ATC Kood: J05AJ04

Toimeaine: kabotegraviir

Tootja: Viiv Healthcare B.V.

Artikli sisukord

Näidustus: Apretude on näidustatud koos turvalisema seksi harrastamisega lühiajaliseks kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Apretude tablette võib kasutada: suukaudse sissejuhatava ravina, et hinnata Apretude taluvust enne kabotegraviiri pikatoimelise süstesuspensiooni manustamist; suukaudse kokkupuute-eelse profülaktikana isikutel, kellel jääb kabotegraviiri süsteravi kavandatud annustamine vahele.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Apretude 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apretude ja milleks seda kasutatakse

Apretude sisaldab toimeainet kabotegraviiri. Kabotegraviir kuulub integraasi inhibiitoriteks (INId) nimetatavate retroviirusvastaste ravimite rühma.

Apretude kasutatakse HIV-1 nakkuse ennetamiseks täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, kellel on suurem oht nakatuda. Seda nimetatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks (pre-exposure prophylaxis, PrEP) (vt lõik 2). Seda tuleb kasutada koos turvalisema seksi harrastamise, näiteks kondoomi kasutamisega.

2. Mida on vaja teada enne Apretude teile manustamist

Apretude ei tohi kasutada

kui teil on kunagi tekkinud raskekujuline nahalööve, naha mahakoorumine, villid ja/või suuhaavandid.
kui olete kabotegraviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui te olete HIV-positiivne või te ei tea, kas olete HIV-positiivne. Apretude aitab HIV-ga nakatumise riski vähendada ainult enne nakatumist. Veendumaks, et olete HIV-negatiivne, peate laskma ennast enne Apretude manustamist testida.
kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest: ▪ karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal (ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks ja krambihoogude vältimiseks). ▪ rifampitsiin või rifapentiin (ravimid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks).

Need ravimid vähendavad Apretude toimet, vähendades Apretude sisaldust veres. ➔ Kui arvate, et mida eespool loetletust kehtib teie kohta või te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Üksnes Apretude manustamine ei pruugi HIV-ga nakatumist ära hoida.

HIV-nakkus levib seksuaalkontakti kaudu HIV-positiivse isikuga või nakatunud vere ülekandel. Kuigi Apretude vähendab nakatumise riski, võite te selle ravimi kasutamise ajal siiski HIV-ga nakatuda. Rakendada tuleb ka teisi meetmeid HIV-ga nakatumise vähendamiseks:

laske ennast testida teiste sugulisel teel levivate nakkuste suhtes, kui arst seda soovitab. Need nakkused lihtsustavad ka HIV-ga nakatumist.
oraalse või penetratiivse vahekorra ajal kasutage kondoomi.
ärge jagage ega kasutage korduvalt nõelu või muid süste- või manustamisvahendeid.
ärge jagage isiklikke esemeid, millel võib olla verd või kehavedelikke (nt žiletid või hambaharjad).

Arutage oma arstiga täiendavaid ettevaatusabinõusid, mida on vaja kasutada, et veelgi vähendada HIV-ga nakatumise ohtu.

Vähendage HIV-ga nakatumise ohtu:

Kui te nakatute HIV-ga, on oht resistentsuse tekkeks selle ravimi suhtes. See tähendab, et ravim ei hoia ära HIV-ga nakatumist. Selle riski vähendamiseks või HIV-ga nakatumise vältimiseks on tähtis:

osaleda kavandatud visiitidel, et saada Apretude süsteid. Pidage nõu oma arstiga, kui mõtlete süsteravi lõpetamisele, sest selle tagajärjel suureneb HIV-ga nakatumise oht. Kui te lõpetate ravi või jääte Apretude süste saamisega hiljaks, peate kasutama teisi ravimeid või rakendama ettevaatusabinõusid, et vähendada HIV-ga nakatumise ohtu ja võimalikku viiruse resistentsuse tekkeriski.

lasta ennast HIV suhtes testida, kui arst seda ütleb. Teid tuleb regulaarselt testida, veendumaks, et püsite Apretude kasutamise ajal HIV-1 negatiivne.

öelda otsekohe oma arstile, kui arvate, et olete nakatunud HIV-ga (teil võib tekkida gripisarnane haigus). Arst võib soovida teha rohkem teste veendumaks, et olete endiselt HIV-negatiivne.

Apretude süstesuspensioon on pikaajalise toimega ravim Kui te lõpetate Apretude süsteravi, jääb kabotegraviir teie organismi püsima kuni aastaks või kauemaks pärast viimast süstet, kuid see ei ole piisav, et kaitsta teid nakatumise eest.

Tähtis on osaleda kavandatud visiitidel, et saada Apretude süsteid. Pidage nõu oma artsiga, kui mõtlete PrEP-i lõpetamisele.

Kui te lõpetate Apretude süsteravi, võib olla vaja võtta teisi ravimeid HIV-ga nakatumise riski vähendamiseks või kasutada muid turvaseksi ettevaatusabinõusid.

Maksaprobleemid Teavitage oma arsti sellest, kui teil on probleeme maksaga. Te võite vajada hoolikamat jälgimist. (Vt ka „Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed“ lõigus 4).

Noorukid Enne Appretude’i saamist ja selle ajal arutab arst teiega vaimse tervise teemal. Andke oma arstile teada, kui teil esineb vaimse tervise probleeme. Te võite vajada hoolikamat jälgimist (vt ka lõik 4).

Raske nahareaktsioon: Appretude’iga seoses on väga harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist. Kui te märkate ükskõik milliseid nende tõsiste nahareaktsioonidega seotud sümptomeid, lõpetage Appretude’i kasutamine ja otsige viivitamatult arstiabi.

➔ Lugege teavet käesoleva infolehe lõigust 4 („Võimalikud kõrvaltoimed“).

Allergiline reaktsioon Apretude sisaldab kabotegraviiri, mis on integraasi inhibiitor. Integraasi inhibiitorid (kaasa arvatud kabotegraviir) võivad põhjustada tõsist allergilist reaktsiooni, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsiooniks. Te peate teadma olulisi nähte ja sümptomeid, millele Apretude saamise ajal tähelepanu pöörata.

➔ Lugege teavet käesoleva infolehe lõigust 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel või noorukitel kehakaaluga alla 35 kg, sest seda ei ole nendel isikutel uuritud.

Muud ravimid ja Apretude Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas teisi ravimeid, mida saab osta ilma retseptita.

Mõned ravimid võivad mõjutada Apretude toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Ka Apretude võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet.

Apretude ei tohi manustada koos teatud teiste ravimitega, mis võivad mõjutada selle toimet (vt „Apretude ei tohi kasutada“ lõigus 2). Nendeks on: ▪ karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal (ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks ja krambihoogude vältimiseks). ▪ rifampitsiin või rifapentiin (ravimid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks).

Öelge oma arstile, kui te võtate:

rifabutiini (kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks). Te võite vajada Apretude süsteid sagedamini.

➔ Öelge oma arstile või apteekrile, kui te võtate seda ravimit. Arst võib otsustada, et vajate täiendavat kontrolli.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arstiga. Rasedus Apretude ei soovitata kasutada raseduse ajal. Apretude toime rasedusele on teadmata. Pidage nõu oma arstiga, kui te võite rasestuda, kavatsete rasestuda või jääte rasedaks. Ärge lõpetage Apretude ravivisiitidel osalemist ilma arstiga nõu pidamata. Enne ravi alustamist/jätkamist Apretude’ga kaalub arst teile oodatavat kasu ja riski teie lapsele.

Imetamine Ei ole teada, kas Apretude koostisosad võivad erituda rinnapiima. Kuid kabotegraviir võib erituda rinnapiima kuni 12 kuud pärast Apretude viimast süstet. Kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha, pidage nõu oma arstiga. Arst kaalub imetamisega seotud kasu ja riske teile ja teie lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Apretude võib põhjustada pearinglust ja sellel võib olla ka teisi tähelepanuvõimet mõjutavaid kõrvaltoimeid. ➔ Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te ei ole kindel, kuidas ravim teile mõjub.

3. Kuidas Apretude manustatakse

Seda ravimit manustatakse 600 mg süstena. Meditsiiniõde või arst süstib Apretude teie tuharalihasesse.

Enne Apretude manustamist tehtud HIV test peab andma negatiivse vastuse.

Apretude esimene ja teine annuse manustatakse ühekuulise vahega. Pärast teist annust süstitakse Apretude iga 2 kuu järel.

Enne Apretude süsteravi alustamist võite teie ja teie arst otsustada, et võtate kõigepealt kabotegraviiri tablette (nimetatakse suukaudseks sissejuhatavaks perioodiks). Sissejuhatav periood võimaldab teil ja teie arstil hinnata, kas on sobiv süsteraviga jätkata.

Kui te otsustate alustada ravi tablettidega: ▪ Te peate võtma ühe 30 mg Apretude tableti üks kord ööpäevas ligikaudu ühe kuu jooksul.

▪ Esimene süste tuleb teha samal päeval, mil võtate oma viimase tableti, või mitte hiljem kui 3 päeva pärast seda.

▪ Pärast seda saate süste iga 2 kuu järel.

Süsteravi ajakava iga 2 kuu järel toimuva annustamise puhul

Millal Milline ravim

Esimene ja teine Apretude 600 mg süste ühekuulise vahega Alates kolmandast Apretude 600 mg süstest iga kahe kuu järel

Kui teile manustatakse liiga palju Apretude süstesuspensiooni Ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde, seega on ebatõenäoline, et saate liiga palju ravimit. Kui olete mures, öelge seda arstile või meditsiiniõele ja teid ravitakse nii nagu vaja. Kui Apretude süste jääb vahele Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, et leppida kokku uue visiidi aeg. Tähtis on osaleda kavandatud visiitidel, et saada süste ja vähendada HIV-ga nakatumise ohtu (vt lõik 2). Kui mõtlete ravi lõpetamisele Apretude’ga , pidage nõu oma arstiga.

Pidage nõu oma arstiga, kui arvate, et te ei saa tulla Apretude süstet saama tavapärasel ajal. Arst võib soovitada, et võtaksite selle asemel kabotegraviiri tablette senikaua, kui saate uuesti tulla Apretude süsteravi saama.

Ärge lõpetage Apretude süsteravi enne arstiga nõu pidamata Jätkake Apretude süsteravi saamist senikaua, kui arst soovitab. Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda soovitanud. Kui te lõpetate ja teil on endiselt oht HIV-ga nakatuda, peab arst määrama teile mõne teise PrEP-i ravimi 2 kuu jooksul pärast viimast Apretude süstet.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Appretude’i kasutamine ja otsige viivitamatult arstiabi, kui märkate ükskõik milliseid järgnevalt loetletud sümptomeid:

punakad tasapinnalised märklauda meenutavad või ringikujulised laigud kehatüvel, mille keskosas

on sageli villid, naha mahakoorumine, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahareaktsioonidele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs). Neid tõsiseid nahareaktsioone esineb väga harva (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10 000-st).

Allergilised reaktsioonid

Apretude sisaldab kabotegraviiri, mis on integraasi inhibiitor. Integraasi inhibiitorid (kaasa arvatud kabotegraviir) võivad põhjustada tõsist allergilist reaktsiooni, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsiooniks.

Kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest:

nahalööve;
kõrge kehatemperatuur (palavik);
energiapuudus (jõuetus);
turse, mõnikord näo või suu turse (angioödeem), mis põhjustab hingamisraskust;
lihase- või liigesevalu.

➔ Otsige kohe arstiabi. Teie arst võib otsustada, et teeb analüüsid maksa- ja neerutalitluse ning verepildi kontrollimiseks ning võib teile öelda, et lõpetaksite ravi Apretude’ga .

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st)

peavalu; kõhulahtisus; süstekoha reaktsioonid: o väga sage: valu (mis võib harva hõlmata mööduvat kõndimisraskust) ja ebamugavustunne, kõvastumus (induratsioon) või tüki (sõlme) teke; o sage: punetus (erüteem), sügelus (kihelus), turse, kuumatunne, tuimus või verevalumi teke (mis võib hõlmata värvuse muutust või vere kogunemist naha alla); o aeg-ajalt: mädakogum (abstsess);
kuumatunne (palavik);
maksatalitluse muutused (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine), mida näitavad vereanalüüsid.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

depressioon;
ärevus;
ebatavalised unenäod;
unehäired (unetus);
pearinglus;
iiveldus;
oksendamine;
kõhuvalu;
kõhugaasid (kõhupuhitus);
lööve;
lihasevalu (müalgia);

energiapuudus (jõuetus);
üldine halb enesetunne.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st)

enesetapukatse;
enesetapumõtted (eriti isikutel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme);
allergiline reaktsioon (ülitundlikkus);
nõgestõbi (urtikaaria);
turse (angioödeem), mõnikord näo või suu turse, mis võib põhjustada hingamisraskust;
uimasus (unisus);
kehakaalu tõus;
pöörlemistunne süstimise ajal või pärast seda (vasovagaalsed reaktsioonid). See võib viia minestamiseni;
maksakahjustus (hepatotoksilisus). Nähtudeks võivad olla naha ja silmavalgete kollasus, isutus, sügelus, kõhupiirkonna hellus, hele väljaheide või ebatavaliselt tume uriin;
bilirubiini (punaste vereliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine veres, mida näitavad vereanalüüsid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apretude säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“ / „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Selle ravimi õige säilitamise eesti vastutab arst või meditsiiniõde.

Mitte lasta külmuda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apretude sisaldab Toimeaine on kabotegraviir.

Üks 3 ml viaal sisaldab 600 mg kabotegraviiri.

Teised koostisosad on: Mannitool (E421) Polüsorbaat 20 (E432) Makrogool (E1521) Süstevesi

Kuidas Apretude välja näeb ja pakendi sisu Kabotegraviir on valge kuni heleroosa suspensioon alumiiniumümbrisega kinnitatud kummikorgi ja plastmassist eemaldatava kattega suletud pruunis klaasviaalis.

Müügiloa hoidja ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

Tootja GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana 90 Torrile PR 43056 Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva ViiV Healthcare srl/bv ViiV Healthcare BV Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare srl/bv Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország GlaxoSmithKline, s.r.o. ViiV Healthcare BV Tel: + 420 222 001 111 Tel.: + 36 80088309 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta GlaxoSmithKline Pharma A/S ViiV Healthcare BV Tlf.: + 45 36 35 91 00 Tel: + 356 80065004 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland ViiV Healthcare GmbH ViiV Healthcare BV Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 Tel: + 31 (0) 33 2081199 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Eesti Norge ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0

España Polska Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. GSK Services Sp. z o.o. Tel: + 34 900 923 501 Tel.: + 48 (0)22 576 9000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal ViiV Healthcare SAS VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Tel: + 351 21 094 08 01 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Tel: + 40 800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited ViiV Healthcare BV Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor hf. ViiV Healthcare BV Sími: +354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland ViiV Healthcare S.r.l GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741600 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος Sverige ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 GlaxoSmithKline AB

Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA}

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Ülevaade Igal visiidil peab tegema ühe süste; kabotegraviir 3 ml (600 mg).

Kabotegraviir on suspensioon, mida ei ole vaja lahjendada ega manustamiskõlblikuks muuta.

Kabotegraviir on ainult intramuskulaarseks manustamiseks. Seda tuleb manustada tuharapiirkonda.

Märkus: soovitatav on ventrogluteaalne piirkond.

Säilitamise teave

Säilitamistingimused on toodud pakendil.

Mitte lasta külmuda.

Süstimiseks valmistumine

1 Luer-Lock süstal (5 ml)

1 Luer-Lock aspiratsiooninõel või aspiratsioonivahend (suspensiooni väljatõmbamiseks)

Süstimiseks

1 täiendav Luer-Lock nõel (võimalusel kasutage turvanõela) - 23G, 1,5’’ Hinnake patsiendi kehaehitust ja andke meditsiiniline hinnang, et valida sobiv süstenõela pikkus.

Lisaks vajate

Mittesteriilsed kindad

2 alkoholipadjakest

1 marlitampoon

Sobiv teravate esemete mahuti

Ettevalmistus

1. Viaali vaatlus

Kontrollige • Kontrollige kõlblikkusaega kõlblikkusaega ja ravimit R

2. Loksutage tugevalt

10 tugevalt 10 sekundit, nagu näidatud. sek

3. Valmistage ette süstal ja nõel

4. Tõmmake annus aeglaselt süstlasse

5. Kinnitage süstenõel

Süstimine

6. Valmistage ette süstekoht

Ventrogluteaalne Dorsogluteaalne

7. Eemaldage liigne vedelik

8. Venitage nahka

9. Süstige annus

10. Hinnake süstekohta

Küsimused ja vastused 1. Kui pakendit on hoitud külmkapis, siis kas on ohutu soojendada viaal toatemperatuurini kiiremini? Te peate ootama vähemalt 15 minutit, enne kui olete valmis süstima, et ravim saaks soojeneda toatemperatuurini.

Kõige parem on lasta viaalil soojeneda toatemperatuurini loomulikul teel. Kuid te võite soojenemisaja kiirendamiseks kasutada oma käte soojust, kuid veenduge, et viaali temperatuur ei ületa 30 °C.

Ärge kasutage ühtegi teist soojendamisviisi.

2. Kui kauaks võib ravim jääda süstlasse?

Kõige parem on süstida (toatemperatuuril) ravim niipea kui võimalik pärast selle süstlasse tõmbamist. Kuid ravim võib olla süstlas kuni 2 tundi enne süstimist.

Kui ravim jääb süstlasse kauemaks kui 2 tunniks, tuleb täidetud süstal ja nõel minema visata.

3. Miks on vaja viaali süstida õhku?

1 ml õhu süstimine viaali teeb lihtsamaks annuse süstlasse tõmbamise.

Ilma õhuta võib osa vedelikku tahtmatult viaali tagasi voolata ja süstlasse jääb ettenähtust vähem ravimit.

4. Miks soovitatakse ravimit manustada ventrogluteaalsesse piirkonda?

Ventrogluteaalset manustamist keskmisesse tuharalihasesse soovitatakse sellepärast, et see jääb eemale suurtest närvidest ja veresoontest. Lubatud on ka dorsogluteaalne manustamine suurde tuharalihasesse, kui tervishoiutöötaja seda eelistab. Ravimi süstimiseks ei tohi kasutada ühtegi teist piirkonda.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apretude ja milleks seda kasutatakse

Apretude sisaldab toimeainet kabotegraviiri. Kabotegraviir kuulub integraasi inhibiitoriteks (INId) nimetatavate retroviirusvastaste ravimite rühma.

Teie arst võib soovitada, et võtaksite Apretude tablette enne, kui teile manustatakse esmakordselt Apretude süstesuspensiooni (seda nimetatakse suukaudseks sissejuhatavaks perioodiks, vt lõik 3).

Kui te saate Apretude süsteravi, kuid te ei saa tulla süstet saama, võib teie arst soovitada, et võtaksite selle asemel Apretude tablette senikaua, kui saate uuesti tulla süsteravi saama (vt lõik 3).

2. Mida on vaja teada enne Apretude võtmist

Apretude ei tohi kasutada

kui teil on kunagi tekkinud raskekujuline nahalööve, naha mahakoorumine, villid ja/või suuhaavandid.
kui olete kabotegraviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui te olete HIV-positiivne või te ei tea, kas olete HIV-positiivne. Apretude aitab HIV-ga nakatumise riski vähendada ainult enne nakatumist. Veendumaks, et olete HIV-negatiivne, peate laskma ennast enne Apretude võtmist testida.
kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest: ▪ karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal (ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks ja krambihoogude vältimiseks).

▪ rifampitsiin või rifapentiin (ravimid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks).

Need ravimid vähendavad Apretude toimet, vähendades Apretude sisaldust veres.

➔ Kui arvate, et mida eespool loetletust kehtib teie kohta või te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Üksnes Apretude võtmine ei pruugi HIV-ga nakatumist ära hoida.

HIV-nakkus levib seksuaalkontakti kaudu HIV-positiivse isikuga või nakatunud vere ülekandel. Kuigi Apretude vähendab nakatumise riski, võite te selle ravimi võtmise ajal siiski HIV-ga nakatuda. Rakendada tuleb ka teisi meetmeid HIV-ga nakatumise vähendamiseks:

laske ennast testida teiste sugulisel teel levivate nakkuste suhtes, kui arst seda soovitab. Need nakkused lihtsustavad ka HIV-ga nakatumist.
oraalse või penetratiivse vahekorra ajal kasutage kondoomi.
ärge jagage ega kasutage korduvalt nõelu või muid süste- või manustamisvahendeid.
ärge jagage isiklikke esemeid, millel võib olla verd või kehavedelikke (nt žiletid või hambaharjad).

Arutage oma arstiga täiendavaid ettevaatusabinõusid, mida on vaja kasutada, et veelgi vähendada HIV-ga nakatumise ohtu.

Vähendage HIV-ga nakatumise ohtu:

võtta Apretude tablette iga päev, et vähendada nakatumisriski, mitte ainult siis, kui arvate, et teil on olnud oht HIV-ga nakatuda. Ärge jätke ühtegi Apretude annust võtmata ega lõpetage nende võtmist. Annuse vahelejäämisel võib suureneda HIV-ga nakatumise oht.

lasta ennast HIV suhtes testida, kui arst seda ütleb. Teid tuleb regulaarselt testida, veendumaks, et püsite Apretude võtmise ajal HIV-1 negatiivne.

öelda otsekohe oma arstile, kui arvate, et võite olla nakatunud HIV-ga (teil võib tekkida gripisarnane haigus). Arst võib soovida teha rohkem teste veendumaks, et olete endiselt HIV-negatiivne.

Maksaprobleemid Teavitage oma arsti sellest, kui teil on probleeme maksaga. Te võite vajada hoolikamat jälgimist. (Vt ka „Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed“ lõigus 4).

➔ Lugege teavet käesoleva infolehe lõigust 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel või noorukitel vanuses alla 12 aastat või kehakaaluga alla 35 kg, sest seda ei ole nendel isikutel uuritud.

Muud ravimid ja Apretude Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas teisi ravimeid, mida saab osta ilma retseptita.

Mõned ravimid võivad mõjutada Apretude toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Ka Apretude võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet.

Apretude ei tohi manustada koos teatud teiste ravimitega, mis võivad mõjutada selle toimet (vt „Apretude ei tohi kasutada“ lõigus 2). Nendeks on: ▪ karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin (ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks ja krambihoogude vältimiseks). ▪ rifampitsiin või rifapentiin (ravimid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks).

Öelge oma arstile, kui te võtate:

antatsiide (ravimid, mida kasutatakse seedehäirete ja kõrvetiste raviks). Antatsiidid võivad takistada Apretude tablettide imendumist teie kehas. Ärge võtke neid ravimeid 2 tunni jooksul enne või vähemalt 4 tunni jooksul pärast Apretude võtmist.

➔ Öelge oma arstile või apteekrile, kui te võtate neid ravimeid. Arst võib otsustada, et vajate täiendavat kontrolli.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arstiga. Rasedus Apretude ei soovitata kasutada raseduse ajal. Apretude toime rasedusele on teadmata. Pidage nõu oma arstiga, kui te võite rasestuda, kavatsete rasestuda või jääte rasedaks. Enne ravi alustamist/jätkamist Apretude’ga kaalub arst teile oodatavat kasu ja riski teie lapsele.

Imetamine Ei ole teada, kas Apretude koostisosad võivad erituda rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha, pidage nõu oma arstiga. Arst kaalub imetamisega seotud kasu ja riske teile ja teie lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Apretude võib põhjustada pearinglust ja sellel võib olla ka teisi tähelepanuvõimet mõjutavaid kõrvaltoimeid.

➔ Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te ei ole kindel, kuidas ravim teile mõjub.

Apretude sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Apretude sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Apretude võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Enne Apretude võtmist tehtud HIV test peab andma negatiivse vastuse.

Apretude süsteravi alustades võite teie ja teie arst otsustada, et võtate kõigepealt kabotegraviiri tablette suukaudse sissejuhatava perioodi jooksul. See võimaldab teie arstil hinnata, kas on sobiv süsteraviga jätkata.

Kui te otsustate alustada ravi tablettidega suukaudse sissejuhatava perioodi jooksul: ▪ Te peate võtma ühe 30 mg Apretude tableti üks kord ööpäevas ligikaudu ühe kuu jooksul.

▪ Pärast tablettide võtmist ühe kuu jooksul peate esimese süste saama samal päeval, mil võtate oma viimase tableti, või mitte hiljem kui 3 päeva pärast seda.

▪ Pärast seda saate süste iga 2 kuu järel.

Suukaudse sissejuhatava ravi ajakava

Millal Milline ravim

1. kuu 30 mg Apretude tablett üks kord ööpäevas

2. ja 3. kuul 600 mg Apretude süstesuspensiooni kuus

Alates 5. kuust 600 mg Apretude süstesuspensiooni iga kahe kuu järel

Kui te ei saa tulla Apretude süstet saama, võib arst soovitada, et võtaksite selle asemel Apretude tablette senikaua, kui saate uuesti tulla süsteravi saama.

Kuidas tablette võtta Apretude tabletid tuleb neelata koos väikese koguse veega. Neid võib võtta koos toiduga või ilma. Ärge võtke antatsiide (ravimid, mida kasutatakse seedehäirete ja kõrvetiste raviks) 2 tunni jooksul enne või vähemalt 4 tundi pärast Apretude tableti võtmist, sest see võib takistada ravimi imendumist teie kehas ja vähendada ravimi toimet. Kui te võtate Apretude rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju Apretude tablette, võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või apteekriga ning te saate vajadusel ravi. Võimalusel näidake neile Apretude tablettide pudelit.

Kui te unustate Apretude võtta Kui te märkate seda 12 tunni jooksul pärast ettenähtud kellaaega, võtke unustatud tablett sisse niipea kui võimalik. Kui te märkate seda rohkem kui 12 tundi pärast ettenähtud kellaaega, siis jätke see annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate 4 tunni jooksul pärast Apretude võtmist, võtke sisse uus tablett. Kui te oksendate rohkem kui 4 tundi pärast Apretude võtmist, ei ole vaja võtta uut tabletti enne järgmise ettenähtud annuse manustamisaega.

Ärge lõpetage Apretude võtmist ilma arsti soovituseta Võtke Apretude senikaua, kui arst soovitab. Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda soovitanud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Appretude’i kasutamine ja otsige viivitamatult arstiabi, kui märkate ükskõik milliseid järgnevalt loetletud sümptomeid:

punakad tasapinnalised märklauda meenutavad või ringikujulised laigud kehatüvel, mille keskosas

Allergilised reaktsioonid

Kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest:

nahalööve;
kõrge kehatemperatuur (palavik);
energiapuudus (jõuetus);
turse, mõnikord näo või suu turse (angioödeem), mis põhjustab hingamisraskust;
lihase- või liigesevalu.

➔ Otsige kohe arstiabi. Teie arst võib otsustada, et teeb analüüsid maksa- ja neerutalitluse ning verepildi kontrollimiseks ning võib teile öelda, et lõpetaksite Apretude võtmise.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st)

peavalu; kõhulahtisus;
kuumatunne (palavik);
maksatalitluse muutused (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine), mida näitavad vereanalüüsid.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

depressioon;
ärevus;

ebatavalised unenäod;
unehäired (unetus);
pearinglus;
iiveldus;
oksendamine;
kõhuvalu;
kõhugaasid (kõhupuhitus);
lööve;
lihasevalu (müalgia);
energiapuudus (jõuetus);
üldine halb enesetunne.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st)

enesetapukatse ja enesetapumõtted (eriti isikutel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme);
allergiline reaktsioon (ülitundlikkus);
nõgestõbi (urtikaaria);
turse (angioödeem), mõnikord näo või suu turse, mis võib põhjustada hingamisraskust;
uimasus (unisus);
kehakaalu tõus;
maksakahjustus (hepatotoksilisus). Nähtudeks võivad olla naha ja silmavalgete kollasus, isutus, sügelus, kõhupiirkonna hellus, hele väljaheide või ebatavaliselt tume uriin;
bilirubiini (punaste vereliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine veres, mida näitavad vereanalüüsid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apretude säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“ / „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apretude sisaldab

Toimeaine on kabotegraviir. Üks tablett sisaldab 30 mg kabotegraviiri.

Teised koostisosad on:

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos (E464) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521)

Kuidas Apretude välja näeb ja pakendi sisu Apretude õhukese polümeerikattega tabletid on valged ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „SV CTV“.

Õhukese polümeerikattega tabletid on lastekindla korgiga suletud pudelites.

Igas pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

Tootja Glaxo Wellcome S.A. Avenida De Extremadura 3 Aranda De Duero Burgos 09400 Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva ViiV Healthcare srl/bv ViiV Healthcare BV Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare srl/bv Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien

Eesti Norge ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0

Hrvatska România ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Tel: + 40 800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited ViiV Healthcare BV Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor hf. ViiV Healthcare BV Sími: +354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland ViiV Healthcare S.r.l GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741600 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος Sverige ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 GlaxoSmithKline AB

Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA}

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apretude 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 600 mg kabotegraviiri 3 ml-s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon. Valge kuni heleroosa suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Apretude koos turvalise seksiga on näidustatud kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Apretude’ga peab määrama HIV kokkupuute-eelse profülaktika (pre-exposure prophylaxis, PrEP) kasutamiskogemusega arst.

Iga süste peab tegema tervishoiutöötaja.

Enne ravi alustamist kabotegraviiriga ja iga järgneva kabotegraviiri süste puhul tuleb isikuid testida HIV-1 suhtes (vt lõik 4.3). Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast kabotegraviiri süstimist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb testimisel järgida riiklikke juhiseid.

Enne ravi alustamist Apretude’ga tuleb hoolikalt valida isikud, kes on nõus vajaliku annustamisskeemiga ning neid tuleb nõustada annustamisvisiitide ajakava järgimise olulisuse suhtes, aitamaks vähendada HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski. Arst ja isik võivad otsustada kasutada kabotegraviiri tablette suukaudse sissejuhatava ravina enne Apretude süstetega alustamist, et hinnata ravimi taluvust, või jätkata kohe Apretude süstetega (annustamissoovitused on toodud tabelis 1 ja tabelis 2).

Annustamine

Suukaudne sissejuhatav ravi Suukaudse sissejuhatava ravi kohta teabe saamiseks lugeda Apretude suukaudsete tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Süstimine

Alustussüsted Soovitatav algannus on üks 600 mg intramuskulaarne süste. Kui kasutatud on suukaudset sissejuhatavat ravi, tuleb esimene süste kavandada suukaudse sissejuhatava ravi viimasele päevale või teha see sellele järgneva 3 päeva jooksul.

Üks kuu hiljem tuleb teha teine 600 mg intramuskulaarne süste. Teise 600 mg alustussüste võib teha kuni 7 päeva jooksul enne või pärast kavandatud annustamiskuupäeva.

Jätkusüsted – 2-kuulise vahega Pärast teist alustussüstet on täiskasvanutele soovitatav jätkusüstete annus üks 600 mg intramuskulaarne süste, manustatuna iga 2 kuu järel. Süsted võib teha kuni 7 päeva jooksul enne või pärast kavandatud süstimiskuupäeva.

Tabel 1 Soovitatav intramuskulaarsete süstete ajakava

Ravim Ravi alustamine süstetega: Kaks kuud pärast esimest Kabotegraviir 600 mg 600 mg

Vahelejäänud annused Isikuid, kellel jääb kavandatud süstimisvisiit vahele, tuleb uuesti hinnata, tagamaks, et PrEP-i uuesti alustamine on endiselt sobiv.

Kui ei saa vältida viivitust, mis kestab üle 7 päeva kavandatud süstimiskuupäevast, on tegemist vahelejäänud annusega. Seetõttu võib kasutada kabotegraviiri 30 mg tablette üks kord ööpäevas kuni kahe kuu vältel, et asendada üks kavandatud süstimisvisiit. Suukaudse ravi esimene annus kabotegraviir (või alternatiivne suukaudne PrEP ravi) tuleb võtta ligikaudu kaks kuud (+/- 7 päeva) pärast kabotegraviiri viimast süstet. Suukaudse PrEP-i kestuse korral üle kahe kuu on soovitatav kasutada muud PrEP-raviskeemi suukaudse kabotegraviiri asemel.

Süstimist tuleb uuesti alustada päeval, mil suukaudne kabotegraviiri annustamine lõpeb või 3 päeva jooksul pärast seda, nagu on soovitatud tabelis 2.

Tabel 2 Süstimissoovitused pärast vahelejäänud süsteid või pärast suukaudse kabotegraviiri PrEP-i kasutamist süste asendamiseks

Viimasest süstest kulunud aeg Soovitus

Kui teine süste jääb vahele ja esimesest süstest kulunud aeg on: ≤ 2 kuud Manustada üks 600 mg süste niipea kui võimalik ja jätkata

> 2 kuud Alustada ravi uuesti ühe 600 mg alustussüstega, millele järgneb Kui 3. või järgnev süste jääb vahele ja eelmisest süstest kulunud aeg on: ≤ 3 kuud Manustada üks 600 mg süste niipea kui võimalik ja jätkata > 3 kuud Alustada ravi uuesti ühe 600 mg alustussüstega, millele järgneb Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel inimestel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kabotegraviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel isikutel on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh’ klass A või B) ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh’ klass C [vt lõik 5.2]) ei ole kabotegraviiri kasutamist uuritud. Kui kabotegraviiri manustatakse raske maksakahjustusega isikule, peab ravimi kasutamisel rakendama ettevaatust.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens ≥60 kuni <90 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens ≥30 kuni <60 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens CrCl ≥15 kuni <30 ml/min ja ei saa dialüüsi [vt lõik 5.2]) isikutel ei ole annuse kohandamine vajalik. Lõppstaadiumis neeruhaigusega neeruasendusravi saavatel isikutel ei ole kabotegraviiri kasutamist uuritud. Kuna kabotegraviiri seonduvus plasmavalkudega on üle 99%, ei ole oodata dialüüsi mõju kabotegraviiri ekspositsioonile. Kui kabotegraviiri manustatakse neeruasendusravi saavale isikule, peab ravimi kasutamisel rakendama ettevaatust.

Lapsed Kabotegraviiri ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intramuskulaarne. Ravimit tuleb süstida ventrogluteaalsesse (soovitatav, sest see piirkond jääb eemale suurtest närvidest ja veresoontest) või dorsogluteaalsesse piirkonda.

Peab rakendama ettevaatust, et vältida ravimi tahtmatut süstimist veresoonde. Pärast suspensiooni süstlasse tõmbamist tuleb süste teha niipea kui võimalik, kuid ravim võib olla süstlas kuni 2 tundi. Kui ravim jääb süstlasse kauemaks kui 2 tunniks, tuleb ravimiga täidetud süstal ja nõel minema visata.

Apretude süstimisel peavad tervishoiutöötajad arvesse võtma isiku kehamassiindeksit (KMI), tagamaks, et kasutatakse tuharalihaseni ulatuvat nõelapikkust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Isikud, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine koos rifampitsiini, rifapentiini, karbamasepiini, okskarbasepiini, fenütoiini või fenobarbitaaliga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Apretude ei pruugi alati olla efektiivne HIV-infektsiooni ennetamisel (vt lõik 5.1). Olulise viirusvastase toimega seotud kabotegraviiri kontsentratsioon (> 4x valgu järgi kohandatud inhibeeriv kontsentratsioon, PA-IC90, vt lõik 5.2) saabub ja jääb püsima tundide jooksul pärast suukaudse sissejuhatava ravi alustamist ja 7 päeva jooksul pärast esimest süstet (ilma suukaudse sissejuhatava ravita). Täpne aeg Apretude HIV-1 PrEP-i eesmärgil kasutamise algusest kuni HIV-1 infektsiooni vastase maksimaalse kaitse saavutamiseni ei ole teada.

Apretude tuleb PrEP-i eesmärgil kasutada osana HIV-1 infektsiooni üldisest ennetusstrateegiast, mis sisaldab ka teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamist (nt HIV-1 staatuse teadmine, regulaarne testimine teiste sugulisel teel levivate nakkuste suhtes, kondoomi kasutamine).

Apretude tohib HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks kasutada ainult isikutel, kelle HIV-negatiivne staatus on kinnitatud (vt lõik 4.3). Apretude iga järgneva süste puhul tuleb uuesti kinnitada, et isik on HIV-negatiivne. Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast kabotegraviiri süstimist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb Apretude kasutamise aegsel testimisel järgida riiklikke juhiseid.

Kui esinevad ägedale viirusinfektsioonile vastavad kliinilised sümptomid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu jooksul) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb uuesti kinnitada HIV-1 staatus.

Võimalik resistentsuse tekkerisk

Kui inimene nakatub HIV-1-ga kas enne Apretude manustamist või selle ajal või pärast ravi lõpetamist Apretude’ga, esineb võimalik risk resistentsuse tekkeks kabotegraviiri suhtes (vt „Apretude süsteravi pikaajaline mõju“). Selle riski minimeerimiseks on tähtis kinnitada HIV-1 negatiivne staatus iga järgneva Apretude süste puhul. Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast kabotegraviiri süstimist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb testimisel järgida riiklikke juhiseid. Isikud, kellel diagnoositakse HIV-1 infektsioon, peavad viivitamatult alustama retroviirusvastast ravi (anti-retroviral therapy, ART). Apretude üksinda ei ole HIV-1 täielik raviskeem ja mõnedel tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes said ainult Apretude, on tekkinud HIV-1 resistentsusmutatsioonid.

Ravijärgimuse tähtsus

Isikuid tuleb regulaarselt nõustada, et nad järgiksid rangelt soovitatavat suukaudse sissejuhatava ravi ja süsteravi ajakava, vähendamaks HIV-1-ga nakatumise riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Apretude süsteravi pikaajaline mõju

Kabotegraviiri jääkkontsentratsioonid võivad süsteemses vereringes püsida pikaajaliselt (kuni 12 kuud või kauem), seetõttu tuleb Apretude süsteravi pikaajaliste mõjudega arvestada juhul, kui ravimi kasutamine lõpetatakse ja kasutatakse PrEP-i muid mitteprolongeeritud vorme, senikaua või mis tahes ajal, kui esineb HIV-ga nakatumise risk Apretude’ga ravi lõpetamisele järgnevate kuude jooksul (vt lõik 5.2).

Tervishoiutöötajad peavad arutama Apretude kasutamisega seotud kasu ja riske rasestumisvõimeliste isikutega või raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Rasked nahareaktsioonid (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Kabotegraviiri manustamisega seoses on väga harva teatatud rasketest nahareaktsioonidest Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga.

Ravi määramise ajal tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente nende suhtes hoolikalt jälgida. Nendele reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi kabotegraviiriga otsekohe lõpetada ja kaaluda muud PrEP-i vormi (vastavalt vajadusele). Kui patsiendil on kabotegraviiri kasutamise ajal tekkinud raske reaktsioon nagu SJS või TEN, ei tohi sellel patsiendil ravi kabotegraviiriga mitte mingil ajahetkel uuesti alustada.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest integraasi inhibiitorite, sealhulgas kabotegraviiri suhtes. Neid reaktsioone iseloomustavad lööve, üldsümptomid ja mõnikord organfunktsiooni häire, sh maksakahjustus. Ülitundlikkusnähtude või sümptomite ilmnemisel (sealhulgas, kuid mitte ainult raskekujuline lööve või lööbega kaasnev palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalu, villid, suuhaavandid, konjunktiviit, näo turse, hepatiit, eosinofiilia või angioödeem) tuleb kohe lõpetada Apretude ja teiste kahtlusaluste ravimite manustamine. Jälgida tuleb kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaase, ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.2 „Apretude süsteravi pikaajaline mõju“ ja lõik 4.8).

Hepatotoksilisus

Soovitatav on jälgida kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid ning kui kinnitust leiab hepatotoksilisus, tuleb ravi Apretude’ga lõpetada ja ravida isikuid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt „Apretude süsteravi pikaajaline mõju“). Noorukid

Kabotegraviiri kasutamisel, eriti olemasoleva psühhiaatrilise haigusega isikutel, on teatatud suitsiidimõtetest ja -katsetest (vt lõik 4.8). Kuigi kliinilised uuringud ei näidanud psühhiaatrilise haiguse suurenenud esinemissagedust noorukitel võrreldes täiskasvanutega, siis teades noorukite populatsiooni tundlikkust, tuleb neid nõustada enne Apretude väljakirjutamist ja regulaarselt ravi saamise ajal ning ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Koostoimed teiste ravimitega

Ettevaatlik peab olema Apretude süsteravi määramisel koos ravimitega, mis võivad vähendada selle ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime kabotegraviiri farmakokineetikale

allpool). UGT1A1 madala aktiivsusega isikutel, mida esindab maksimaalne kliiniline UGT1A1 inhibeerimine, on suukaudse kabotegraviiri keskmine AUC, C ja C suurenenud kuni 1,5 korda. UGT1A1 inhibiitorite kasutamisel ei soovitata Apretude annust kohandada. Kabotegraviir on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, kuid tänu suurele läbitungimisvõimele ei tohiks kabotegraviiri koosmanustamine P-gp või BCRP inhibiitoritega selle imendumist muuta.

Kabotegraviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vivo ei täheldatud kabotegraviiri toimet midasolaamile, mis on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat. In vitro ei indutseerinud kabotegraviir CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

In vitro inhibeeris kabotegraviir orgaaniliste anioonide transportereid (OAT) 1 (IC = 0,81 µM) ja OAT3 (IC = 0,41 µM). Seetõttu peab olema ettevaatlik kabotegraviiri koosmanustamisel kitsa terapeutilise indeksiga OAT1/3 substraatidega (nt metotreksaat). In vitro ja kliinilisele ravimite koostoimeprofiilile tuginedes ei tohiks kabotegraviir teiste retroviirusvastaste ravimite (sh proteaasi inhibiitorid, nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, integraasi inhibiitorid, rakku sisenemise inhibiitorid ja ibalizumab) kontsentratsiooni muuta. Kabotegraviiri süstesuspensiooniga ei ole ravimite koostoimete uuringuid läbi viidud. Tabelis 3 toodud andmed ravimite koostoimete kohta on saadud suukaudse kabotegraviiri uuringutest (sisalduse suurenemine on tähistatud kui „↑“, sisalduse vähenemine kui „↓“, muutuste puudumine kui „↔“, kontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala kui „AUC“, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui „C “, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „Cτ“). max Tabel 3 Ravimite koostoimed

Ravimid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega ravimrühmade järgi Geomeetriline keskmine HIV-1 viirusvastased ravimid Mittenukleosiidne Kabotegraviir  Etraviriin ei muutnud oluliselt kabotegraviiri pöördtranskriptaasi AUC  1% plasmakontsentratsiooni. Etraviriini kasutamise inhibiitor: C  4% järgselt süsteravi alustades ei ole vaja Apretude etraviriin annust kohandada. Mittenukleosiidne Kabotegraviir  Rilpiviriin ei muutnud oluliselt kabotegraviiri pöördtranskriptaasi AUC  12% plasmakontsentratsiooni või vastupidi. inhibiitor: C  5% Koosmanustamisel ei ole vaja Apretude ega rilpiviriin rilpiviriini annust kohandada. Antikonvulsandid Karbamasepiin Kabotegraviir  Metabolismi indutseerijad võivad oluliselt Okskarbasepiin vähendada kabotegraviiri plasmakontsentratsiooni. Fenütoiin Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt Fenobarbitaal lõik 4.3).

Mükobakterivastased ravimid Rifampitsiin Kabotegraviir  Rifampitsiin vähendas oluliselt kabotegraviiri Rifapentiin Kabotegraviir  Rifapentiin võib oluliselt vähendada kabotegraviiri Rifabutiin Kabotegraviir  Kui rifabutiini kasutamist alustatakse enne või Suukaudsed kontratseptiivid Etünüülöstradiool EE  Kabotegraviir ei muutnud kliiniliselt olulisel (EE) ja AUC  2% määral etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli levonorgestreel (LNG) C  8% plasmakontsentratsioone. Apretude’ga Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada Apretude süsteravi pikaajalise mõju osas. Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb arutada Apretude PrEP-i eesmärgil kasutamise alustamise/jätkamisega seotud kasu ja riske (vt lõik 4.4). Rasedus

Kabotegraviiri kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Kabotegraviiri mõju rasedusele ei ole teada.

Loomkatsetes ei olnud kabotegraviir teratogeenne tiinetel rottidel ja küülikutel, kuid kokkupuutel terapeutilisest annusest suuremate annustega täheldati loomadel kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Selle leiu tähtsus inimese rasedusele ei ole teada.

Apretude süsteravi kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Kabotegraviiri on tuvastatud süsteemses vereringes kuni 12 kuud või kauem pärast süsteravi, seetõttu tuleb raseduse ajal arvestada loote võimaliku kokkupuutega (vt lõik 4.4).

Imetamine

Loomadelt saadud andmetele tuginedes eritub kabotegraviir arvatavasti rinnapiima, kuigi seda ei ole inimestel kinnitatud. Kabotegraviir võib pärast viimast süstimist püsida inimese rinnapiimas kuni 12 kuud või kauem.

Imetamine on soovitatav ainult juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lapsele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kabotegraviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita kabotegraviiri toimet isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isikuid tuleb teavitada, et Apretude süsteravi ajal on teatatud pearinglusest, unisusest ja väsimusest. Hinnates isiku autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tuleb silmas pidada isiku kliinilist seisundit ja Apretude süsteravi kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Uuringus HPTN 083 kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (82%), peavalu (17%) ja kõhulahtisus (14%).

Uuringus HPTN 084 kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (38%), peavalu (23%) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (19%). Kabotegraviiri manustamisega seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest nagu SJS ja TEN (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Kabotegraviiri kõrvaltoimed tuvastati III faasi kliinilistes uuringutes HPTN 083 ja HPTN 084 ning turuletulekujärgsete andmete põhjal. Uuringus HPTN 083 oli pimendatud uuringuravimi kasutusaja mediaan 65 nädalat ja 2 päeva (1 päev kuni 156 nädalat ja 1 päev); kabotegraviiri kasutusaeg kokku oli 3270 isikuaastat. Uuringus HPTN 084 oli pimendatud uuringuravimi kasutusaja mediaan 64 nädalat ja 1 päev (1 päev kuni 153 nädalat ja 1 päev); kabotegraviiri kasutusaeg kokku oli 1920 isikuaastat.

Tabelis 4 on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos kabotegraviiriga loeti täiskasvanutel ja noorukitel vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 4 Kõrvaltoimete tabelloetelu1

MedDRA organsüsteemi Esinemissageduse Kõrvaltoimed klass (SOC) kategooria Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus*

Psühhiaatrilised häired Sage Ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatotoksilisus

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve3 kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria* Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Müalgia kahjustused Üldised häired ja Väga sage Püreksia5 manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid4 (valu6 ja hellus, sõlme reaktsioonid teke, induratsioon)

Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

1 Tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõigil teatatud juhtudel ega piirdu ainult nendega, mis olid uurija hinnangul vähemalt võimalikult seotud. 2 Kõhuvalu hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: ülakõhuvalu ja kõhuvalu. 3 Lööve hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve. 4 Tabelis loetletud süstekoha reaktsioone on täheldatud kahel või enamal osalejal. 5 Püreksia hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: püreksia ja kuumatunne. Enamikest püreksia juhtudest teatati ühe nädala jooksul pärast süstimist. 6 Võib harva põhjustada mööduvat kõndimishäiret. *Palun vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paiksed süstekoha reaktsioonid (injection site reactions, ISRid) Uuringus HPTN 083 lõpetas ISRide tõttu ravi kabotegraviiriga 2% osalejatest. 20 286 süste kohta teatati 8900 ISRist. Vähemalt ühe süste sai kokku 2117 osalejat. 1740 osaleja (82%) seas, kellel tekkis vähemalt üks ISR, oli ISRide maksimaalne teatatud raskusaste kerge (1. aste, 34% osalejatest), mõõdukas (2. aste, 46% osalejatest) või raske (3. aste, 3% osalejatest). ISRide üldise kestuse mediaan oli 4 päeva. Igal visiidil ISRidest teatanud osalejate osakaal ja ISRide raskusaste vähenesid aja jooksul.

Uuringus HPTN 084 ei lõpetanud ISRide tõttu ravi kabotegraviiriga mitte ükski osaleja. 13 068 süste kohta teatati 1171 ISRist. Vähemalt ühe süste sai kokku 1519 osalejat. 578 osaleja (38%) seas, kellel tekkis vähemalt üks ISR, oli ISRide maksimaalne teatatud raskusaste kerge (1. aste, 25% osalejatest), mõõdukas (2. aste, 13% osalejatest) või raske (3. aste, < 1% osalejatest). ISRide üldise kestuse mediaan oli 8 päeva. Igal visiidil ISRidest teatanud osalejate osakaal ja ISRide raskusaste vähenesid üldiselt aja jooksul.

Kehakaalu tõus Uuringu HPTN 083 41. nädalal ja 97. nädalal oli kabotegraviiri saavate osalejate kehakaalu tõusu mediaan vastavalt 1,2 kg (kvartiilidevaheline vahemik [Interquartile Range, IQR] -1,0, 3,5; n = 1623) ja 2,1 kg (IQR -0,9, 5,9; n = 601) võrreldes algväärtusega; tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (TDF)/ emtritsitabiini (FTC) rühmas oli kehakaalu tõusu mediaan vastavalt 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4; n = 1611) ja 1,0 kg (IQR -1,9, 4,0; n = 598) võrreldes algväärtusega.

Uuringu HPTN 084 41. nädalal ja 97. nädalal oli kabotegraviiri saavate osalejate kehakaalu tõusu mediaan vastavalt 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n = 1151) ja 4,0 kg (IQR 0,0, 8,0; n = 216) võrreldes algväärtusega; tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (TDF)/emtritsitabiini (FTC) rühmas oli kehakaalu tõusu mediaan vastavalt 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0; n = 1131) ja 3,0 kg (IQR -1,0, 6,0; n = 218) võrreldes algväärtusega.

Laboratoorsete biokeemiliste näitajate muutused Nii uuringus HPTN 083 kui HPTN 084 täheldati maksaensüümide (ALAT/ASAT) aktiivsuse suurenemist sarnasel arvul osalejatel kabotegraviiri ja TDF/FTC rühmas ning maksimaalne algtaseme järgne suurenemine oli enamasti 1. ja 2. raskusastmega. Uuringus HPTN 083 oli maksimaalse algtaseme järgse 3. või 4. astme ALAT-i aktiivsuse suurenemisega osalejate arv kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas vastavalt 40 (2%) vs. 44 (2%) ja maksimaalse algtaseme järgse 3. või 4. astme ASAT-i aktiivsuse suurenemisega osalejate arv 68 (3%) vs. 79 (3%). Uuringus HPTN 084 oli maksimaalse algtaseme järgse 3. või 4. astme ALAT-i aktiivsuse suurenemisega osalejate arv kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas vastavalt 12 (< 1%) vs. 18 (1%) ja maksimaalse algtaseme järgse 3. või 4. astme ASAT-i aktiivsuse suurenemisega osalejate arv 15 (< 1%) vs. 14 (< 1%). Nii kabotegraviiri kui TDF/FTC rühmas lõpetasid üksikud osalejad uuringuravimi kasutamise ASAT-i või ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu. Uuringu HPTN 083 kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas oli ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetanud osalejate arv vastavalt 29 (1%) vs. 31 (1%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu 7 (< 1%) vs. 8 (< 1%). Uuringu HPTN 084 kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas oli ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetanud osalejate arv vastavalt 12 (< 1%) vs. 15 (< 1%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi ei katkestatud.

Noorukid

Kombineeritud retroviirusvastast baasravi saava HIV-infektsiooniga nooruki (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg) osalusega uuringu MOCHA 16. nädala analüüsist saadud andmete põhjal ei tuvastatud noorukitel, kellel lisati raviskeemi suukaudne kabotegraviir koos järgneva süstitava kabotegraviiriga (n = 29), uusi ohusignaale võrreldes täiskasvanutel kindlaks tehtud kabotegraviiri ohutusprofiiliga (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apretude üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi koos vajaliku asjakohase jälgimisega.

On teada, et kabotegraviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega; seetõttu on dialüüs tõenäoliselt ebaefektiivne viis ravimi organismist eemaldamiseks. Apretude süstesuspensiooni üleannustamise korral tuleb arvestada ravimi süstimisjärgse pikaajalise ekspositsiooniga (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, integraasi inhibiitor, ATC-kood: J05AJ04.

Toimemehhanism

Kabotegraviir inhibeerib HIV integraasi, seondudes integraasi aktiivtsentriga ja blokeerides retroviiruse deoksüribonukleiinhappe (DNA) integratsiooni protsessis ahela ülekande etapi, mis on vajalik HIV replikatsioonitsükliks.

Farmakodünaamilised toimed Viirusvastane aktiivsus rakukultuuris Kabotegraviir avaldas viirusvastast toimet metsikut tüüpi HIV-1 laboritüvede vastu; kabotegraviiri keskmine kontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni vähendamiseks 50% võrra (EC ), oli 0,22 nM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (peripheral blood mononuclear cell, PBMC), 0,74 nM 293T rakkudes ja 0,57 nM MT-4 rakkudes. Kabotegraviiril esines viirusvastane aktiivsus rakukultuuris testitud 24 HIV-1 kliinilise isolaadiga paneeli vastu (kolm igas M-rühma klaadis A, B, C, D, E, F ja G ning 3 O-rühmas) ning HIV-1 EC väärtused jäid vahemikku 0,02…1,06 nM. Kabotegraviiri EC väärtused kolme HIV-2 kliinilise isolaadi vastu olid vahemikus 0,10…0,14 nM. Viirusvastane aktiivsus kombinatsioonis teiste ravimitega Mitte ükski HIV-vastase aktiivsusega ravim ei pärssinud kabotegraviiri retroviirusvastast aktiivsust (in vitro hindamised tehti kombinatsioonis rilpiviriini, lamivudiini, tenofoviiri ja emtritsitabiiniga). Resistentsus in vitro Metsikut tüüpi HIV-1-st isoleerimine ja resistentsete tüvede vastane aktiivsus: tüve IIIB 112-päevase passaaži jooksul ei täheldatud viiruseid, mille kabotegraviiri EC oli suurenenud > 10 korda. Kabotegraviiri juuresolekul tekkisid järgmised integraasi (IN) mutatsioonid pärast metsikut tüüpi HIV-1 passaaži (T124A polümorfismiga): Q146L (kordse muutuse [fold change, FC] vahemik 1,3…4,6), S153Y (FC vahemik 2,8…8,4) ja I162M (FC = 2,8). Nagu eespool mainitud, on T124A puhul tegemist eelneva vähemusvariandi selektsiooniga, millel puudub eristav tundlikkus

kabotegraviiri suhtes. Metsikut tüüpi HIV-1 passaaži käigus NL-432 rakkudesse 6,4 nM kabotegraviiri juuresolekul ei selekteerunud ühtegi aminohappe asendust integraasi regioonis 56. päevaks.

Mitme mutatsiooniga isolaatide hulgas esines kõige suurema FC mutantides, mis sisaldasid Q148K või Q148R mutatsiooni. E138K/Q148H puhul esines 0,92-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes, kuid E138K/Q148R puhul esines 12-kordne ning E138K/Q148K puhul 81-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. G140C/Q148R ja G140S/Q148R puhul esines vastavalt 22- ja 12-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. Kuigi N155H puhul ei muutunud tundlikkus kabotegraviiri suhtes, esines N155H/Q148R puhul 61-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. Teised mitme mutatsiooniga isolaadid, mille puhul FC jäi vahemikku 5…10, on: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) ja E92Q/N155H (FC = 5,3).

Resistentsus in vivo

HPTN 083 Uuringu HPTN 083 esmases analüüsis täheldati 13 uut infektsiooni juhtu kabotegraviiri rühmas ja 39 uut infektsiooni juhtu tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (TDF)/emtritsitabiini (FTC) rühmas. Kabotegraviiri rühmas tekkis 5 uut infektsiooni juhtu kabotegraviiri PrEP süsteravi saamise ajal; neist 4 osalejat said süsteravi õigeaegselt ja üks osaleja sai ühe süste väljaspool ettenähtud ajakava. Viis uut infektsiooni juhtu tekkis ≥ 6 kuud pärast kabotegraviiri PrEP-i viimast annust. Kolm uut infektsiooni juhtu tekkis suukaudse sissejuhatava perioodi jooksul.

HIV genotüpiseerimist ja fenotüpiseerimist prooviti esimesel visiidil, kus HIV viiruskoormus oli > 500 koopiat/ml. 13 kabotegraviiri rühmas täheldatud uue infektsiooni juhu seas esinesid 4 osalejal INSTI resistentsusmutatsioonid. TDF/FTC rühmas esines nelja NRTI resistentsusega (sh kolme multiresistentsusega) osaleja seas kolmel M184V/I ja ühel K65R mutatsioon.

Ühelgi 5 osalejast, kes nakatusid pärast kabotegraviiri manustamise pikaajalist katkestust, ei esinenud INSTI resistentsusmutatsioone. Ühe osaleja puhul 5-st ei õnnestunud kindlaks määrata genotüüpi ega fenotüüpi, sest esines vaid 770 koopiat/ml HIV-1 RNA-d. Integraasi fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata ühe osaleja puhul ülejäänud 4-st. Ülejäänud 3 osalejal püsis tundlikkus kõigi integraasi inhibiitorite suhtes.

Kolm osalejat nakatusid suukaudse sissejuhatava perioodi jooksul enne kabotegraviiri süsteravi saamist. Ühel osalejal, kellel ei olnud kabotegraviiri plasmakontsentratsioon määratav, puudusid INSTI resistentsusmutatsioonid ja ta olid tundlik kõigi integraasi inhibiitorite suhtes. Kahel osalejal, kellel oli kabotegraviiri plasmakontsentratsioon määratav, esinesid INSTI resistentsusmutatsioonid. Esimesel osalejal esinesid INSTI resistentsusmutatsioonid E138E/K, G140G/S, Q148R ja E157Q. Integraasi fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata. Teisel osalejal olid INSTI resistentsusmutatsioonid E138A ja Q148R. See viirus oli resistentne kabotegraviiri suhtes (kordne muutus = 5,92), kuid tundlik dolutegraviiri suhtes (kordne muutus = 1,69). Viis osalejat nakatusid HIV-1-ga hoolimata õigeaegsetest kabotegraviiri süstetest 4 osaleja ja ühest ajakava välisest süstest ühe osaleja puhul. Kahel osalejal oli viiruse hulk analüüsimiseks liiga väike. Kolmandal osalejal ei esinenud esimesel vireemia visiidil (17. nädal) INSTI resistentsusmutatsioone, kuid esines R263K 112 ja 117 päeva hiljem. Kui fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata 112 päeva hiljem, siis 117. päeva fenotüüp näitas, et see viirus on tundlik nii kabotegraviiri (kordne muutus = 2,32) kui dolutegraviiri suhtes (kordne muutus = 2,29). Neljandal osalejal esinesid INSTI resistentsusmutatsioonid G140A ja Q148R. Fenotüüp näitas resistentsust kabotegraviiri suhtes (kordne muutus = 13), kuid tundlikkust dolutegraviiri suhtes (kordne muutus = 2,09). Viiendal osalejal INSTI resistentsusmutatsioone ei esinenud.

Lisaks 13 uuele infektsiooni juhule oli veel üks osaleja uuringuga liitumise ajal HIV-1-ga nakatunud ja tal ei esinenud sel hetkel INSTI resistentsusmutatsioone, küll aga tuvastati 60 päeva hiljem INSTI resistentsusmutatsioon E138K ja Q148K. Fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata.

Pärast esmast analüüsi viidi läbi laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine, et paremini iseloomustada HIV-infektsioonide tekkeaega. Selle tulemusena tehti kindlaks, et üks uus infektsiooni juht 13-st õigeaegseid kabotegraviiri süsteid saanud osalejal oli eelnevalt olemas olnud infektsioon.

HPTN 084 Uuringu HPTN 084 esmases analüüsis täheldati 4 uut infektsiooni juhtu kabotegraviiri rühmas ja 36 uut infektsiooni juhtu TDF/FTC rühmas.

Kabotegraviiri rühmas tekkis 2 uut infektsiooni juhtu süsteravi saamise ajal; ühel osalejal oli 3 kabotegraviiri süstet edasi lükkunud ja kumbki isik ei olnud järginud suukaudset ravi kabotegraviiriga.

Kaks uut infektsiooni juhtu tekkisid pärast suukaudse kabotegraviiri viimast annust; kumbki osaleja ei olnud järginud suukaudset ravi kabotegraviiriga. Esimene HIV-positiivne visiit leidis aset ligikaudu 11 nädalat pärast uuringuga liitumist ühel osalejal ja 57 nädalat pärast liitumist teisel osalejal.

HIV genotüpiseerimist prooviti esimesel visiidil, kus HIV viiruskoormus oli > 500 koopiat/ml (esimene vireemia visiit). HIV genotüpiseerimise tulemused saadi 3 kabotegraviiri rühma osaleja kohta 4-st. Olulisi INSTI resistentsusmutatsioone ei tuvastatud.

TDF/FTC rühmas saadi HIV genotüpiseerimise tulemused 33 uue infektsiooni juhu puhul 36-st. Ühel osalejal oli oluline NRTI mutatsioon (M184V); sellel osalejal esines ka NNRTI resistentsus mutatsiooniga K103N. Veel üheksal osalejal esines NNRTI resistentsus (7-l K103N, üksinda või koos E138A või P225H-ga; 1-l ainult K101E; 1-l ainult E138K).

Pärast esmast analüüsi viidi läbi laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine, et paremini iseloomustada HIV-infektsioonide tekkeaega. Selle tulemusena tehti kindlaks, et üks uus HIV-1 infektsiooni juht 4-st kabotegraviiri saanud osalejatel oli eelnevalt olemas olnud infektsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kabotegraviiri PrEP-i eesmärgil kasutamise efektiivsust on hinnatud kahes randomiseeritud (1:1) topeltpimedas mitmekeskuselises kahe uuringurühmaga kontrolliga uuringus. Kabotegraviiri efektiivsust võrreldi igapäevaselt manustatava suukaudse tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (TDF)/emtritsitabiiniga (FTC).

Osalejad randomiseeriti saama kabotegraviiri, mida alustati suukaudse sissejuhatava raviga (üks 30 mg kabotegraviiri tablett + platseebo tablett ööpäevas) kuni 5 nädala jooksul, millele järgnes kabotegraviiri intramuskulaarne (i.m.) süsteravi (üks 600 mg süste 1. ja 2. kuul ning pärast seda iga 2 kuu järel + igapäevane platseebo tablett). TDF/FTC rühma randomiseeritud osalejad said suukaudselt 300 mg TDF-i/200 mg FTC-d + platseebot kuni 5 nädala jooksul, millele järgnes suukaudne ravi (TDF 300 mg/FTC 200 mg ööpäevas) + platseebo (i.m.) süsteravi (3 ml 20% süstitavat lipiidiemulsiooni 1. ja 2. kuul ning pärast seda iga 2 kuu järel). HPTN 083 Mittehalvemuse uuringus HPTN 083 randomiseeriti 4566 sünnipärast meest ja transsoolist naist, kelle seksuaalpartneriteks olid mehed, vahekorras 1:1 saama kas kabotegraviiri (n = 2281) või TDF/FTC-d (n = 2285) pimeravina kuni 153. nädalani.

Uuringu alguses oli osalejate vanuse mediaan 26 aastat, 12% olid transsoolised naised, 72% mitte-europiidse rassi esindajad, 67% < 30-aastased ja < 1% üle 60-aastased.

Esmane tulemusnäitaja oli uute HIV-infektsiooni juhtude määr osalejate seas, kes randomiseeriti saama suukaudset kabotegraviiri ja kabotegraviiri süsteravi võrreldes suukaudse TDF/FTC-ga (korrigeeritud ravi varajase lõpetamise järgi). Esmane analüüs näitas kabotegraviiri paremust võrreldes TDF/FTC-ga: HIV-ga nakatumise riski 66% vähenemine, riskitiheduste suhe (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62). Täiendav testimine tõi esile, et üks kabotegraviiri kasutamise ajal täheldatud uutest juhtudest oli

eelnevalt olemas olnud infektsioon, mis teeb nakatumisriski vähenemise määraks 69% võrreldes TDF/FTC-ga (vt tabel 5).

Tabel 5 Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja: uute HIV-infektsiooni juhtude määra võrdlus uuringu HPTN 083 randomiseeritud perioodi jooksul (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Isikuaastad 3211 3193 Uued HIV-1 121 (0,37) 39 (1,22) infektsiooni juhud (esinemismäär 100 isikuaasta kohta) Riskitiheduste suhe 0,31 (0,16; 0,58) p = 0,0003 (95% CI) 1Pärast esmast analüüsi viidi läbi laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine, et paremini iseloomustada HIV-infektsioonide tekkeaega. Selle tulemusena tehti kindlaks, et üks uus infektsiooni juht 13-st kabotegraviiri kasutamise ajal täheldatud juhust oli eelnevalt olemas olnud infektsioon. Esmase analüüsi algne riskitiheduste suhe (95% CI) on 0,34 (0,18; 0,62).

Kõikidest alarühma analüüsidest saadud leiud olid kooskõlas üldise kaitsetoimega; uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr oli väiksem kabotegraviiri rühma randomiseeritud osalejatel TDF/FTC rühma randomiseeritud osalejatega võrreldes (vt tabel 6).

Tabel 6 Uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr alarühmade järgi uuringus HPTN 083 (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Alarühm Kabotegraviir, Kabotegra TDF/FTC, TDF/ HR (95% CI) esinemismäär viir, esinemismäär FTC, 100 isikuaasta isikuaastad 100 isikuaasta isikuaast kohta kohta ad Vanus < 30 aastat 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59) ≥ 30 aastat 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Sugu

MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rass (USA) Musta- 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) nahaline Mitte- 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) musta- nahaline Piirkond USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60) Ladina- 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Ameerika Aasia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82) Aafrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50)

MSM = sünnipärased mehed, kes on seksuaalvahekorras meestega TGW = transsoolised naised, kes on seksuaalvahekorras meestega

HPTN 084 Paremuse uuringus HPTN 084 randomiseeriti 3224 transsoolist naist vahekorras 1:1 saama kas kabotegraviiri (n = 1614) või TDF/FTC-d (n = 1610) pimeravina kuni 153. nädalani.

Uuringu alguses oli osalejate vanuse mediaan 25 aastat, > 99% olid mitte-europiidse rassi esindajad, > 99% transsoolised naised ja 49% < 25-aastased (maksimaalne vanus olid 45 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli uute HIV-infektsiooni juhtude määr osalejate seas, kes randomiseeriti saama suukaudset kabotegraviiri ja kabotegraviiri süsteravi võrreldes suukaudse TDF/FTC-ga (korrigeeritud ravi varajase lõpetamise järgi). Esmane analüüs näitas kabotegraviiri paremust (p < 0,0001) võrreldes TDF/FTC-ga: HIV-ga nakatumise riski 88% vähenemine, riskitiheduste suhe (95% CI) 0,12 (0,05; 0,32). Täiendav testimine tõi esile, et üks kabotegraviiri kasutamise ajal täheldatud uutest juhtudest oli eelnevalt olemas olnud infektsioon, mis teeb HIV-1-ga nakatumisriski vähenemise määraks 90% võrreldes TDF/FTC-ga (vt tabel 7).

Tabel 7 Uuringu HPTN 084 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja: uute HIV-infektsiooni juhtude määra võrdlus randomiseeritud perioodi jooksul (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Isikuaastad 1960 1946 Uued HIV-1 31 (0,15) 36 (1,85) infektsiooni juhud (esinemismäär 100 isikuaasta kohta) Riskitiheduste suhe 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001 (95% CI) 1Pärast esmast analüüsi viidi läbi laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine, et paremini iseloomustada HIV-infektsioonide tekkeaega. Selle tulemusena tehti kindlaks, et üks uus HIV-1 infektsiooni juht 4-st kabotegraviiri kasutamise ajal täheldatud juhust oli eelnevalt olemas olnud infektsioon. Esmase analüüsi varajase lõpetamise järgi korrigeeritud algne riskitiheduste suhe (95% CI) on 0,12 (0,05; 0,31).

Eelnevalt kavandatud alarühma analüüsidest saadud leiud olid kooskõlas üldise kaitsetoimega; uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr oli väiksem kabotegraviiri rühma randomiseeritud osalejatel TDF/FTC rühma randomiseeritud osalejatega võrreldes (vt tabel 8). Tabel 8 Uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr alarühmade järgi uuringus HPTN 084 (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Alarühm Kabotegraviir, Kabotegra TDF/FTC, TDF/ HR (95% CI) esinemismäär viir, esinemismäär FTC, 100 isikuaasta isikuaasta 100 isikuaasta isikuaast kohta d kohta ad

Vanus < 25 aastat 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46) ≥ 25 aastat 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) KMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93)

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Apretude süstesuspensiooniga läbi viidud uuringute tulemused alla 12-aastaste laste kohta HIV-1 infektsiooni ennetamise korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kabotegraviiri farmakokineetika on sarnane tervete ja HIV-infektsiooniga isikute vahel. Kabotegraviiri farmakokineetiline varieeruvus on mõõdukas kuni suur. III faasi uuringus osalenud HIV-infektsiooniga isikute vaheline C CVb% jäi vahemikku 39…48%. Suuremat isikutevahelist varieeruvust vahemikus 65…76% täheldati kabotegraviiri pikatoimelise süstitava üksikannuse manustamisel. Tabel 9 Farmakokineetilised näitajad pärast kabotegraviiri suukaudset manustamist üks kord ööpäevas ning intramuskulaarseid alustus- ja jätkusüsteid iga 2 kuu järel täiskasvanutel

Annustamisetapp Annustamisskeem (µg•h/ml) (µg/ml) (µg/ml) Suukaudne 30 mg 145 8,0 4,6 sissejuhatav ravi3 üks kord ööpäevas (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) (valikuline) Alustussüste4 Iga 2 kuu järel 600 mg i.m. 3764 4,0 1,6 tehtav süste5 iga 2 kuu järel (2431; 5857) (2,3; 6,8) (0,8; 3,0) 1 Farmakokineetiliste (FK) näitajate väärtused põhinesid populatsiooni FK mudelite individuaalsetel post-hoc analüüsidel III faasi raviuuringutes osalenud isikute puhul. 2 tau on annustamisintervall: 24 tundi suukaudse manustamise korral, 1 kuu alustussüste ja 2 kuud toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni iga 2 kuu järel tehtavate i.m. süstete puhul. 3 Suukaudse sissejuhatava ravi farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. 4 Alustussüste C väärtused peegeldavad peamiselt suukaudselt annustamist, sest alustussüste manustati samal max päeval viimase suukaudse annusega, samas AUC ja C väärtused peegeldavad alustussüstet. Manustatuna ilma suukaudse sissejuhatava ravita HIV-infektsiooniga patsientidele (n = 110), oli kabotegraviiri täheldatud geomeetriline keskmine (5., 95. protsentiil) C (1 nädala pärast alustussüstet) 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) ja C 1,43 µg/ml (0,403; 3,90). tau 5 Farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. Imendumine Kabotegraviiri süstesuspensioonil on imendumist limiteeriv farmakokineetika, sest kabotegraviir imendub aeglaselt tuharalihasest süsteemsesse vereringesse, mille tulemuseks on püsiv plasmakontsentratsioon. Pärast 600 mg intramuskulaarse üksikannuse manustamist on kabotegraviiri kontsentratsioon plasmas määratav esimesel päeval; kabotegraviiri kontsentratsiooni mediaan saabub 4 tundi pärast 0,290 µg/ml annuse manustamist, mis on kõrgem kui in vitro PA-IC90 0,166 µg/ml, ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (T mediaan) on 7 päeva. Eesmärkkontsentratsioonid saavutatakse pärast intramuskulaarset (i.m.) alustussüstet (vt tabel 9). Kabotegraviir on olnud plasmas määratav kuni 52 nädalat või kauem pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine In vitro andmete põhjal seondub kabotegraviir ulatuslikult (ligikaudu > 99%) inimese plasmavalkudega. Suukaudsete tablettide manustamise järgselt oli keskmine näiv jaotusruumala (Vz/F) plasmas 12,3 l. Inimestel oli hinnanguline kabotegraviiri plasma Vc/F 5,27 l ja Vp/F 2,43 l. Need mahunäitajad koos eeldatava suure biosaadavusega viitavad võimalusele, et kabotegraviir jaotub osaliselt rakuvälises ruumis. Tervete osalejatega läbi viidud uuringus (n = 15) täheldati, et pärast ühekordset 600 mg i.m. süstet leidub kabotegraviiri naiste ja meeste genitaaltraktis. 3. päeval (varaseim koe FK proov) oli kabotegraviiri kontsentratsiooni mediaan emakakaelakoes 0,49 g/ml, emakakaela-tupevedelikus 0,29 g/ml, tupekoes 0,37 g/ml, pärasoolekoes 0,32 g/ml ja pärasoolevedelikus 0,69 g/ml, mis on kõrgemad kui in vitro PA-IC90.

In vitro ei olnud kabotegraviir orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ega orgaaniliste katioonide transporteri (OCT1) substraat.

Biotransformatsioon

Kabotegraviir metaboliseerub peamiselt UGT1A1 ja vähemal määral UTG1A9 kaudu. Kabotegraviir on peamine plasmas ringlev ühend, moodustades > 90% plasma kogu radiosüsiniku mahust. Pärast suukaudset manustamist inimestel eritub kabotegraviir peamiselt metabolismi kaudu; muutumatul kujul kabotegraviiri eritumine neerude kaudu on vähene (< 1% annusest). Kogu suukaudsest kabotegraviiri annusest 47% eritub muutumatul kujul roojaga. Ei ole teada, kas see on täielikult või osaliselt tingitud imendumata ravimist või glükuroniidkonjugaadi eritumisest sapiga, mis võib soolevalendikus edasi laguneda lähteühendiks. Kabotegraviiri leiti kaksteistsõrmiksoole sapiproovidest. Samuti leiti osades, kuid mitte kõigis kaksteistsõrmiksoole sapiproovides glükuroniidmetaboliiti. Kogu suukaudsest annusest 27% eritub uriiniga, peamiselt glükuroniidmetaboliidi kujul (75% uriini radioaktiivsusest, 20% koguannusest).

Kabotegraviir ei ole järgmiste ensüümide ja transporterite kliiniliselt oluline inhibiitor: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 ja UGT2B17, P-gp, BCRP, sapisoolade väljavoolu pump (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporter (multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1, MATE 2-K, multiravimresistentsusega seotud valk (multidrug resistance protein, MRP) 2 või MRP4.

Eritumine

Kabotegraviiri keskmine näiv terminaalse faasi poolväärtusaeg on imendumiskiirusega limiteeritud ning hinnanguliselt 5,6…11,5 nädalat pärast i.m. süstitava üksikannuse manustamist. Oluliselt pikem näiv poolväärtusaeg võrreldes suukaudse ravimvormiga peegeldab eliminatsiooni süstekohast süsteemsesse vereringesse. Näiv CL/F oli 0,151 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Kabotegraviiri ekspositsioon plasmas suureneb proportsionaalselt või veidi vähem kui proportsionaalselt annusega pärast ühekordseid ja korduvaid i.m. süsteid annusevahemikus 100…800 mg. Polümorfismid

Tervete ja HIV-infektsiooniga osalejatega uuringute meta-analüüsi põhjal olid HIV-infektsiooniga osalejatel, kelle UGT1A1 genotüüp oli seotud kabotegraviiri aeglase metabolismiga, pärast pikatoimelise süstelahuse manustamist kabotegraviiri tasakaaluseisundi AUC, C ja C väärtused suurenenud keskmiselt 1,2 korda võrreldes osalejatega, kelle genotüüp oli seotud normaalse metabolismiga UGT1A1 kaudu. Neid erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. UGT1A1 polümorfismidega isikutel ei ole vaja annust kohandada. Patsientide erirühmad

Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud soo kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile. Lisaks ei täheldatud uuringus HPTN 083 soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi kabotegraviiri plasmakontsentratsiooni väärtustes, sh sünnipärastel meestel ja transsoolistel naistel suguhormoonravi kasutades või mitte. Seetõttu ei ole vaja soost lähtuvalt annust kohandada.

Rass Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud rassi kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile, seetõttu ei ole vaja rassist lähtuvalt annust kohandada.

Kehamassiindeks (KMI) Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud KMI kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile, seetõttu ei ole vaja KMI põhjal annust kohandada.

Tabel 10 Farmakokineetilised näitajad pärast kabotegraviiri suukaudset manustamist üks kord ööpäevas ning intramuskulaarseid alustus- ja jätkusüsteid iga 2 kuu järel noorukitel vanuses 12 kuni alla 18 aastat (≥ 35 kg)

Annustamisetapp Annustamisskeem (µg•h/ml) (µg/ml) (µg/ml) Suukaudne 30 mg sissejuhatav ravi3 üks kord ööpäevas (valikuline) Alustussüste4 (1056, Iga 2 kuu järel 600 mg i.m. 5.1 2.5 tehtav süste5 iga 2 kuu järel (3.1, 8.2) (1.3, 4.2) 1 Farmakokineetilised (PK) parameetrite väärtused põhinesid individuaalsetel post-hoc hinnangutel populatsiooni PK-mudelitest nii HIV-1 nakatunud noorukite populatsioonis (n=147), kes kaalusid 35,2...98,5 kg, kui ka HIV- infektsioonita noorukite populatsioonis (n=62), kes kaalusid 39,9...167 kg. 2 tau on annustamisintervall: 24 tundi suukaudse manustamise korral, 1 kuu alustussüste ja 2 kuud toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni iga 2 kuu järel tehtavate i.m. süstete puhul. 3 Suukaudse sissejuhatava ravi farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. 4 Alustussüste C väärtused peegeldavad peamiselt suukaudselt annustamist, sest alustussüste manustati samal max päeval viimase suukaudse annusega, samas AUC ja C väärtused peegeldavad alustussüstet. 5 Farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. Lapsed Kabotegraviiri farmakokineetika ja annustamissoovitused alla 12-aastastel või alla 35 kg kaaluvatel lastel ei ole kindlaks tehtud. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile. > 65-aastastelt isikutelt saadud kabotegraviiri farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega isikute (kreatiniini kliirens ≥15 kuni < 30 ml/min ja ei saa dialüüsi) ja sobivate tervete isikute vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega (dialüüsi mittesaavatel) isikutel ei ole vaja annust kohandada. Dialüüsi saavatel isikutel ei ole kabotegraviiri kasutamist uuritud.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega isikute ja sobivate tervete isikute vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A või B) isikutel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass C) mõju kabotegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees ja mutagenees

Kabotegraviir ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro testides bakteritel ja imetajate rakukultuuris ning in vivo mikrotuumade testis närilistel. Hiirtel ja rottidel ei avaldanud kabotegraviir pikaajalistes uuringutes kartsinogeenset toimet.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud

Rottidel, keda raviti kabotegraviiri suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg/ööpäevas (> 20-kordne inimestel maksimaalse soovitava annuse (maximum recommended dose, MRHD) 30 mg/ööpäevas suukaudsel manustamisel saavutatav ekspositsioon), ei täheldatud toimet isas- või emasloomade fertiilsusele.

Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel kutsus kabotegraviir korratavalt esile hilinenud poegimise alguse ning surnultsündide ja vastsündinud loomade surmade arvu suurenemise suukaudse annuse 1000 mg/kg/ööpäevas puhul (> 30-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon). Väiksemas annuses 5 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 10-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon) ei olnud kabotegraviir seotud hilinenud poegimise või vastsündinud loomade suremusega. Küülikute ja rottide uuringutes puudus toime elulemusele, kui loomapojad tulid ilmale keiserlõike teel. Ekspositsiooni suhet arvestades on tähtsus inimestele teadmata.

Korduvtoksilisus Kabotegraviiri suurte annustega pikaajalise igapäevase ravi mõju on hinnatud suukaudsete korduvannuste toksilisuse uuringutes rottidel (26 nädalat) ja ahvidel (39 nädalat). Rottidel või ahvidel, kellele manustati kabotegraviiri suukaudselt vastavalt annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas või 500 mg/kg/ööpäevas, ravimiga seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud.

14-päevases ja 28-päevases toksilisuse uuringus ahvidel täheldati seedetrakti kõrvaltoimeid (kehakaalu vähenemine, oksendamine, vedel/vesivedel väljaheide ning mõõdukas kuni raske dehüdratsioon) ning need tekkisid ravimi paikse (suukaudse) manustamise tulemusena ja mitte süsteemse toksilisuse tõttu.

3-kuulises uuringus rottidel, kus kabotegraviiri manustati igakuise subkutaanse (s.c.) süstena (kuni 100 mg/kg/annus), igakuise i.m. süstena (kuni 75 mg/kg/annus) või iganädalase s.c. süstena (100 mg/kg/annus), ei täheldatud kõrvaltoimeid ega uusi sihtorgani kahjustusi (> 49-kordse MRHD [600 mg i.m.] kasutamisel inimestel saavutatava ekspositsiooni puhul).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Polüsorbaat 20 (E432) Makrogool (E1521) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Suspensiooni kõlblikkusaeg süstlas

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 2 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Pärast suspensiooni süstlasse tõmbamist tuleb see ära kasutada niipea kui võimalik, kuid seda võib säilitada kuni 2 tundi. 2 tunni möödumisel tuleb ravim, süstal ja nõel hävitada. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

Mitte lasta külmuda.

Suspensioon süstlas

Hoida temperatuuril kuni 25 °C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise erivahendid

Halli alumiiniumümbrisega kinnitatud bromobutüülkummist punnkorgi ja oranži plastmassist eemaldatava kattega 3 ml I tüüpi klaasist pruun viaal.

Pakendi suurus: 1 viaal või 25 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Hoidke viaalist kõvasti kinni ja loksutage seda tugevalt 10 sekundit. Pöörake viaal ümber ja kontrollige suspensiooni välimust. See peab olema ühtlaselt segunenud. Kui suspensioon ei ole ühtlane, loksutage viaali uuesti. Väikeste õhumullide esinemine on normaalne.

Täielik juhend Apretude süstesuspensiooni kasutamiseks ja käsitsemiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kasutusjuhend“).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1760/002 EU/1/23/1760/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apretude 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumkabotegraviiri koguses, mis vastab 30 mg kabotegraviirile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 155 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valged ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 8,0 mm x 14,3 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „SV CTV“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Apretude on näidustatud koos turvalisema seksi harrastamisega lühiajaliseks kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Apretude tablette võib kasutada:

suukaudse sissejuhatava ravina, et hinnata Apretude taluvust enne kabotegraviiri pikatoimelise süstesuspensiooni manustamist;
suukaudse kokkupuute-eelse profülaktikana isikutel, kellel jääb kabotegraviiri süsteravi kavandatud annustamine vahele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Apretude’ga peab määrama HIV kokkupuute-eelse profülaktika (pre-exposure prophylaxis, PrEP) kasutamiskogemusega arst.

Enne ravi alustamist kabotegraviiriga tuleb isikuid testida HIV-1 suhtes (vt lõik 4.3). Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast suukaudset manustamist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb testimisel järgida riiklikke juhiseid. Enne ravi alustamist Apretude’ga tuleb hoolikalt valida isikud, kes on nõus vajaliku annustamisskeemiga ning neid tuleb nõustada annustamisvisiitide ajakava järgimise olulisuse suhtes, aitamaks vähendada HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski.

Arst ja isik võivad otsustada kasutada kabotegraviiri tablette suukaudse sissejuhatava ravina enne Apretude süstetega alustamist, et hinnata ravimi taluvust (vt tabel 1), või jätkata kohe Apretude süstetega (vt Apretude süstesuspensiooni ravimi omaduste kokkuvõte).

Annustamine

Suukaudne sissejuhatav ravi Suukaudse sissejuhatava ravina kasutamisel tuleb kabotegraviiri tablette võtta ligikaudu ühe kuu (vähemalt 28 päeva) jooksul, et hinnata kabotegraviiri taluvust (vt lõik 4.4). Üks Apretude 30 mg tablett tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Tabel 1 Soovitatav annustamisskeem

Ravimpreparaat 1. kuu jooksul

Apretude 30 mg üks kord ööpäevas

Suukaudne annustamine kabotegraviiri vahelejäänud süstete korral Kui ei saa vältida viivitust, mis kestab üle 7 päeva kavandatud süstimisvisiidist, võib kasutada Apretude 30 mg tablette üks kord ööpäevas, et asendada üks kavandatud süstimisvisiit. Suukaudse ravi esimene annus kabotegraviir (või alternatiivne suukaudne PrEP ravi) tuleb võtta kaks kuud (+/- 7 päeva) pärast kabotegraviiri viimast süstet. Suukaudse PrEP-i kestuse korral üle kahe kuu on soovitatav kasutada muud PrEP-raviskeemi suukaudse kabotegraviiri asemel. Süstimist tuleb uuesti alustada päeval, mil suukaudne kabotegraviiri annustamine lõpeb või 3 päeva jooksul pärast seda (vt Apretude süstesuspensiooni ravimi omaduste kokkuvõte).

Vahelejäänud annused Kui Apretude tablettide annus jääb vahele, tuleb unustatud annus sisse võtta niipea kui võimalik eeldusel, et järgmise annuse manustamiseni on aega üle 12 tunni. Kui järgmise annuse manustamiseni on aega vähem kui 12 tundi, tuleb jätta unustatud annus võtmata ja jätkata lihtsalt tavalist annustamisskeemi.

Oksendamine Kui isik oksendab 4 tunni jooksul pärast Apretude tablettide võtmist, tuleb sisse võtta uus Apretude tablett. Kui isik oksendab rohkem kui 4 tundi pärast Apretude tablettide võtmist, ei ole vaja võtta uut tabletti enne järgmise ettenähtud annuse manustamisaega.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel inimestel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kabotegraviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel isikutel on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.2).

plasmavalkudega on üle 99%, ei ole oodata dialüüsi mõju kabotegraviiri ekspositsioonile. Kui kabotegraviiri manustatakse neeruasendusravi saavale isikule, peab ravimi kasutamisel rakendama ettevaatust.

Lapsed Kabotegraviiri ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Isikud, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine koos rifampitsiini, rifapentiini, karbamasepiini, okskarbasepiini, fenütoiini või fenobarbitaaliga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Apretude ei pruugi alati olla efektiivne HIV-infektsiooni ennetamisel (vt lõik 5.1). Olulise viirusvastase toimega seotud kabotegraviiri kontsentratsioon (> 4x valgu järgi kohandatud inhibeeriv kontsentratsioon, PA-IC90, vt lõik 5.2) saabub ja jääb püsima tundide jooksul pärast suukaudse sissejuhatava ravi alustamist. Täpne aeg Apretude HIV-1 PrEP-i eesmärgil kasutamise algusest kuni HIV-1 infektsiooni vastase maksimaalse kaitse saavutamiseni ei ole teada.

Apretude tohib HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks kasutada ainult isikutel, kelle HIV-negatiivne staatus on kinnitatud (vt lõik 4.3). Sagedaste intervallide järel tuleb uuesti kinnitada, et isik on HIV-negatiivne. Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast suukaudset manustamist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb Apretude kasutamise aegsel testimisel järgida riiklikke juhiseid. Kui esinevad ägedale viirusinfektsioonile vastavad kliinilised sümptomid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu jooksul) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb uuesti kinnitada HIV-1 staatus.

Võimalik resistentsuse tekkerisk

Kui inimene nakatub HIV-1-ga kas enne kabotegraviiri manustamist või selle ajal või pärast ravi lõpetamist kabotegraviiriga, esineb võimalik risk resistentsuse tekkeks kabotegraviiri suhtes. Selle riski minimeerimiseks on tähtis kinnitada HIV-1 negatiivne staatus sagedaste intervallide järel. Kombineeritud antigeeni/antikeha test ning samuti HIV-RNA-põhine test peavad mõlemad andma negatiivse vastuse. Raviarstidel soovitatakse teha mõlemad testid, isegi kui HIV-RNA-põhise testi tulemus selgub pärast suukaudset manustamist. Kui mõlemat testi hõlmav kombineeritud testimisstrateegia ei ole kättesaadav, tuleb testimisel järgida riiklikke juhiseid. Isikud, kellel diagnoositakse HIV-1 infektsioon, peavad viivitamatult alustama retroviirusvastast ravi (anti-retroviral therapy, ART).

Apretude üksinda ei ole HIV-1 täielik raviskeem ja mõnedel tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes said ainult Apretude, on tekkinud HIV-1 resistentsusmutatsioonid.

Pärast ravi lõpetamist kabotegraviiriga tuleb isikute puhul, kellel püsib HIV-ga nakatumise oht, kaaluda teisi PrEP-i võimalusi ja alustada 2 kuu jooksul pärast viimast kabotegraviiri süstet.

Ravijärgimuse tähtsus

Isikuid tuleb regulaarselt nõustada, et nad järgiksid rangelt soovitatavat suukaudse sissejuhatava ravi annustamisskeemi, vähendamaks HIV-1-ga nakatumise riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Rasked nahareaktsioonid (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Ülitundlikkusreaktsioonid

Hepatotoksilisus

Hepatotoksilisusest on teatatud piiratud arvul kabotegraviiri saavatel isikutel, kellel on teadaolev diagnoositud maksahaigus või mitte (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes kasutati kabotegraviiri suukaudset sissejuhatavat ravi, aitamaks tuvastada isikuid, kellel võib olla risk hepatotoksilisuse tekkeks. Soovitatav on jälgida kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid ning kui kinnitust leiab hepatotoksilisus, tuleb ravi Apretude tablettidega lõpetada ja ravida isikuid vastavalt kliinilisele vajadusele.

Noorukid

Koostoimed teiste ravimitega

Ettevaatlik peab olema Apretude tablettide määramisel koos ravimitega, mis võivad vähendada selle ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

Polüvalentseid katioone sisaldavaid antatsiide on soovitatav võtta vähemalt 2 tundi enne ja 4 tundi pärast Apretude tablettide võtmist.

Abiained

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga isikud ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime kabotegraviiri farmakokineetikale

Kabotegraviiri metaboliseerib peamiselt uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas (UGT) 1A1 ja vähemal määral UGT1A9. Ravimid, mis on UGT1A1 või UGT1A9 tugevad indutseerijad, vähendavad arvatavasti kabotegraviiri plasmakontsentratsiooni, mis viib toime puudumiseni (vt lõik 4.3 ja tabel 2 allpool). UGT1A1 madala aktiivsusega isikute, mida esindab maksimaalne kliiniline UGT1A1 inhibeerimine, on suukaudse kabotegraviiri keskmine AUC, C ja C suurenenud kuni 1,5 korda (vt lõik 5.2). UGT1A1 inhibiitorite kasutamisel ei soovitata Apretude annust kohandada. Kabotegraviir on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, kuid tänu suurele läbitungimisvõimele ei tohiks kabotegraviiri koosmanustamine P-gp või BCRP inhibiitoritega selle imendumist muuta.

Kabotegraviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vivo ei täheldatud kabotegraviiri toimet midasolaamile, mis on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat. In vitro ei indutseerinud kabotegraviir CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

In vitro inhibeeris kabotegraviir orgaaniliste anioonide transportereid (OAT) 1 (IC = 0,81 µM) ja OAT3 (IC = 0,41 µM). Kabotegraviir võib suurendada OAT1/3 substraatide AUC-d kuni ligikaudu 80%, mistõttu peab olema ettevaatlik kabotegraviiri koosmanustamisel kitsa terapeutilise indeksiga OAT1/3 substraatidega (nt metotreksaat). In vitro ja kliinilisele ravimite koostoimeprofiilile tuginedes ei tohiks kabotegraviir teiste retroviirusvastaste ravimite (sh proteaasi inhibiitorid, nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, integraasi inhibiitorid, rakku sisenemise inhibiitorid ja ibalizumab) kontsentratsiooni muuta. Tabelis 2 toodud andmed ravimite koostoimete kohta on saadud suukaudse kabotegraviiri uuringutest (sisalduse suurenemine on tähistatud kui „↑“, sisalduse vähenemine kui „↓“, muutuste puudumine kui „↔“, kontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala kui „AUC“, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui „C “, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „Cτ“). max Tabel 2 Ravimite koostoimed Ravimid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega ravimrühmade järgi Geomeetriline keskmine HIV-1 viirusvastased ravimid Mittenukleosiidne Kabotegraviir  Etraviriin ei muutnud oluliselt kabotegraviiri pöördtranskriptaasi AUC  1% plasmakontsentratsiooni. Apretude tablettide inhibiitor: C  4% annust ei ole vaja kohandada. etraviriin

Mittenukleosiidne Kabotegraviir  Rilpiviriin ei muutnud oluliselt kabotegraviiri pöördtranskriptaasi AUC  12% plasmakontsentratsiooni või vastupidi. inhibiitor: C  5% Koosmanustamisel ei ole vaja Apretude ega rilpiviriin rilpiviriini annust kohandada. Antikonvulsandid Karbamasepiin Kabotegraviir  Metabolismi indutseerijad võivad oluliselt Okskarbasepiin vähendada kabotegraviiri plasmakontsentratsiooni, Fenütoiin samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt Fenobarbitaal lõik 4.3). Antatsiidid Antatsiidid (nt Kabotegraviir  Koosmanustamisel antatsiididega võib väheneda magneesium, suukaudse kabotegraviiri imendumine ja seda ei alumiinium või ole uuritud. kaltsium) Polüvalentseid katioone sisaldavaid antatsiide on Mükobakterivastased ravimid Rifampitsiin Kabotegraviir  Rifampitsiin vähendas oluliselt kabotegraviiri Rifapentiin Kabotegraviir  Rifapentiin võib oluliselt vähendada kabotegraviiri Rifabutiin Kabotegraviir  Rifabutiin ei muutnud oluliselt kabotegraviiri Suukaudsed kontratseptiivid Etünüülöstradiool EE  Kabotegraviir ei muutnud kliiniliselt olulisel (EE) ja AUC  2% määral etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli levonorgestreel (LNG) C  8% plasmakontsentratsioone. Apretude tablettidega Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb arutada Apretude PrEP-i eesmärgil kasutamise alustamise/jätkamisega seotud kasu ja riske.

Rasedus

Kabotegraviiri kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Kabotegraviiri mõju rasedusele ei ole teada.

Apretude tablettide kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Loomadelt saadud andmetele tuginedes eritub kabotegraviir arvatavasti rinnapiima, kuigi seda ei ole inimestel kinnitatud.

Imetamine on soovitatav ainult juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lapsele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kabotegraviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita kabotegraviiri toimet isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isikuid tuleb teavitada, et Apretude tablettide kasutamise ajal on teatatud pearinglusest, unisusest ja väsimusest. Hinnates isiku autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tuleb silmas pidada isiku kliinilist seisundit ja Apretude tablettide kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Uuringus HPTN 083 kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (17%) ja kõhulahtisus (14%).

Uuringus HPTN 084 kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (23%) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (19%).

Kabotegraviiri manustamisega seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest nagu SJS ja TEN (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Kabotegraviiri kõrvaltoimed tuvastati III faasi kliinilistes uuringutes HPTN 083 ja HPTN 084 ning turuletulekujärgsete andmete põhjal. Uuringus HPTN 083 oli pimendatud uuringuravimi kasutusaja mediaan 65 nädalat ja 2 päeva (1 päev kuni 156 nädalat ja 1 päev); kabotegraviiri kasutusaeg kokku oli 3231 isikuaastat. Uuringus HPTN 084 oli pimendatud uuringuravimi kasutusaja mediaan

64 nädalat ja 1 päev (1 päev kuni 153 nädalat ja 1 päev); kabotegraviiri kasutusaeg kokku oli 2009 isikuaastat.

Tabelis 3 on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi loetletud täiskasvanutel ja noorukitel kabotegraviiri kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 3 Kõrvaltoimete tabelloetelu

MedDRA organsüsteemi Esinemissageduse Kõrvaltoimed klass (SOC) kategooria Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus*

Psühhiaatrilised häired Sage Ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatotoksilisus

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve2 kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria* Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Müalgia kahjustused Üldised häired ja Väga sage Püreksia3 manustamiskoha Sage Väsimus reaktsioonid Halb enesetunne Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

1Kõhuvalu hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: ülakõhuvalu ja kõhuvalu. 2Lööve hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve. 3Püreksia hõlmab järgmisi rühmitatud MedDRA eelistermineid: püreksia ja kuumatunne. *Palun vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nii kabotegraviiri kui TDF/FTC rühmas lõpetasid üksikud osalejad uuringuravimi kasutamise ASAT-i või ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu. Uuringu HPTN 083 kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas oli ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetanud osalejate arv vastavalt 29 (1%) vs. 31 (1%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu 7 (< 1%) vs. 8 (< 1%). Uuringu HPTN 084 kabotegraviiri vs. TDF/FTC rühmas oli ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetanud osalejate arv vastavalt 12 (< 1%) vs. 15 (< 1%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ravi ei katkestatud.

Noorukid

64 kabotegraviiri saava HIV-infektsioonita riskirühma kuuluva nooruki (uuringuga liitumise ajal kehakaaluga ≥ 35 kg) osalusega kahest avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust saadud andmete põhjal (HPTN 083-01 ja HPTN 084-01) ei tuvastatud noorukitel uusi ohusignaale võrreldes ohutusprofiiliga täiskasvanutel, kes said kabotegraviiri HIV-1 PrEP-i eesmärgil uuringutes HPTN 083 ja HPTN 084. Kombineeritud retroviirusvastast baasravi saava HIV-infektsiooniga nooruki (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg) osalusega uuringu MOCHA 16. nädala analüüsist saadud andmete põhjal ei tuvastatud noorukitel, kellel lisati raviskeemi suukaudne kabotegraviir koos järgneva süstitava kabotegraviiriga (n = 29), uusi ohusignaale võrreldes täiskasvanutel kindlaks tehtud kabotegraviiri ohutusprofiiliga (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Apretude üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi koos vajaliku asjakohase jälgimisega.

On teada, et kabotegraviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega; seetõttu on dialüüs tõenäoliselt ebaefektiivne viis ravimi organismist eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, integraasi inhibiitor, ATC-kood: J05AJ04

Toimemehhanism

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane aktiivsus rakukultuuris Kabotegraviir avaldas viirusvastast toimet metsikut tüüpi HIV-1 laboritüvede vastu; kabotegraviiri keskmine kontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni vähendamiseks 50% võrra (EC ), oli 0,22 nM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (peripheral blood mononuclear cell, PBMC), 0,74 nM 293T rakkudes ja 0,57 nM MT-4 rakkudes. Kabotegraviiril esines viirusvastane aktiivsus rakukultuuris testitud 24 HIV-1 kliinilise isolaadiga paneeli vastu (kolm igas M-rühma klaadis A, B, C, D, E, F ja G ning 3 O-rühmas) ning HIV-1 EC väärtused jäid vahemikku 0,02…1,06 nM. Kabotegraviiri EC väärtused kolme HIV-2 kliinilise isolaadi vastu olid vahemikus 0,10…0,14 nM. Viirusvastane aktiivsus kombinatsioonis teiste viirusvastaste ravimitega Mitte ükski HIV-vastase aktiivsusega ravim ei pärssinud kabotegraviiri retroviirusvastast aktiivsust (in vitro hindamised tehti kombinatsioonis rilpiviriini, lamivudiini, tenofoviiri ja emtritsitabiiniga). Resistentsus in vitro Metsikut tüüpi HIV-1-st isoleerimine ja resistentsete tüvede vastane aktiivsus: tüve IIIB 112-päevase passaaži jooksul ei täheldatud viiruseid, mille kabotegraviiri EC oli suurenenud > 10 korda. Kabotegraviiri juuresolekul tekkisid järgmised integraasi (IN) mutatsioonid pärast metsikut tüüpi HIV-1 passaaži (T124A polümorfismiga): Q146L (kordse muutuse [fold change, FC] vahemik 1,3…4,6), S153Y (FC vahemik 2,8…8,4) ja I162M (FC = 2,8). Nagu eespool mainitud, on T124A puhul tegemist eelneva vähemusvariandi selektsiooniga, millel puudub eristav tundlikkus kabotegraviiri suhtes. Metsikut tüüpi HIV-1 passaaži käigus NL-432 rakkudesse 6,4 nM kabotegraviiri juuresolekul ei selekteerunud ühtegi aminohappe asendust integraasi regioonis 56. päevaks. Mitme mutatsiooniga isolaatide hulgas esines kõige suurema FC mutantides, mis sisaldasid Q148K või Q148R mutatsiooni. E138K/Q148H puhul esines 0,92-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes, kuid E138K/Q148R puhul esines 12-kordne ning E138K/Q148K puhul 81-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. G140C/Q148R ja G140S/Q148R puhul esines vastavalt 22- ja 12-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. Kuigi N155H puhul ei muutunud tundlikkus kabotegraviiri suhtes, esines N155H/Q148R puhul 61-kordne tundlikkuse vähenemine kabotegraviiri suhtes. Teised mitme mutatsiooniga isolaadid, mille puhul FC jäi vahemikku 5…10, on: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) ja E92Q/N155H (FC = 5,3).

Resistentsus in vivo

Viis osalejat nakatusid HIV-1-ga hoolimata õigeaegsetest kabotegraviiri süstetest 4 osaleja ja ühest ajakava välisest süstest ühe osaleja puhul. Kahel osalejal oli viiruse hulk analüüsimiseks liiga väike. Kolmandal osalejal ei esinenud esimesel vireemia visiidil (17. nädal) INSTI resistentsusmutatsioone, kuid esines R263K 112 ja 117 päeva hiljem. Kui fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata 112 päeva hiljem, siis 117. päeva fenotüüp näitas, et see viirus on tundlik nii kabotegraviiri (kordne muutus = 2,32) kui dolutegraviiri suhtes (kordne muutus = 2,29). Neljandal osalejal esinesid INSTI resistentsusmutatsioonid G140A ja Q148R. Fenotüüp näitas resistentsust kabotegraviiri suhtes (kordne muutus = 13), kuid tundlikkust dolutegraviiri suhtes (kordne muutus = 2,09). Viiendal osalejal INSTI resistentsusmutatsioone ei esinenud. Lisaks 13 uuele infektsiooni juhule oli veel üks osaleja uuringuga liitumise ajal HIV-1-ga nakatunud ja tal ei esinenud sel hetkel INSTI resistentsusmutatsioone, küll aga tuvastati 60 päeva hiljem INSTI resistentsusmutatsioon E138K ja Q148K. Fenotüüpi ei õnnestunud kindlaks määrata.

HPTN 084 Uuringu HPTN 084 esmases analüüsis täheldati 4 uut infektsiooni juhtu kabotegraviiri rühmas ja 36 uut infektsiooni juhtu TDF/FTC rühmas.

Pärast esmast analüüsi viidi läbi laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine, et paremini iseloomustada HIV-infektsioonide tekkeaega. Selle tulemusena tehti kindlaks, et üks uus HIV-1 infektsiooni juht 4-st kabotegraviiri saanud osalejatel oli eelnevalt olemas olnud infektsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

HPTN 083 Mittehalvemuse uuringus HPTN 083 randomiseeriti 4566 sünnipärast meest ja transsoolist naist, kelle seksuaalpartneriteks olid mehed, vahekorras 1:1 saama kas kabotegraviiri (n = 2281) või TDF/FTC-d (n = 2285) pimeravina kuni 153. nädalani. Uuringu alguses oli osalejate vanuse mediaan 26 aastat, 12% olid transsoolised naised, 72% mitte-europiidse rassi esindajad, 67% < 30-aastased ja < 1% üle 60-aastased.

Tabel 4 Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja: uute HIV-infektsiooni juhtude määra võrdlus uuringu HPTN 083 randomiseeritud perioodi jooksul (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Tabel 5 Uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr alarühmade järgi uuringus HPTN 083 (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

≥ 30 aastat 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Sugu MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rass (USA) Musta- 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) nahaline Mitte- 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) musta- nahaline Piirkond USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60) Ladina- 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Ameerika Aasia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82)

Aafrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50) MSM = sünnipärased mehed, kes on seksuaalvahekorras meestega TGW = transsoolised naised, kes on seksuaalvahekorras meestega

HPTN 084 Paremuse uuringus HPTN 084 randomiseeriti 3224 transsoolist naist vahekorras 1:1 saama kas kabotegraviiri (n = 1614) või TDF/FTC-d (n = 1610) pimeravina kuni 153. nädalani.

Uuringu alguses oli osalejate vanuse mediaan 25 aastat, > 99% olid mitte-europiidse rassi esindajad, > 99% transsoolised naised ja 49% < 25-aastased (maksimaalne vanus olid 45 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli uute HIV-infektsiooni juhtude määr osalejate seas, kes randomiseeriti saama suukaudset kabotegraviiri ja kabotegraviiri süsteravi võrreldes suukaudse TDF/FTC-ga (korrigeeritud ravi varajase lõpetamise järgi). Esmane analüüs näitas kabotegraviiri paremust võrreldes TDF/FTC-ga: HIV-ga nakatumise riski 88% vähenemine, riskitiheduste suhe (95% CI) 0,12 (0,05; 0,32). Täiendav testimine tõi esile, et üks kabotegraviiri kasutamise ajal täheldatud uutest juhtudest oli eelnevalt olemas olnud infektsioon, mis teeb HIV-1-ga nakatumisriski vähenemise määraks 90% võrreldes TDF/FTC-ga (vt tabel 6).

Tabel 6 Uuringu HPTN 084 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja: uute HIV-infektsiooni juhtude määra võrdlus randomiseeritud perioodi jooksul (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Eelnevalt kavandatud alarühma analüüsidest saadud leiud olid kooskõlas üldise kaitsetoimega; uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr oli väiksem kabotegraviiri rühma randomiseeritud osalejatel TDF/FTC rühma randomiseeritud osalejatega võrreldes (vt tabel 7). Tabel 7 Uute HIV-1 infektsiooni juhtude määr alarühmade järgi uuringus HPTN 084 (mITT, laiendatud retrospektiivne viroloogiline testimine)

Alarühm Kabotegraviir, Kabotegra TDF/FTC, TDF/ HR (95% CI) esinemismäär viir, esinemismäär FTC, 100 isikuaasta isikuaasta 100 isikuaasta isikuaast kohta d kohta ad

Vanus < 25 aastat 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46) ≥ 25 aastat 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) KMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93)

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Apretude tablettidega läbi viidud uuringute tulemused alla 12-aastaste laste kohta HIV-1 infektsiooni ennetamise korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kabotegraviiri farmakokineetika on võrreldav tervete ja HIV-infektsiooniga isikute vahel, kus kõigis populatsioonides täheldati samasugust imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist. Kabotegraviiri

FK varieeruvus on mõõdukas. I faasi uuringutes tervetel isikutel jäi kõigis uuringutes AUC, C ja C isikutevaheline CVb% jäi vahemikku 26…34%. Individuaalne varieeruvus (CVw%) on väiksem tau kui isikutevaheline varieeruvus. Tabel 8 Farmakokineetilised näitajad pärast kabotegraviiri suukaudset manustamist üks kord ööpäevas täiskasvanutel

Annustamisetapp Annustamisskeem (µg•h/ml) (µg/ml) (µg/ml) Suukaudne 30 mg 145 8,0 4,6 sissejuhatav ravi3 üks kord ööpäevas (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) 1 Farmakokineetiliste (FK) näitajate väärtused põhinesid populatsiooni FK mudelite individuaalsetel post-hoc analüüsidel III faasi raviuuringutes osalenud isikute puhul. 2 tau on annustamisintervall: 24 tundi suukaudse manustamise korral. 3 Suukaudse sissejuhatava ravi farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub kabotegraviir kiiresti, tablettide ravimvormi puhul on T -i mediaan 3 tundi pärast annuse manustamist. Üks kord ööpäevas annustamisel saabub farmakokineetiline tasakaaluseisund 7. päevaks. Kabotegraviiri võib manustada koos toiduga või ilma. Kabotegraviiri biosaadavus ei sõltu toidu koostisest: suure rasvasisaldusega eine toimel suurenes kabotegraviiri AUC 14% ja C 14% võrreldes tühja kõhuga. Selline suurenemine ei olnud kliiniliselt oluline. Kabotegraviiri absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Jaotumine

In vitro andmete põhjal seondub kabotegraviir ulatuslikult (> 99%) inimese plasmavalkudega. Suukaudsete tablettide manustamise järgselt oli keskmine näiv jaotusruumala (Vz/F) plasmas 12,3 l. Inimestel oli hinnanguline kabotegraviiri plasma Vc/F 5,27 l ja Vp/F 2,43 l. Need mahunäitajad koos eeldatava suure biosaadavusega viitavad võimalusele, et kabotegraviir jaotub osaliselt rakuvälises ruumis.

Tervete osalejatega läbi viidud uuringus (n = 15) täheldati, et pärast ühekordset 600 mg i.m. süstet leidub kabotegraviiri naiste ja meeste genitaaltraktis. 3. päeval (varaseim koe FK proov) oli kabotegraviiri kontsentratsiooni mediaan emakakaelakoes 0,49 g/ml, emakakaela-tupevedelikus 0,29 g/ml, tupekoes 0,37 g/ml, pärasoolekoes 0,32 g/ml ja pärasoolevedelikus 0,69 g/ml, mis on kõrgemad kui in vitro PA-IC90.

In vitro ei olnud kabotegraviir orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ega orgaaniliste katioonide transporteri (OCT1) substraat.

Biotransformatsioon

Eritumine

Kabotegraviiri keskmine terminaalne poolväärtusaeg on 41 tundi ja näiv kliirens (CL/F) 0,21 l/h.

Polümorfismid

Tervete ja HIV-infektsiooniga isikute uuringute meta-analüüsi põhjal olid isikutel, kelle UGT1A1 genotüüp oli seotud kabotegraviiri aeglase metabolismiga, kabotegraviiri tasakaaluseisundi AUC, C ja C väärtused suurenenud keskmiselt 1,3…1,5 korda võrreldes isikutega, kelle genotüüp oli seotud tau normaalse metabolismiga UGT1A1 kaudu. Neid erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. UGT1A1 polümorfismidega isikutel ei ole vaja annust kohandada. Patsientide erirühmad Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud soo kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile, mistõttu ei ole vaja soost lähtuvalt annust kohandada.

Rass Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud rassi kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile, seetõttu ei ole vaja rassist lähtuvalt annust kohandada.

Kehamassiindeks (KMI) Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud KMI kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile, seetõttu ei ole vaja KMI põhjal annust kohandada.

Noorukid Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi kabotegraviiri arendusprogrammis osalenud noorukite ning HIV-1 infektsiooniga ja infektsioonita täiskasvanud osalejate vahel, seetõttu ei ole noorukitel kehakaaluga ≥ 35 kg vaja annust kohandada. Tabel 9 Farmakokineetilised näitajad pärast kabotegraviiri suukaudset manustamist üks kord ööpäevas noorukitel vanuses 12 kuni alla 18 aastat (≥ 35 kg)

Annustamisetapp Annustamisskeem (µg•h/ml) (µg/ml) (µg/ml) Suukaudne 30 mg 203 11 6.4 sissejuhatav ravic üks kord ööpäevas (136, 320) (7.4, 16.6) (4.2, 10.5) a Farmakokineetilised (PK) parameetrite väärtused põhinesid individuaalsetel post-hoc hinnangutel populatsiooni PK-mudelitest nii HIV-1 nakatunud noorukite populatsioonis (n=147), kes kaalusid 35,2...98,5 kg, kui ka HIV- infektsioonita noorukite populatsioonis (n=62), kes kaalusid 39,9...167 kg. b tau on annustamisintervall: 24 tundi suukaudse manustamise korral. c Suukaudse sissejuhatava ravi farmakokineetiliste näitajate väärtused tähistavad tasakaaluseisundit. Lapsed

Kabotegraviiri farmakokineetikat ja annustamissoovitusi lastel vanuses alla 12 aasta või kehakaaluga alla 35 kg ei ole kindlaks tehtud.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse kliiniliselt olulist mõju kabotegraviiri ekspositsioonile. > 65-aastastelt isikutelt saadud kabotegraviiri farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega isikute (kreatiniini kliirens ≥15 kuni < 30 ml/min ja ei saa dialüüsi) ja sobivate tervete isikute vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega (dialüüsi mittesaavatel) isikutel ei ole vaja annust kohandada. Dialüüsi saavatel isikutel ei ole kabotegraviiri kasutamist uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees ja mutagenees

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud

Embrüo/loote arengu uuringus ei täheldatud arenguhäireid kabotegraviiri suukaudsel manustamisel tiinetele küülikutele kuni emasloomale toksilises annuses 2000 mg/kg/ööpäevas (0,66-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon) või tiinetele rottidele annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas (> 30-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon). Rottidel täheldati loote kasvu muutusi (kehakaalu vähenemine) suukaudse annuse 1000 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Tiinete rottidega läbi viidud uuringud näitasid, et kabotegraviir läbib platsentat ja on tuvastatav lootekoes. Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel kutsus kabotegraviir korratavalt esile hilinenud poegimise alguse ning surnultsündide ja vastsündinud loomade surmade arvu suurenemise suukaudse annuse 1000 mg/kg/ööpäevas puhul (> 30-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon). Väiksemas annuses 5 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 10-kordne suukaudse MRHD kasutamisel inimestel saavutatav ekspositsioon) ei olnud kabotegraviir seotud hilinenud poegimise või vastsündinud loomade suremusega. Küülikute ja rottide uuringutes puudus toime elulemusele, kui loomapojad tulid ilmale keiserlõike teel. Ekspositsiooni suhet arvestades on tähtsus inimestele teadmata.

Korduvtoksilisus

Kabotegraviiri suurte annustega pikaajalise igapäevase ravi mõju on hinnatud suukaudsete korduvannuste toksilisuse uuringutes rottidel (26 nädalat) ja ahvidel (39 nädalat). Rottidel või ahvidel,

kellele manustati kabotegraviiri suukaudselt vastavalt annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas või 500 mg/kg/ööpäevas, ravimiga seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos (E464) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutusega suletud polüetüleenkattega. Igas pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1760/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana 90 Torrile PR 43056 Itaalia

Õhukese polümeerikattega tabletid Glaxo Wellcome S.A. Avenida De Extremadura 3 Aranda De Duero Burgos 09400 Hispaania

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Enne APRETUDE turuletulekut igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja vastava riigi pädeva asutusega kooskõlastama teabematerjalide sisu ja formaadi, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, levitamisviisid ja mis tahes muud programmi aspektid.

Teabematerjalide eesmärk, täiendamaks tavapäraseid riskivähendamise toiminguid, on vähendada HIV serokonversiooni, resistentsuse tekke ja ravimivigadega seotud riske, kaasa arvatud ravijärgimuse puudumist APRETUDE kasutavatel isikutel, suurendades teadlikkust nendest riskidest ning andes arstidele ja ohustatud isikutele abiteavet.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus APRETUDE turustatakse, võimaldatakse kõigile arstidele, kes hakkavad ravimit välja kirjutama, ja ohustatud isikutele, kes hakkavad APRETUDE kasutama, ligipääs/antakse järgmised teabematerjalid, mis sisaldavad:

Juhend arstidele
Juhend ohustatud isikutele
Arstide kontroll-loetelu
Meelespeakaart ohustatud isikutele

Järgnevalt on välja toodud riski minimeerimise lisameetmete põhisõnumid APRETUDE kasutamisel kokkupuute-eelseks profülaktikaks (PrEP):

Juhend arstidele sisaldab järgmisi osi:

Üksikasjalik teave APRETUDE kasutamise kohta kokkupuute-eelseks profülaktikaks osana

HIV-1 infektsiooni üldisest ennetusstrateegiast, mis hõlmab teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamist (nt HIV-1 staatuse teadmine, regulaarne testimine teiste sugulisel teel levivate

infektsioonide suhtes, kondoomi kasutamine).

Meeldetuletus, et APRETUDE tohib HIV-1-ga nakatumise riski vähendamiseks kasutada ainult

isikutel, kelle HIV-negatiivsus on kinnitatud.

APRETUDE kasutamise ajal kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb igal süstimisvisiidil uuesti

kinnitada, et isik on HIV-negatiivne.

Kui esinevad ägedale viirusinfektsioonile vastavad kliinilised sümptomid ja kahtlustatakse hiljutist

(< 1 kuu jooksul) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb uuesti kinnitada HIV-1 staatus.

Üksikasjalik teave resistentsuse võimaliku tekkeriski kohta, kui isik nakatub HIV-1-ga kas enne

APRETUDE kasutamist või selle ajal või pärast ravi lõpetamist APRETUDE’ga.

Retroviirusvastase ravi (antiretroviral therapy, ART) alustamise tähtsus HIV-1-ga nakatumise

korral isikutel, kellel kahtlustatakse või leiab kinnitust HIV-1 diagnoos.

APRETUDE ei ole täielik ART raviskeem HIV-1 raviks ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga

isikutel, kes said ainult APRETUDE, on tekkinud HIV resistentsusmutatsioonid.

Pärast APRETUDE süsteravi lõpetamist tuleb isikute puhul, kellel püsib HIV-ga nakatumise oht,

kaaluda teisi mitte-pikatoimelisi PrEP-i võimalusi ja alustada 2 kuu jooksul pärast viimast APRETUDE süstet.

Tähtis on nõustada ohustatud isikuid regulaarselt selles osas, et APRETUDE soovitatavast

annustamisskeemist/visiitide ajakavast tuleb rangelt kinni pidada, et vähendada HIV-1-ga nakatumise riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Arsti kontroll-loetelu aitab meeles pidada hindamisi ja nõustamist alg- ja jätkuvisiitidel, hõlmates järgmist:

Testida, et uuesti kinnitada HIV-1 negatiivne staatus igal süstimisvisiidil, et vähendada

resistentsuse tekkeriski APRETUDE suhtes.

Kinnitada uuesti HIV-1 negatiivne staatus, kui esinevad ägedale viirusinfektsioonile vastavad

kliinilised sümptomid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu jooksul) kokkupuudet HIV-1-ga.

Alustada retroviirusvastast ravi (ART) HIV-1-ga nakatumise korral isikutel, kellel kahtlustatakse

või on leidnud kinnitust HIV-1 diagnoos.

Arutada ja korrata APRETUDE soovitatavast annustamisskeemist/visiitide ajakavast

kinnipidamise tähtsust, et vähendada HIV-1-ga nakatumise riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Kokku võtta ja uuesti rõhutada, et APRETUDE kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks on

osa HIV-1 infektsiooni üldisest ennetusstrateegiast, mis hõlmab teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamist (nt HIV-1 staatuse teadmine, regulaarne testimine teiste sugulisel teel levivate

infektsioonide suhtes, kondoomi kasutamine).

Kaaluda teisi mitte-pikatoimelisi PrEP-i võimalusi pärast APRETUDE süsteravi lõpetamist nende

isikute puhul, kellel püsib HIV-ga nakatumise oht, ja alustada 2 kuu jooksul pärast viimast APRETUDE süstet.

Juhend ohustatud isikutele sisaldab järgmisi osi: Tähtis teave, mida ohustatud isikud peavad teadma enne APRETUDE kasutamist, selle ajal ja pärast kasutuse lõppu, hõlmates järgmist:

Teave selle kohta, et APRETUDE kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks on osa HIV-1

infektsiooni üldisest ennetusstrateegiast, mis hõlmab teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamist (nt HIV-1 staatuse teadmine, regulaarne testimine teiste sugulisel teel levivate infektsioonide suhtes, kondoomi kasutamine).

Meeldetuletus, et APRETUDE tohib HIV-1-ga nakatumise riski vähendamiseks kasutada ainult

isikutel, kelle HIV-negatiivsus on kinnitatud.

APRETUDE kasutamise ajal kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb igal süstimisvisiidil uuesti

kinnitada, et isik on HIV-negatiivne.

Tähtis on teavitada arsti sellest, kui kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu jooksul) kokkupuudet

HIV-1-ga.

APRETUDE üksinda ei ole HIV-1 täielik raviskeem.
Tagada annustamisskeemi/visiitide ajakava range järgimine, et vähendada HIV-1-ga nakatumise

riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Kaaluda teisi mitte-pikatoimelisi PrEP-i võimalusi pärast ravi lõpetamist APRETUDE’ga, kui

püsib HIV-ga nakatumise oht.

Meelespeakaart ohustatud isikutele sisaldab järgmisi osi:

Järgmise APRETUDE süstimisvisiidi kuupäev.
Meeldetuletus, et tähtis on rangelt järgida annustamisskeemi/visiite, et vähendada HIV-1-ga

nakatumise riski ja võimalikku resistentsuse teket.

Meeldetuletus, et APRETUDE kokkupuute-eelne profülaktika on osa HIV-1 infektsiooni üldisest

ennetusstrateegiast, mis hõlmab teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamist (nt HIV-1 staatuse teadmine, regulaarne testimine teiste sugulisel teel levivate nakkuste suhtes, kondoomi

kasutamine).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – 600 MG SÜSTESUSPENSIOON

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apretude 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon kabotegraviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 600 mg kabotegraviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab: mannitool, polüsorbaat 20, makrogool ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Pakendi sisu: 1 viaal Pakendi sisu: 25 viaali 3 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1760/002 EU/1/23/1760/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks heaks kiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT – 600 MG SÜSTESUSPENSIOON

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Apretude 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon kabotegraviir i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apretude 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid kabotegraviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg kabotegraviiri (naatriumkabotegraviirina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati (lisateavet vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1760/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

apretude

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT – TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apretude 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid kabotegraviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg kabotegraviiri (naatriumkabotegraviirina).