Botox - süstelahuse pulber (200ühik) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BOTOX, 50 Allergani ühikut, süstelahuse pulber

BOTOX, 100 Allergani ühikut, süstelahuse pulber

BOTOX, 200 Allergani ühikut, süstelahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

• Atüüpi C. botulinum’i toksiin*, 50, 100 või 200 Allergani ühikut viaali kohta.
• * Saadud bakterist Clostridium botulinum

Botulinum toksiini ühikud ei ole teiste preparaatide puhul asendatavad.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge pulber.

BOTOX on viaali põhjas õhukese valge kihina, mida võib olla raske näha.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Neuroloogilised häired:

• spastilisusest tingitud dünaamilise püstpöia deformatsiooniga seotud fokaalne spastilisus ambulatoorsetel laste tserebraalparalüüsiga vähemalt 2aastastel lastel;
• insuldijärgne randme ja käe fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel;
• insuldijärgne hüppeliigese piirkonna fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4);
• blefarospasm, näo hemispasm ja seotud fokaalsed düstooniad;
• kaela düstoonia (spasmoodiline kõõrkaelsus);
• sümptomite leevendamine kroonilise migreeni kriteeriumitele vastavatel patsientidel (peavalud ≥15 päeval kuus, millest vähemalt kaheksal päeval on tegu migreeniga), kelle ravivastus profülaktilistele migreeniravimitele on ebapiisav või kes ei talu profülaktilisi migreeniravimeid (vt lõik 4.4).

Põiehäired:

• idiopaatiline hüperaktiivne põis uriinipidamatuse, põie tühjenemise tungi ja urineerimise sagenemise sümptomitega täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus antikolinergilistele ravimitele on ebapiisav või kes ei talu antikolinergilisi ravimeid;
• uriinipidamatus täiskasvanutel, kellel avaldub neurogeenne detruusori hüperaktiivsus, mis on tingitud seljaaju subtservikaalsest püsivast kahjustusest või hulgiskleroosist.

Naha ja nahaga seotud struktuuride häired:

Annustamine ja manustamisviis

• püsiv raske primaarne aksillaarne hüperhidroos, mis häirib igapäevaseid tegevusi ega allu paiksele ravile.

Annustamine

Botulinum toksiini ühikud ei ole preparaatide puhul asendatavad. Allergani ühikutes soovitatavad annused erinevad teistest botulinum toksiini preparaatidest.

Kroonilise migreeni diagnoosi peab määrama neuroloog ja BOTOX’it võib manustada üksnes kroonilise migreeni ravis kogenud neuroloogi järelevalve all.

Eakad patsiendid

Eakatel kasutamisel ei ole annuse spetsiifiline kohandamine vajalik. Algannus peab olema konkreetsel näidustusel ette nähtud madalaim soovitatav annus. Korduval süstimisel on soovitatav kasutada madalaimat toimivat annust ja kohaldada pikimat kliiniliselt näidustatud süstidevahelist intervalli. Märkimisväärse anamneesiga ja samal ajal manustatavate ravimitega eakaid patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Lisateavet vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1.

Lapsed

BOTOX’i ohutust ja efektiivsust konkreetsetel näidustustel kasutamisel ei ole tõestatud lastel ja noorukitel, kes on nooremad kui alljärgnevas tabelis osutatud. Andmed puuduvad.

Oluline teave:

Ühel süstimisprotseduuril BOTOX’i erinevate tugevustega viaalide kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida, et kindla arvu ühikute manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatakse õiget lahusti kogust 0,1 ml kohta. Lahusti kogus on BOTOX 50 Allergani ühiku, BOTOX 100 Allergani ühiku ja BOTOX 200 Allergani ühiku korral erinev. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada.

BOTOX’it tohib manustamiskõlblikuks muuta vaid steriilse säilitusaineteta normaalse füsioloogilise lahusega (0,9% naatriumkloriidi süstelahus). Süstlasse tuleb tõmmata sobiv kogus lahustit (vaadake alljärgnevat lahjendamistabelit).

Preparaat on ette nähtud vaid ühekordseks kasutuseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Viaalide kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

BOTOX 50, 100 ja 200 Allergani ühikuga viaalide sisu lahjendamistabel kõigil näidustustel, välja arvatud põiehäired:

Hüperaktiivne põis:

Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 100 ühikuga või kahte 50 ühikuga viaali.

Lahjendamise juhised kahe 50 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 50 ühikuga kahe viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage mõlemasse viaali 5 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage viaale ettevaatlikult.
• Tõmmake kummastki viaalist ühte 10 ml süstlasse 5 ml lahust.

Saate ühes süstlas 10 ml süstelahust, mis sisaldab kokku 100 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Lahjendamise juhised 100 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 100 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutage 10 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage ettevaatlikult.
• Tõmmake viaalist ühte 10 ml süstlasse 10 ml lahust.

Saate ühes süstlas 10 ml süstelahust, mis sisaldab kokku 100 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Lahjendamise juhised 200 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutage 8 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage ettevaatlikult.
• Tõmmake viaalist ühte 10 ml süstlasse 4 ml lahust.
• Manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage 10 ml süstlasse 6 ml steriilset säilitusaineteta

normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) lahust ja segage ettevaatlikult.

Saate ühes süstlas 10 ml süstelahust, mis sisaldab kokku 100 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Preparaat on ette nähtud vaid ühekordseks kasutuseks ja kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb hävitada.

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus:

Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 200 ühikuga viaali või kahte 100 ühikuga viaali.

Lahjendamise juhised nelja 50 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 50 ühikuga nelja viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage igasse viaali 3 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage viaale ettevaatlikult.
• Tõmmake ühte 10 ml süstlasse esimesest viaalist 3 ml ja teisest viaalist 1 ml lahust.
• Tõmmake teise 10 ml süstlasse kolmandast viaalist 3 ml ja neljandast viaalist 1 ml lahust.
• Tõmmake kolmandasse 10 ml süstlasse teisest ja neljandast viaalist ülejäänud 2 ml lahust.
• Lisage manustamiskõlblikuks muutmise lõpetamiseks igasse 10 ml süstlasse 6 ml steriilset

säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage ettevaatlikult.

Saate kolm 10 ml süstalt, mis sisaldavad kokku 200 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Lahjendamise juhised kahe 100 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 100 ühikuga kahe viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage mõlemasse viaali 6 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage viaale ettevaatlikult.
• Tõmmake kahte 10 ml süstlasse kummastki viaalist 4 ml lahust.
• Tõmmake kolmandasse 10 ml süstlasse kummastki viaalist ülejäänud 2 ml lahust.
• Lisage manustamiskõlblikuks muutmise lõpetamiseks igasse 10 ml süstlasse 6 ml steriilset

säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage ettevaatlikult.

Saate kolm 10 ml süstalt, mis sisaldavad kokku 200 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Lahjendamise juhised 200 ühikuga viaali kasutamisel:

• BOTOX 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage 6 ml steriilset säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage viaali ettevaatlikult.
• Tõmmake kolme 10 ml süstlasse viaalist 2 ml lahust.
• Lisage manustamiskõlblikuks muutmise lõpetamiseks igasse 10 ml süstlasse 8 ml steriilset

säilitusaineteta normaalset füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi süstelahus) ja segage ettevaatlikult.

Saate kolm 10 ml süstalt, mis sisaldavad kokku 200 ühikut manustamisvalmis BOTOX’it. Kasutage kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Hävitage kasutamata jäänud füsioloogiline lahus.

Manustamisviis

Alljärgnevalt on toodud spetsiifilised juhised, mida järgida erinevate näidustuste korral. BOTOX’it tohivad manustada vaid sobiva kvalifikatsiooniga arstid, kellel on ravimi ja vajalike vahendite kasutamise kogemusi.

Kõigi näidustuste jaoks ei ole määratud kehtivaid optimaalseid annuseid ega süstekohtade arvu lihase kohta. Sellistel juhtudel peab arst koostama individuaalse ravirežiimi. Optimaalsed annused tuleb kindlaks määrata tiitrimisega, kuid soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada.

NEUROLOOGILISED HÄIRED:

Laste tserebraalparalüüsiga seotud fokaalne spastilisus

Insuldiga seotud fokaalne ülajäseme spastilisus

Soovitatav nõel: Steriilne 25, 27 või 30 G nõel. Nõela pikkuse kindlaks määramisel tuleb lähtuda lihase asukohast ja sügavusest.

Manustamisjuhised: Kasulik võib olla ravi vajavate lihaste lokaliseerimine elektromüograafilise või närvistimulatsiooni tehnikate abil. Mitu süstekohta võivad võimaldada BOTOX’i ühtlasemat kokkupuudet lihase innervatsiooni piirkondadega ja on eriti kasulikud suuremate lihaste korral.

Soovitatav annus: Täpne annus ja süstekohtade arv tuleb kohandada individuaalselt, lähtudes ravi vajavate lihaste suurusest, arvust ja asukohast, spastilisuse raskusastmest, lokaalse lihasnõrkuse avaldumisest ning patsiendi ravivastusest varasemale ravile.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati järgmised annused:

Patsiendid said kuni neli süsti maksimaalse kumulatiivse annusega 960 ühikut 54 nädala jooksul. Kui raviarst peab seda asjakohaseks, võib eelmise süsti toime vähenemisel manustada korduvannuseid. Kordussüstimise aegsest lihasspastilisuse raskusastmest ja mustrist lähtudes võib vajalik olla BOTOX’i annuse ja süstitavate lihaste muutmine. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust.

Insuldiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus

Soovitatav nõel: Steriilne 25, 27 või 30 G nõel. Nõela pikkuse kindlaks määramisel tuleb lähtuda lihase asukohast ja sügavusest.

Manustamisjuhised: Kasulik võib olla ravi vajavate lihaste lokaliseerimine elektromüograafilise või närvistimulatsiooni tehnikate abil. Mitu süstekohta võivad võimaldada BOTOX’i ühtlasemat kokkupuudet lihase innervatsiooni piirkondadega ja on eriti kasulikud suuremate lihaste korral.

Alljärgneval skeemil on toodud esile täiskasvanutel esineva alajäseme spastilisuse korral kasutatavad süstekohad.

Soovitatav annus: Soovitatav annus täiskasvanutel pahkluud hõlmava alajäseme spastilisuse ravimisel on 300 ühikut jagatuna kolme lihase vahel.

BOTOX’i annustamine täiskasvanutel esineva alajäseme spastilisuse korral:

Blefarospasm / näo hemispasm

Üldjuhul on süstide esialgne toime täheldatav kolme päeva jooksul ja maksimaalne toime avaldub ühe kuni kahe nädala jooksul pärast süstimist. Ravimi toime kestab ligikaudu kolm kuud ja seejärel võib protseduuri vajaduse korral korrata. Kui algset ravivastust peetakse ebapiisavaks, võib kordusravikuuridel annust suurendada kuni kahekordse annuseni. Süstekoha kohta rohkem kui 5 ühiku süstimisega ei näi siiski kaasnevat olulist ravitoime tugevnemist. Üldjuhul ei kaasne sagedamini kui iga kolme kuu järel manustamisega lisatoimet.

Näo hemispasmi või VII närvi kahjustusega patsientide korral on ravi ühepoolse blefarospasmi raviga sarnane, vajaduse korral võib ravimit süstida ka teistesse ravi vajavatesse näolihastesse (nt zygomaticus

major, orbicularis oris).

Kaela düstoonia

Soovitatav nõel: Sobiva suurusega nõel (üldjuhul 25...30 G / 0,50...0,30 mm).

Soovitatav nõel: Steriilne 30 G, 0,5-tolline nõel

Manustamisjuhised:

Soovitatav annus:

Süstid tuleb jagada pea/kaela piirkonna lihaste 7 konkreetse piirkonna vahel nii, nagu on määratud alljärgnevas tabelis. Äärmiselt jämedate kaelalihastega patsientide kaelapiirkonnas võib vajalik olla 1-tollise nõela kasutamine. Kõiki lihaseid tuleb süstida bilateraalselt (pooled süstid manustatakse vasakule ja pooled paremale poole pead ja kaela), välja arvatud salelihas, mida tuleb süstida ühte kohta (keskjoonel).

Domineerivate valukohtade esinemisel võib teha lisasüste kuni kolme konkreetsesse lihasgruppi (occipitalis, temporalis ja trapezius) ühele või mõlemale poole kuni maksimaalse annuseni lihase kohta, nagu on osutatud alljärgnevas tabelis.

Süstekohad on toodud alljärgnevatel skeemidel:

Alljärgnevatel skeemidel on osutatud soovitatavad lihasgrupid valikuliste lisasüstide jaoks:

155 ühikut kuni 195 ühikut manustatuna intramuskulaarselt 0,1 ml (5 ühiku) süstidega 31 kuni 39 süstekohta.

BOTOX’i annustamine lihastesse kroonilise migreeni korral:

PÕIEHÄIRED:

Patsientidel ei tohi ravi ajal olla kuseteede infektsiooni.

1...3 päeva enne ravi, ravi päeval ja 1...3 päeva pärast ravi tuleb manustada profülaktiliselt antibiootikume.

Patsientidel on soovitatav katkestada ravi antiagregantidega vähemalt 3 päeva enne süstimisprotseduuri.

Antikoagulantravi saavate patsientide korral tuleb võtta vajalikud meetmed, et vähendada veritsuse riski.

Uriinipidamatuse korral tohivad BOTOX’it manustada vaid põie düsfunktsiooni hindamises ja ravis kogenud arstid (näiteks uroloogid ja urogünekoloogid).

Hüperaktiivne põis

Soovitatav nõel: Kasutada võib elastset või jäika tsüstoskoopi. Süstimisnõela tuleb enne süstimise alustamist (nõela pikkusest olenevalt) õhu eemaldamiseks (eel)täita ligikaudu 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’i lahusega.

Manustamisjuhised: Enne süstimist võib haigla ravijuhiste kohaselt kasutada lahjendatud lokaalanesteetikumi intravesikaalset instillatsiooni koos rahustiga või ilma. Lokaalanesteetikumi instillatsiooni korral tuleb põis enne protseduuri järgmisi etappe dreneerida ja steriilse füsioloogilise lahusega loputada.

Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX (100 ühikut/10 ml) süstitakse elastse või jäiga tsüstoskoobi kaudu detruusorlihasesse, vältides kusepõiekolmnurka ja põhja. Põide tuleb tilgutada piisavas koguses füsioloogilist lahust, et tagatud oleks süstide nõuetekohane visualiseerimine, kuid vältida tuleb põie liigset paisumist.

Nõel tuleb sisestada detruusorisse ligikaudu 2 mm ulatuses ja 20 süsti, millest igaüks on 0,5 ml (kogumaht 10 ml), tuleb teha vahekaugusega ligikaudu 1 cm (vt allpool toodud joonis). Viimase süstina tuleb süstida ligikaudu 1 ml tavalist steriilset füsioloogilist lahust, et manustatud oleks täisannus. Pärast süstimist ei tohi dreneerida põie seina visualiseerimiseks kasutatud füsioloogilist lahust, et patsiendid saaksid enne kliinikust lahkumist näidata oma suutlikkust tühjendada põit. Patsienti tuleb pärast süstimist jälgida vähemalt 30 minutit ja kuni põie spontaanne tühjendamine on toimunud.

Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Soovitatav nõel: Kasutada võib elastset või jäika tsüstoskoopi. Süstimisnõela tuleb enne süstimise alustamist (nõela pikkusest olenevalt) õhu eemaldamiseks (eel)täita ligikaudu 1 ml ravimiga.

Manustamisjuhised: Enne süstimist võib haigla ravijuhiste kohaselt kasutada lahjendatud anesteetikumi intravesikaalset instillatsiooni (koos rahustiga või ilma) või

üldanesteesiat. Lokaalanesteetikumi instillatsiooni korral tuleb põis enne protseduuri järgmisi etappe dreneerida ja steriilse füsioloogilise lahusega loputada.

Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX (200 ühikut/30 ml) süstitakse elastse või jäiga tsüstoskoobi kaudu detruusorlihasesse, vältides kusepõiekolmnurka ja põhja. Põide tuleb tilgutada piisavas koguses füsioloogilist lahust, et tagatud oleks süstide nõuetekohane visualiseerimine, kuid vältida tuleb põie liigset paisumist.

Nõel tuleb sisestada detruusorisse ligikaudu 2 mm ulatuses ja 30 süsti, millest igaüks on 1 ml (kogumaht 30 ml), tuleb teha vahekaugusega ligikaudu 1 cm (vt ülal toodud joonis). Viimase süstina tuleb süstida ligikaudu 1 ml tavalist steriilset füsioloogilist lahust, et manustatud oleks täisannus. Pärast süstimist tuleb dreneerida põie seina visualiseerimiseks kasutatud füsioloogilist lahus. Patsienti tuleb pärast süstimist jälgida vähemalt 30 minutit.

Soovitatav annus: Soovitatav annus on 200 ühikut BOTOX’it, 1 ml (ligikaudu 6,7 ühikut) süstidega 30 süstekohta detruusoris.

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED:

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

KÕIK NÄIDUSTUSED:

Ravivastuse puudumisel pärast esimest ravikuuri, st siis, kui ühe kuu jooksul pärast süstimist ei ole algtasemega võrreldes toimunud märkimisväärset kliinilist paranemist, tuleb toimida alljärgnevalt.

• Kliiniline kontroll, mis võib hõlmata spetsiaalset elektromüograafilist uuringut toksiini toime kohta süstitava(te)le lihas(t)ele.
• Ravitulemuste puudulikkuse analüüs. Näiteks võib ebapiisava ravivastuse põhjuseks olla süstitavate lihaste halb valik, ebapiisav annus, vale süstimistehnika, fikseerunud kontraktuuri esinemine, antagonistlike lihaste liigne nõrkus, toksiini neutraliseerivate antikehade teke.
• Atüüpi botulinum toksiini ravi sobivuse uuesti hindamine.
• Kõrvaltoimete puudumisel pärast esimest ravikuuri järgige teise ravikuuri alustamisel järgmisi suuniseid: i) kohandage annust, võttes arvesse varasema ravi tulemuste puudulikkuse analüüsi; ii) tehke elektromüograafiline uuring; iii) kahe ravikuuri vahel peab olema kolmekuuline intervall.

Ravivastuse puudumisel või vähenemisel pärast korduvaid süste tuleb kasutada teisi ravimeetodeid.

Vastunäidustused

BOTOX on vastunäidustatud:

• patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus Atüüpi botulinum toksiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• kavandatud süstekoha infektsiooni korral.

BOTOX’i kasutamine põiehäirete korral on lisaks vastunäidustatud:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• patsientidel, kellel on ravi ajal kuseteede infektsioon;
• patsientidel, kellel on ravi ajal äge uriinipeetus, kes ei kasuta rutiinselt kateetrit;
• patsientidel, kes ei ole valmis ja/või võimelised alustama pärast ravi vajaduse korral kateteriseerimist.

BOTOX’i soovitatavaid annuseid ja annustamissagedusi ei tohi üleannustamise, lihasnõrkuse süvenemise, toksiini süstekohast kaugemale levimise ning neutraliseerivate antikehade moodustumise ohu tõttu ületada. Ravimit varem mitte saanud patsiendi algannus peab olema konkreetsel näidustusel ette nähtud madalaim soovitatav annus.

Ravimi määrajad ja patsiendid peavad arvestama sellega, et eelmiste süstide heast talutavusest hoolimata võib esineda kõrvaltoimeid. Seetõttu on igal manustamiskorral vajalik ettevaatus.

Teatatud on toksiini manustamiskohast kaugemale levimisega seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8), mis mõnikord on lõppenud surmaga, mida teatud juhtudel on seostatud düsfaagia, pneumoonia ja/või märkimisväärse jõuetusega. Sümptomid on kooskõlas botulinum toksiini toimemehhanismiga ja on tekkinud tundide kuni nädalate jooksul pärast süstimist. Sümptomite risk on tõenäoliselt suurim suurte annuste kasutamisel ning nende sümptomite teket soodustavate ja kaasuvate haigusseisunditega patsientidel, muu hulgas lastel ja täiskasvanutel, kes saavad ravi spastilisuse tõttu.

Ka terapeutilisi annuseid saavatel patsientidel võib esineda lihasnõrkuse süvenemist.

Enne BOTOX’iga ravi alustamist tuleb konkreetse patsiendi korral kaaluda kaasuva riski ja kasu suhet.

Düsfaagiast on teatatud ka pärast süstimist muudesse süstekohtadesse kui kaelalihastesse (vt lõik 4.4 „Kaela düstoonia”).

BOTOX’it tohib ainult äärmise ettevaatusega ja hoolika jälgimisega kasutada neuromuskulaarse ülekande probleemide (näiteks müasteenia või Eatoni-Lamberti sündroomi) subkliiniliste või kliiniliste nähtudega patsientidel, perifeersete motoorsete neuropaatiliste haigustega (näiteks amüotroofse lateraalskleroosi või motoorse neuropaatiaga) patsientidel ja kaasuvate neuroloogiliste häiretega patsientidel. Nendel patsientidel võib olla selliste ravimite, nagu BOTOX’i suhtes suurenenud tundlikkus, seda isegi terapeutiliste annuste kasutamisel, millega võib kaasneda ülemäärane lihasnõrkus ja suurenenud risk kliiniliselt oluliste süsteemsete toimete tekkeks, muu hulgas raske düsfaagia ja respiratoorsed häired. Botulinum toksiini preparaati tuleb nendel patsientidel kasutada spetsialisti järelevalve all ja ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab eeldatavasti kaasuva riski. Varasema düsfaagia ja aspiratsioonisündroomiga patsiente tuleb ravida äärmise ettevaatusega.

Patsientidel ja hooldajatel tuleb neelamis-, kõne- või hingamishäirete esinemisel otsida viivitamatult arstiabi.

Nagu iga ravi puhul, mis võib võimaldada varem väheliikuval patsiendil taas tavapärase tegevusega toime tulla, tuleb väheliikuval patsiendil paluda liikumisaktiivsust suurendada järk-järgult.

Enne BOTOX’i manustamist tuleb välja selgitada vastava piirkonna anatoomiline seisund, varasematest kirurgilistest protseduuridest tingitud mis tahes anatoomilised muutused antud piirkonnas ning vältida süstimist tundlikesse anatoomilistesse struktuuridesse.

BOTOX’i manustamisel rindkere lähedale on teatatud süstimisprotseduuriga seotud õhkrinna tekkest. Ettevaatus on vajalik süstimisel kopsu (eriti kopsutippude) või teise tundlike anatoomiliste struktuuride läheduses.

Patsientidel, kellele süstiti BOTOX’it kinnitamata näidustustel otse süljenäärmetesse, suu, keele ja neelu piirkonda, söögitorru ja makku, on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, muu hulgas surmaga

lõppevatest kõrvaltoimetest. Mõnel patsiendil oli juba avaldunud düsfaagia või märkimisväärne jõuetus.

Harva on teatatud tõsistest ja/või vahetutest ülitundlikkusreaktsioonidest, muu hulgas anafülaksiast, seerumtõvest, urtikaariast, pehmete kudede tursest ja düspnoest. Mõnest nendest reaktsioonidest on teatatud pärast BOTOX’i kasutamist kas ainuravimina või koos teiste ravimitega, mida seostatakse sarnaste reaktsioonide tekkega. Sellise reaktsiooni tekkimisel tuleb BOTOX’i edasised süstid ära jätta ja alustada kohe asjakohast ravi, näiteks manustada epinefriini. Teatatud on ühest anafülaksia juhust, mille korral patsient suri pärast BOTOX’i süsti, mis oli valesti lahjendatud 5 ml 1% lidokaiiniga.

Nagu mis tahes süsti tegemisel võib esineda protseduuriga seotud vigastusi. Süstiga võib kaasneda paikne infektsioon, valu, põletik, paresteesia, hüpesteesia, tundlikkus, turse, erüteem ja/või veritsus/hematoom.

Nõelatorkega seotud valu ja/või ärevus võib kutsuda esile vasovagaalseid reaktsioone, näiteks minestamist, hüpotensiooni jne.

BOTOX’i kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui kavandatud süstekohas on põletik või kui sihtlihases on ülemäärane nõrkus või atroofia. Ettevaatlik tuleb olla ka siis, kui BOTOX’it kasutatakse nende patsientide ravis, kes kannatavad perifeersete motoorsete neuropaatiliste haiguste (näiteks amüotroofse lateraalskleroosi või motoorse neuropaatia) all.

Pärast BOTOX’i manustamist on teatatud ka sellistest kõrvaltoimetest, mis hõlmavad südameveresoonkonda (muu hulgas arütmia ja südamelihaseinfarkt) ning millest mõni on lõppenud surmaga. Mõnele neist patsientidest kohaldusid riskitegurid, muu hulgas südame-veresoonkonna haigus.

Teatatud on krambihoogude esmakordsest tekkimisest või krambihoogude taastekkest, üldjuhul nendel täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel, kellel on eelsoodumus selliste reaktsioonide tekkeks. Täpne seos nende reaktsioonide ja botulinum toksiini süsti vahel ei ole teada. Laste kohta saabunud teated on valdavalt puudutanud tserebraalparalüüsiga patsiente, kellel raviti spastilisust.

A-tüüpi botulinum toksiini vastaste neutraliseerivate antikehade teke võib toksiini bioloogilise aktiivsuse inaktiveerimise tõttu ravimiga BOTOX-ravi efektiivsust vähendada. Teatud uuringute tulemused viitavad sellele, et BOTOX’i sagedasem või suuremates annustes süstimine võib suurendada antikehade moodustumise tõenäosust. Antikehade moodustumise tõenäosust võib minimeerida madalaima toimiva annuse süstimine ja süstimiskordade vahelise kliiniliselt näidustatud pikima intervalli järgimine, kui see on asjakohane.

Kliinilised fluktuatsioonid BOTOX’i korduval kasutamisel (nagu kõigi botulinum toksiinide puhul) võivad tuleneda erinevatest viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmise protseduuridest, süstimisintervallidest, süstitavatest lihastest ning kasutatud bioloogilise testimismeetodi tõttu veidi erinevatest referentsväärtustest.

Kasutamine lastel

BOTOX’i ohutus ja efektiivsus muudel kui lõigus 4.1 kirjeldatud lastele kohalduvatel näidustustel ei ole tõestatud. Väga harva on pärast turuletulekut teatatud toksiini süstekohast kaugemale levimisest kaasuvate haigusseisunditega lastel, valdavalt tserebraalparalüüsiga lastel. Üldjuhul kasutati nendel juhtudel soovitatavast suuremat annust (vt lõik 4.8).

Harva on teatatud surmajuhtumitest, mida on mõnikord seostatud aspiratsioonipneumooniaga raske tserebraalparalüüsiga lastel pärast ravi botulinum toksiiniga, muu hulgas kinnitamata näidustustel kasutamisel (näiteks kaela piirkonnas). Äärmise ettevaatusega tuleb ravida lapsi, kellel on märkimisväärne neuroloogiline jõuetus, düsfaagia või hiljuti esinenud aspiratsioonipneumoonia või kopsuhaigus. Ravimit võib manustada nõrga tervisega patsientidele ainult juhul, kui potentsiaalne kasu konkreetsele patsiendile ületab võimalikud riskid.

NEUROLOOGILISED HÄIRED:

Laste tserebraalparalüüsiga seotud fokaalne spastilisus ning insuldijärgne hüppeliigese piirkonna, käe ja randme spastilisus täiskasvanud patsientidel

BOTOX on fokaalse spastilisuse ravim, mida on uuritud üksnes tavapäraseid standardseid ravirežiime kasutades, ning ravim ei ole ette nähtud nende ravimodaalsuste asendamiseks. On ebatõenäoline, et BOTOX võiks parandada liikuvusulatust liigese korral, mille kontraktuur on fikseerunud.

BOTOX’it ei tohi täiskasvanud patsientidel kasutada insuldijärgse hüppeliigese piirkonna fokaalse spastilisuse ravimiseks, kui eeldatavasti ei kaasne lihastoonuse vähendamisega funktsionaalsuse (näiteks kõndimise) parendamine, sümptomite (näiteks valu) leevendamine või patsiendi ravi täiustamine. Lisaks võib funktsionaalsuse parendamine olla piiratud, kui ravi BOTOX’iga alustakse siis, kui insuldist on möödas rohkem kui kaks aastat või kui hüppeliigese piirkonna spastilisus ei ole sedavõrd raske (modifitseeritud Ashworthi skaala (MAS – Modified Ashworth Scale) skoor <3).

Ettevaatlik tuleb olla nende insuldijärgse spastilisusega täiskasvanud patsientide ravimisel, kellele kohaldub suurem kukkumisrisk.

Kui BOTOX’it kasutatakse insuldijärgse hüppeliigese piirkonna spastilisuse ravimiseks olulise komorbiidsusega eakatel patsientidel, tuleb olla ettevaatlik ning ravi tohib alustada vaid siis, kui ravist saadav kasu ületab eeldatavasti kaasuva riski.

BOTOX’it tohib insuldijärgse alajäseme spastilisuse ravimisel kasutada ainult pärast insuldijärgsete patsientide taastusravi juhtimises kogenud tervishoiuspetsialisti tehtud hindamist.

Turuletulekujärgselt on teatatud botulinum toksiiniga ravimise järgsetest surmajuhtumitest (mõnikord seostatud aspiratsioonipneumooniaga) ja võimalikust toksiini süstekohast kaugemale levimisest kaasuvate haigusseisunditega lastel, valdavalt tserebraalparalüüsiga lastel. Hoiatustega tutvumiseks vt lõik 4.4 „Kasutamine lastel”.

Blefarospasm

Vähenenud pilgutamine pärast botulinum toksiini süstimist silmasõõrlihasesse võib põhjustada sarvkesta ekspositsiooni, püsivat epiteeli kahjustust ja sarvkesta haavandumist, eriti VII närvi kahjustusega patsientidel. Kui silmi on opereeritud, tuleb sarvkesta aistingut hoolikalt testida, ektroopiumi (lauväljapöörde) ärahoidmiseks tuleb vältida süstimist alalau piirkonda ning aktiivselt tuleb ravida mis tahes epiteeldefekte. Selleks võivad vajalikud olla kaitsvad tilgad, salvid, terapeutilised pehmed läätsed, silma sulgev kaitsekate või muud vahendid.

Pehmetes silmalau kudedes tekib kergesti ekhümoos. Seda aitab minimeerida kohe pärast süstimist süstekohale kerge surve avaldamine.

Botulinum toksiini antikolinergilise toime tõttu tuleb olla ettevaatlik suletudnurga glaukoomi riskirühma kuuluvate patsientide ravimisel, muu hulgas anatoomiliselt kitsanurgaga patsientide puhul.

Kaela düstoonia

Kaela düstooniaga patsiente tuleb teavitada võimalikust düsfaagia riskist. Düsfaagia võib olla väga kerge või raskekujuline. Düsfaagia võib kesta kaks kuni kolm nädalat pärast süstimist, kuid on teatatud ka selle süstimisjärgsest püsimisest kuni viis kuud. Düsfaagia tõttu võib tekkida aspiratsioon, düspnoe ja aeg-ajalt sondiga toitmise vajadus. Harvadel juhtudel on teatatud düsfaagiale järgnenud aspiratsioonipneumooniast ja surmast.

Rinnaku-rangluu-nibujätke lihasesse süstitava annuse vähendamine alla 100 ühiku võib vähendada düsfaagia tekkeriski. On teatatud, et düsfaagia risk on suurem patsientidel, kellel on väiksem kaelalihase mass, või patsientidel, kes saavad bilateraalseid süste rinnaku-rangluu-nibujätke lihasesse.

Düsfaagiat põhjustab toksiini levimine söögitoru piirkonna lihastesse. Süstimine abaluu tõsturlihasesse võib olla seotud ülemiste hingamisteede infektsiooni ja düsfaagia suurema tekkeriskiga.

Düsfaagia võib olla seotud söömise ja joomise vähenemisega, millega kaasneb kehakaalu langus ja dehüdratatsioon. Subkliinilise düsfaagiaga patsiendid võivad kuuluda BOTOX’i süstile järgneva raskekujulisema düsfaagia kõrgema riski rühma.

Krooniline migreen

Ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud peavalude ennetamisel patsientidel, kellel on episoodiline migreen (peavalud <15 päeval kuus) või krooniline pingetüüpi peavalu. BOTOX’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud ravimite liigtarvitamisest tingitud peavaluga (sekundaarse peavaluga) patsientidel.

PÕIEHÄIRED:

Tsüstoskoopia tegemisel tuleb järgida asjakohaseid meditsiinilisi ettevaatusabinõusid.

Patsientidel, keda ei kateteriseerita, tuleb põie tühjendamise järgse jääkuriini kogust hinnata kahe nädala jooksul pärast ravi ja perioodiliselt meditsiiniliselt vajaliku intervalliga kuni 12 nädalat. Patsientidel tuleb paluda võtta ühendust arstiga, kui neil tekib raskusi põie tühjendamisel, sest vajalikuks võib osutuda kateetri kasutamine.

Hüperaktiivne põis

Hüperaktiivse põie ja kuseteede obstruktsiooni sümptomitega mehi ei tohi BOTOX’iga ravida.

Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Tekkida võib protseduuriga seotud autonoomne düsrefleksia. Vajalik võib olla kohene arstiabi.

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED:

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Sekundaarse hüperhidroosi potentsiaalsete põhjuste (näiteks hüpertüreoidism, feokromotsütoom) välistamiseks tuleb uurida patsiendi haiguslugu ning teha arstlik läbivaatus ja vajalikud spetsiifilised lisauuringud. See aitab vältida hüperhidroosi sümptomaatilist ravi diagnoosita ja/või kaasuva haiguse ravita.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teoreetiliselt võivad botulinum toksiini toimet tugevdada aminoglükosiidantibiootikumid, spektinomütsiin või teised ravimid, mis mõjutavad neuromuskulaarset ülekannet (näiteks neuromuskulaarset blokaadi põhjustavad ained).

Erinevate botuliini neurotoksiini serotüüpide samaaegse manustamise või mõnekuulise vahega manustamise mõju kohta andmeid ei ole. Teise botulinum toksiini manustamine enne manustatud botulinum toksiini toime kadumist võib võimendada ülemäärast neuromuskulaarset nõrkust.

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulistest koostoimetest ei ole teatatud.

Lapsed

Koostoime uuringuid ei ole lastel tehtud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Adekvaatsed andmed A-tüüpi botulinum toksiini kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele ei ole teada. BOTOX’it ei tohi kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud siis, kui see on vältimatult vajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas BOTOX eritub rinnapiima. BOTOX’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Adekvaatsed andmed A-tüüpi botulinum toksiini fertiilses eas naistel kasutamise mõju kohta viljakusele puuduvad. Uuringud isaste ja emaste rottidega on näidanud viljakuse vähenemist (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud. BOTOX võib siiski põhjustada asteeniat, lihasnõrkust, pearinglust ja nägemishäireid, mis võivad mõjutada autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

Kõrvaltoimed

Üldteave

Kontrollitud kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimetest, mida uurijad pidasid BOTOX’iga seotuks, 35% blefarospasmi, 28% kaela düstoonia, 17% laste tserebraalparalüüsi, 11% primaarse aksillaarse hüperhidroosi, 16% insuldiga seotud ülajäseme fokaalse spastilisuse ja 15% insuldiga seotud alajäseme fokaalse spastilisusega patsiendi korral. Hüperaktiivse põie kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 26% ja teisel ravikuuril 22%. Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 32%, mis vähenes teisel ravikuuril 18%-ni. Kroonilise migreeni kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 26%, mis vähenes teisel ravikuuril 11%-ni.

Üldjuhul tekivad kõrvaltoimed esimesel paaril päeval pärast süsti ja kuigi need on tavaliselt mööduvad, võivad kõrvaltoimed püsida ka mitu kuud või harvadel juhtudel kauem.

Lokaalne lihasnõrkus on botulinum toksiini oodatav farmakoloogiline toime lihaskoes. Siiski on teatatud süstekoha lähedal ja/või süstekohast kaugemal asuvate lihaste nõrkusest.

Nagu iga süstimisprotseduuri korral võivad süstimisega kaasneda paikne valu, põletik, paresteesia, hüpesteesia, tundlikkus, turse/ödeem, erüteem, paikne infektsioon, veritsus ja/või hematoom. Nõelatorkega seotud valu ja/või ärevus on kutsunud esile vasovagaalseid reaktsioone, muu hulgas mööduvat sümptomaatilist hüpotensiooni ja minestamist. Teatatud on ka botulinum toksiini süsti järgsest palavikust ja gripisündroomist.

Kõrvaltoimed on esinemissagedusest olenevalt liigitatud järgmistesse kategooriatesse:

Allpool on toodud kõrvaltoimete loetelud, mis varieeruvad olenevalt kehaosast, kuhu BOTOX’it süstitakse.

NEUROLOOGILISED HÄIRED:

Laste tserebraalparalüüsiga seotud fokaalne spastilisus

Mõni aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest võib olla haigusega seotud.

Insuldiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus

Kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti alajäseme spastilisuse tõttu, esines kukkumist BOTOX’it ja platseebot saanud rühmades vastavalt 5,9% ja 5,3%.

Korduvannustamisel ei täheldatud üldises ohutusprofiilis muutusi.

Blefarospasm, näo hemispasm ja seotud düstooniad

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr oli nendes III faasi uuringutes BOTOX’i rühmas 3,8% ja platseeborühmas 1,2%.

PÕIEHÄIRED:

Hüperaktiivne põis

*Põie tühjendamise järgne suurenenud jääkuriini maht (PVR – post-void residual), mis ei vaja kateteriseerimist

Protseduuriga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid sageli, olid düsuuria ja hematuuria.

Tsüklilist kateteriseerimist alustati pärast ravi BOTOX’i 100 ühikuga 6,5% patsientidest ja platseeborühmas 0,4% patsientidest.

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes osalenud 1242 patsiendist 41,4% (n = 514) olid ≥65 aasta vanused ja 14,7% (n = 182) olid ≥75 aasta vanused. Pärast BOTOX’i süstimist ei täheldatud nendes uuringutes ≥65 aasta vanuste ja <65 aasta vanuste patsientide vahel ohutusprofiili üldisi erinevusi, välja arvatud kuseteede infektsioon, mille korral oli esinemissagedus eakatel patsientidel nooremate patsientidega võrreldes suurem nii platseebo kui ka BOTOX’i rühmas.

Korduvannustamisel ei täheldatud üldises ohutusprofiilis muutusi.

Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

** Kõrgenenud PVR, mis ei vaja kateteriseerimist

a Kõrvaltoime, mis esines kliinilise uuringu teises ja kolmandas faasis

b Kõrvaltoime, mis esines müügiloa saamise järgsel BOTOX 100U uuringus hulgiskleroosiga patsientidel, keda enne ravi ei kateteriseeritud

Kliinilistes uuringutes teatati kuseteede infektsioonist 49,2%-l patsientidest, keda raviti BOTOX’i 200 ühikuga ja 35,7%-l patsientidest, keda raviti platseeboga (53% hulgiskleroosiga patsientidest raviti 200 ühikuga ja 29,3% platseeboga; 45,4% seljaaju vigastusega patsientidest raviti 200 ühikuga ja 41,7% platseeboga). Uriinipeetusest teatati 17,2%-l patsientidest, keda raviti BOTOX’i 200 ühikuga ja 2,9%-l patsientidest, keda raviti platseeboga (28,8% hulgiskleroosiga patsientidest raviti 200 ühikuga ja 4,5% platseeboga; 5,4% seljaaju vigastusega patsientidest raviti 200 ühikuga ja 1,4% platseeboga).

Korduvannustamisel ei täheldatud muutusi kõrvaltoimete tüübis.

Hulgiskleroosi ägenemise aastapõhises määras (st hulgiskleroosi ägenemisjuhtude arv patsiendiaasta kohta) ei täheldatud erinevusi (BOTOX = 0,23, platseebo = 0,20) hulgiskleroosiga patsientidel pöördelise tähtsusega uuringus, samuti müügiloa saamise järgsel BOTOX 100 ühikuga uuringul hulgiskleroosiga patsientidel, keda enne ravi ei kateteriseeritud (BOTOX=0, platseebo =0,07).

Pöördelise tähtsusega uuringutes patsientidel, kes ei vajanud enne ravi algvisiidil kateteriseerimist, alustati kateetri kasutamist pärast ravi BOTOX’i 200 ühikuga 38,9% korral võrreldes 17,3%-ga platseeborühmas.

Müügiloa saamise järgsel BOTOX 100 ühiku uuringul hulgiskleroosiga patsientidel, keda enne ravi algust ei kateteriseeritud, alustati kateetri kasutamist 15,2% patsientidel pärast ravi BOTOX 100 ühikuga võrreldes 2,6% platseeborühmas (vt lõik 5.1).

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED:

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Primaarse aksillaarse hüperhidroosi ravimisel teatati 4,5%-l patsientidest ühe kuu jooksul pärast süstimist mitteaksillaarse higistamise suurenemisest, mis ei olnud seotud ravi vajanud anatoomiliste kohtadega. Selle taandumist täheldati ligikaudu 30%-l patsientidest nelja kuu jooksul.

Aeg-ajalt (0,7%) teatati ka käte nõrkusest, mis oli kerge, mööduv ega vajanud ravi ning möödus ilma tagajärgedeta. See kõrvaltoime võib olla seotud ravi, süstimistehnika või mõlemaga. Kui avaldub lihasnõrkus, mis on aeg-ajalt teatatud kõrvaltoime, võib kaaluda neuroloogilise uuringu vajalikkust.

Lisaks on soovitatav enne järgmist süstimist hinnata uuesti süstimistehnikat, et tagatud oleks süstide nõuetekohane intradermaalne asukoht.

BOTOX’i (50 ühikut aksillaarse piirkonna kohta) kontrollita ohutusuuringus, mis viidi läbi 12…17aastaste lastega (N = 144), oli rohkem kui ühel patsiendil (kokku kahel patsiendil) kõrvaltoimeteks valu süstekohas ja hüperhidroos (mitteaksillaarne higistamine).

Lisateave

Alljärgnev loetelu sisaldab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid või muid näidustusest sõltumatuid meditsiiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, millest kõiki ei ole nimetatud lõigus 4.4 ja lõigus 4.8.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

BOTOX’i üleannustamine on suhteline mõiste ning sõltub annusest, süstekohast ja aluskoe omadustest. BOTOX’i juhuslikust süstimisest tingitud süsteemse toksilisuse juhte ei ole täheldatud. Ülemääraste annustega võib kaasneda lokaalne või kaugeleulatuv, generaliseerunud ja sügav neuromuskulaarne paralüüs.

BOTOX’i allaneelamise juhtudest ei ole teatatud.

Üleannustamise nähud ja sümptomid ei avaldu kohe pärast süstimist. Juhusliku süstimise või allaneelamise korral või üleannustamise kahtluse korral tuleb patsienti mitu nädalat jälgida, juhul kui ilmnevad paikse või süstekohast kaugemal avalduva lihasnõrkuse progresseeruvad nähud ja sümptomid, muu hulgas ptoos, diploopia, düsfaagia, düsartria, üldine nõrkus või

hingamispuudulikkus. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda täiendavat meditsiinilist hindamist ja alustada viivitamatult asjakohast ravi, mis võib hõlmata ka haiglaravile paigutamist.

Kui suu-, neelu- ja söögitorulihased on kaasatud, võib tekkida aspiratsioon, millega võib kaasneda aspiratsioonipneumoonia teke. Kui tekib hingamisteede lihaste halvatus või piisav lõtvumine, on intubatsioon ja hingamise abivahendid vajalikud, kuni toimub paranemine, ning lisaks teistele üldistele toetavatele meetmetele võib vajalik olla trahheostoomia ja pikaajaline mehaaniline ventilatsioon.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised perifeerse toimega müorelaksandid

ATC-kood: M03AX01

Toimemehhanism

A-tüüpi botulinum toksiin blokeerib perifeerset atsetüülkoliini vabanemist presünaptilistes kolinergilistes närvilõpmetes, lõhustades valku SNAP-25, millel on oluline osa närvilõpmetel paiknevatest vesiikulitest atsetüülkoliini eduka dokkimise ja vabanemise protsessis.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast süstimist toimub esialgne kiire tugeva afiinsusega toksiini sidumine spetsiifiliste rakupinna retseptoritega. Sellele järgneb toksiini ülekanne plasmamembraani retseptor-vahendatud endotsütoosi teel. Lõpuks vabaneb toksiin tsütosoolist. Viimase protsessiga kaasneb progressiivne atsetüülkoliini vabanemise pärssumine, kliinilised tunnused avalduvad 2...3 päeva jooksul ja maksimaalset toimet saab täheldada 5...6 nädala jooksul pärast süstimist. Kliinilised tõendid näitavad, et BOTOX vähendab valu ja neurogeenset põletikku ning tõstab naha kuumavalu läve kapsaitsiini poolt indutseeritud kolmiknärvi tundlikkuse mudelil.

Pärast lihasesisest süstimist toimub taastumine tavaliselt 12 nädala jooksul, kui närvilõpmed taastuvad ja taasühinevad lihaskiudude otstega. Pärast intradermaalset süstimist, mille sihtmärgiks olid ekriinsed higinäärmed, püsis toime patsientidel, keda raviti 50 ühikuga aksillaarse piirkonna kohta, keskmiselt 7,5 kuud pärast esimest süsti. 27,5%-l patsientidest oli toime kestus 1 aasta või rohkem. Higinäärmeid innerveerivate sümpaatiliste närvilõpmete taastumist pärast BOTOX’i intradermaalset süstimist ei ole uuritud.

Pärast detruusorisisest süsti mõjutab BOTOX atsetüülkoliini vabanemise inhibeerimisega detruusori aktiivsuse eferentseid närviteid. Lisaks võib BOTOX inhibeerida aferentseid neurotransmittereid ja sensoorseid närviteid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NEUROLOOGILISED HÄIRED

Insuldiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus

Hüppeliigese piirkonda mõjutava insuldijärgse alajäseme spastilisusega täiskasvanud patsientidega tehti kahepoolse pimemenetlusega, platseebokontrolliga, randomiseeritud, mitmekeskuseline III faasi kliiniline uuring. Kokku randomiseeriti 120 patsienti BOTOX’i (n = 58) (koguannus 300 ühikut) või platseebo (n = 62) rühma. Uuringus osalesid üksnes jaapanlastest patsiendid, kelle modifitseeritud Ashworthi skaala skoor oli ≥3 ja kellel oli insuldist möödunud keskmiselt 6,5 aastat.

Esmase tulemusnäitaja puhul täheldati platseeboga võrreldes märkimisväärset paranemist modifitseeritud Ashworthi skaala pahkluu skoori üldmuutuses algtasemest kuni 12. nädalani, mille

arvutamiseks kasutati kõvera aluse pindala (AUC – area under the curve) põhist lähenemist. Lisaks täheldati 4. 6. ja 8. nädalal toimunud konkreetsetel ravijärgsetel visiitidel platseeboga võrreldes märkimisväärset paranemist modifitseeritud Ashworthi skaala pahkluu skoori üldmuutuses algtasemest. Nendel visiitidel oli ka ravivastusega patsientide (patsientid, kelle skoor paranes vähemalt ühe punkti võrra) osakaal platseeboga ravitud patsientidega võrreldes märkimisväärselt suurem.

Ravi BOTOX’iga seostus platseeboga võrreldes ka märkimisväärse paranemisega uurijapoolse funktsionaalse võimetuse kliinilise üldmulje (CGI – clinical global impression) alusel, mis kujutas endast teisest tulemusnäitajat (ilma kordsuskohanduseta). Funktsiooni kliiniliselt olulist paranemist ei avaldunud arsti hindamisskaala (PRS – Physician’s Rating Scale) tulemuste ja kõndimiskiiruse põhjal.

Allpool on toodud selle III faasi uuringu tulemused.

Esmased ja peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

*Patsiendid, kelle modifitseeritud Ashworthi skaala skoor paranes algtasemega võrreldes vähemalt ühe punkti võrra

Kordusravil täheldati püsivat ravivastust.

Krooniline migreen

BOTOX blokeerib valu tekkega seotud neurotransmitterite vabanemist. BOTOX’i toimemehhanism kroonilise migreeni sümptomite leevendamisel ei ole täielikult tõestatud. Prekliinilised ja kliinilised farmakodünaamilised uuringud viitavad sellele, et BOTOX pärsib perifeerset sensibiliseerimist, pärssides seega potentsiaalselt ka tsentraalset sensibiliseerimist.

Peamised tulemused saadi efektiivsuse koondanalüüsist pärast BOTOX’i kahte ravikuuri, mida manustati kahes III faasi kliinilises uuringus 12-nädalase intervalliga kroonilise migreeniga patsientidele, kellel oli 28-päevasel algtaseme perioodil vähemalt 4 episoodi ja ≥15 päeval peavalu (vähemalt 4 tunnise kestusega pidev peavalu), millest vähemalt 50% peavaluga päevadest oli tegu migreeniga / arvatavasti migreeniga. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis.

Kuigi uuringute võimsus ei võimaldanud kajastada alarühmade erinevusi, näis ravitoime uuringu kogupopulatsiooniga võrreldes olevat väiksem meespatsientide (N = 188) ja mittekaukaaslaste (N = 137) alarühmas.

PÕIEHÄIRED

Hüperaktiivne põis

Patsientidega, kes kannatasid üliaktiivse põie ning uriinipidamatuse sümptomite, põie tühjenemise tungi ja urineerimise sagenemise all, tehti kaks kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud, randomiseeritud, mitmekeskuselist, 24-nädalast III faasi kliinilist uuringut. Kokku kaasati 1105 patsienti, kelle sümptomeid ei leevendanud piisavalt vähemalt üks antikolinergiline ravim (ebapiisav ravivastus või talumatud kõrvaltoimed). Patsiendid randomiseeriti saama 100 ühikut BOTOX’it (n = 557) või platseebot (n = 548).

Mõlemas uuringus täheldati esmase hindamise ajal 12. nädalal BOTOX’i (100 ühikut) korral platseeboga võrreldes olulist uriinipidamatuse episoodide ööpäevase sageduse paranemist võrreldes algtasemega (algtase oli BOTOX’i ja platseebo rühmas vastavalt 5,49 ja 5,39) ning hinnati ka uriinipidamatuseta patsientide protsentuaalset osakaalu. Ravi kasulikkuse skaala (Treatment Benefit Scale) kasutamisel oli mõlemas uuringus positiivset ravivastust kinnitavate patsientide (nende seisund oli „oluliselt paranenud” või „paranenud”) osakaal BOTOX’i rühmas platseeborühmaga võrreldes oluliselt suurem. Olulist paranemist platseeboga võrreldes täheldati ka urineerimise igapäevases sageduses, kiireloomulises vajaduses ja öistes episoodides. Põie tühjendamise maht urineerimiskorra kohta oli samuti oluliselt suurem. Üliaktiivse põie kõikide sümptomite olulist paranemist täheldati alates 2. nädalast.

Ravi BOTOX’iga seostati platseeboga võrreldes tervisega seotud elukvaliteedi olulise paranemisega, mida mõõdeti uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustikuga (I-QOL – Incontinence Quality of Life) (muu hulgas vältimine ja käitumise piiramine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne piinlikkus) ning Kingi tervise küsimustikuga (KHQ – King’s Health Questionnaire) (muu hulgas uriinipidamatuse mõju, rollipiirangud, sotsiaalsed piirangud, füüsilised piirangud, isiklikud suhted, emotsioonid, uni/energia ja raskusaste/toimetulekumeetmed).

≥65 aasta vanuste ja <65 aasta vanuste patsientide võrdlemisel ei täheldatud üldist efektiivsuse erinevust pärast ravi BOTOX’iga.

Allpool on toodud pöördelise tähtsusega uuringute koondtulemused.

Esmased ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad algtasemel ning muutus algtasemest pöördelise tähtsusega uuringute koondtulemuste alusel:

*Uriinipidamatuseta (inkontinentsuseta) patsientide osakaal 12. nädalal oli BOTOX’i rühmas 27,1% ja platseeborühmas 8,4%. Nende patsientide osakaalud, kes saavutasid uriinipidamatuse episoodide vähenemise algtasemega võrreldes 75% ja 50% võrra, olid BOTOX’i rühmas vastavalt 46% ja 60,5% ning platseeborühmas 17,7% ja 31%.

A Ühised esmased tulemusnäitajad B Teisesed tulemusnäitajad

C Varem kindlaks määratud minimaalselt oluline muutus algtasemest oli uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku korral +10 punkti ja Kingi tervise küsimustiku puhul –5 punkti.

Keskmine ravivastuse kestus pärast ravi BOTOX’iga, mille aluseks oli patsiendi soov ravi korrata, oli 166 päeva (~ 24 nädalat). Keskmine ravivastuse kestus, põhinedes patsiendi ravikorduse soovist, patsientidel, kes jätkasid avatud märgistusega uuringut ja kes said ravi ainult BOTOX 100 ühikuga (N=438), oli 212 päeva (~30 nädalat).

Kuigi kahes III faasi kliinilises uuringus uuriti ainult piiratud arvu patsiente, kes olid <40 aasta vanused (n = 88, 8,0%), mittekaukaaslased (n = 101, 9,1%) ja mehed (n = 135, 12,2%), toetasid nende alarühmade andmed positiivset ravitoimet. Meestel täheldati naistega võrreldes suuremat kõrvaltoimete (uriinipeetus, jääkuriini maht ja pollakisuuria) esinemissagedust. Ühiste esmaste tulemusnäitajate tulemused meestel on toodud allpool.

Ühised esmased efektiivsuse tulemusnäitajad algtasemel ning muutus algtasemest meessoost patsientidel (pöördelise tähtsusega uuringute koondtulemused):

Kokku hinnati pikaajalises avatud jätku-uuringus 839 patsienti (n = 758 naised, n = 81 mehed). Kordusravi korral oli patsientide ravivastus kooskõlas kõigi efektiivsuse tulemusnäitajatega. 345 patsiendiga alarühmas (n = 316 naised, n = 29 mehed), kes olid jõudnud 3. ravitsükli 12. nädalani, vähenes 12. nädalal uriinipidamatuse ööpäevane sagedus pärast esimest, teist ja kolmandat ravikuuri 100 ühiku BOTOX’iga vastavalt keskmiselt –3,07, –3,49 ja –3,49 episoodi võrra. Ravi kasulikkuse skaalal positiivse ravivastusega patsientide osakaal oli vastavalt 63,6%, 76,9% ja 77,3%.

Pöördelise tähtsusega uuringutes ei olnud neutraliseerivaid antikehi tekkinud mitte ühelgi 615 patsiendist, kelle proove analüüsiti. Patsientidel, kelle proove analüüsiti 3 faasi ja avatud märgistusega uuringutes, tekkisid neutraliseerivad antikehad 954-st patsiendist 0-l (0,0%), kes said BOTOX 100 ühiku annuseid ning 260-st patsiendist 3-l (1,2%), kes seejärel said vähemalt ühe 150 ühikulise annuse. Üks neist kolmest patsiendist koges jätkuvat kliinilist kasu. Võrreldes kogu BOTOX´iga ravitud populatsiooniga, oli patsientidel, kellel tekkisid neutraliseerivad antikehad, üldiselt lühem ravivastuse kestus ja seega said ravi sagedamini (vt lõik 4.4)

Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Pöördelise tähtsusega III faasi kliinilised uuringud

Neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse all kannatavate patsientidega, kes tühjendasid põit spontaanselt või kasutasid kateetrit, tehti kaks kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud, randomiseeritud, mitmekeskuselist, III faasi kliinilist uuringut. Kokku kaasati 691 seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga patsienti, kelle sümptomeid ei leevendanud piisavalt vähemalt üks antikolinergiline ravim. Patsiendid randomiseeriti saama 200 ühikut BOTOX’it (n = 227), 300 ühikut BOTOX’it (n = 223) või platseebot (n = 241).

Mõlemas III faasi uuringus täheldati esmase efektiivsuse hindamise ajal 6. nädalal BOTOX’i (200 ühikut ja 300 ühikut) korral platseeboga võrreldes olulist paranemist esmase efektiivsuse näitaja ehk uriinipidamatuse episoodide nädalase sageduse muutuses algtasemest ning hinnati ka uriinipidamatuseta patsientide protsentuaalset osakaalu. Täheldati urodünaamiliste parameetrite olulist paranemist, muu hulgas maksimaalse tsüstomeetrilise mahu suurenemist ja detruusori maksimaalse rõhu vähenemist detruusori esimese tahtmatu kontraktsiooni ajal. Platseeboga võrreldes täheldati olulist paranemist ka inkontinentsusspetsiifiliselt tervisega seotud elukvaliteedi skoorides, mida mõõdeti uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustikuga (muu hulgas vältimine ja käitumise piiramine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne piinlikkus). BOTOX 300 ühikul ei olnud BOTOX 200 ühikuga võrreldes tõendatud lisaväärtust ning soodsamat ohutusprofiili täheldati BOTOX 200 ühiku korral.

Allpool on toodud pöördelise tähtsusega uuringute koondtulemused.

Esmased ja teisesed tulemusnäitajad algtasemel ning muutus algtasemest pöördelise tähtsusega uuringute koondtulemuste alusel:

*Uriinipidamatuseta (inkontinentsuseta) patsientide osakaal 6. nädalal oli BOTOX 200 ühiku rühmas 37% ja platseeborühmas 9%. Nende patsientide osakaalud, kes saavutasid uriinipidamatuse episoodide vähenemise algtasemega võrreldes vähemalt 75% võrra, olid vastavalt 63% ja 24%. Nende patsientide osakaal, kes saavutasid algtasemega võrreldes vähenemise vähemalt 50% võrra, oli vastavalt 76% ja 39%.

a Esmane tulemusnäitaja b Teisesed tulemusnäitajad

c Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoor varieerub väärtusest 0 (maksimaalne probleem) väärtuseni 100 (probleem puudub).

dPöördelise tähtsusega uuringutes oli varem kindlaks määratud minimaalselt oluline erinevus (MID

–minimally important difference) uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoori korral 8 punkti, mille aluseks oli neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsientidel teatatud 4...11- punktilise minimaalselt olulise erinevuse prognoosid.

Kahes pöördelise tähtsusega uuringus oli keskmine ravivastuse kestus, mille aluseks oli patsiendi soov ravi korrata, 200 ühiku annuse rühmas 256…295 päeva (36…42 nädalat) ja platseeborühmas 92 päeva (13 nädalat). Keskmine ravivastuse kestus, põhinedes patsiendi ravikorduse soovist, oli patsientidel, kes jätkasid avatud märgistusega uuringut ja said ravi ainult BOTOX 200 ühikuga (N=174), 253 päeva (~36 nädalat).

Kordusravi korral oli patsientide ravivastus konsistentne kõigi efektiivsuse tulemusnäitajate puhul.

Pöördelise tähtsusega uuringutes ei olnud neutraliseerivaid antikehi tekkinud mitte ühelgi neurogeense detruusori üliaktiivsusega 475 patsiendist, kelle proove analüüsiti. Patsientidel, kelle proove analüüsiti ravimi arenguprogrammis (kaasa arvatud avatud märgistusega uuring), tekkisid neutraliseerivad antikehad 300-st patsiendist 3-l (1,0%), kes said ainult BOTOX 200 ühiku annuseid ning 258-st patsiendist 5-l (1,9%), kes said vähemalt ühe 300 ühikulise annuse. Neli neist kaheksast patsiendist koges jätkuvat kliinilist kasu. Võrreldes kogu BOTOX´iga ravitud populatsiooniga, oli patsientidel, kellel tekkisid neutraliseerivad antikehad, üldiselt lühem ravivastuse kestus ja seega said ravi sagedamini (vt lõik 4.4).

Müügiloa saamise järgne uuring

Platseebokontrolliga topeltpime müügiloa saamise järgne uuring viidi läbi hulgiskleroosiga patsientidel, kellel oli neutrogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud kusepidamatus ning kes ei olnud saanud piisavat ravitoimet vähemalt ühe antikolinergilise ravimiga ja keda ei kateteriseeritud ravi alguses. Need patsiendid randomiseeriti saama kas 100 ühikut BOTOX´it (n=66) või platseebot (n=78).

Olulist paranemist võrreldes platseeboga esmases efektiivsuses alates ravi algusest uriinipidamatuse episoodide päevases sageduses täheldati BOTOX´i (100 ühikut) puhul esmase efektiivsuse punktis 6. nädalal, kaasa arvatud kuivade patsientide protsent. Samuti täheldati olulist paranemist urodünaamilistes parameetrites ja uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustikus, kaasa arvatud vältiv käitumine, psühholoogiline mõju ja sotsiaalne piinlikkus.

Tulemused müügiloa saamise järgsest uuringust on esitatud allpool:

Esmased ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad algtasemel ning muutus algtasemest müügiloa saamise järgsel uuringul BOTOX 100 ühikuga hulgiskleroosiga patsientidel, keda ei kateteriseeritud ravi alguses:

*Kuivade patsientide (ilma uriinipidamatuseta) protsent 6 nädala jooksul oli 53,0% (BOTOX 100 ühiku grupp) ja 10,3%(platseebo)

a Esmane tulemusnäitaja

b Teisesed tulemusnäitajad

c Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoor varieerub väärtusest 0 (maksimaalne probleem) väärtuseni 100 (probleem puudub).

d Eel-spetsifitseeritud minimaalne oluline erinevus (minimally important difference, MID) elukvaliteedi küsimustiku koguskooris oli 11 punkti, mis põhineb arvutuslikul MID 4...11 punktil, mida teatati neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsientidel.

Keskmine ravivastuse kestus selles uuringus, mis põhines patsientide kordusravi soovil, oli 362 päeva (~52 nädalat) BOTOX 100 ühikulise annuse grupile võrreldes 88 päevaga (~13 nädalat) platseebogrupile.

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Kahepoolse pimemenetlusega, mitmekeskuseline kliiniline uuring tehti patsientidega, kellel esines püsiv bilateraalne primaarne aksillaarne hüperhidroos, mille kriteeriumiks oli määratluse alusel vähemalt 50 mg spontaanse higi eritumine algtaseme gravimeetrilisel mõõtmisel kummastki aksillaarsest piirkonnast viie minuti jooksul toatemperatuuril ja puhkeolekus. 320 patsienti randomiseeriti saama 50 ühikut BOTOX’it (n = 242) või platseebot (n = 78). Määratluse kohaselt oli ravivastuseks vajalik aksillaarse higistamise vähenemine algtasemega võrreldes vähemalt 50% võrra. Esmase tulemusnäitaja korral oli 4. nädala süsti järel ravivastuse määr BOTOX’i rühmas 93,8% ja platseeborühmas 35,9% (p< 0,001). BOTOX’iga ravitud patsientide seas ravivastuse saavutanud patsientide osakaal oli endiselt platseeboga ravitud patsientidest märkimisväärselt kõrgem (p<0,001) kõigil ravijärgsetel hindamise aegadel kuni 16 nädala vältel.

Avatud jätku-uuringusse kaasati 207 uuringusse sobivat patsienti, kes said kuni kolm ravikuuri BOTOX’it. 174 patsienti läbisid kaks uuringut, mis kestsid kokku 16 kuud (4-kuuline kahepoolse pimemenetlusega uuring ja 12-kuuline avatud jätku-uuring). Kliinilise ravivastuse esinemus 16. nädalal pärast esimest (n = 287), teist (n = 123) ja kolmandat (n = 30) ravikuuri oli vastavalt 85%, 86,2% ja 80%. Toime keskmine kestus oli ühe annusega uuringu ja avatud jätku-uuringu koondtulemuste põhjal pärast esimest ravikuuri 7,5 kuud, kuid 27,5% patsientidest oli toime kestus üks aasta või enam.

BOTOX’i kasutamise kohta 12…18-aastastel primaarse aksillaarse hüperhidroosiga lastel on kliiniliste uuringute kogemused piiratud. Ameerika Ühendriikides tehti raske primaarse aksillaarse hüperhidroosiga 12…17-aastaste lastega (n = 144) üks aastapikkune kontrollimata kordusannuse ohutusuuring. Osalejad olid peamiselt naissoost (86,1%) ja heledanahalised (82,6%). Osalejate raviannus oli 50 ühikut aksillaarse piirkonna kohta, patsiendi koguannus ravikuuri kohta oli 100 ühikut. Annuse määramise uuringuid ei ole siiski noorukitega tehtud, mistõttu ei saa annustamise soovitusi anda. BOTOX’i efektiivsust ja ohutust selles rühmas ei ole lõplikult tõestatud.

Farmakokineetilised omadused

Toimeaine üldised omadused

Rottidega tehtud jaotumise uuringud osutavad I-botuliini neurotoksiini A-kompleksi süstimise järgsele aeglasele muskulaarsele difusioonile kaksiksääremarjalihases, millele järgneb kiire süsteemne metabolism ning eritumine uriiniga. Radiomärgistatud aine kogus lihases langes ligikaudu 10-tunnise poolestusaja jooksul. Süstekohas seondus radioaktiivsus suurte valgumolekulidega, plasmas aga väikeste molekulidega, mis viitab substraadi kiirele süsteemsele metabolismile. 24 annustamisjärgse tunni jooksul eritus uriiniga 60% radioaktiivsusest. Tõenäoliselt metaboliseerivad toksiini proteaasid ja tavaliste ainevahetusradade kaudu ringlevad molekulaarsed komponendid.

Klassikalisi toimeaine imendumise, jaotumise, biotransformatsiooni ning eritumise uuringuid ei ole selle preparaadi omaduste tõttu tehtud.

Omadused patsientidel

Arvatakse, et BOTOX’i terapeutiliste annustega kaasneb vähene süsteemne jaotumine. Kliinilised uuringud, kus kasutati ühe kiu elektromüograafilisi tehnikaid, on näidanud suurenenud elektrofüsioloogilist neuromuskulaarset aktiivsust süstekohast kaugel asuvates lihastes, millega ei kaasne kliinilisi nähte ega sümptomeid.

Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsiooniuuringud

Kui tiinetele hiirtele, rottidele ning küülikutele süstiti organogeneesi perioodil intramuskulaarselt BOTOX’it, oli arenguliste kõrvaltoimete mitteavaldumise tase (No Observed Adverse Effect Level,

NOAEL) vastavalt 4, 1 ja 0,125 ühikut kilogrammi kohta. Suuremaid annuseid seostati loote kehakaalu vähenemisega ja/või aeglustunud luustumisega ning küülikutel esines aborte.

Fertiilsus ja reproduktsioon

Reproduktiivsete kõrvaltoimete mitteavaldumise tase oli pärast BOTOX’i intramuskulaarset süstimist isastel rottidel 4 ühikut kilogrammi kohta ja emastel rottidel 8 ühikut kilogrammi kohta. Suuremad annused seostusid annusest sõltuva viljakuse vähenemisega. Viljastamise korral ei esinenud kõrvaltoimeid, mis oleksid mõjutanud ravi saanud isaste või emaste rottide sigitatud embrüode arvu või elujõulisust.

Muud uuringud

1. Lisaks reproduktiivtoksikoloogiale on BOTOX’iga tehtud järgmised prekliinilised ohutusuuringud: akuutne toksilisus, korduvsüstimise toksilisus, lokaalne talutavus, mutageensus, antigeensus, sobivus inimese verega. Need uuringud ei viidanud ühelegi konkreetsele ohule inimestele kliiniliselt kasutatavate annuste juures. Maksimaalne soovitatav annus inimestel on 300 ühikut ühe ravikuuri kohta (vastab 50 kg raskuse inimese korral 6 ühikule kilogrammi kohta). Avaldatud lihasesisene LD50 noortel ahvidel on 39 ühikut kilogrammi kohta.

Pärast ühekordset detruusorisisest BOTOX’i süsti annuses <50 ühikut kilogrammi kohta ei täheldatud rottidel süsteemset toksilisust. Tahtmatu süsti simuleerimiseks manustati ühekordne BOTOX’i annus (~ 7 ühikut kilogrammi kohta) ahvidele prostaatilisse ureetrasse ja pärasoole proksimaalsesse ossa, seemnepõiekesse ja kusepõieseina või emakasse (~ 3 ühikut kilogrammi kohta) ning sellega ei kaasnenud kliinilisi kõrvaltoimeid. 9-kuulises detruusorisisese kordusannuse uuringus (4 süsti) täheldati ptoosi annuse 24 ühikut kilogrammi kohta juures ja suremust täheldati annuste ≥24 ühikut kilogrammi kohta juures. Kui loomadele annustati 24 ühikut kilogrammi kohta või rohkem, täheldati skeletilihases müofiibri degeneratsiooni/regeneratsiooni. Neid müopaatilisi muutusi peetakse süsteemse ekspositsiooni teisesteks tagajärgedeks. Lisaks täheldati müofiibri degeneratsiooni ühel loomal, kes sai annuse 12 ühikut kilogrammi kohta. Selle looma kahjustus oli raskusastmelt minimaalne ja seda ei peetud mis tahes kliinilise ilminguga seotuks. Seda, kas see oli seotud BOTOX’i raviga, ei olnud võimalik täielikult kindlaks teha. Annus 12 ühikut kilogrammi kohta vastab kolm korda suuremale BOTOX’i ekspositsioonile, kui annab soovitatav kliiniline annus 200 ühikut neurogeensest detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse korral (arvestatud on 50 kg kaaluva inimesega).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Inimalbumiin

Naatriumkloriid

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Efektiivsuse uuringud on näidanud, et preparaati võib pärast manustamiskõlblikuks muutmist hoida kuni 5 päeva temperatuuril 2...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi

temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine (jne) on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C) või hoida sügavkülmas (temperatuuril –5°C kuni –20°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ühikut:

Nominaalse mahutavusega 5 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist korgi ning võltsimiskindla alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

100 ühikut:

Nominaalse mahutavusega 10 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist korgi ning võltsimiskindla alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

200 ühikut:

Nominaalse mahutavusega 10 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist korgi ning võltsimiskindla alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3 või 6 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitatav on muuta viaali sisu manustamiskõlblikuks ja valmistada süstal ette kilepõhjaga paberrätikutel, et vältida mahaloksunud lahuse laialivalgumist.

BOTOX’it tohib manustamiskõlblikuks muuta vaid steriilse säilitusaineteta normaalse füsioloogilise lahusega (0,9% naatriumkloriidi süstelahus). Süstlasse tuleb tõmmata vajalik kogus lahustit. Lahjendamisjuhised vt lõik 4.2.

Ühel süstimisprotseduuril BOTOX’i erinevate tugevustega viaalide kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida, et kindla arvu ühikute manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatakse õiget lahusti kogust 0,1 ml kohta. Lahusti kogus on BOTOX 50 Allergani ühiku, BOTOX 100 Allergani ühiku ja BOTOX 200 Allergani ühiku korral erinev. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada.

Kuna BOTOX denatureerub barboteerimisel või sarnasel tugeval loksutamisel, tuleb lahustit ettevaatlikult viaali süstida. Viaal tuleb ära visata, kui vaakum ei tõmba lahustit viaali. Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX on selge värvitu kuni kergelt kollane lahus, milles ei ole tahkeid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse selgust ning osakeste puudumist tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kui ravim on viaalis manustamiskõlblikuks muudetud, võib BOTOX’it enne kasutamist hoida külmkapis (2...8°C) kuni 24 tundi. Sildile tuleb märkida manustamiskõlblikuks muutmise kuupäev ja kellaaeg. Kui ravimit lahjendatakse dertruusorisiseseks süstiks süstlas edasi, tuleb seda kohe kasutada. Preparaat on ette nähtud vaid ühekordseks kasutuseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Ohutuks hävitamiseks tuleb kasutamata jäänud viaalid vähese veega lahustada ning autoklaavida. Kasutatud viaalid, süstlad, lekked jne tuleb autoklaavida või siis BOTOX’i ülejäägid inaktiveerida, kasutades lahjendatud hüpokloriti lahust (0,5%) 5 minuti jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

County Mayo

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBRID

50 ühikut: 644409

100 ühikut: 096295

200 ühikut: 743911

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018