BindRen

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BindRen 1 g õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g kolestilaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge, ovaalne, õhukese polümeerikattega, umbes 20,2 mm pikkune ja 10,7 mm laiune tablett, mille ühele küljele on (sinise tindiga) trükitud „BINDREN”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

BindRen on näidustatud hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi saavatel 5. staadiumi kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel hüperfosfateemia raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav algannus on 6–9 g päevas (2–3 g kolm korda päevas).

Patsiendid, kes said varem muid fosfaadi sidujaid ja keda viiakse üle ravile BindReniga, peavad alustama annusega 6–9 g päevas (2–3 g kolm korda päevas).

Annuse tiitrimine

Tuleb jälgida seerumi fosforikontsentratsioone. Kui vastuvõetavat seerumi fosforikontsentratsiooni ei saavutata, võib annust suurendada 3 g võrra päevas (1 g kolm korda päevas) 2–3-nädalaste intervallidega. Kliinilistes uuringutes oli BindReni testitud maksimaalne ööpäevane annus 15 g päevas (5 g kolm korda päevas).

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Kogemused kliinilistest uuringutest üle 75-aastastel patsientidel on väga piiratud.

Neerukahjustus

BindRen on näidustatud kasutamiseks hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi saavatel 5. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Andmed BindReni kasutamise kohta dialüüsieelsetel patsientidel puuduvad.

Raske maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu ei ole BindReni kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav (vt ka lõik 4.4). Andmed puuduvad.

Lapsed

BindReni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. 3

Manustamisviis

BindRen on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

BindReni tablettide ööpäevane annus tuleb manustada kolmeks võrdseks annuseks jagatuna koos söögiga või kohe pärast sööki koos piisava koguse vedelikuga, mis hõlbustab neelamist.

Ööpäevase annuse jagamist võib arsti nõuannete järgi kohandada, arvestades fosfaatide saamist toiduga. Patsiente tuleb julgustada pidama kinni neile määratud väikese fosfaadisisaldusega dieedist.

Vere suur fosfaatidesisaldus nõuab tavaliselt pikaajalist ravi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

BindReni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad järgmised seisundid:

• düsfaagia või neelamishäired;

• rasked gastrointestinaalsed häired, nagu krooniline või raske kõhukinnisus, soolestenoos, soole divertikkel, sigmasoole koliit, gastrointestinaalsed haavandid või äsjane suur gastrointestinaalne operatsioon;

• sapiteede obstruktsioon;

• raske maksakahjustus (vt ka lõik 4.2);

• krampidega kulgevad häired;

• peritoneaaldialüüsi patsientidel anamneesis äsjane peritoniit;

• seerumi albumiin <30 g/l.

Seetõttu ei ole BindReni kasutamine nende häiretega patsientidel soovitatav.

Hüperparatüreoidism

BindRen ei ole üksi näidustatud hüperparatüreoidismi kontrolli all hoidmiseks.

Sooleobstruktsioon ja iileus/subiileus

Väga harvadel juhtudel on BindReniga ravimise ajal patsientidel täheldatud sooleobstruktsiooni ja iileust/subiileust. Sellele võib sümptomina eelneda kõhukinnisus. Kõhukinnisusega patsiente tuleb BindReniga ravimise ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel tekib raske kõhukinnisus või muud rasked gastrointestinaalsed sümptomid, võib olla vaja kaaluda alternatiivset ravimeetodit.

Gastrointestinaalne verejooks

Tuleb olla ettevaatlik ravides patsiente, kellel esinevad seisundid, mis soodustavad gastrointestinaalset verejooksu, nagu äsjane gastrointestinaalne verejooks anamneesis, gastrointestinaalsed haavandid, gastriit, divertikuloos, koliit ja hemorroidid.

Hüpokaltseemia/hüperkaltseemia

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia või hüperkaltseemia. BindRen ei sisalda kaltsiumi ja sellel puudub toime seerumi kaltsiumikontsentratsioonidele kuni üheaastase ravi jooksul. Seerumi kaltsiumikontsentratsioone tuleb jälgida dialüüsipatsiendi tavapärase kontrolli raames. Hüpokaltseemia korral tuleb lisandina anda kaltsiumi.

Rasvlahustuvad vitamiinid

Kuni üks aasta kestnud kliinilistes uuringutes ei põhjustanud BindRen mingit kliiniliselt olulist vitamiinide A, D, E või K imendumise vähenemist. Siiski tuleb olla ettevaatlik, ravides patsiente, kes on tundlikud vitamiini K või rasvlahustuvate vitamiinide puuduse suhtes, nagu malabsorptsiooni sündroomidega patsiendid ja kumariinsete antikoagulantidega (nt varfariin) ravitavad patsiendid. Neil patsientidel on soovitatav jälgida vitamiinide A, D ja E kontsentratsioone või hinnata vitamiini K staatust koagulatsiooniparameetrite mõõtmise abil ning vajaduse korral anda neid vitamiine juurde. 

Folaadi puudus

Kuni üks aasta kestnud kliinilistes uuringutes ei põhjustanud BindRen kliiniliselt olulist folaadi imendumise vähenemist. Siiski võib pikaajalisel ravil BindReniga folaadi imendumine soolest häiruda. Neil patsientidel tuleb kaaluda seerumi folaadisisalduse jälgimist ja foolhappe lisamist.

Hüpotüreoidism

Hüpotüreoidismiga patsientide hoolikas jälgimine on soovitatav juhul, kui koos BindReniga manustatakse levotüroksiini (vt lõik 4.5).

Süsteemne ioontasakaal

BindRen seob süsteemseks imendumiseks saadavaloleva kloriidi vabastamisega fosfaati ja sapphapet. Seetõttu on võimalikud muudatused süsteemses ioontasakaalus, millele on iseloomulikud kloriiditaseme suurenemine ja vesinikkarbonaatide hulga vähenemine. BindRen ei kutsunud kuni ühe aasta pikkusel ravil siiski esile ühtegi kliiniliselt olulist muudatust kloriidi ja vesinikkarbonaatide tasemes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

BindRen ei imendu seedetraktist, kuid võib mõjutada muude ravimite biosaadavust või imendumiskiirust. Lisaks on BindReniga sarnase toimemehhanismiga ravimite puhul teatatud muude ravimite vähenenud biosaadavusest muutuste tõttu enterohepaatilises ringes, näiteks steroidhormoonide puhul, mis võib potentsiaalselt mõjutada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust. Ükskõik millise ravimi manustamisel, mille biosaadavuse vähenemisel võib olla kliiniliselt oluline mõju ohutusele või efektiivsusele, tuleb seda manustada vähemalt 1 tund enne või 3 tundi pärast BindReni võtmist. Samaaegne ravi kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega nõuab ravimikontsentratsioonide või kõrvaltoimete hoolikat jälgimist BindReni või kaasuva ravimiga ravi alustamisel või nende annuste kohandamisel.

Koostoimete uuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. Koostoimeid ei ole uuritud annuste puhul >9 g päevas ja tugevamaid koostoimeid BindReni suuremate annuste korral ei saa välistada.

Üksikannuse koostoimete uuringud näitasid, et tsiprofloksatsiini, varfariini ja enalapriili biosaadavus ei muutunud manustamisel koos BindReniga (6—9 g päevas). BindRen langetas digoksiini biosaadavust 16% võrra ja Cmax-i 17% võrra ning enalapriili Cmax-i 27% võrra.

Suure in vitro seondumispotentsiaali tõttu BindReni ja levotüroksiini vahel on soovitatav kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) täpsem jälgimine patsientidel, kes saavad BindReni ja levotüroksiini.

Puuduvad in vivo andmed BindReni võimaliku mõju kohta immunosupressiivsete ravimite mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini või takroliimuse imendumisele. Siiski on vähenenud kontsentratsioonist veres teatatud ravimite puhul, mille toimemehhanism on BindReni omaga sarnane. BindReni määramisel immunosupressante saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Krambihäiretega patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse BindReniga. BindReni määramisel patsientidele, kes võtavad ka krambivastaseid ravimeid, tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

BindRen ei imendu ega ole süsteemselt kättesaadav. Seega pole BindReni otsesed toimed oodatud. Siiski võivad BindReni muud toimed mõjutada rasedaid ja imetavaid naisi või fertiilsust, vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Rasedus

Puuduvad andmed, et hinnata ohutust ja efektiivsust rasedatel naistel.

Kui patsiendid rasestuvad ja kasulikkuse/riski hinnang kinnitab ravi jätkamist BindReniga, võib olla vajalik vitamiine lisada, vt lõik 4.4. 

Imetamine

Puuduvad andmed, et hinnata ohutust ja efektiivsust imetavatel naistel.

Imetavatel patsientidel, kellel kasulikkuse/riski hinnang kinnitab ravi jätkamist BindReniga, võib olla vajalik vitamiine lisada, vt lõik 4.4.

Fertiilsus

Puuduvad andmed, et hinnata BindReni võimalikku mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

BindRenil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutuspopulatsiooni moodustasid II ja III faasi kliinilised uuringud, mis hõlmasid 1410 dialüüsi saavat 5. staadiumis kroonilise neeruhaigusega patsienti, keda raviti BindReniga kuni ühe aasta jooksul. Patsiendid said annuseid kuni 15 g ööpäevas jagatuna kolmeks 5 g annuseks.

Umbes 30%-l patsientidest esines vähemalt üks kõrvaltoime. Kõige raskemateks kõrvaltoimeteks olid gastrointestinaalne verejooks (aeg-ajalt) ja kõhukinnisus (sage). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid iiveldus, düspepsia ja oksendamine (kõik sageli). Kõrvaltoimete esinemissagedus suurenes koos annusega.

4.9 Üleannustamine

BindReni on antud dialüüsipatsientidele annustes kuni 15 g/päevas pidevalt kuni ühe aasta jooksul ilma üleannustamisjuhtudeta. Potentsiaalne üleannustamise risk võib hõlmata lõigus 4.8 mainitud kõrvaltoimeid või kõrvaltoimete raskenemist.

BindReni jaoks puuduvad teadaolevad antidoodid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud. ATC-kood: ei ole veel omistatud

BindRen sisaldab kolestilaani. Kolestilaan on mitteimenduv, kaltsiumi mittesisaldav, mittemetalliline fosfaati siduv polümeer, mille sidumiskohad muutuvad maos osaliselt protoneerituks ning reageerivad ioon- ja vesiniksidemete abil nii toidus leiduvate fosfaadi anioonidega kui ka sapphapetega kaksteistsõrmiksooles. Sidudes soolestikus toidus leiduvat fosfaati, langetab kolestilaan seerumi fosforikontsentratsioone. Kolestilaan seob ka sapphappeid, langetades sellega seerumi LDL kolesterooli kontsentratsiooni. Samuti on täheldatud, et sapphapete koguse muutused seedetraktis langetavad seerumi glükoosi. Kolestilaan võib seedetraktis siduda ka kusihapet.

Dialüüsi saavatel 5. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel on läbi viidud kolm III faasi uuringut ja kaks pikaajalist jätku-uuringut, et uurida ravimi efektiivsust ja ohutust selles populatsioonis.

Seerumi fosfor

Fikseeritud annusega uuring:

Topeltpimedas 12-nädalases uuringus kolestilaani viie fikseeritud annusega (3, 6, 9, 12 ja 15 g päevas) ja platseeboga ilmnes 6 g päevas ja suuremas annuses kolestilaani puhul annusest sõltuv seerumi fosforitaseme vähenemine. Vähimruutude keskmine vähenemine esialgsest oli 12. nädalal võrreldes platseeboga vastavalt 0,16, 0,21, 0,19 ja 0,37 mmol/l annuste 6, 9, 12 ja 15 g päevas puhul. 7

Paindliku annusega uuringud:

Viidi läbi kaks sarnast 12-nädalast avatud, paindliku annusega uuringut, millele järgnes 4-nädalane topeltpime võõrutusperiood (võrdlus platseeboga). Esimeses uuringus oli esialgne keskmine seerumi fosfori tase 2,33 mmol/l ja 12. nädalal 1,96 mmol/l (keskmine vähenemine 0,36 mmol/l), kolestilaani keskmine annus oli 11,5 g päevas. Samamoodi oli teises uuringus esialgne keskmine seerumi fosfori tase 2,44 mmol/l ja 12. nädalal 1,94 mmol/l (keskmine vähenemine 0,50 mmol/l), kolestilaani keskmine annus oli 13,1 g päevas. Ravivastusega (kas seerumi fosforitaseme vähenemine ≤1,78 mmol/l ja/või vähenemine algtasemega võrreldes ≥0,3 mmol/l) uuringus osalejate osakaal oli neis kahes uuringus vastavalt 50,4% ja 43,8% (platseebo puhul vastavalt 30,8% ja 26,3%).

Pikaajalised uuringud:

Kaks pikaajalist avatud, paindliku annusega uuringut näitasid, et seerumi fosforitaseme langus säilis kuni ühe aasta jooksul. Ühe aasta pärast oli keskmine seerumi fosfori tase 1,89 mmol/l ja võrreldes esialgsega oli toimunud oluline vähenemine - 0,39 mmol/l – ning ravile reageerijaid (fosfori tase <1,78 mmol/l) oli 44%. Pikaajalistes uuringutes sai enamik patsiente kolestilaani 12 või 15 g päevas.

Seerumi kaltsium

Kliinilistes uuringutes puudus kolestilaanil mõju seerumi kaltsiumile kuni üheaastase perioodi jooksul.

Seerumi kaltsiumi-fosfori ioonkorrutis

Kaltsiumi-fosfori ioonkorrutis oli fikseeritud annustega (≥9 g päevas) uuringus vähenenud 12. nädalal platseeboga võrreldes vähemalt 0,48 mmol2/l2 võrra ning kahes paindliku annusega uuringus vähenenud 12. nädalal 1,05 ja 0,86 mmol2/l2 võrra. Kolestilaan vähendas ühe aasta pärast kaltsiumi-fosfori ioonkorrutist 0,90 mmol2/l2 võrra.

Seerumi paratüreoidhormoon (PTH)

Enamikus kliinilistes uuringutes langetas kolestilaan seerumi PTH-d võrreldes esialgsega ja see oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Seerumi kolesterool

Fikseeritud annusega uuringus vähendas kolestilaan annustes 3, 6, 9, 12 ja 15 g päevas 12. nädalal seerumi LDL kolesterooli võrreldes platseeboga oluliselt – vastavalt 17,8%, 25,6%, 29,4%, 34,8% ja 33,4% võrra. Lisaks sai kolestilaani puhul täheldada olulist vähenemist esialgsega võrreldes – 35,3% ja 30,1% võrra 12. nädalal kahes paindliku annusega uuringus ning 25,8% võrra pärast üht aastat pikaajalistes uuringutes. LDL kolesterooli vähenemisele viitas ka üldkolesterooli märkimisväärne vähenemine.

Seerumi glükeeritud hemoglobiin A1c

Patsientidel, kelle esialgne HbA1c oli ≥7,0%, vähendas kolestilaan fikseeritud annusega uuringus 12. nädalal HbA1c 0,36% kuni 1,38% võrra ning kahes paindliku annusega uuringus 12. nädalal 0,94% ja 0,91% võrra. Pärast üheaastast ravi täheldati HbA1c vähenemist 1,12% võrra.

Seerumi kusihape

Kolestilaan oli seotud ka annusest sõltuva seerumi kusihappe vähenemisega, keskmine vähenemine pärast üheaastast ravi oli 43 μmol/l.

5.2 Farmakokineetilised omadused

BindRen ei imendunud tervete vabatahtlike seedetraktist pärast 14C radioaktiivselt märgistatud kolestilaani suukaudset manustamist.

In vitro testide tulemused viitavad sellele, et anioonsete ja/või lipofiilsete omadustega ravimitel on suurem potentsiaal seonduda BindReniga. 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse ja korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei viidud siiski läbi suuremate annustega kui 2,5-kordne kliiniline annus inimestel ning koagulatsiooni ja verejooksuga seotud võimalikke reproduktiivseid toimeid ei ole hinnatud.

Rottidel esinesid pärast korduvat manustamist verejooksud ja hüübimisparameetrite (PT ja aPTT) tõus. Nende põhjuseks peeti vitamiini K puudust pärast rasvlahustuvate vitamiinide imendumise vähenemist (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

puhastatud vesi

hüdroksüpropüültselluloos

kolloidne veevaba ränidioksiid

hüdrogeenitud riitsinusõli

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos

rasvhapete mono-ja diglütseriidide äädikhappe estrid

polüsorbaat 80

Trükivärv

šellak

indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

karnaubavaha

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist korgi ja isoleertihendiga.

Alumiinium/polüklorotrifluoroetüleen/PVC blister.

Pakendi suurused 45, 99, 198, 270 või 297 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 9

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mitsubishi Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Ühendkuningriik

Tel: +44 (0) 207 065 5000

Faks: +44 (0) 207 065 5050

E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/804/001-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/01/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel