RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amversio 1 g suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber Valge vabalt voolav kristalne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Amversio on näidustatud homotsüstinuuria täiendavaks raviks:

• tsüstationiini beetasüntaasi;
• 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi;
• kobalamiini kofaktori metabolismi

puudulikkuse korral.

Amversiot kasutatakse lisaks muule ravile, nt B -vitamiin (püridoksiin), B -vitamiin (kobalamiin), folaat ja eridieet.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Amversioga peab toimuma homotsüstinuuriaga patsientide ravis kogemusi omava arsti järelevalve all.

Annustamine

Lapsed ja täiskasvanud

Soovitatav ööpäevane koguannus on 100 mg kehamassi kg kohta ööpäevas, mis manustatakse jagatuna 2- ks annuseks. Annust tuleb siiski individuaalselt tiitrida, lähtudes plasma homotsüsteiini- ja metioniinisisaldusest. Mõnel patsiendil on ravieesmärkide saavutamiseks olnud vaja annust suurendada isegi rohkem kui 200 mg-ni kehamassi kg kohta ööpäevas. Ettevaatlik tuleb olla annuste suuremaks tiitrimisel patsientidel, kellel on hüpermetioneemia riskist tingitud tsüstationiini beetasüntaasi (cystathionine beta-synthase, CBS) puudulikkus. Neil patsientidel tuleb metioniini sisaldust hoolikalt jälgida. Patsientide erirühmad

Maksa- või neerukahjustus Kogemused veevaba betaiini kasutamisega neerupuudulikkusega või alkoholist mittepõhjustatud maksasteatoosiga patsientidel on näidanud, et Amversio annustamisskeemi kohandamine ei ole vajalik.

Ravi jälgimine

Ravi eesmärk on hoida homotsüsteiini sisaldus vereplasmas alla 15 µmol/l või võimalikult madal. Stabiilne ravivastus tekib tavaliselt ühe kuu jooksul.

Manustamisviis

Suukaudne

Pudelit tuleb enne avamist veidi loksutada. Lisatud on kolm mõõtelusikat, millega võib mõõta 100 mg, 150 mg või 1 g veevaba betaiini. Soovitatav on võtta pudelist kuhjaga mõõtelusikatäis ja tõmmata tasase pinnaga, näiteks noaseljaga, üle mõõtelusika pealispinna. Selliselt saate järgmised annused: rohelise mõõtelusikaga 100 mg, sinise mõõtelusikaga 150 mg ja lilla mõõtelusikaga 1 g veevaba betaiini.

Pulber tuleb segada vee, mahla, piima, toitesegu või toiduga, kuni see on täielikult lahustunud, ja võtta sisse kohe pärast segamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CBS-i puudulikkusega patsientidel teatati pärast ravi algust veevaba betaiiniga aeg-ajalt esinevatest hüpermetionineemiaga seotud raske ajuturse juhtudest (vt lõik 4.8). Pärast ravi katkestamist taandusid need seisundid täielikult:

• plasma metioniinikontsentratsioon tuleb hoida allpool 1000 µmol/l. Plasma metioniinisisaldust on soovitatav mõõta ravi algul ja pärast seda ligikaudu üks kord või kaks korda aastas. Kui metioniini sisaldus tõuseb märgatavalt üle ohutuse esmase piirväärtuse (700 µmol/l), tuleb patsienti sagedamini jälgida ja kontrollida dieedi järgimist. Metioniinisisalduse langetamiseks tuleb kaaluda dieedi muutmist ning samuti Amversio annuse vähendamist või Amversioga ravimise ajutist katkestamist;
• kui tekivad ajuturse sümptomid, näiteks hommikused peavalud koos oksendamisega ja/või nägemishäired, tuleb kontrollida plasma metioniinisisaldust ja dieedi järgimist ning katkestada ravi Amversioga;
• kui pärast ravi taasalustamist tekib uuesti ajuturse, tuleb ravi veevaba betaiiniga alatiseks lõpetada.

Võimalike ravimite koostoimete ohu minimeerimiseks on soovitatav jätta veevaba betaiini ja aminohappesegude ja/või vigabatriini ja GABA analooge sisaldavate ravimite võtmise vahele 30 minutit (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro andmete põhjal võib veevabal betaiinil tekkida koostoimeid aminohappesegudega ja vigabatriini ja GABA analooge sisaldavate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita veevaba betaiini kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Praeguseks puuduvad muud asjakohased epidemioloogilised andmed. Loomadega ei ole reproduktiivuuringuid läbi viidud. Veevaba betaiini manustamine raseduse ajal lisaks püridoksiinile, folaadile, antikoagulandile ja dieedile vereplasma homotsüsteiinisisalduse hoolika jälgimisega on ema ja loote tervisele kasulik. Kuid Amversiot ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas veevaba betaiin imendub rinnapiima (kuigi selle metaboolse prekursori koliini sisaldus inimese rinnapiimas on kõrge). Andmete puudumise tõttu peab olema Amversio määramisel imetavatele

naistele ettevaatlik.

Fertiilsus

Andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Amversio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Üldiselt ei ole veevaba betaiini ravi kõrvaltoimed osutunud tõsisteks ja on peamiselt seotud seedetraktiga. Seedetrakti häireid, nagu kõhulahtisus, keelepõletik, iiveldus, ebamugavustunne maos, oksendamine ja probleemid hammastega, võib esineda aeg-ajalt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime ravi ajal on vere metioniinisisalduse suurenemine. See taandus pärast ravi lõpetamist täielikult (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: rahutus, ärrituvus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: ajuturse* Seedetrakti häired Aeg-ajalt: kõhulahtisus, keelepõletik, iiveldus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: juuste väljalangemine, nahapõletik, naha Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kusepidamatus Uuringud Väga sage: vere metioniinisisalduse suurenemine*

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

*CBS-i puudulikkusega patsientidel teatati 2 nädalat kuni 6 kuud pärast veevaba betaiiniga ravi alustamist aeg-ajalt esinevatest raske ajuturse ja hüpermetionineemia juhtudest, mis pärast ravi katkestamist täielikult taandusid. Ajuturse sümptomid on hommikused peavalud koos oksendamise ja/või nägemishäiretega. Neil patsientidel olid metioniinisisaldused vereplasmas kõrged, 1000 kuni 3000 µmol/l. Kuna ka hüpermetionineemiaga patsientidel on kirjeldatud ajuturset; on veevaba betaiiniga ravimisega seoses tekkivat sekundaarset hüpermetionineemiat peetud võimalikuks toimemehhanismiks. Konkreetseid soovitusi vt lõik 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, aminohapped ja nende derivaadid, ATC-kood: A16AA06.

Toimemehhanism

Veevaba betaiin on alandanud uuringutes homotsüsteiini sisaldust vereplasmas kolme liiki homotsüstinuuria korral, s.t tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkuse, 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse ja kobalamiini kofaktori metabolismi puudulikkuse korral. Ravimi toime ulatus sõltus hüperhomotsüsteineemia absoluutsest astmest, olles raske hüperhomotsüsteineemia puhul suurem.

Farmakokineetilised omadused

Veevaba betaiin toimib homotsüstinuuriaga patsientidel homotsüsteiini remetüleerimisel metioniiniks metüülrühma loovutajana. Selle tulemusena väheneb neil patsientidel homotsüsteiini sisaldus vereplasmas 20...30%-ni ravieelsest tasemest. Veevaba betaiin on uuringutes 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse ja kobalamiini kofaktori metabolismi puudulikkusega patsientidel tõstnud ka metioniini ja S-adenosüülmetioniini sisaldust vereplasmas. Tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkusega patsientidel, kelle dieedi metioniinisisaldust ei ole piiratud, on täheldatud metioniini ülemäärast akumuleerumist. Veevaba betaiini lisamine parandas homotsüstinuuriaga patsientidel seljaajuvedeliku metaboolseid häireid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Homotsüsteiini kõrget sisaldust vereplasmas seostatakse südame ja veresoonkonna nähtudega (nagu tromboos), osteoporoosi, luustiku häirete ja silmaläätse nihkumisega. Vaatlusuuringutes täheldas raviarst (südame ja veresoonkonna seisundi ja neuroloogilise arengu) kliinilist paranemist ligikaudu 75%-l patsientidest, kes kasutasid veevaba betaiini. Enamik neist patsientidest kasutas lisaks muid ravimeid, nt B -vitamiini (püridoksiin), B -vitamiini (kobalamiin) ja folaati, ning neil oli erinevaid biokeemilisi 6 12 ravivastuseid. Enamikul juhtudel vähenes veevaba betaiini lisamisel homotsüsteiini sisaldus vereplasmas veelgi. Tõenäoliselt võidi nende patsientide mitmekülgse ravi tõttu (dieet, farmatseutiline, toetav ravi) veevaba betaiiniga ravimise kliinilist toimet teataval määral üle hinnata. Haiguse püsimist põhjustab ka homotsüstinuuria hiline avastamine seisundis, kus on tekkinud sümptomid, sest sel juhul on tekkinud (oftalmoloogilised, luustiku) sidekoe pöördumatud kahjustused, mida ei saa edasise raviga korrigeerida. Kättesaadavad kliinilised andmed ei võimalda ka annustamist kliinilise efektiivsusega seostada. Taluvuse väljakujunemise kohta tõendid puuduvad. Mõnedel juhtudel seostati plasma metioniinisisalduse tõusu ajutursega (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Homotsüsteiini plasmasisalduste jälgimine on näidanud, et veevaba betaiini toime algas mitme päeva jooksul ning et stabiilne ravivastus saavutati ühe kuu jooksul.

Lapsed

Alla 10 aasta vanuste laste tavaline efektiivne annustamisskeem on 100 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas, mis manustatakse 2 annusena ööpäevas; sageduse suurendamine rohkem kui kahele korrale ööpäevas ja/või annuse suurendamine üle 150 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas homotsüsteiini sisaldust vähendavat toimet ei paranda. Betaiini vereplasma kontsentratsioonide jälgimine ei aita määrata ravi efektiivsust, sest need kontsentratsioonid ei vasta otseselt voolule betaiini homotsüsteiini metüültransferaasi tsütosoolse tee kaudu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed pikaajalist täiendavat ravi veevaba betaiiniga saanud homotsüstinuuriaga patsientide kohta on väga sarnased tervete vabatahtlike kohta saadud andmetega. See näitab, et erinevused veevaba betaiini kineetikas tulenevad väga tõenäoliselt veevaba betaiini ammendumisest ravimata homotsüstinuuria korral ja omavad tähendust vaid ravi algul.

Imendumine

Veevaba betaiini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks määratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel (vanuses 21 kuni 49 aastat) imendus veevaba betaiini ühekordne suukaudne annus (50 mg/kg) kiiresti (t = 0,9 ±0,3 tundi ja C = 0,9 ±0,2 mM). max max Pärast korduvate annustega annustamisskeemi 100 mg kehamassi kg kohta ööpäevas 5 päeva jooksul imendumise kineetika ei muutunud. Jaotumine

Veevaba betaiin jagunes kiiresti suhteliselt suurele mahule (V/F = 1,3 l/kg). Pärast korduvate annustega annustamisskeemi 100 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas 5 päeva jooksul imendumise kineetika ei muutunud, kuid jaotumise poolväärtusaeg oluliselt pikenes (kuni 36 tundi), mis näitas transpordi- ja ümberjaotumisprotsesside küllastumisvõimet.

Biotransformatsioon

Veevaba betaiin on metüülrühma doonor.

Eritumine

Eritumise aeglase määra tõttu (keskmine poolväärtusaeg = 14tundi, keskmine kogukliirens organismis Cl/F = 84 ml/h/kg) oli neerukliirens vähene (5% kogukliirensist), eeldades 100%-list biosaadavust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ilmnes suurte annuste korral depressiivne toime kesknärvisüsteemile ja seedetrakti ärritav toime. Pikaajalisi kartsinogeensuse ja reproduktiivtoksilisuse uuringuid ei ole veevaba betaiiniga läbi viidud. Standardsed genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudel: 3 aastat. Pärast esmakordset avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu lastekindla polüpropüleensulguriga ja induktsioontihendiga kõrgtihedast polüetüleenist pudel. Üks pakend sisaldab üht pudelit, milles on 180 g pulbrit ja kolm mõõtelusikat. Roheline mõõtelusikas mahutab 100 mg. Sinine mõõtelusikas mahutab 150 mg. Lilla mõõtelusikas mahutab 1 g.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1640/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05. mai 2022.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti veebilehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

BePharBel Manufacturing S.A. rue du Luxembourg 13, 6180 Courcelles, Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amversio 1 g suukaudne pulber veevaba betaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne pulber

1 pudel 180 g suukaudse pulbri ja kolme mõõtelusikaga. Roheline mõõtelusikas mahutab 100 mg. Sinine mõõtelusikas mahutab 150 mg. Lilla mõõtelusikas mahutab 1 g.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne avamist pudelit veidi loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 3 kuud.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1640/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amversio

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amversio 1 g suukaudne pulber veevaba betaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne pulber

180 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne avamist pudelit veidi loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 3 kuud. Avatud:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1640/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED