Blastomat 20 mg - kõvakapsel (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Blastomat 20 mg, kõvakapslid

Blastomat 100 mg, kõvakapslid

Blastomat 140 mg, kõvakapslid

Blastomat 250 mg, kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

20 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi.

100 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi.

140 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.

250 mg: Iga kõvakapsel sisaldab 250 mg temosolomiidi.

INN: Temozolomidum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga 20 mg kõvakapsel sisaldab 384,3 mg veevaba laktoosi.

Iga 100 mg kõvakapsel sisaldab 61,7 mg veevaba laktoosi.

Iga 140 mg kõvakapsel sisaldab 86,4 mg veevaba laktoosi.

Iga 250 mg kõvakapsel sisaldab 154,3 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Blastomat 20 mg kõvakapslid

Oranž läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „20“.

Blastomat 100 mg kõvakapslid

Lilla läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „100“.

Blastomat 140 mg kõvakapslid

Sinine läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „140“.

Blastomat 250 mg kõvakapslid

Valge läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, želatiinist kõvakapsel suurusega 0, kapslikehale on trükitud musta tindiga „250“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Temosolomiid on näidustatud:

Annustamine ja manustamisviis

• täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks;
• üle 3aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi, nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

Blastomat kõvakapsleid tohib ainult ordineerida ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga

Blastomat’i manustatakse kombineeritult fokaalse radioteraapiaga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas

1. TMZ-d manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse radioteraapiaga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (kuni 49-päeva), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

• neutrofiilide koguarv (absolute neutrophil count, ANC) ≥1,5 x 10/l;
• trombotsüütide arv ≥ 100 x 10/l;
• üldise toksilisuse kriteeriumi (common toxicity criteria, CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. TMZ annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse radioteraapia ja TMZ korral

a: samaaegset ravi TMZ-ga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud:

neutrofiilide koguarv ≥1,5 x 10/l; trombotsüütide arv ≥100 x 10/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ aste 1 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas

1. Neli nädalat pärast TMZ ja radioteraapia samaaegse ravifaasi lõpetamist jätkatakse TMZ manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus tsüklis 1 (monoteraapia) on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates tsüklist 2 suurendatakse annust 200 mg/m, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mitte hematoloogiline toksilisus astmele ≤2 (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv (ANC) on ≥1,5 x 10/l ja trombotsüütide arv on ≥100 x 10/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, tuleb seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, v.a juhul, kui tekib toksilisus. Monoteraapia faasi ajal tuleb annust vähendada või annustamine lõpetada vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (so 21 päeva pärast TMZ esimest annust) tuleb määrata täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3.

Tabel 2. TMZ annuse tasemed monoteraapias

a:TMZ annuse tasemed on kirjas tabelis 2.

b:TMZ tuleb lõpetada, kui:

• annuse tasemel 1 (100 mg/m) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus;
• mittehematoloogilise toksilisuse (v.a alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) aste 3 taastub pärast annuse vähendamist.

Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom

1. Ravitsükli kestus on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ suukaudselt annusena 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23- päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-d ainult retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus nendel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) või kerge neerukahjustusega patsientidele TMZ manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustusega või igasuguse raskusastmega neerukahjustusega patsientidel oleks vaja annuseid vähendada. Sellele vaatamata tuleb TMZ manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad

Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ kliirensit 19…78- aastastel patsientidel. Siiski on eakatel patsientidel (>70-aastased) suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Blastomat kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata.

Kapsleid tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie veega ja neid ei tohi avada ega närida.

Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

Oportunistlikud infektsioonid ja infektsioonide reaktiveerumine

TMZ ravi ajal on täheldatud oportunistlikke infektsioone (nt Pneumocystis jirovecii kopsupõletik) ja infektsioonide reaktiveeruminst (nt HBV, CMV) (vt lõik 4.8).

Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-d kombineeritult radioteraapiaga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) tekkeriskile. Seetõttu on PCP- vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (maksimaalselt 49-päeva) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-d ja RT-d, seda hoolimata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata, kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ aste 1.

Kui TMZ-d manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel, võib PCP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ- ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PCP arenemise suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.

HBV

Teatatud on mõningatel juhtudel surmaga lõppenud B-hepatiidi viiruse (HBV) põhjustatud hepatiidist. Enne ravi alustamist positiivse B-hepatiidi seroloogiaga (sh aktiivsed haigusjuhud) patsientidel, tuleb pidada nõu maksahaiguse ravis kogenud spetsialistiga. Ravi ajal tuleb patsiente vastavalt jälgida ja ravi kohaldada.

Maksatoksilisus

TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat või veelgi hiljem pärast viimast ravi TMZ-iga.

Maliigsused

Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Herpeetiline meningoentsefaliit

Turuletulekujärgselt on täheldatud herpeetilist meningoentsefaliiti (sh surmaga lõppenud juhud) patsientidel, kes said TMZ-i kombinatsioonis kiiritusraviga, sealhulgas samaaegselt steroide kasutanud patsiendid.

Antiemeetiline ravi

Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid

Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid

Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. raskusaste) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad

1. TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sh pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sh karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv ≥1,5 x 10/l ja trombotsüüdid ≥100 x 10/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll, kuni neutrofiilide koguarv >1,5 x 10/l ja trombotsüütide arv >100 x 10/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni <1,0 x 10/l või trombotsüütide arv <50 x 10/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse astmeteks on 100 mg/m, 150 mg/m2 ja 200 mg/m. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m.

Lapsed

TMZ kasutamises alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad patsiendid (>70-aastased)

Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-d eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Meespatsiendid

TMZ-ga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6).

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ ja ranitidiini koosmanustamine temosolomiidi imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ ja toidu koosmanustamine põhjustas CMAX vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna CMAX muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Blastomati manustada ilma toiduta.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, -retseptoriteH blokaatorid ega fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist.

TMZ mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed rasedate kohta. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-d annuses 150 mg/m, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Blastomati ei tohi rasedatele manustada. Rasedusaegse kasutamise vajadusel tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

TMZ eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naisi tuleb nõustada kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal.

Meeste fertiilsus

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu tuleb sellega ravitavatele meestele soovitada mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

TMZ mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute kogemus

Patsientidel, kes on saanud TMZ-ravi nii esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi korral samaaegselt RT-ga või monoteraapiana pärast RT-d, või monoteraapiana retsidiveeruva või progresseerunud glioomi raviks, on väga sageli täheldatud kõrvaltoimed sarnased: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, anoreksia, peavalu ja väsimus. Krampe esines väga sageli monoteraapiat saanud esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel ning löövet esines väga sageli esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi patsientidel, kes said TMZ-d samaaegselt RT-ga ning samuti ka monoteraapiana, sageli esines löövet retsidiveeruva glioomiga patsientidel. Enamik hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines mõlema näidustuse korral sageli või väga sageli (tabelid 4 ja 5), esinemissagedusega 3…4 laboratoorsetes tulemustes, mis on toodud igas tabelis.

Tabelites on kõrvaltoimed klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse grupid on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), harv (≥1/1000 kuni <1/100), aeg-ajalt (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Tabelis 4 on toodud ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel samaaegse ravi ja monoteraapia faasides.

Tabel 4. Samaaegse ravi ja monoteraapia ajal ilmnenud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientidel

Infektsioonid ja infestatsioonid

Seedetrakti häired

*Patsient, kes oli randomiseeritud ainult RT gruppi, sai TMZ + RT.

Laboratoorsed tulemused

Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste ainete, sh TMZ, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 8% patsientidest 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, k.a neutropeenia juhud. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, k.a trombotsütopeenia juhud, täheldati 14% TMZ-d saanud patsientidest.

Retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kliinilistes uuringutes olid sagedamini esinevateks raviga seotud kõrvaltoimeteks seedetrakti häired, eeskätt iiveldus (43%) ja oksendamine (36%). Nimetatud reaktsioonid olid tavaliselt 1. või 2. järgu tugevusega (0...5 oksendamisepisoodi 24 tunni jooksul) ning lahenesid iseeneslikult või olid hõlpsasti kontrollitavad standardse antiemeetilise raviga. Raskekujulise iivelduse ja oksendamise esinemissageduseks oli 4%.

Tabelis 5 on toodud retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomi kliiniliste uuringute ja TMZ turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed.

Tabel 5. Retsidiveeruva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patisentidel esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Laboratoorsed tulemused

Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19% ja 17% juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-ga katkestada vastavalt 8% ja 4% juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega [nadiir] 21. päeva ja 28. päeva vahel), kiirelt paranev ning tavaliselt 1...2-nädalase kestusega. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase [nadiir] oli teada, ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (ANC <0,5 x 10/l) ning trombotsütopeenia (<20 x 10/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs 5% ning 9% vs 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8% naistest vs 4% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8% naistest vs 3% meestest. 288 esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil tehtud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3% naistest vs 0% meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1% naistest vs 0% meestest.

Lapsed

Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve retsidiveeruva glioomiga või retsidiveeruva kõrgema astme astrotsütoomiga lapspatsientidel (3-...18-aastased) annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult, eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Turuletulekujärgne kogemus

Turuletulekujärgsel kasutamisel on täiendavalt kindlaks tehtud järgmised tõsised kõrvaltoimed:

Tabel 6. Kokkuvõte TMZ-i turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud juhtudest*

Infektsioonid ja infestatsioonid*

†Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

*Hinnatud esinemissagedused põhinevad asjakohastel kliinilistel uuringutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

1. Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 ööpäeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annuste puhul, kuid suuremate annuste korral oodatavalt raskemal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 ööpäeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sh luuüdi supressiooni kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli raske ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on vaja läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained. ATC-kood: L01AX03.

Toimemehhanism

Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidiks (MTIC). Arvatakse, et MTIC-i tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises -positsioonisO ning lisaks ka N- positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Kokku randomiseeriti 573 patsienti saamaks kas TMZ + radioteraapiat (n=287) või ainult radioteraapiat (n=286). Patsiendid, kes said TMZ + radioteraapiat (radioteraapia grupp) said samal ajal TMZ-d (75 mg/m) üks kord ööpäevas, alustades radioteraapia esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast radioteraapia lõppu monoteraapia TMZ-ga (150…200 mg/m) iga 28-päevase tsükli 1...5-ndal päeval, kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollgrupi patsiendid said ainult radioteraapiat. Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktika oli vajalik nii radioteraapia kui TMZ kombineeritud ravi ajal.

TMZ-d manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161 patsiendile (57%), kes kuulusid ainult radioteraapia gruppi ning 277 patsiendist 62 patsiendile (22%), kes kuulusid TMZ + radioteraapia gruppi.

Üldise elulemuse riskisuhe (HR) oli 1,59 (95% CI HR=1,33…1,91 jaoks) logaritmilise astmega p <0,0001 TMZ grupi kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs 10%) on kõrgem radioteraapia + TMZ grupis. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide radioteraapiale TMZ samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse (overall survival, OS) paranemist võrreldes ainult radioteraapiat saanutega (joonis 1).

Joonis 1 Kaplan-Meier’i üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega patsientide alamgrupis (WHO PS=2, n=70), kus üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringugrupis. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamgrupile mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Retsidiveeruv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kirurgilise ravi ja radioteraapia järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status – Karnofsky jõudlusaste [KPS] ≥70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-ga tehtud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ vs prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus määrati kindlaks progressioonivaba elulemus MRT-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Ravile allumise koguprotsent (objective response rate, ORR) oli MRT-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs 8% (hii-ruut p = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmiline astak-p = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ

ja prokarbasiini puhul vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmiline astak-p = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ rühmas oluliselt suurem (60%), võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruut p = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS <70 või vähemalt 30- punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ rühmas 0,7 kuni 2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmiline astak-p = <0,01...0,03).

Retsidiveeruv anaplastiline astrotsütoom

Multitsentrilises, prospektiivses II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus (PFS) 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed

Suu kaudu manustatavat TMZ-d on ajutüve retsidiveeruva glioomiga või retsidiveeruva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisrežiimi puhul, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 päeva järel. TMZ talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

Farmakokineetilised omadused

1. TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1- üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4- karboksamiidiks (AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6 ja N7 asendis. Mis puutub TMZ AUC- sse, siis MTIC ja AIC toime on vastavalt ~2,4% ja 23%. In vivo on MTIC poolväärtusaeg t1/2 sarnane TMZ omaga – 1,8 tundi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest.

Jaotumine

TMZ seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur. Inimestel läbi viidud PET- uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomuuringute andmetega.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena. Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg annusest ei olene.

Eripopulatsioonid

Prekliinilised ohutusandmed

1. Populatsioonil põhineva TMZ farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubaka tarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga. AUC-i väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanutel patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta.

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uuringud. Esmasteks toksilisuse märklaudorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti pole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sh rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koerte puhul läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Ames/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomi aberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu veevaba laktoos

kolloidne veevaba ränidioksiid A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat viinhape

steariinhape

Kapsli kest

Blastomat 20 mg kõvakapslid:

želatiin titaandioksiid (E 171)

punane raudoksiid (E 172) kollane raudoksiid (E 172)

Blastomat 100 mg kõvakapslid:

želatiin titaandioksiid (E 171)

punane raudoksiid (E 172) indigokarmiin – FD&C Sinine2 (E 132)

Blastomat 140 mg kõvakapslid:

želatiin titaandioksiid (E 171)

indigokarmiin – FD&C Sinine2 (E 132)

Blastomat 250 mg kõvakapslid:

želatiin titaandioksiid (E 171)

Trükk

Must tint:

šellak

propüleenglükool puhastatud vesi

tugev ammooniumi lahus kaaliumhüdroksiid

must raudoksiid (E 172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Pudel

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult.

Hoida pudel tihedalt suletuna.

Kotikesed

Blastomat 20 mg kõvakapslid:

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Blastomat 100 mg, 140 mg ja 250 mg kõvakapslid:

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel

Valged, läbipaistmatud kõrgtihedusega polüetüleenist pudelid lastekindla polüpropüleenkorgiga, mis on varustatud polüester sisetihendiga, sisaldavad 5 kõvakapslit.

Karbis on üks pudel.

Kotikesed

Kotikesed on valmistatud paber lineaarsest madalatihedusega polüetüleenist (välimine kiht), alumiiniumist ja etüleen akrüülhappe kopolümeerist (sisemine kiht). Iga kotike sisaldab 1 kõvakapsli ja väljastatakse kartongkarbis.

Karp sisaldab 5 või 20 eraldi kotikestes kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temosolomiidi kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 799312

100 mg: 799612

140 mg: 799512

250 mg: 799412

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.10.2012.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.09.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018