RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Allopurinol Accord, 100 mg tabletid Allopurinol Accord, 300 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg allopurinooli. Üks tablett sisaldab 300 mg allopurinooli.

INN. Allopurinolum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 100 mg tablett sisaldab 33 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 300 mg tablett sisaldab 99 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIVORM

Tablett.

100 mg tabletid: valge kuni valkjas, ümar, kaksikkumer, katmata tablett, mille ühel küljel on märgistus „AW“ ja teine külg on sile, ligikaudu 8,0 mm läbimõõduga.

300 mg tabletid: valge kuni valkjas, ümar, kaksikkumer, kaldservadega katmata tablett, mille ühel küljel on märgistus „AX“ ja teine külg on sile, ligikaudu 11,2 mm läbimõõduga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uraadi/kusihappe moodustumise vähendamine selle sadestumisel (nt podagraartriit, nahasõlm, nefrolitiaas) või kui on prognoositav risk (nt pahaloomulise kasvaja ravi, mis võib põhjustada ägedat kusihappe nefropaatiat).

Seisundid, mille korral võib esineda uraadi/kusihappe ladestumine − Idiopaatiline podagra. − Kusihappe litiaas. − Äge kusihappe nefropaatia. − Kasvajaline haigus ja müeloproliferatiivne haigus, millega kaasneb vererakkude rohke teke ning mille korral on uraadi sisaldus kõrge kas spontaanselt või pärast tsütotoksilist ravi. − Ensüümihäired, mis põhjustavad uraadi liigset teket, näiteks:

• hüpoksantiin-guaniin fosforibosüültransferaas, sealhulgas Leschi-Nyhani sündroom; glükoos-6-fosfataas, sealhulgas glükogeeni ladestushaigus; fosforibosüülpürofosfaadi süntetaas; fosforibosüülpürofosfaadi amidotransferaas; adeniinfosforibosüültransferaas.

Adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkusest tingitud 2, 8-dihüdroksüadeniini (2, 8-DHA) neerukivide ravi.

Korduvate segatüüpi kaltsiumoksalaadi neerukivide ravi kaasuva hüperurikosuuria korral, kui vedeliku tarbimine, dieet ja teised meetmed ei ole aidanud.

Lapsed ja noorukid − Erinevate põhjustega sekundaarne hüperurikeemia. − Kusihappe nefropaatia leukeemia ravi ajal. − Pärilikud ensüümipuudulikkuse häired, Leschi-Nyhani sündroom (hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi osaline või täielik puudulikkus) ja adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Ravi Allopurinol Accordiga tuleb alustada väikese annusega, s.o 100 mg ööpäevas, et vähendada kõrvaltoimete riski, ning annust tuleb suurendada ainult juhul, kui saavutatav seerumi kusihappesisaldus ei ole rahuldav. Antud ravimit tuleb erilise ettevaatusega kasutada häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2 Neerukahjustus). Soovitatavad on alljärgnevad annustamisskeemid:

100…200 mg ööpäevas kergete haigusseisundite korral; 300…600 mg ööpäevas keskmise raskusega haigusseisundite korral; 700…900 mg ööpäevas raskete haigusseisundite korral.

Selleks, et vähendada seedetrakti kõrvaltoimeid, tuleb jagada 300 mg ületav annus väiksemateks annusteks, kusjuures korraga manustatav annus ei tohi mitte kunagi ületada 300 mg. Kui annust on vaja kohandada vastavalt mg/kg kehakaalu kohta, tuleb kasutada 2...10 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Jälgimise nõuanded Annust tuleb kohandada vastavalt seerumi uraatide sisaldusele ja uriini uraatide/kusihappe tasemele sobivate ajavahemike järel.

Patsientide erirühmad

Eakad Spetsiifiliste andmete puudumise tõttu tuleb kasutada madalaimat annust, millega saavutatakse uraatide sisalduse rahuldav vähenemine. Erilist tähelepanu tuleb pöörata nõuannetele lõikudes „Neerukahjustus“ ja 4.4.

Neerukahjustus Kuna allopurinool ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu, võib häirunud neerufunktsioon põhjustada allopurinooli ja/või selle metaboliitide peetumist organismis, mille tulemuseks on pikenenud plasma poolväärtusaeg. Järgnev skeem võib aidata annust kohandada täiskasvanutel.

Kreatiniini kliirens Annustamine vähenenud neerufunktsiooni korral (normaalne väärtus 60...120 ml/min > 20 ml/min tavaline annus 10...20 ml/min 100...200 mg ööpäevas < 10 ml/min 100 mg ööpäevas või pikemad annuse intervallid

Kui on võimalik jälgida oksüpurinooli sisaldust plasmas, tuleb annust kohandada nii, et oksüpurinooli

sisaldus plasmas jääks alla 100 mikromooli/l (15,2 mg/l).

Allopurinool ja selle metaboliidid eemaldatakse organismist neerudialüüsiga. Kui dialüüs on vajalik kaks kuni kolm korda nädalas, tuleb kaaluda alternatiivset annustamisskeemi 300…400 mg allopurinooli vahetult pärast iga dialüüsi ja mitte ühtegi annust vahepeal.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada vähendatud annuseid. Ravi algstaadiumis on soovitatav teha regulaarselt maksafunktsiooni analüüse.

Ravi rohke uraatide ringlusega seisundite korral, nt kasvaja, Leschi-Nyhani sündroom Allopurinooli annus peab olema soovitatud annustamisskeemi väiksemate annuste hulgast.

Kui uraatidest tingitud nefropaatia või muu patoloogia on halvendanud neerufunktsiooni, tuleb järgida lõigus 4.2 „Neerukahjustus“ antud nõuandeid.

Need sammud võivad vähendada kliinilist seisundit komplitseerivate ksantiini ja/või oksüpurinooli ladestumise riski. Vt samuti lõigud 4.5 ja 4.8.

Lapsed Lapsed ja noorukid vanuses alla 15 aastat: 10...20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas kuni maksimaalselt 400 mg ööpäevas jagatuna 3 annuseks. Kasutamine lastel on harva näidustatud, välja arvatud pahaloomuliste seisundite korral (eelkõige leukeemia) ja teatud ensüümihäirete korral, nagu Leschi- Nyhani sündroom.

Manustamisviis Allopurinol Accordi võetakse suu kaudu. Tablette on soovitatav võtta suukaudselt pärast sööki, et suurendada seedetrakt taluvust. Kui ööpäevane annus ületab 300 mg, tuleb kasutada jagatud annuste raviskeemi (vt annustamine).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkussündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) Allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonid võivad avalduda mitmel erineval viisil, sealhulgas makulopapuloosse eksanteemina, ülitundlikkussündroomina (tuntud ka kui DRESS) ja Stevensi- Johnsoni sündroomina (SJS)/toksilise epidermaalse nekrolüüsina (TEN). Need reaktsioonid on kliinilised diagnoosid ja nende kliiniline pilt on aluseks diagnoosi määramisel. Kui sellised reaktsioonid ilmnevad mis tahes hetkel ravi ajal, tuleb ravi allopurinooliga kohe lõpetada. Ülitundlikkussündroomiga ja SJS/TEN-ga patsientidel ei tohi ravimit enam kunagi kasutada. Kortikosteroidid võivad soodustada ülitundlikkusega seotud nahareaktsioonide paranemist (vt lõik 4.8 Kõrvaltoimed – Immuunsüsteemi häired ja Naha ja nahaaluskoe kahjustused).

HLA-B*5801 alleel On näidatud seost HLA-B*5801 alleeli esinemise ja allopurinoolist tingitud ülitundlikkussündroomi ja SJS/TEN tekke vahel. HLA-B*5801 alleeli esinemissagedus erineb suuresti etniliste populatsioonide vahel: esineb kuni 20%-l Hiina Hani populatsioonis, 8…15%-l Tai populatsioonis, ligikaudu 12%-l Korea populatsioonis ja 1…2%-l Jaapani ning Euroopa päritolu isikutel. HLA-B*5801 skriinimist tuleb enne ravi alustamist allopurinooliga kaaluda nende patsientide alarühmades, kus on teada selle alleeli kõrge esinemissagedus. Krooniline neeruhaigus nendel patsientidel võib riski täiendavalt suurendada. Kui HLA-B*5801 genotüübi määramine Hiina Hani, Tai või Korea päritolu isikutel ei ole võimalik, tuleb enne ravi alustamist põhjalikult hinnata ravi kasu, mis ületaks võimalikke suurenenud riske.

Teistes patsientide populatsioonides ei ole genotüübi määramist kehtestatud. Kui on teada, et patsient on HLA-B*5801 alleeli kandja (eriti Hiina Hani, Tai või Korea päritolu isikute puhul), ei tohi ravi allopurinooliga alustada, välja arvatud juhul, kui puuduvad teised sobivad ravivõimalused ning kui oodatav kasu ületab riskid. Neid patsiente tuleb väga tähelepanelikult jälgida ülitundlikkussündroomi või SJS/TEN sümptomite tekke osas ja patsiente tuleb teavitada vajadusest kohe nende nähtude ilmnemisel ravi katkestada.

SJS/TEN võib siiski tekkida olenemata etnilisest päritolust ka patsientidel, kes on HLA-B*5801 suhtes negatiivsed.

Neeru- või maksakahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb kasutada vähendatud annuseid. Patsientidel, kes saavad hüpertensiooni või südamepuudulikkuse ravi, näiteks diureetikumide või AKE-inhibiitoritega, võib kaasneda neerufunktsiooni häire ja allopurinooli tuleb sellel patsientide rühmal kasutada ettevaatusega.

Hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria esinemisel on soovitatav seda ravida Allopurinol Accordiga enne tsütotoksilise ravi alustamist. Oluline on tagada adekvaatne hüdratsioon selleks, et tagada piisav diurees ja proovida leelistada uriini selleks, et suurendada uriini uraadi/kusihappe lagunduvust.

Kroonilist neerupuudulikkust ja samaaegset diureetikumide, eeskätt tiasiidide kasutamist on seostatud allopurinoolist tingitud SJS/TEN-i ja teiste tõsiste ülitundlikkusreaktsioone suurenenud riskiga.

Asümptomaatiline hüperurikeemia Asümptomaatilise hüperurikeemia korral ei ole allopurinool üldiselt näidustatud. Vedeliku tarbimise ja toitumise muutmine koos algpõhjuse raviga võib seisukorda parandada.

Ägedad podagrahood Ravi allopurinooliga ei tohi alustada enne ägeda podagrahoo täielikku möödumist, kuna vastasel korral võivad vallanduda uued hood.

Ravi allopurinooliga, nagu ka urikosuuriliste ainetega, võib algstaadiumis esile kutsuda ägeda podagraartriidi hoo. Seepärast on profülaktikaks soovitatav kasutada vähemalt ühe kuu jooksul sobivat põletikuvastast ainet või kolhitsiini. Tuleb tutvuda kirjanduses toodud vajaliku annuse ja ettevaatusabinõude ning hoiatuste üksikasjadega.

Kui allopurinooli saavatel patsientidel tekivad ägedad haigushood, tuleb ravi jätkata samade annustega ning samal ajal ravida ägedat haigushoogu sobiva põletikuvastase ainega.

Ksantiini ladestumine Olukorras, kus uraadi moodustumise määr on oluliselt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis harvadel juhtudel tõusta nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Seda riski saab vähendada piisava hüdratsiooniga, et saavutada optimaalne uriini lahjendamine.

Ureeteri ummistumine kusihappe neerukividega Adekvaatne ravi allopurinooliga põhjustab neeruvaagna suurte kusihappe kivide lahustumist, mistõttu on kaduvväike võimalus ureetri ummistumiseks.

Kilpnäärme talitlushäired Pikaajalises avatud jätku-uuringus täheldati pikaajalist ravi allopurinooliga saavatel patsientidel (5,8%) TSH sisalduse suurenemist (> 5,5 µRÜ/ml). Allopurinol Accordi kasutamisel kilpnäärme funktsioonihäiretega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Allopurinooli ja 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegset kasutamist tuleb vältida, sest teatatud on

surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.5).

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

6-merkaptopuriin ja asatiopriin Asatiopriin metaboliseeritakse 6-merkaptopuriiniks, mida inaktiveerib ksantiinoksüdaasi toime. Patsientidel, kes võtavad 6-merkaptopuriini või asatiopriini koos ksantiinoksüdaasi inhibiitori allopurinooliga tuleb 6-merkaptopuriini või asatiopriini annus vähendada ühele neljandikule kavandatud annusest, kuna ksantiinoksüdaasi pärssimine pikendab nende toimet. 6-merkaptopuriini või asatiopriini seerumikontsentratsioon võib saavutada toksilise sisalduse, mille tagajärjeks on eluohtlik pantsütopeenia ja müelosupressioon, kui neid ravimeid manustatakse koos allopurinooliga. Seetõttu tuleb allopurinooli ja 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegset kasutamist vältida. Kui otsustatakse, et 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegne manustamine on vajalik, tuleb annuseid vähendada veerandini (25%) 6-merkaptopuriini või asatiopriini tavalisest annusest ja tagada sage hematoloogiline jälgimine (vt lõik 4.4).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kõigist luuüdi supressiooni nähtudest või sümptomitest (seletamatu verevalumite teke või verejooks, kurguvalu, palavik).

Vidarabiin (adeniinarabinosiid) Tõendid viitavad võimalusele, et vidarabiini poolväärtusaeg plasmas suureneb allopurinooli juuresolekul. Nende kahe ravimi koosmanustamisel tuleb eriti hoolikalt jälgida mürgistusnähtude avaldumise suhtes.

Salitsülaadid ja urikosuurilised ained Allopurinooli metaboliit oksüpurinool, mis on ka ise toimeaine, eritub neerude kaudu sarnaselt uraatidega. Seega võivad urikosuurilise toimega ravimid, nagu probenetsiid või salitsülaadi suured annused, kiirendada oksüpurinooli eritumist. See võib vähendada allopurinooli terapeutilist toimet, kuid selle olulisust tuleb hinnata iga juhtumi puhul eraldi.

Kloorpropamiid Kui neerufunktsiooni häirega patsiendile manustatakse samaaegselt allopurinooli koos kloorpropamiidiga, võib risk pikaajalise hüpoglükeemilise toime tekkeks tõusta, kuna allopurinool ja kloorpropamiid võivad konkureerida neerutuubulite kaudu eritumises.

Kumariini-tüüpi antikoagulandid Harva on teatatud varfariini ja teiste kumariini-tüüpi antikoagulantide toime suurenemisest manustamisel koos allopurinooliga, seetõttu peab hoolikalt jälgima kõiki patsiente, kes saavad antikoagulante.

Fenütoiin Allopurinool võib pärssida fenütoiini oksüdatsiooni maksas, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole tõestatud.

Teofülliin Teatatud on teofülliini metabolismi pärssimisest. Koostoime mehhanismi võib seletada ksantiinoksüdaasi osalemisega teofülliini biotransformatsioonis inimesel. Teofülliini sisaldust tuleb jälgida patsientidel, kes alustavad ravi allopurinooliga või suurendavad annuseid.

Ampitsilliin/amoksitsilliin Allopurinooliga samaaegselt ampitsilliini või amoksitsilliini saanud patsientidel on teatatud nahalööbe

tekke sagenemisest võrreldes patsientidega, kes ei saa korraga mõlemat ravimit. Antud seose põhjust ei ole kindlaks tehtud. Siiski soovitatakse allopurinooli saavatel patsientidel kasutada ampitsilliini või amoksitsilliini asemel võimalusel alternatiivset ravimit.

Tsütostaatikumid Allopurinooli ja tsütostaatikumide (nt tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, bleomütsiin, prokarbasiin, alküülhalogeniid) koosmanustamisel esinevad vere düskraasiad sagedamini kui nende toimeainete eraldi manustamisel. Seetõttu tuleb regulaarselt jälgida vererakkude arvu.

Tsüklosporiin Uuringud näitavad, et allopurinooli raviga samaaegselt kasutatuna võib tsüklosporiini kontsentratsioon plasmas suureneda. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb arvesse võtta tsüklosporiini toksilisuse suurenemise ohtu.

Didanosiin Didanosiini saavatel tervetel vabatahtlikel ja HIV-i patsientidel olid samaaegse ravi ajal allopurinooliga (300 mg ööpäevas) didanosiini plasma C ja AUC väärtused ligikaudu kahekordistunud, ilma et see oleks mõjutanud lõplikku poolväärtusaega. Seetõttu võib allopurinooliga koosmanustamisel olla vajalik didanosiini annuse vähendamine. Diureetikumid On teatatud allopurinooli ja furosemiidi koostoimest, mis põhjustab seerumi uraadi taseme ja plasma oksüpurinooli kontsentratsiooni suurenemist.

Allopurinooli manustamisel koos diureetikumidega, eeskätt tiasiididega, ja eriti neerukahjustuse korral, on teatatud ülitundlikkuse riski suurenemisest.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid Allopurinooli ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud ülitundlikkuse riski suurenemisest, eriti neerukahjustusega patsientidel.

Alumiiniumhüdroksiid Samaaegsel kasutamisel alumiiniumhüdroksiidiga võib allopurinooli toime nõrgeneda. Nende ravimite kasutamise vahe peab olema vähemalt kolm tundi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Allopurinooli kasutamise ohutuse kohta rasedatel ei ole piisavalt tõendeid, kuid laialdane kasutamine ei ole viidanud nähtavatele kahjulikele toimetele. Loomade reproduktiivtoksilisuse uuringutes on teratogeenset toimet näidatud ühes uuringus (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal tohib kasutada üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ja juhul, kui haigus ohustab ema või sündimata last.

Imetamine Allopurinool ja selle metaboliit oksüpurinool erituvad inimese rinnapiima. On näidatud, et naise rinnapiimas, kes võtab allopurinooli 300 mg ööpäevas, on allopurinooli kontsentratsioon 1,4 mg/l ja oksüpurinooli kontsentratsioon 53,7 mg/l. Samas puuduvad andmed allopurinooli või selle metaboliitide mõju kohta rinnapiimatoidul lapsele. Imetamise ajal ei ole soovitatav allopurinooli kasutada.

Fertiilsus Allopurinooli toime kohta viljakusele ei ole piisavalt kliinilisi andmeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna allopurinooli saavatel patsientidel on teatatud kõrvaltoimetest, nagu unisus, peapööritus ja ataksia, peavad patsiendid olema ettevaatlikud enne auto juhtimist, masinate kasutamist või ohtlikes tegevustes osalemist, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et allopurinool nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Selle ravimpreparaadi kohta puuduvad kaasaegsed kliinilised dokumendid, mida saaks kasutada toetava materjalina kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel. Kõrvaltoimete esinemissagedus võib erineda sõltuvalt saadud annusest ja ka siis, kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste terapeutiliste ainetega.

Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedused on hinnangulised: enamiku kõrvaltoimete kohta puuduvad sobivad andmed esinemissageduse arvutamiseks. Turuletulekujärgse järelevalve käigus kindlaks tehtud kõrvaltoimed esinesid harva või väga harva. Esinemissageduse klassifitseerimiseks on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravitud üldpopulatsioonis esinevad allopurinooliga seotud kõrvaltoimed on harvad ja enamasti iseloomult kerged. Kõrvaltoimete esinemissagedus on kõrgem olemasoleva neeru- ja/või maksahaiguse korral.

Tabel 1. Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Furunkel Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Agranulotsütoos1

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus2

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Suhkrutõbi

Psühhiaatrilised häired Väga harv Depressioon Närvisüsteemi häired Väga harv Kooma

Silma kahjustused Väga harv Katarakt

Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Peapööritus Südame häired Väga harv Stenokardia

Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetrakti häired Aeg-ajalt Oksendamine4

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides5 Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Lihasevalu kahjustused

Neerude ja kuseteede häired Harv Urolitiaas

Reproduktiivse süsteemi ja Väga harv Meeste viljatus rinnanäärme häired

Üldised häired ja Väga harv Ödeem manustamiskoha reaktsioonid Uuringud9 Sage Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse 1 Väga harva on teatatud trombotsütopeeniast, agranulotsütoosist ja aplastilisest aneemiast, eriti neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega isikutel, mistõttu tuleb selle patsiendirühma puhul olla eriti ettevaatlik.

2 Hilinenud hulgiorganite ülitundlikkusreaktsioon (tuntud ka kui ülitundlikkuse sündroom või DRESS), millega kaasneb palavik, lööve, vaskuliit, lümfadenopaatia, pseudolümfoom, artralgia, leukopeenia, eosinofiilia hepatosplenomegaalia, kõrvalekalded maksa näitajates ja kadunud sapijuha sündroom (maksasiseste sapijuhade hävimine ja kadumine), mis võivad esineda erinevates kombinatsioonides. Kahjustuda võivad ka teised elundid (nt maks, kopsud, neerud, pankreas, müokard ja käärsool). Kui sellised reaktsioonid ilmnevad mis tahes hetkel ravi ajal, tuleb ravi allopurinooliga kohe ja alatiseks lõpetada.

Ülitundlikkussündroomi ja SJS/TEN-iga patsientidel ei tohi ravi uuesti alustada. Nahal avalduvate ülitundlikkusreaktsioonide leevendamisel võib kasu olla kortikosteroididest. Üldiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel on patsiendil tavaliselt olnud eelnev neeru- ja/või maksafunktsiooni häire, eriti surmaga lõppenud juhtumite korral.

3 Angioimmunoblastset T-rakulist lümfoomi on kirjeldatud väga harva generaliseerunud lümfadenopaatia biopsia järgselt. Selgub, et see on allopurinooliga ravi katkestamisel olnud pöörduv.

4 Varasemates kliinilistes uuringutes on teatatud iiveldusest ja oksendamisest. Edasised aruanded näitavad, et see reaktsioon ei ole oluline probleem ja seda saab vältida, võttes allopurinooli pärast sööki.

5 Maksafunktsiooni häiretest on teatatud ilma väljendunud tõenditeta üldisema ülitundlikkuse kohta.

6 Nahareaktsioonid on kõige sagedasemad ja võivad tekkida ravi igal ajahetkel. Need võivad olla sügelevad, makulopapulaarsed, mõnikord kestendavad, mõnikord veritsevad ja harva eksfoliatiivsed, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN). Kui sellised reaktsioonid ilmnevad, tuleb ravi allopurinooliga KOHE lõpetada. SJS ja TEN või muude tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekke risk on suurim esimeste ravinädalate jooksul. Selliste reaktsioonide ohjamisel annab parimaid tulemusi varane diagnoosimine ja kahtlustatava ravimi kasutamise kohene katkestamine. Pärast kergetest reaktsioonidest taastumist võib allopurinooli soovi korral uuesti kasutama hakata väikeses annuses (nt 50 mg ööpäevas) ja seejärel annust järk-järgult suurendada. On näidatud seost HLA-B*5801 alleeli esinemise ja allopurinoolist tingitud ülitundlikkussündroomi ning SJS/TEN tekke vahel. Enne allopurinooliga ravi skriiningu läbiviimist genotüübi määramiseks ei ole hinnatud. Kui lööve esineb, peab allopurinooli võtmise alatiseks lõpetama, kuna võivad tekkida raskemad ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.8 „Immuunsüsteemi häired“). Kui SJS/TEN või muid tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone ei saa välistada, ei tohi ravi allopurinooliga uuesti alustada, kuna on olemas võimalus raske või isegi surmaga lõppeva reaktsiooni tekkeks. SJS/TEN või teiste tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide kliiniline diagnoos on aluseks raviotsuste tegemisel.

7 On teatatud angioödeemi tekkest koos üldisema allopurinooli ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomitega ning ilma nendeta.

8 On teatatud palavikust, mis on tekkinud koos allopurinooli üldisema ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomitega ning ilma nendeta (vt lõik 4.8 „Immuunsüsteemi häired“).

9 Uuringutes ei täheldatud suurenenud kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) sisalduse esinemisel mõju vaba T4 sisaldusele ega subkliinilisele hüpotüreoidismile viitavat TSH sisaldust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud On teatatud kuni 22,5 g allopurinooli sissevõtmisest, ilma et oleks täheldatud kahjulikku mõju. Patsiendi puhul, kes võttis 20 mg allopurinooli, on teatatud sümptomitest ja nähtudest, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja pearinglus. Patsient taastus pärast üldiste toetavate meetmete kasutamist.

Ravi Allopurinooli massiivne imendumine võib põhjustada ksantiinoksüdaasi aktiivsuse märkimisväärset pärssimist, millel ei tohiks olla ebasoodsat toimet, välja arvatud juhul, kui see mõjutab samaaegselt kasutatava ravimi toimet, eriti 6-merkaptopuriini ja/või asatiopriini toimet. Piisav hüdratsioon, mis säilitab optimaalse diureesi soodustab allopurinooli ja selle metaboliitide eritumist. Vajaduse korral võib kasutada hemodialüüsi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid; kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA01

Toimemehhanism Allopurinool on ksantiinoksüdaasi inhibiitor. Allopurinool ja selle peamine metaboliit oksüpurinool alandavad kusihappe taset plasmas ja uriinis, pärssides ksantiinoksüdaasi, ensüümi, mis katalüüsib hüpoksantiini oksüdeerimist ksantiiniks ja ksantiini oksüdeerimist kusihappeks.

Farmakodünaamilised toimed Lisaks puriini katabolismi pärssimisele mõnedel, kuid mitte kõikidel hüperurikeemilistel patsientidel, toimub puriini de novo biosünteesi pärssimine hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi tagasisidemehhanismide inhibeerimise kaudu. Allopurinooli teiste metaboliitide hulka kuuluvad allopurinoolribosiid ja oksüpurinool-7-ribosiid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Allopurinool on aktiivne suukaudsel manustamisel ja imendub kiiresti seedetrakti ülaosast. Uuringud on näidanud allapurinooli sisaldust veres 30...60 minutit pärast manustamist. Hinnanguline biosaadavus on 67% kuni 90%. Allopurinooli maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt ligikaudu 1,5 tundi pärast allopurinooli suukaudset manustamist, kuid langeb kiiresti ja on 6 tunni pärast vaevu tuvastatav. Oksüpurinooli maksimaalne tase saabub 3...5 tundi pärast allopurinooli suukaudset manustamist ja on

palju püsivam.

Jaotumine Allopurinooli seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline, mistõttu ei arvata, et valkudega seonduvuse erinevused muudavad oluliselt kliirensit. Allopurinooli jaotumise näiv maht on ligikaudu 1,6 l/kg, mis näitab suhteliselt ulatuslikku omastamist kudedes. Allopurinooli sisaldusest inimeste kudedes ei ole teatatud, kuid on tõenäoline, et allopurinool ja oksüpurniool esinevad suurimates kontsentratsioonides maksas ja soole limaskestas, kus ksantiinoksüdaasi aktiivsus on kõrge.

Biotransformatsioon Allopurinooli peamine metaboliit on oksüpurinool. Allopurinooli teiste metaboliitide hulka kuuluvad allopurinoolribosiid ja oksüpurinool-7-ribosiid.

Eritumine Ligikaudu 20% allaneelatud allopurinoolist eritub roojaga. Allopurinool eritub peamiselt metaboolse konversiooni teel ksantiinoksüdaasi ja aldehüüdoksüdaasi vahendusel oksüpurinooliks; vähem kui 10% allopurinoolist eritub muutumatul kujul uriiniga. Allopurinooli poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 0,5...1,5 tundi.

Oksüpurinool ei ole nii tugev ksantiinoksüdaasi inhibiitor kui allopurinool, kuid oksüpurinooli poolväärtusaeg plasmas on märksa pikem. Inimesel jääb see hinnanguliselt vahemikku 13...30 tundi. Seega piisab ksantiinoksüdaasi efektiivseks 24-tunniseks inhibeerimiseks ühest allopurinooli annusest ööpäevas. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel toimub oksüpurinooli järk-järguline kuhjumine, kuni saavutatakse oksüpurinooli püsikontsentratsioon plasmas. Kui allopurinooli võetakse annuses 300 mg ööpäevas, on sellistel patsientidel oksüpurinooli kontsentratsioon plasmas üldjuhul 5...10 mg/l.

Oksüpurinool eritub muutumatul kujul uriiniga, kuid tubulaarse tagasiimendumise tõttu on eritumise poolväärtusaeg pikk. Teadete põhjal jääb eritumise poolväärtusaeg vahemikku 13,6...29 tundi. Nende väärtuste suured lahknevused võivad olla tingitud erinevustest uuringu ülesehituses ja/või patsientide kreatiniini kliirensist.

Farmakokineetika neerukahjustusega patsientidel Allopurinooli ja oksüpurinooli kliirens on häirunud neerufunktsiooniga patsientidel oluliselt vähenenud, mille tulemuseks on kõrgem plasmakontsentratsioon pikaajalise ravi korral. Neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirensi väärtused olid vahemikus 10...20 ml/min, oli oksüpurinooli plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 mg/l pärast pikaajalist ravi 300 mg allopurinooliga ööpäevas. See on ligikaudu kontsentratsioon, mis oleks saavutatud annusega 600 mg ööpäevas normaalse neerufunktsiooni korral. Seetõttu on neerukahjustusega patsientidel vajalik allopurinooli annust vähendada.

Farmakokineetika eakatel patsientidel Allopurinooli kineetika ei muutu tõenäoliselt millegi muu kui neerufunktsiooni halvenemise tõttu (vt lõik 5.2 „Farmakokineetika neerukahjustusega patsientidel“).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus Tsütogeneetilised uuringud näitavad, et allopurinool ei tekita kromosoomi aberratsiooni inimese vererakkudes in vitro kontsentratsioonides kuni 100 µg/ml ja in vivo annustes kuni 600 mg ööpäevas keskmiselt 40 kuu jooksul.

Allopurinool ei tekita nitrosoühendeid in vitro ega mõjuta lümfotsüütide ülekannet in vitro.

Biokeemiliste ja teiste tsütoloogiliste uuringute tulemused viitavad selgelt sellele, et allopurinool ei

kahjusta DNA-d üheski rakutsüklis ja ei ole mutageenne.

Kartsinogeensus Kartsinogeensust ei tuvastatud hiirtel ja rottidel, keda raviti allopurinooliga kuni 2 aastat.

Teratogeensus Ühes uuringus hiirtel, kes said intraperitoneaalselt annuseid 50 või 100 mg/kg tiinuse 10. või 13. päeval, esinesid loote väärarengud, aga sarnases uuringus rottidel annusega 120 mg/kg tiinuse 12. päeval, ei täheldatud mingeid kõrvalekaldeid. Ulatuslikud uuringud allopurinooli suurte suukaudsete annustega hiirtel kuni 100 mg/kg ööpäevas, rottidel kuni 200 mg/kg ööpäevas ja küülikutel kuni 150 mg/kg ööpäevas tiinuse 8…16. päeval ei näidanud teratogeenset toimet.

In vitro uuring, kus kasutati hiire loote süljenäärmekultuuri embrüotoksilisuse avastamiseks näitas, et allopurinool ei põhjusta eeldatavasti embrüotoksilisust, põhjustamata sealjuures toksilisust emasloomale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat B-tüüpi krospovidoon Maisitärklis Povidoon K 30 Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-alumiinium blister sisaldab 25, 28, 30, 50, 60, 90 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 987519 300 mg: 987619

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025