooksul suurenesid dofetiliidi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 103% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 93%. Dofetiliid võib põhjustada raskekujulisi ventrikulaarseid arütmiaid, mis on seotud QT-intervalli pikenemise, sh torsade de pointes tekkega, mis on otseselt seotud dofetiliidi plasmakontsentratsiooniga.

Amantadiini või memantadiini saavatel patsientidel võib suureneda neuroloogiliste kõrvaltoimete (nt deliiriumi ja müokloonuse) tekkerisk.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli samaaegsel kasutamisel võib suureneda peamiselt CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvate ravimite süsteemne ekspositsioon. Sellisteks ravimiteks on näiteks paklitakseel, amiodaroon, dapsoon, repagliniid, rosiglitasoon ja pioglitasoon.

Paklitakseelil ja amiodaroonil on kitsas terapeutiline indeks, mistõttu ei ole nende manustamine koos trimetoprimi-sulfametoksasooliga soovitatav.

Nii dapsoon kui trimetoprim-sulfametoksasool võivad põhjustada methemoglobineemiat, mistõttu on võimalik nii farmakokineetiliste kui farmakodünaamiliste koostoimete teke. Nii dapsooni kui trimetoprimi-sulfametoksasooli saavaid patsiente tuleb jälgida methemoglobineemia suhtes. Võimalusel tuleb kaaluda muu ravi kasutamist.

Repagliniidi, rosiglitasooni või pioglitasooni saavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida hüpoglükeemia suhtes.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli samaaegsel kasutamisel võib suureneda peamiselt CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimite süsteemne ekspositsioon. Sellisteks ravimiteks on näiteks kumariini derivaadid (varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon), fenütoiin ja sulfonüüluurea derivaadid (glibenklamiid, gliklasiid, glipisiid, kloorpropamiid ja tolbutamiid).

Kumariini derivaate saavatel patsientidel tuleb kontrollida vere hüübimisnäitajaid.

Pärast trimetoprimi-sulfametoksasooli tavaliste annuste manustamist on täheldatud fenütoiini poolväärtusaja 39% pikenemist ja kliirensi 27% aeglustumist. Fenütoiini saavaid patsiente tuleb jälgida fenütoiini mürgistusnähtuse suhtes.

Sulfonüüluurea derivaate (sh glibenklamiid, gliklasiid, glipisiid, kloorpropamiid ja tolbutamiid) saavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida hüpoglükeemia suhtes.

Samaaegse ravi korral trimetoprimi-sulfametoksasooliga võib suureneda digoksiini sisaldus veres, eriti eakatel patsientidel. Seerumi digoksiinisisaldust tuleb jälgida.

Farmakodünaamilised koostoimed ja määratlemata mehhanismiga koostoimed

Müelotoksiliste ja nefrotoksiliste kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus võivad suureneda juhul, kui trimetoprimi-sulfametoksasooli manustatakse samaaegselt teiste ravimitega, mis on teadaolevalt

müelosupressiivsed või seotud neerukahjustusega, nagu näiteks nukleosiidi analoogid, takroliimus, asatiopriin või merkaptopuriin. Patsiente, kes saavad trimetoprimi-sulfametoksasooli samaaegselt nimetatud ravimitega, tuleb jälgida hematoloogilise ja/või renaalse toksilisuse suhtes.

Vältida tuleb klosapiini samaaegset manustamist, sest sellel on teadaolevalt oluline agranulotsütoosi põhjustav toime.

Trombotsütopeenia suurenenud esinemissagedust on täheldatud eakatel patsientidel, kes saavad samaaegselt teatud diureetikume, peamiselt tiasiide. Diureetikume saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu.

Sulfoonamiidid (sh sulfametoksasool) võivad konkureerida plasmavalkudega seondumise ja samuti metotreksaadi renaalse transportsüsteemi pärast, mille tagajärjel suureneb metotreksaadi vaba fraktsioon ja süsteemne ekspositsioon. Trimetoprimi ja metotreksaadi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud pantsütopeenia teket (vt lõik 4.4). Trimetoprimil on madal afiinsus inimese dihüdrofolaadi reduktaasi suhtes, kuid ta võib suurendada metotreksaadi toksilisust, eriti kui esinevad riskifaktorid, nagu kõrge vanus, hüpoalbumineemia, neerufunktsiooni häired ja vähenenud luuüdi reserv ning metotreksaadi suurte annuste kasutamisel. Vältimaks metotreksaadi toimeid vereloomele, peab riskirühma patsientidel kasutama foolhapet või kaltsiumfolinaati.

Megaloblastiline aneemia võib aeg-ajalt tekkida patsientidel, kes saavad trimetoprimi-sulfametoksasooliga samaaegselt pürimetamiini malaaria profülaktikaks annustes üle 25 mg nädalas.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli kaaliumi säästva toime tõttu peab olema ettevaatlik trimetoprimi-sulfametoksasooli manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad seerumi kaaliumisisaldust, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiini retseptorite blokaatorid, kaaliumi säästvad diureetikumid ja prednisoloon.

Patsientidel, kes kasutavad trimetoprimi-sulfametoksasooli ja tsüklosporiini neerusiirdamise järgselt, on täheldatud neerufunktsiooni mööduvat halvenemist.

Mõju diagnostilistele meetoditele

Trimetoprim-sulfametoksasool, eriti selles sisalduv trimetoprim, võib mõjutada metotreksaadi määramist seerumis, kui selleks kasutatakse konkureerivat valkudega seondumise meetodit, kus siduva valguna on kasutusel bakteriaalne dihüdrofolaadi reduktaas. Kui metotreksaadi määramiseks kasutatakse radioimmuunanalüüsi, siis vastav mõju puudub.

Trimetoprim ja sulfametoksasool võivad häirida ka kreatiniinisisalduse määramist Jaffé alkaalse pikraadi reaktsiooni meetodil, põhjustades normiväärtuste suurenemist umbes 10% võrra.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse alguses kotrimoksasoolravi saanud naiste lastel ei ole üheseltdemonstreeritud väärarengute riski. Loomkatsetes on näidatud, et väga suured kotrimoksasooli annused põhjustavad foolhappe antagonistidele iseloomulikke loote väärarenguid.

Kuna nii trimetoprim kui sulfametoksasool läbivad platsentaarbarjääri ja võivad seeläbi mõjutada foolhappe metabolismi, tohib Bactrim’i raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Bactrim’iga ravi saavatel rasedatel või rasedust planeerivatel naistel soovitatakse manustada 5 mg foolhapet ööpäevas. Raseduse lõpus tuleb Bactrim’i kasutamisest võimalusel hoiduda, kuna vastsündinul võib tekkida kernikterus (vt lõik 5.2).

Imetamine

Nii trimetoprim kui sulfametoksasool erituvad rinnapiima. Kuigi rinnapiimaga lapseni jõudev Bactrim’i kogus on väike, tuleb kaaluda võimalikke riske lapsele (kernikterus, ülitundlikkus) (vt lõik 5.2).

Toime reaktsioonikiirusele

Puudub.

Kõrvaltoimed

Soovitatud annuste kasutamisel on Bactrim üldiselt hästi talutav. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on nahalööbed ja seedetrakti häired.

Allpool kasutatakse esinemissageduse järgmisi standardkategooriaid:

Väga sage ≥ 1/10; sage ≥ 1/100 ja < 1/10; aeg-ajalt ≥ 1/1000 ja < 1/100; harv ≥ 1/10000 ja < 1/1000 ning väga harv < 1/10000; teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Trimetoprimi-sulfametoksasooliga ravitud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed:

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Enamik täheldatud hematoloogilisi muutusi on olnud kerged, asümptomaatilised ja ravi lõpetamise järgselt pöörduvad.

Nagu kõigi ravimite puhul, võivad ravimi koostisosade suhtes ülitundlikel patsientidel tekkida allergilised reaktsioonid. Bactrim’i puhul kõige sagedamini täheldatud nahareaktsioonid on olnud üldiselt kerged ja ravi lõpetamise järgselt kiiresti taanduvad.

Kirjeldatud on kopsuinfiltraatide teket, mida esineb eosinofiilse või allergilise alveoliidi korral. Need võivad avalduda selliste sümptomitena nagu köha või õhupuudus (vt lõik 4.4).

Suures annuses trimetoprim, mida kasutatakse Pneumocystis jiroveci pneumoonia raviks, põhjustab märkimisväärsel arvul patsientidest seerumi kaaliumisisalduse progresseeruvat, kuid pöörduvat suurenemist. Isegi soovitatud annuste kasutamisel võib trimetoprim põhjustada hüperkaleemiat, kui seda manustatakse patsientidele, kellel esinevad olemasolevad kaaliumi ainevahetuse häired, neerupuudulikkus või kes saavad hüperkaleemiat põhjustavaid ravimeid (vt lõik 4.4).

Hüpoglükeemiat on kirjeldatud trimetoprimi-sulfametoksasooliga ravitud mittediabeetikutel, tavaliselt pärast mõned päevad kestnud ravi (vt lõik 4.5). Eriti ohustatud on neerufunktsiooni häirete, maksahaiguse või alatoitumusega patsiendid või patsiendid, kes saavad suurtes annustes trimetoprimi-sulfametoksasooli.

Mitmetel ägeda pankreatiidiga patsientidest esinesid tõsised haigused, sh AIDS.

Trimetoprimi-sulfametoksasooli ohutus HIV-infektsiooniga patsientidel

HIV-infektsiooniga patsientidel esinevad ülejäänud patsientidega sarnased kõrvaltoimed. Kuid mõnedel kõrvaltoimetel võib olla suurem esinemissagedus ja erinev kliiniline pilt.

Erinevused puudutavad järgmisi organsüsteemi klasse:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Ägeda üleannustamise sümptomiteks võivad olla iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, peavalu, vertiigo, pearinglus, psüühika- ja nägemishäired; kristalluuria, hematuuria ja anuuria võivad tekkida rasketel juhtudel.

Kroonilise üleannustamise korral võivad tekkida luuüdi depressioon, mis avaldub trombotsütopeenia või leukopeenia kujul, ning muud foolhappe puudusest tingitud vere düskraasiad.

Ravi

Sõltuvalt sümptomitest võib kasutada järgmisi meetmeid: edasise imendumise vältimine, forsseeritud diureesi abil ravimi renaalse eritumise suurendamine (uriini leelistamine suurendab sulfametoksasooli eritumist), hemodialüüs (peritoneaaldialüüs ei ole efektiivne), verepildi ja elektrolüütide tasakaalu jälgimine. Kui tekib oluline verepildi muutus või nahakollasus, tuleb raviks kasutada spetsiaalseid meetmeid. Vältimaks trimetoprimi toimet vereloomele, võib olla vajalik foolhappe lihasesisene manustamine (kaltsiumfolinaat 3...6 mg 5...7 päeva jooksul).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: sulfoonamiidide kombinatsioonid trimetoprimiga, infektsioonivastane ravim, ATC-kood: J01EE01

Bactrim sisaldab kahte sünergistliku toimega toimeainet, mis blokeerivad järjestikuselt kaks bakteriaalset ensüümi, mis katalüüsivad foolhappe biosünteesi järjestikuseid etappe mikroorganismis. See mehhanism tagab tavaliselt in vitro bakteritsiidse aktiivsuse kontsentratsioonide puhul, mille juures on üksikutel toimeainetel ainult bakteriostaatiline toime. Lisaks on Bactrim sageli efektiivne mikroorganismide vastu, mis on resistentsed ühe komponendi suhtes kahest.

Bactrim’il on in vitro antibakteriaalne toime paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete patogeenide vastu, kuigi tundlikkus võib sõltuda geograafilisest piirkonnast.

Üldiselt tundlikud mikroorganismid (MIC < 80 mg/l)*

• Kokid: Branhamella catarrhalis.
• Gramnegatiivsed kepid: Haemophilus influenzae (ßlaktamaaspositiivne, ßlaktamaas negatiivne), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, muud Citrobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, muud Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, muud Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, muud Yersinia spp., Vibrio cholerae.
• Muud gramnegatiivsed kepid: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Kliinilise kogemuse põhjal loetakse tundlikeks ka järgmised mikroorganismid: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci, Cyclospora cayetanensis.

Osaliselt tundlikud mikroorganismid (MIC = 80...160 mg/l)*

• Kokid: Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik ja metitsilliinresistentne), Staphylococcus spp. (koagulaasnegatiivne), Streptococcus pneumoniae (penitsilliintundlik, penitsilliinresistentne).
• Gramnegatiivsed kepid: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, muud Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (varem Xanthomonas maltophilia).
• Muud gramnegatiivsed kepid: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (peamiselt A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistentsed mikroorganismid (MIC > 160 mg/l)*

• Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

* Sulfametoksasooli ekvivalendid

Enne Bactrim’i empiirilist määramist peab teadma ravitavat infektsiooni põhjustavate bakterite resistentsuse kohalikku levimust Bactrim’i suhtes.

Resistentsuse välistamiseks (eriti infektsioonide puhul, mida tõenäoliselt põhjustavad osaliselt tundlikud patogeenid) tuleb hinnata isoleeritud mikroorganismi tundlikkust.

Tundlikkust Bactrim’i suhtes saab määrata standardiseeritud meetodite abil, nagu diski- või lahjendusmeetodid, mida soovitab CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). CLSI poolt soovitatavad tundlikkuse kriteeriumid on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 6. CLSI poolt soovitatavad tundlikkuse kriteeriumid

* Disk: 1,25 µg trimetoprimi ja 23,75 µg sulfametoksasooli **Trimetoprimi ja sulfametoksasooli suhe 1:19

***Muud mitte-Enterobacteriaceae on Pseudomonas spp. ja teised mittenõudlikud, glükoosi mittefermenteerivad, gramnegatiivsed batsillid, kuid välja arvatud Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia ja Stenotrophomonas maltophila,

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imenduvad trimetoprim ja sulfametoksasool seedetrakti ülaosast kiiresti ja täielikult. Pärast trimetoprimi 160 mg ja sulfametoksasooli 800 mg ühekordse annuse manustamist saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon (trimetoprimi puhul 1,5...3 µg/ml ja sulfametoksasooli puhul 40...80 µg/ml) 1...4 tunniga. Ülalnimetatud annuste korduval manustamisel 12-tunniste intervallide järel jäi 2...3 päevaga saavutatud minimaalne püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsioon vahemikku 1,3...2,8 µg/ml trimetoprimi ja 32...63 µg/ml sulfametoksasooli puhul.

Biosaadavus

Trimetoprimi ja sulfametoksasooli imendumine on täielik, mida näitab absoluutne suukaudne biosaadavus, mis mõlema ravimi puhul on 100%.

Jaotumine

Trimetoprimi jaotusruumala on ligikaudu 1,6 l/kg ja sulfametoksasoolil ligikaudu 0,2 l/kg, samal ajal kui seonduvus plasmavalkudega on trimetoprimil ligi 37% ja sulfametoksasoolil 62%.

Trimetoprim tungib sulfametoksasoolist paremini mittepõletikulisse eesnäärmekoesse, seemnevedelikku, tupesekreeti, sülge, tervesse ja põletikulisse kopsukoesse ning sappi, samal ajal kui tungimine tserebrospinaalvedelikku ja vesivedelikku on mõlemal toimeainel sarnane.

Suuremates kogustes trimetoprim ja väiksemates kogustes sulfametoksasool imenduvad vereringest interstitsiaalvedelikku ja teistesse ekstravaskulaarsetesse vedelikesse. Enamike tundlike mikroorganismide puhul on trimetoprimi ja sulfametoksasooli kontsentratsioonid kõrgemad minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist.

Inimesel on trimetoprim ja sulfametoksasool määratavad loote kudedes (platsentas, maksas, kopsus), nabaväädi veres ja amnionivedelikus, mis näitab mõlema ravimi tungimist läbi platsentaarbarjääri.

Üldiselt on trimetoprimi sisaldus loote veres sarnane ja sulfametoksasooli sisaldus väiksem kui ema veres (vt lõik 4.6).

Mõlemad ravimid erituvad rinnapiima. Sisaldus rinnapiimas on sarnane (trimetoprim) või väiksem (sulfametoksasool) kui ema plasmas (vt lõik 4.6).

Biotransformatsioon

Ligikaudu 30% trimetoprimi annusest metaboliseerub. Inimese maksa mikrosoomidega läbi viidud in vitro uuringu tulemuste põhjal ei saa välistada CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2C9 osalemist

trimetoprimi oksüdatiivses metabolismis. Trimetoprimi põhimetaboliidid on 1- ja 3-oksiidid ning 3- ja 4-hüdroksüderivaadid; mõned metaboliidid on mikrobioloogiliselt aktiivsed.

Ligikaudu 80% sulfametoksasooli annusest metaboliseerub maksas, peamiselt -atsetüülderivaadiksN (u 40% annusest) ja vähemal määral glükuroniidkonjugatsiooni teel. Sulfametoksasool läbib samuti oksüdatiivse metabolismi. Oksüdatiivse raja viimast lüli, mis viib hüdroksüülamiinderivaadi moodustumiseni, katalüüsib CYP2C9.

Eritumine

Kahe komponendi eliminatsiooni poolväärtusajad on väga sarnased (keskmiselt 10 tundi trimetoprimil ja 11 tundi sulfametoksasoolil).

Mõlemad toimeained ning nende metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu nii glomerulaarfiltratsiooni kui tubulaarsekretsiooni teel, mille tulemusena tekkiv kontsentratsioon uriinis on mõlema toimeaine puhul märkimisväärselt kõrgem kui veres. Ligikaudu kaks kolmandikku trimetoprimi annusest ja üks viiendik sulfametoksasooli annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Trimetoprimi plasma kogukliirens on 1,9 ml/min/kg. Sulfametoksasooli plasma kogukliirens on

0,32 ml/min/kg. Väike osa kummastki toimeainest eritub roojaga.

Farmakokineetika erijuhtudel

Eakad

Võttes arvesse renaalse kliirensi tähtsust trimetoprimi eliminatsiooniprotsessis ja seda, et kreatiniini kliirens väheneb füsioloogiliselt vanuse kasvades, võib oodata trimetoprimi renaalse kliirensi ja kogukliirensi vähenemist. Sulfametoksasooli farmakokineetika on vanuse suurenemisest vähem mõjutatud, sest renaalne kliirens moodustab ainult kuni 20% sulfametoksasooli kogukliirensist.

Lapsed

Normaalse neerufunktsiooniga lastel läbi viidud erinevate kliiniliste farmakokineetiliste uuringute tulemused on kinnitanud, et Bactrim’i mõlema komponendi (trimetoprimi ja sulfametoksasooli) farmakokineetika on selles populatsioonis sõltuv vanusest. Kui trimetoprimi-sulfametoksasooli eritumine väheneb vastsündinutel kahel esimesel elukuul, siis pärast seda suureneb mõlema toimeaine eritumine (suurem kogukliirens ja lühem eliminatsiooni poolväärtusaeg). Erinevused on enim väljendunud imikutel (vanuses > 1,7...24 kuud) ning vähenevad vanuse kasvades võrreldes väikelaste (1 aasta...3,6 aastat), laste (7,5...< 10 aastat) ja täiskasvanutega (vt lõik 4.2)

Neerukahjustus

Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens vahemikus 15...30 ml/min) patsientide puhul on trimetoprimi ja sulfametoksasooli poolväärtusajad pikenenud ja seetõttu tuleb annust vastavalt kohandada. Vahelduv või pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs ei aita olulisel määral kaasa trimetoprimi-sulfametoksasooli eliminatsioonile. Trimetoprim ja sulfametoksasool on olulisel määral organismist eemaldatavad hemodialüüsi ja hemofiltratsiooni teel. On soovitatud trimetoprimi-sulfametoksasooli annuse suurendamist 50% võrra pärast iga hemodialüüsi protseduuri. Neerupuudulikkusega lastel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) oli trimetoprimi kliirens aeglustunud ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud. Neerukahjustusega lastel peab trimetoprimi-sulfametoksasooli annus põhinema neerufunktsioonil (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Trimetoprimi ja sulfametoksasooli farmakokineetika keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel ei erine oluliselt tervetel isikutel täheldatust.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid

Tsüstilise fibroosiga patsientidel on pikenenud trimetoprimi renaalne kliirens ja sulfametoksasooli metaboolne kliirens. Selle tulemusena plasma kogukliirens pikeneb ja eliminatsiooni poolväärtusaeg lüheneb mõlema ravimi puhull.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes põhjustas väga suurtes annustes manustatud kotrimoksasool foolhappe antagonistidele tüüpilisi loote väärarenguid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dispergeeritav tselluloos

Metüülparahüdroksübensoaat

Propüülparahüdroksübensoaat

Sorbitooli lahus (mittekristalluv)

Polüsorbaat 80

Banaani maitseaine 85509 H (sisaldab propüleenglükooli E1520)

Vanilli maitseaine 73690-36 (sisaldab etanooli ja triatsetiini)

Puhastatud vesi

Sobimatus

Puudub.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C Peale avamist võib ravimit säilitada külmkapis (2°C...8°C) kuni neli nädalat või temperatuuril kuni 30°C kuni kaks nädalat. Enne kasutamist loksutada.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend sisaldab 100ml siirupit klaaspudelis ja mõõtlusikat (5ml).

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Eesti OÜ

Lõõtsa 2

11415 Tallinn, Eesti

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.1999/22.10.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2017