Bosentan teva - tabl 125mg n7; n14; n56; n60; n112 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosentan Teva, 62,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Bosentan Teva, 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5 mg bosentaani (monohüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg bosentaani (monohüdraadina).

INN. Bosentanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosakasoranžid ümmargused (läbimõõt 6 mm) kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „62.5“.

Roosakasoranžid ovaalsed (mõõdud 11 mm x 5 mm) õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „125“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Efektiivsust on näidatud järgmistel juhtudel:

•primaarne (idiopaatiline ja pärilik) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon;

•skleroderma korral sekundaarselt tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise interstitsiaalse kopsuhaiguseta;

•pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on seotud kaasasündinud šuntidega süsteemsest vereringest kopsuringesse ja Eisenmengeri sündroomiga.

Teatavat paranemist on näidatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik 5.1).

Bosentaan on näidustatud ka uute sõrmehaavandite arvu vähendamiseks süsteemse skleroosi ja samaaegse sõrmehaavandihaigusega patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu hommikuti ja õhtuti, koos söögiga või ilma. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos veega alla neelata.

Annustamine

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Ravi tohib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemused.

Täiskasvanud

Täiskasvanud patsientidel peab bosentaanravi algannus olema 62,5 mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul, mida seejärel suurendatakse säilitusannuseni 125 mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Bosentan Teva’ga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Laste farmakokineetilised andmed on näidanud, et 1 aasta kuni 15 aasta vanustel PAH-iga lastel olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt madalamad kui täiskasvanud patsientidel ega kõrgenenud Bosentan Teva annuse tõstmisega üle 2 mg kehamassi 1 kg kohta ega annustamissageduse suurendamisel kahelt kolme korrani ööpäevas (vt lõik 5.2). Annuse või annustamissageduse suurendamisel tõenäoliselt täiendavat kliinilist kasu ei lisandu.

Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal võib järeldada, et ravimi kasutamisel PAH-iga 1-aastastel ja vanematel lastel on soovitatav alg- ja säilitusannus 2 mg/kg hommikul ja õhtul.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) vastsündinutel ei ole bosentaani kasulikkus standardravina tõestatud. Annustamissoovitusi ei saa anda (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Ravi PAH kliinilise halvenemise korral

Juhul kui ravi bosentaaniga on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kellel pole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud bosentaani ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat 4- kuni 8-nädalast ravikuuri.

Kui hoolimata bosentaanravist ilmneb kliinilise seisundi halvenemine ravikuuri hilisemas järgus (st pärast mitmekuulist ravi), tuleks ravi uuesti hinnata. Mõnedel patsientidel, kes pole piisaval määral reageerinud ravile bosentaaniga annuses 125 mg kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse 250 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleb teostada hoolikas kasu/riski analüüs, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravi katkestamine

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on bosentaanravi järsu katkestamise kogemusi vähe. Haiguse akuutset taaspuhkemist pole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid vähendada järk- järgult (vähendades annust kolmeks kuni seitsmeks päevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilist halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida.

Juhul, kui bosentaani kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleb seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega

Ravi tohib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on süsteemse skleroosi ravi kogemused.

Täiskasvanud

Ravi bosentaani tablettidega alustatakse annusega 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul, mida suurendatakse seejärel säilitusannuseni 125 mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Bosentan Teva ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliiniliste uuringute kogemused selle näidustuse puhul piirduvad 6 kuuga (vt lõik 5.1).

Patsiendi ravivastust ja vajadust ravi jätkata tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Tuleb teha põhjalik kasu/riski analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Puuduvad andmed ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta alla 18-aastastel patsientidel. Puuduvad andmed bosentaani tablettide farmakokineetika kohta antud haigusega väikelastel.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid

Bosentaan on vastunäidustatud mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega (st Child-Pugh’ A klass) ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral ei ole annuste kohandamine vajalik. Dialüüsipatsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

4.3Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

•Mõõdukas kuni raske maksakahjustus, st Child-Pugh B või C klass (vt lõik 5.2)

•Maksa aminotransferaaside (st aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja/või alaniinaminotransferaasi (ALAT)) väärtused ületavad 3 korda normi ülemist piiri (vt lõik 4.4)

•Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõik 4.5)

•Rasedus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

•Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bosentaani efektiivsus ei ole tõestatud raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleb kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2).

Bosentaani kasu/riski suhe ei ole tõestatud Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

Bosentaanravi tohib alustada vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui 85 mmHg.

Bosentaani kasulik toime olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõendatud.

Maksafunktsioon

Maksa aminotransferaaside (st aspartaat- ja alaniinaminotransferaasi (ASAT ja/või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese 26 nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõik 4.8). Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksafunktsiooni häiretes võivad tõenäoliselt osaleda ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged. Ei saa välistada, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini ega ka immunoloogilist mehhanismi. Maksapuudulikkuse oht võib suureneda ka juhul kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis

teadaolevalt pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, nt rifampitsiini, glibenklamiidi või tsüklosporiin A-d (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Selle tõestuseks pole aga piisavalt andmeid.

Maksa aminotransferaaside aktiivsust tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu bosentaanravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsust mõõta 2 nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT tasemete tõusu puhul

Juhul kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustuse sümptomeid (st iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripilaadne sündroom (liigesevalu, lihasvalu, palavik)), tuleb ravi peatada ja bosentaanravi ei tohi taasalustada.

Ravi taasalustamine

Bosentaanravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul kui bosentaanravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul kui maksa aminotransferaaside aktiivsus jääb ravieelselt mõõdetu piiridesse. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel tuleks järgida lõigus 4.2 toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsust tuleb seejärel kontrollida 3 päeva möödumisel ravi taasalustamisest ning uuesti veel 2 nädala möödumisel ning edaspidi vastavalt eespool antud soovitustele.

ULN (Upper Limit of Normal) = normi ülempiir

Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõik 4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebo-kontrollitud uuringutes progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsioon määrata enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul üks kord kuus ning seejärel üks kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse ja uuringuid. Turuletulekujärgselt on teatatud aneemia juhtudest, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik 4.8).

Fertiilses eas naised

Kuna bosentaan võib muuta hormonaalsed kontratseptiivid ebaefektiivseteks, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni süvenemise riski raseduse ajal, samuti loomadel täheldatud teratogeenseid toimeid:

•Bosentaanravi tohib rasestumisvõimelistele naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse

•Bosentaanravi ajal ei tohi kasutada hormonaalseid kontratseptiive ainsa rasestumisvastase vahendina

•Soovitatav on teha ravi ajal üks kord kuus rasedusteste, mis võimaldab rasedust varakult avastada

Lisateave vt lõigud 4.5 ja 4.6.

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Teatatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostatsükliinid), kui neid kasutati pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb PAH-iga patsiendil bosentaani manustamise ajal tekkivate kopsuturse sümptomite korral kaaluda venooklusiivse haiguse võimalust. Turuletulekujärgselt on harvadel juhtudel teatatud kopsutursest bosentaani saavatel patsientidel, kellel oli kahtlus venooklusiivsele haigusele.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendid, kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsientidega pole eraldi uuringuid läbi viidud. Siiski on teostatud platseebokontrolliga uuring 1611 raske kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 bosentaan- ja 807 platseeboravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1,5 aasta jooksul (uuring AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Selles uuringus ilmnes bosentaanravi grupis esimese 4...8 nädala jooksul kõrgenenud hospitaliseerimisvajadus kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, langenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja jalgade tursete suurenenud esinemissagedusena. Uuringu lõpuks polnud bosentaan- ja platseeboravi saanud rühmade vahel mingit erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente võimalike vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes (nt kehakaalu tõus), eriti juhul kui patsiendil esineb samaaegselt raske süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul on soovitatav patsiendile määrata diureetikume või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleb kaaluda ka patsientide puhul, kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne bosentaanravi algust.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kliinilistest uuringutest on saadud vähene kogemus bosentaani kasutamise kohta patsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja keda ravitakse retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervetel isikutel näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalse tasemega esimesel

4 ravipäeval (vt lõik 4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi bosentaaniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida bosentaani taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviirusevastaste ravimitega ei saa välistada maksakahjustuse ja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Kuna võivad tekkida koostoimed seoses bosentaani CYP450 süsteemi ensüüme indutseeriva toimega (vt lõik 4.5), mis võivad mõjutada retroviirusevastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka nende HIV infektsiooni suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti esmases kontrollrühmata 12-nädalases uuringus 11 patsiendiga, kellel oli raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedasem kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Teiste ravimite samaaegne kasutamine

Bosentaani kasutamine samaaegselt tsüklosporiin A-ga on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Bosentaani kasutamine samaaegselt glibenklamiidi, flukonasooli ja rifampitsiiniga ei ole soovitatav. Lisateave vt palun lõik 4.5.

Vältida tuleb ensüümide CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegset manustamist bosentaaniga (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19 induktsioonist. Seega väheneb bosentaani samaaegsel manustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioon. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib bosentaani manustamisel muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb bosentaanravi alustamisel, annuste muutmisel või ravi peatamisel kohandada.

Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9 ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasool). Isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile pole uuritud. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega.

Flukonasool ja teised CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitorid: samaaegne manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool või ritonaviir) ning isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite (nt vorikonasool) manustamist koos bosentaaniga.

Tsüklosporiin A: bosentaani ja tsüklosporiini (kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koosmanustamise järgne bosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 30 korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani tasakaalukontsentratsioonid olid koosmanustamisel 3 kuni 4 korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel. Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiin A (CYP3A4 substraat) sisaldus veres langes ligikaudu 50% võrra. Seda põhjustab kõige tõenäolisemalt CYP3A4 indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus: bosentaani ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid bosentaani ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiin A koosmanustamisega. Kaasnev bosentaanravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitav bosentaani ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida bosentaani kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni vähenemise suhtes.

Glibenklamiid: kui koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon 40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti 29% võrra. Lisaks sellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, mis võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Neid aineid ei tohi koos kasutada. Teiste sulfonüüluurea derivaatide kohta koostoimete andmed puuduvad.

Rifampitsiin: bosentaani manustamisel üheksale tervele isikule 7 päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu 90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Rifampitsiini ja bosentaani samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, nt karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna samaaegse kasutamise kohta, kuid

eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel bosentaani süsteemne ekspositsioon. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Lopinaviir+ritonaviir (ja teised ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid): 125 mg bosentaani manustamise tulemusena kaks korda ööpäevas koos 400 mg lopinaviiri + 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas 9,5 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele suurenesid bosentaani algsed madalaimad plasmakontsentratsioonid ligikaudu 48-kordseteks, võrreldes tasemetega pärast bosentaani manustamist ainsa ravimina. 9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda koostoimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega tuleb jälgida patsiendi taluvust bosentaani suhtes.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga 9,5 päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliselt ebaolulise määrani (vastavalt ligikaudu 14% ja 17%). Kuid bosentaani täielikku indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorite puhul (vt lõik 4.4).

Teised retroviirusevastased ained: teiste turulolevate retroviirusevastaste ainete kohta ei saa andmete puudumise tõttu konkreetseid soovitusi anda. Nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib liituda bosentaani maksatoksilise toimega, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada.

Hormonaalsed kontratseptiivid: bosentaani manustamine annuses 125 mg kaks korda ööpäevas

7 päeva jooksul koos üks kord ööpäevas manustatava hormonaalse rasestumisvastase vahendiga, mis sisaldas 1 mg noretisterooni ja 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etünüülöstradiooli AUC-d vastavalt 14% ja 31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt 56% ja 66%. Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (st suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin: bosentaani manustamisel annuses 500 mg kaks korda ööpäevas 6 päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9 substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt 29% ja 38% võrra. Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i (International Normalized Ratio) väärtustes ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega). Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või ebasoodsate tingimuste tõttu teostatud varfariini annuse muutmiste sagedus sama ka bosentaan- ja platseeboravi saanud patsientidel. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste kohandamine, kuid siiski soovitatakse intensiivsemalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin: bosentaani manustamisel annuses 125 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul vähenes simvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selle aktiivse metaboliidi beeta-hüdroksühappe plasmakontsentratsioon vastavalt 34% ja 46% võrra. Simvastatiiniga koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleb kolesteroolitaseme jälgimist ja võimalikku annuste kohandamist.

Ketokonasool: bosentaani manustamisel 6 päeva jooksul annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. Bosentaani annuste kohandamist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon suureneb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool või ritonaviir) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9 metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel risk bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Epoprostenool: piiratud andmed uuringust (AC-052-356, BREATHE-3), kus 10 lapsele manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe- kui ka mitmekordse annustamise puhul olid bosentaani CMAX ja AUC väärtused samad nii epoprostenooli pidevinfusiooniga patsientidel kui ka kontrollrühmas (vt lõik 5.1).

Sildenafiil: bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele 6 päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluseisundis) koos sildenafiiliga annuses 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluseisundis) tingis sildenafiili AUC 63% vähenemise ja bosentaani AUC 50% suurenemise. Samaaegse manustamise puhul on soovitatav rakendada ettevaatust.

Digoksiin: bosentaani manustamisel 7 päeva jooksul annuses 500 mg kaks korda ööpäevas koos digoksiiniga langesid digoksiini AUC, CMAX ja CMIN vastavalt 12%, 9% ja 23% võrra. Selle koostoime põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koostoime ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensus, embrüotoksilisus, vt lõik 5.3). Bosentaani kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad usaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on veel teadmata. Bosentaan on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Kasutamine fertiilses eas naistel

Enne ravi alustamist bosentaaniga fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib bosentaan muuta hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ebaefektiivseks (vt lõik 4.5). Seega ei tohiks fertiilses eas naised kasutada hormonaalset rasestumisvastast vahendit (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad) ainsa rasestumisvastase vahendina, vaid peavad lisaks kasutama mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset vahendit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toime bosentaanravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise riski raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha rasedusteste sagedusega üks kord kuus.

Imetamine

Ei ole teada, kas bosentaan eritub inimese rinnapiima. Bosentaanravi ajal ei ole soovitatav imetada.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud toimeid munanditele (vt lõik 5.3). Uuringus, milles uuriti bosentaani toimeid munandite funktsioonile meessoost pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, täheldati pärast 3- või 6-kuulist ravi 8 mehel 24-st sperma kontsentratsiooni vähenemist vähemalt 42% võrra võrreldes algväärtusega. Põhinedes nendele leidudele ja prekliinilistele andmetele, ei saa välistada, et bosentaanil on kahjulik toime meeste spermatogeneesile. Pärast ravi bosentaaniga ei saa välistada selle pikaajalist mõju poiste fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bosentaani otsese toime hindamiseks autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Bosentaan võib siiski põhjustada hüpotensiooni pearingluse või minestuse sümptomitega, mis võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

20 platseebokontrolliga uuringus raviti bosentaaniga erinevate näidustustega kokku 2486 patsienti annustes alates 100 mg kuni 2000 mg ööpäevas ning 1838 patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli 45 nädalat. Kõrvaltoimetena määratleti nähte, mida esines vähemalt 1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt 0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu (11,5%), turse/vedelikupeetus (13,2%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9%) ja aneemia/hemoglobiinitaseme langus (9,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõuse ja hemoglobiinitaseme vähenemisi (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

20 platseebokontrolliga uuringus ja turuletulekujärgselt bosentaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimetes ei täheldatud.

1 Turuletulekujärgsete kogemuste käigus saadud andmed, esinemissagedus põhineb platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmete statistilisel modelleerimisel.

2 Ülitundlikkusreaktsioone esines 9,9%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja 9,1%-l platseeborühma patsientidest.

3 Peavalu teatati 11,5% bosentaanravil olevatel patsientidel ja 9,8% platseebot saavatel patsientidel. 4 Seda tüüpi reaktsioonid võivad olla seotud ka olemasoleva haigusega.

5 Ödeemi või vedelikupeetust teatati 13,2% bosentaanravil olevatel patsientidel ja 10,9% platseebot saavatel patsientidel.

Turuletulekujärgsel perioodil teatati pärast pikaajalist bosentaanravi harvadel juhtudel selge põhjuseta maksatsirroosist patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva teatati ka maksapuudulikkusest. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust bosentaanravi ajal (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kontrollrühmata kliinilised uuringud lastel:

Ohutusnäitajad esimeses lastel läbi viidud õhukese polümeerikattega tableti avatud, kontrollrühmata uuringus (BREATHE-3: n=19, mediaanvanus 10 aastat [vahemikus 3...15 aastat], bosentaan 2 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus 12 nädalat) olid sarnased näitajatega, mida täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel kesksetes uuringutes. BREATHE-3 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed nahaõhetus (21%), peavalu ja normist kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsi tulemustes (mõlemad 16%).

Bosentaani 32 mg dispergeeruva tableti ravimvormiga läbi viidud PAH-iga laste kontrollrühmata uuringute (FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätk) koondanalüüs hõlmas kokku 100 last, keda raviti bosentaani annusega 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (n= 33), 2 mg/kg kolm korda ööpäevas (n= 31) või 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (n= 36). Uuringusse kaasamisel olid kuus patsienti vanuses 3 kuud kuni 1 aasta, 15 last vanuses 1 aasta kuni vähem kui 2 aastat ja 79 olid vanuses 2 kuni 12 aastat. Ravi mediaankestus oli 71,8 nädalat (vahemikus 0,4...258 nädalat).

Selle laste kontrollrühmata uuringute koondanalüüsi ohutusprofiil sarnanes PAH-iga täiskasvanute kesksetes uuringutes täheldatud profiiliga, välja arvatud infektsioonide osas, mida esines sagedamini kui täiskasvanutel (69,0% vs. 41,3%). See erinevus infektsioonide esinemissageduses võib osaliselt tuleneda ravi pikemast mediaansest kestusest laste kogumis (mediaan 71,8 nädalat) võrreldes täiskasvanute kogumiga (mediaan 17,4 nädalat). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (25%), pulmonaalne (arteriaalne) hüpertensioon (20%), nasofarüngiit (17%), palavik (15%), oksendamine (13%), bronhiit (10%), kõhuvalu (10%) ja kõhulahtisus (10%). Patsientidel vanuses üle või alla 2 aasta olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses ei olnud, kuid see põhineb ainult 21 lapsel vanuses alla 2 aasta, sh 6 patsiendil vanuses 3 kuust kuni 1 aastani. Maksaanalüüside kõrvalekaldeid ja aneemiat/hemoglobiinitaseme langust esines kõrvaltoimetena vastavalt 9% ja 5% patsientidest.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (FUTURE-4) raviti kokku 13 vastsündinut bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga annuses 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 patsienti said platseebot). Bosentaan- ja platseeboravi mediaankestus oli vastavalt 4,5 päeva (vahemikus 0,5...10,0 päeva) ja 4,0 päeva (vahemikus 2,5...6,5 päeva). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed bosentaani ja platseeboga ravitud patsientidel olid vastavalt aneemia või hemoglobiinitaseme langus (7 ja

2 patsienti), generaliseerunud turse (3 ja 0 patsienti) ja oksendamine (2 ja 0 patsienti).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksaanalüüsides

Kliinilises praktikas ilmnesid maksa aminotransferaaside aktiivsuse annusest sõltuvad tõusud üldiselt ravi esimese 26 nädala jooksul, süvenesid tavaliselt järk-järgult ja olid peamiselt asümptomaatilised. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest.

Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Aminotransferaaside aktiivsus võib bosentaanravi jätkudes säilitusannusega spontaanselt või pärast annuse vähendamist tagasi pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi peatamine või katkestamine (vt lõik 4.4).

20-s integreeritud platseebo-kontrollitud uuringus täheldati normi ülempiiriga (ULN) võrreldes ≥ 3-kordset aminotransferaaside aktiivsust 11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest võrreldes

2,4%-ga platseebogrupis. Tõuse kuni ≥ 8 x ULN täheldati 3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja 0,4% platseeboga ravitud patsientidest. Aminotransferaaside aktiivsuse tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga (≥ 2 x ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta 0,2% (5 patsiendil) bosentaani rühmas ja 0,3% (6 patsiendil) platseeborühmas.

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätk täheldati 100 PAH patsiendi andmete koondanalüüsis 2% patsientidest maksa aminotransferaaside taseme tõusu ≥ 3 x ULN.

Uuringus FUTURE-4, milles osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 13 vastsündinut raviti bosentaaniga annuses 2 mg/kg kaks korda ööpäevas vähem kui 10 päeva (vahemikus 0,5...10,0 päeva), maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu ravi ajal ≥ 3 x ULN ei esinenud, kuid 3 päeva möödumisel bosentaanravi lõpetamisest tekkis üks hepatiidijuhtum.

Hemoglobiin

Täiskasvanute platseebokontrolliga uuringutes esines hemoglobiini kontsentratsiooni langust kuni alla 10 g/dl võrreldes algväärtusega 8,0%-l bosentaanravi saanud patsientidest ja 3,9%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätk täheldati 100 PAH patsiendi andmete koondanalüüsis 10,0% patsientidest hemoglobiinitaseme langust ravieelselt tasemelt kuni alla 10 g/dl. Langust allapoole 8 g/dl ei esinenud.

Uuringus FUTURE-4 osalenud bosentaaniga ravitud 13-st vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga vastsündinust langes 6 vastsündinul ravieelselt referentsvahemikus olnud hemoglobiinitase ravi ajal normi alumisest piirist allapoole.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervetele isikutele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni 2400 mg ning muid haigusi kui pulmonaalne hüpertensioon põdevatele patsientidele kahe kuu jooksul annuses kuni 2000 mg ööpäevas. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kerge kuni mõõduka tugevusega peavalu.

Suur üleannus võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni ning nõuda aktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turuletulekujärgselt on teatatud ühest üleannustamise juhust, kus noorukieas meespatsient manustas 10 000 mg bosentaani. Tal tekkisid järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine. Vererõhku toetava ravi abil paranes ta 24 tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan ei ole eemaldatav dialüüsiga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA), mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ETA ja ETB) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata.

Neurohormoon endoteliin-1 (ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid, mis võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Sellel on ka proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ETA ja ETB retseptoritega. ET-1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, skleroderma, äge ja krooniline südamepuudulikkus, müokardi isheemia, süsteemne hüpertensioon ja ateroskleroos), mis viitab ET-1 patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori antagonismi puudumisel ET-1 kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis nende haiguste raskusastme ja paranemisvõimalustega.

Bosentaan võistleb ET-1 ja teiste ET-peptiididega nii ETA kui ka ETB retseptoritega seondumises, ilmutades ETA retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ETB retseptorite suhtes (vastavalt Ki = 4,1...43 nanomolaari ja Ki = 38...730 nanomolaari). Bosentaan antagoniseerib spetsiifiliselt ET- retseptoreid ega seondu muude retseptoritega.

Efektiivsus

Loommudelid

Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarne pulmonaalne hüpertensioon või peamiselt skelodermaga kaasuv sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon) III...IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat multitsentrilist platseebo-kontrollitud uuringut, millest ühes osales 32 (uuring AC-052-351) ja teises 213 (uuring AC-052-352, BREATHE-1) isikut. Pärast 4-nädalast bosentaani manustamist annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC-052-351

uuritavaks säilitusannuseks 125 mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352 oli selleks 250 mg kaks korda ööpäevas.

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (nt kaltsiumikanalite blokaatorid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja eelnevalt kasutatud ravimeid.

Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust 6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus 12 nädala möödumisel ja teises uuringus 16 nädala möödumisel. Mõlemas uuringus põhjustas bosentaan olulist sooritusvõime paranemist. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt 76 meetrit (p = 0,02; t-test) ja 44 meetrit (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test). Erinevused 125 mg kaks korda ööpäevas ja 250 mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250 mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas.

Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav 4 nädala ja ilmselge 8 nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientide alamrühmal topeltpimendatud ravikuuri käigus kuni 28 nädalat.

Platseebokontrolliga uuringutes kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saanud rühma randomiseeritud 95 patsiendi tulemuste retrospektiivne analüüs (mis põhines käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel) näitas, et 8. nädalal oli 66 patsiendi seisund paranenud, 22 patsiendi seisund jäänud samaks ja 7 patsiendi seisund halvenenud. Neist 22-st, kelle

seisund polnud 8. nädalaks muutunud, ilmutasid kuus patsienti paranemise märke 12. kuni 16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist 7-st, kelle seisund oli 8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti 12. kuni 16. nädalal paranemise märke ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid mõõdeti ainult esimeses uuringus. Bosentaanravi tulemusena suurenes oluliselt südameindeks, olles seotud kopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise langusega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352 alguses klassifitseeriti 92% 213-st patsiendist WHO

III funktsionaalsesse klassi ja 8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass 42,4%-l patsientidest (platseeborühmas 30,4%-l). Üldine muutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt soodsam. 28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise halvenemise määra vähenemisega (vastavalt 10,7% ja 37,1%; p = 0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuringus (AC-052-364 [EARLY]) manustati 185 PAH patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6 minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62,5 mg bosentaani kaks korda päevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125 mg kaks korda päevas (n = 93) või platseebot (n = 92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud PAH-i varem ravitud (n = 156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n = 29). Esmased kaas-tulemusnäitajad olid kopsuveresoonte vastupanu muutus protsentides ja 6- minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes 6 kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Bosentaanravi tulemusena vähenes haiguse süvenemise esinemissagedus, mida määratleti sümptomite progresseerumise, PAH-i tõttu hospitaliseerimise või surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine 77%, 95% usaldusvahemik 20%...94%, p = 0,0114). Raviefekti näitas sümptomite progresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks PAH-iga seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolm hospitaliseerimist. Kummaski grupis esines 6-kuulise topeltpimendtuda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Pikaajalised andmed koostati kõigi 173 patsiendi põhjal, keda raviti bosentaaniga kontrollitud faasis ja/või kes viidi uuringu EARLY avatud jätkufaasis platseebolt bosentaanile üle. Bosentaanravi keskmine kestus oli 3,6 ± 1,8 aastat (kuni 6,1 aastat), kusjuures 73% patsientidest raviti vähemalt

3 aastat ja 62% vähemalt 4 aastat. Avatud jätkufaasis võisid patsiendid saada vajaduse korral täiendavat PAH ravi. Enamikul patsientidest oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (61%). Kokku jäi WHO järgi II funktsionaalsesse klassi 78% patsientidest. Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja oli 3 ja 4 aasta möödumisel ravi algusest vastavalt 90% ja 85%. Samadel ajahetkedel ei olnud 88% ja 79% patsientidest PAH süvenenud (määratletud surmana ükskõik millisel põhjusel, kopsusiirdamisena, kodade septostoomiana või intravenoosse või

subkutaanse ravi alustamisena prostanoididega). Topeltpimendatud faasis toimunud varasema platseeboravi ja muude avatud jätkuperioodil alustatud ravimite suhteline panus ei ole teada.

Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimendatud platseebo-kontrolliga uuringus (AC-052-405 [BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri sündroomiga patsientidele bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul, seejärel 125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul (n = 37, kellest 31-l oli valdavalt paremalt vasakule kulgev kahesuunaline šunt). Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast 16 nädalat oli bosentaan suurendanud keskmist hapniku saturatsiooni 1,0% (95% CI - 0,7%...2,8%) võrreldes platseeboga

(n = 17 patsienti), näidates, et bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Bosentaanravi tulemusel vähenes oluliselt kopsude vaskulaarne resistentsus (parimat toimet kirjeldati patsientide grupis, kellel esines kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast 16-nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud 6 minuti käimistesti tulemus paranenud 53 meetri võrra (p = 0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist. 26 patsienti jätkasid bosentaani kasutamist uuringu BREATHE-5 24-nädalases avatud jätkufaasis (AC-052-409) (ravi keskmine kestus 24,4 ± 2,0 nädalat), mil efektiivsus üldjuhul püsis.

Kuusteist HIV infektsiooniga seotud PAH-iga (WHO III funktsionaalne klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mitte-võrdleva uuringu (AC-052-362 [BREATHE-4]) raames bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala jooksul 125 mg kaks korda ööpäevas. Pärast 16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6-minutiline kõndimiskaugus algtaseme 332,6 meetrilt 91,4 meetri võrra

(p < 0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusevastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik 4.4).

Bosentaanravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on mõlemasse kesksesse platseebo-kontrolliga kliinilisse uuringusse (AC-052-351 ja AC-052-352) ning ka nende kontrollgrupita avatud jätku-uuringusse lülitatud patsientide puhul (kokku 235 patsienti) näidatud pikaajaline elulemus. Keskmine bosentaanravi pikkus oli 1,9 aastat ± 0,7 aastat (minimaalne 0,1 aastat; maksimaalne 3,3 aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt 2,0 ± 0,6 aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli 1 ja 2 aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt 93% ja 84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine 43 patsiendil 235-st.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel teostatud uuringud

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentaani õhukese polümeerikattega tablettide efektiivsust hinnati avatud platseebokontrollita uuringus, kus osales 19 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga last vanuses 3 kuni 15 aastat. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik 5.2). Patsientidel oli primaarne pulmonaalne hüpertensioon (10 patsienti) või kaasasündinud südamehaigustega seostuv pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (9 patsienti) ja nad kuulusid uuringu alguses WHO II

(n = 15 patsienti, 79%) või III (n = 4 patsienti, 21%) funktsionaalsesse klassi. Patsiendid jaotati 12 nädalaks kolme kehakaalu kategooriasse ja neile annustati bosentaani ligikaudu 2 mg/kg kaks korda ööpäevas. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks.

Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti 17 patsiendil. Südameindeksi keskmine suurenemine võrreldes algväärtusega oli 0,5 l/min/m, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli 8 mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus vähenes keskmiselt 389 düün·sek·cm-5 võrra. Need hemodünaamilised näitajad paranesid sarnaselt nii epoprostenooli kaasneval manustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid 12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud märkimisväärne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 oli avatud, kontrollrühmata uuring, mis viidi läbi bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga, mida manustati säilitusannuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas 36 patsiendile vanuses 2 kuni 11 aastat. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik 5.2). Ravi algul oli patsientidel idiopaatiline (31 patsienti [86%]) või perekondlik (5 patsienti [14%]) PAH ja nad kuulusid WHO II (n= 23 patsienti, 64%) või III (n= 13 patsienti, 36%) funktsionaalsesse klassi. Uuringus FUTURE 1 oli mediaanne uuringuravi kestus 13,1 nädalat (vahemik: 8,4 kuni 21,1). 33 neist patsientidest said pidevat ravi bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas FUTURE 2 kontrollrühmata jätkufaasis ravi mediaanse kogukestusega 2,3 aastat (vahemikus: 0,2 kuni 5,0 aastat). Uuringus FUTURE 1 kasutasid ravi algul 9 patsienti epoprostenooli. 9 patsiendil alustati alles uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravi. PAH-i halvenemise (surm, kopsu siirdamine või hospitaliseerimine PAH-i halvenemise tõttu) Kaplan-Meieri järgi tehtud hindamise kohaselt oli nähtudeta püsimise tõenäosus 2 aasta möödumisel 78,9%. Kaplan- Meieri järgi arvutatud hinnanguline üldine elulemus 2 aasta möödumisel oli 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Selles avatud randomiseeritud uuringus bosentaani 32 mg dispergeeruva tableti ravimvormiga randomiseeriti 64 last stabiilse PAH-iga vanuses 3 kuust kuni 11 aastani 24 nädalaks rühma, kes sai bosentaanravi 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (n = 33) või 2 mg/kg kolm korda ööpäevas (n = 31). 43 (67,2%) olid ≥ 2 aasta kuni 11 aasta vanused, 15 (23,4%) olid vanuses 1 kuni 2 aastat ja 6 (9,4%) olid vanuses 3 kuud kuni 1 aasta. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik 5.2) ning efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid ainult uurimuslikud. PAH-i põhjused olid Dana Pointi liigituse järgi idiopaatiline (46%), pärilik (3%), pärast korrigeerivat südameoperatsiooni tekkinud sellega seotud PAH (38%) ja süsteemsete kopsudesse viidud šuntidega seotud PAH seoses kaasasündinud südamehaigusega, sealhulgas Eisenmengeri sündroom (13%). Patsiendid kuulusid uuringuravi algul WHO I (n = 19 patsienti, 29%), II (n = 27 patsienti, 42%) või III (n = 18 patsienti, 28%) funktsionaalsesse klassi. Uuringusse kaasamisel said patsiendid PAH-i ravimeid (enamasti PDE-5 inhibiitorit [sildenafiil] ainsa ravimina [35,9%], bosentaani ainsa ravimina [10,9%] ja 10,9% patsientidest bosentaani, iloprosti ja sildenafiili kombinatsioonravi) ja jätkasid uuringu ajal oma PAH-i ravi.

Uuringu algul said vähem kui pooled kaasatud patsientidest (45,3% = 29/64) bosentaanina ainsa ravimina ilma teiste PAH-i ravimiteta. 40,6% (26/64) jätkas bosentaani kasutamist ainsa ravimina uuringuravi 24 nädala jooksul ilma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemiseta. Kogu kaasatud populatsiooni (64 patsienti) analüüsi põhjal püsis enamiku haigus ravi ajal vähemalt stabiilsena (st halvenemiseta), lähtudes laste suhtes mittespetsiifilisest WHO funktsionaalse klassi hindamisest (kaks korda ööpäevas 97%, kolm korda ööpäevas 100%) ja arsti kliinilisest üldhinnangust (kaks korda ööpäevas 94%, kolm korda ööpäevas 93%). PAH-i halvenemise tõenäosuse Kaplan- Meieri järgi tehtud hindamise kohaselt (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) oli nähtudeta püsimise tõenäosus 24 nädala möödumisel vastavalt kaks korda ööpäevas annusega rühmas 96,9% ja kolm korda ööpäevas annusega rühmas 96,7%.

Annus 2 mg/kg kolm korda ööpäevas ei olnud annusega 2 mg/kg kaks korda ööpäevas võrreldes kliiniliselt kasulikum.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga (PPHN) vastsündinutel teostatud uuring:

FUTURE 4 (AC-052-391)

See oli topeltpimendatud, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuring enneaegsetel või ajalistel vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel (raseduse kestus 36...42 nädalat). Patsiente, kellel oli suboptimaalne ravivastus inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO) hoolimata vähemalt 4-tunnilisest pidevast ravist, raviti bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (N = 13) või platseeboga (N = 8) nasogastraalse toru kaudu lisaks iNO

manustamisele kuni täieliku võõrutamiseni iNO- st või kuni ravi ebaõnnestumiseni (mida määratleti kehavälise membraanoksügenatsiooni [ECMO] või alternatiivse pulmonaalse vasodilataatori kasutusele võtmisena) ja maksimaalselt 14 päeva jooksul.

Uuringuravi mediaanne kestus oli 4,5 (vahemikus: 0,5…10,0) päeva bosentaani rühmas ja 4,0 (vahemikus: 2,5…6,5) päeva platseebo rühmas.

Tulemused ei näidanud bosentaani täiendavat kasulikkust selles populatsioonis:

•Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni iNO-st oli 3,7 päeva (95% usaldusintervall 1,17, 6,95) bosentaani rühmas ja 2,9 päeva (95% usaldusintervall 1,26, 4,23) platseeborühmas (p=0, 34).

•Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni mehaanilisest ventileerimisest oli 10,8 päeva (95% usaldusintervall 3,21, 12,21 päeva) bosentaani rühmas ja 8,6 päeva (95% usaldusintervall 3,71, 9,66 päeva) platseeborühmas (p=0,24).

•Ühel patsiendil bosentaani rühmas ravi ebaõnnestus (vajas ECMO-d vastavalt uuringuplaanis esitatud määratlusele), mis registreeriti oksügenatsiooni indeksi väärtuste tõusu põhjal 8 tunni jooksul pärast esimest uuringuravimi annust. See patsient paranes 60-päevasel järelkontrolli perioodil.

Kombinatsioon epoprostenooliga

Bosentaani ja epoprostenooli kombinatsiooni käsitleb kaks uuringut: AC-052-355 (BREATHE-2) ja AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli multitsentriline randomiseeritud topeltpimendatud paralleelsete gruppidega uuring, kus hinnati bosentaani või platseebo mõju 33-le raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes said samal ajal ka epoprostenoolravi. AC-052-356 oli avatud platseebokontrollita uuring; 12-nädalase uuringu ajal sai 10 pediaatrilist patsienti 19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole tõestatud.

Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega

Kahes randomiseeritud topeltpimendatud mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus osales 122 (uuringu AC-052-401 [RAPIDS-1]) ja 190 (uuring AC-052-331 [RAPIDS-2]) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne skleroos ja (kas samaaegselt või viimase aasta jooksul) sõrmehaavandihaigus. Uuringus AC-052-331 oli patsientidel vähemalt üks hiljuti tekkinud sõrmehaavand ja kahes uuringus kokku oli 85%-l patsientidest uuringu algul samaaegselt sõrmehaavandihaigus. Pärast bosentaani kasutamist 4 nädala jooksul 62,5 mg kaks korda päevas oli mõlemas uuringus säilitusannus 125 mg kaks korda päevas. Topeltpimendatud ravi kestus oli uuringus AC-052-401 16 nädalat ja uuringus AC-052-331 24 nädalat.

Süsteemse skleroosi ja sõrmehaavandite taustravi lubati kasutada, kui see oli sama vähemalt 1 kuu enne ravi algust ja topeltpimendatud uuringuperioodi ajal.

Põhiline tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli uute sõrmehaavandite arv uuringu algusest kuni lõpuni. Ravi tulemusena bosentaaniga tekkis platseeboga võrreldes ravi ajal vähem uusi sõrmehaavandeid. Uuringus AC-052-401 tekkis bosentaani ravirühmas topeltpimendatud ravi 16 nädala ajal patsientidel keskmiselt 1,4 uut sõrmehaavandit ja platseeborühmas 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0042). Uuringus AC-052-331 olid vastavad arvud topeltpimendatud ravi 24 nädala jooksul vastavalt 1,9 ja 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0351). Mõlemas uuringus tekkis bosentaani saanud patsientidel mitu uut sõrmehaavandit väiksema tõenäosusega ning iga uue sõrmehaavand areng toimus aeglasemalt kui platseeborühmas. Bosentaani mõju uute sõrmehaavandite arvule oli mitme sõrmehaavandiga patsientidel rohkem väljendunud.

Kummaski uuringus ei täheldatud bosentaani mõju sõrmehaavandite paranemise ajale.

5.2Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on dokumenteeritud peamiselt tervetel isikutel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani mõju on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes ligikaudu kaks korda kõrgem.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni 500 mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad CMAX ja AUC tasemed aga vähem kui annusega proportsionaalselt.

Imendumine

Tervetel isikutel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50% ning see on toidust sõltumatu. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 3...5 tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub aktiivselt (> 98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast 250 mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (VSS) 18 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordse 250 mg annuse intravenoosset manustamist oli kliirens 8,2 l/h. Eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg (t1/2) on 5,4 tundi.

Korduval annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult 50...65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. See langus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3...5 päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning metaboliidid eritatakse organismist sapiga. Vähem kui 3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil on kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientide puhul on aktiivse metaboliidi mõju suurem kui tervetel isikutel. Patsientidel, kellel on täheldatud kolestaasi sümptomeid, võib aktiivse metaboliidi mõju suureneda.

Bosentaan on CYP2C9 ja CYP3A4 ning võimalik, et ka CYP2C19 ja P-glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitro uuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade ekspordipumba tööle.

In vitro andmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP isoensüümidele (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Järelikult ei ole põhjust arvata, et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Toetudes läbi viidud uuringutele ei ole põhjust arvata, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis.

Lapsed

Farmakokineetikat lastel uuriti 4 kliinilises uuringus (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 ja FUTURE-4, vt lõik 5.1). Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud, mistõttu sellel vanuserühmal ei ole farmakokineetikat veel hästi iseloomustatud.

Uuringus AC-052-356 [BREATHE-3] hinnati bosentaani õhukese polümeerikattega tableti ravimvormi ühe- ja mitmekordse kehakaalust sõltuva suukaudse annuse 2 mg/kg kaks korda ööpäevas farmakokineetikat 19-l pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) lapsel vanuses 3 kuni 15 aastat. Selles uuringus bosentaani mõju vähenes aja jooksul ning kooskõlas teadaolevate bosentaani induktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas 31,25 mg, 62,5 mg või 125 mg bosentaani saanud lapspatsientide keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt 3496 (49), 5428 (79) ja 6124 (27) ng·h/ml ning madalam kui 8149 (47) ng·h/ml, mis on kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saavate PAH-iga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaaluseisundis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10…20 kg, 20…40 kg ja >40 kg kaaluvatele pediaatrilistele patsientidele vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Uuringus AC-052-365 [FUTURE 1] manustati dispergeeruvaid tablette 36-le PAH-iga lapsele vanuses 2 kuni 11 aastat. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud, sest püsiseisundis oli bosentaani plasmakontsentratsioon ja AUC-väärtused sarnased suu kaudu võetud 2 ja 4 mg/kg annuste puhul (vastavalt AUC 3577 ng·h/ml ja 3371 ng·h/ml annuse 2 mg/kg manustamisel kaks korda ööpäevas ja 4 mg/kg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas). Nende pediaatriliste patsientide keskmine ekspositsioon bosentaanile oli ligikaudu pool täiskasvanud patsientide ekspositsioonist kaks korda ööpäevas manustatud 125 mg säilitusannuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattuvust täiskasvanute ekspositsioonidega.

Uuringus AC-052-373 [FUTURE 3], milles kasutati dispergeeruvaid tablette, oli bosentaani kontsentratsioon patsientidel, keda raviti annusega 2 mg/kg kaks korda ööpäevas, võrreldav kontsentratsiooniga uuringus FUTURE 1. Üldises populatsioonis (n = 31) saavutati annusega 2 mg/kg kaks korda ööpäevas ööpäevane kontsentratsioon 8535 ng·h/ml; AUC oli 4268 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 61%). Patsientidel vanuses 3 kuud kuni 2 aastat oli ööpäevane kontsentratsioon 7879 ng·h/ml; AUC oli 3939 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 72%). Patsientidel vanuses 3 kuust kuni

1 aastani (n = 2) oli AUC 5914 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 85%) ja patsientidel vanuses 1 kuni 2 aastani (n = 7) oli AUC 3507 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 70%). Patsientidel vanuses üle 2 aasta (n = 22) oli ööpäevane kontsentratsioon 8820 ng·h/ml; AUC oli 4410 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 58%). Bosentaani annustamine 2 mg/kg kolm korda ööpäevas kontsentratsiooni ei suurendanud, ööpäevane kontsentratsioon oli 7275 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 83%, n = 27).

Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3, FUTURE 1 ja FUTURE 3 leitu selgub, et bosentaan jõuab pediaatrilistel patsientidel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et kõrgemad annused kui 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg kaks korda ööpäevas või 2 mg/kg kolm korda ööpäevas) ei anna pediaatrilistel patsientidel tulemuseks suuremat bosentaani ekspositsiooni.

Vastsündinutega läbiviidud uuringus AC-052-391 [FUTURE 4] suurenesid bosentaani kontsentratsioonid aeglaselt ja pidevalt esimese annustamisintervalli jooksul, mille tulemusena oli kontsentratsioon väike (AUC0-12 täisveres: 164 ng·h/ml, n = 11). Püsiseisundis oli AUC 6165 ng·h/ml (variatsioonikordaja: 133%, n = 7), mis sarnaneb kontsentratsiooniga PAH-iga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati 125 mg kaks korda ööpäevas, ja võttes arvesse vere/plasma jaotumistegurit 0,6.

Nende leidude tagajärjed, mis puudutab seost hepatotoksilisusega, on teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksakahjustusega patsientide bosentaani AUC-väärtus 9% kõrgem ning aktiivse metaboliidi Ro 48-5033 AUC-väärtus 33% kõrgem kui tervetel vabatahtlikel.

Maksafunktsiooni mõõduka kahjustuse (Child-Pugh klass B) mõju bosentaani ja selle põhilise metaboliidi Ro 48-5033 farmakokineetikale uuriti uuringus, milles osales 5 patsienti, kellel oli pulmonaalne hüpertensioon koos kaasneva portaalse hüpertensiooniga ja Child-Pugh B-klassi

maksafunktsiooni kahjustus, ja 3 patsienti, kellel oli pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon muudel põhjustel ja normaalne maksafunktsioon. Child-Pugh B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli bosentaani keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil

360 (212...613) ng.h/ml (st 4,7 korda kõrgem) ja aktiivse metaboliidi Ro 48-5033 keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil oli 106 (58,4...192) ng.h/ml (s.t 12,4 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel) (bosentaan: keskmine [95% usaldusvahemik] AUC: 76,1 [9,07...638] ng.h/ml; Ro 48-5033: keskmine [95% usaldusvahemik] AUC

8,57 [1,28...57,2] ng.h/ml). Kuigi kaasatud patsientide arv oli piiratud ja varieeruvus oli suur, näitavad need andmed bosentaani ja selle põhilise metaboliidi Ro 48-5033 kontsentratsiooni märgatavat tõusu mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B).

Bosentaani farmakokineetikat pole veel uuritud Child-Pugh C klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Bosentaan on vastunäidustatud mõõduka kuni raske, st Child-Pugh B või C klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonid suurenesid neil patsientidel normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes ligikaudu kahekordselt. Neerukahjustusega patsientidel pole annuste kohandamine vajalik. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliinilised andmed puuduvad. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, pole tõenäoline, et bosentaani saaks dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldada (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 2...4 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta jooksul inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9...14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu kilpnäärme follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed. Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme funktsiooni (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite funktsioonile pole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 1,5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeensed toimed, sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud, olid annusest sõltuvad. Väärarengute sarnasus muude ET-retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleb kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.6).

Närilistel on täheldatud seost endoteliinretseptorite antagonistide kroonilise manustamise ning munandite tubulaarse atroofia ja halvenenud fertiilsuse arenemise vahel.

Fertiilsusuuringutes isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõule, paaritumisele ega fertiilsusele, kui seda manustati inimeste raviannustest 21 ja 43 korda suuremates annustes; samuti puudusid kõrvaltoimed implanteerumiseelsele embrüo arengule ja kinnitumisele.

Munandite tubulaarse atroofia juhtude arvu vähest suurenemist täheldati rottidel, kellele manustati bosentaani suukaudselt annuses 125 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesele ning madalaim testitud annus) 2 aasta jooksul, kuid mitte nii suurtes annustes kui 1500 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 50 kordne maksimaalne soovitatav annus inimesele) 6 kuu jooksul. Toksilisuse uuringus juveniilsetel rottidel, mille jooksul raviti neid alates 4. päevast pärast sündi kuni

täiseani, täheldati pärast imetamise lõppu munandite ja epididüümide absoluutse kaalu ning sperma hulga vähenemist epididüümides. NOAEL oli vastavalt 21-kordne (21. päev pärast sündi) ja 2,3-kordne (69. päev pärast sündi) võrreldes inimese terapeutilise annusega.

Siiski ei täheldatud 21. päeval pärast sündi toimeid üldisele arengule, kasvule, tundlikkusele ning kognitiivsele funktsioonile ja reproduktiivsusele 7-kordsete (isased) ja 19-kordsete (emased) inimese terapeutiliste annuse manustamise korral. Täiskasvanueas (69. päeval pärast sündi) ei tuvastatud toimeid, kui bosentaani oli manustatud 1,3-kordses (isased) ja 2,6-kordses (emased) PAH-iga lastele mõeldud terapeutilises annuses.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Maisitärklis

Eelželatiniseeritud tärklis

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon

Glütserooldibehenaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Triatsetiin Talk Titaandioksiid

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Etüültselluloosi vesidispersioon (sisaldab etüültselluloosi, naatriumlaurüülsulfaati ja tsetüülalkoholi)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged PVC/PE/PVDC//alumiinium blistrid.

62,5 mg

Pakendi suurused: 7, 14, 56, 60 ja 112 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites või 7x1, 14x1, 56x1, 60x1 ja 112x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

125 mg

Pakendi suurused: 7, 14, 56, 60 ja 112 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites või 7x1, 14x1, 56x1, 60x1 ja 112x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Bosentan Teva, 62,5 mg: 907515

Bosentan Teva, 125 mg: 907316

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.04.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2016